JP5138890B2 - 金属に対する配位子、および該配位子に基づく金属触媒プロセス - Google Patents
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- C07B37/04—Substitution
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- C07C1/321—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from compounds containing hetero-atoms other than or in addition to oxygen or halogen the hetero-atom being a non-metal atom
- C07C1/322—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from compounds containing hetero-atoms other than or in addition to oxygen or halogen the hetero-atom being a non-metal atom the hetero-atom being a sulfur atom
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- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
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- C07C37/18—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms by condensation involving halogen atoms of halogenated compounds
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- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C6/00—Preparation of hydrocarbons from hydrocarbons containing a different number of carbon atoms by redistribution reactions
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/5018—Cycloaliphatic phosphines
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
本発明は、国立科学基金によって許可番号9421982−CHEとして付与された基金の支援を受けている。したがって、政府は本発明における一定の権利を有する。
ある実施形態において、本発明の配位子は、下記の構造Iによって表される。
(式中、Rは、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
ビフェニルコアのAおよびA’環は、独立してそれぞれ、安定性と価数の規則によって課せられる限界までの任意の回数、R1およびR2で置換されていなくても置換されていてもよく;
R1およびR2が存在する場合には、該R1およびR2は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−SiR3、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクル、またはポリサイクルを表し;
mは発生毎に独立して、0以上8以下の整数であり;
配位子はキラルである場合には、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーである)。
(式中、RおよびR’は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
ビフェニルコアのAおよびA’環は、独立してそれぞれ、安定性と価数の規則によって課せられる限界までの任意の回数、R1およびR2で置換されていなくても置換されていてもよく;
R1およびR2が存在する場合には、該R1およびR2は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、−SiR3、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
R80は、発生毎に独立して、シクロアルキルまたはアリールを表し、
mは、発生毎に独立して、0以上8以下の整数であり、
配位子はキラルである場合には、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーである)。
ある実施形態において、本発明の方法は、下記のスキーム5によって表される。
[式中、Zは、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびアルケニルからなる群より選択され;
Xは、Cl、Br、I、−OS(O)2アルキル、および−OS(O)2アリールからなる群より選択され;
R’およびR’’は、発生毎に独立して、H、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ホルミル、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシル、アミノ、トリアルキルシリル、およびトリアリールシリルからなる群より選択され;
R’およびR’’は、協働して、置換されていてもよい、3個以上10個以下の骨格原子からなる環を形成してもよく、前記環はR’およびR’’が結合されている窒素以外の1つ以上のヘテロ原子を随意で含み;
R’および/またはR’’は、Zに共有結合されていてもよく;
遷移金属は、第10族の金属から選択され;
塩基は、フッ化物、水素化物、水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、アルコキシド、金属アミド、およびカルボアニオンからなる群より選択され;
配位子は、下記Iで表される化合物と、
(式中、Rは、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
ビフェニルコアのAおよびA’環は、独立してそれぞれ、安定性と価数の規則によって課せられる限界までの任意の回数、R1およびR2で置換されていなくても置換されていてもよく;
R1およびR2が存在する場合には、該R1およびR2は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−SiR3、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクル、またはポリサイクルを表し;
mは発生毎に独立して、0以上8以下の整数であり;
配位子はキラルである場合には、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーである。)
下記のIIで表される化合物とからなる群より選択される。
(式中、RおよびR’は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
ビフェニルコアのAおよびA’環は、独立してそれぞれ、安定性と価数の規則によって課せられる限界までの任意の回数、R1およびR2で置換されていなくても置換されていてもよく;
R1およびR2が存在する場合には、該R1およびR2は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、−SiR3、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
R80は、発生毎に独立して、シクロアルキルまたはアリールを表し、
mは、発生毎に独立して、0以上8以下の整数であり、
配位子はキラルである場合には、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーである)]。
[式中、ZおよびAr’は、独立して、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびアルケニルからなる群より選択され;
Xは、Cl、Br、I、−OS(O)2アルキル、および−OS(O)2アリールからなる群より選択され;
ZおよびAr’は共有結合されていてもよく;
遷移金属は、第10族の金属から選択され;
塩基は、フッ化物、水素化物、水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、アルコキシド、金属アミド、およびカルボアニオンからなる群より選択され;
配位子は、下記Iで表される化合物と、
(式中、Rは、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
ビフェニルコアのAおよびA’環は、独立してそれぞれ、安定性と価数の規則によって課せられる限界までの任意の回数、R1およびR2で置換されていなくても置換されていてもよく;
R1およびR2が存在する場合には、該R1およびR2は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−SiR3、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクル、またはポリサイクルを表し;
mは発生毎に独立して、0以上8以下の整数であり;
配位子はキラルである場合には、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーである。)
下記のIIで表される化合物とからなる群より選択される。
(式中、RおよびR’は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
ビフェニルコアのAおよびA’環は、独立してそれぞれ、安定性と価数の規則によって課せられる限界までの任意の回数、R1およびR2で置換されていなくても置換されていてもよく;
R1およびR2が存在する場合には、該R1およびR2は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、−SiR3、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
R80は、発生毎に独立して、シクロアルキルまたはアリールを表し、
mは、発生毎に独立して、0以上8以下の整数であり、
配位子はキラルである場合には、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーである)]。
[式中、Zは、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、およびアルケニルからなる群より選択され;
Rは、H、アルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アルキルチオ、アルキルアミノ、およびアリールアミノからなる群より選択され;
R’は、H、アルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、およびアリールアミノカルボニルからなる群より選択され;
R’’は、H、アルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され;
Xは、Cl、Br、I、−OS(O)2アルキル、および−OS(O)2アリールからなる群より選択され;
Zと、R、R’およびR’’のうちの1つとは、共有結合されていてもよく;
遷移金属は、第10族の金属から選択され;
塩基は、フッ化物、水素化物、水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、アルコキシド、金属アミド、およびカルボアニオンからなる群より選択され;
配位子は、下記Iで表される化合物と、
(式中、Rは、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
ビフェニルコアのAおよびA’環は、独立してそれぞれ、安定性と価数の規則によって課せられる限界までの任意の回数、R1およびR2で置換されていなくても置換されていてもよく;
R1およびR2が存在する場合には、該R1およびR2は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−SiR3、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクル、またはポリサイクルを表し;
mは発生毎に独立して、0以上8以下の整数であり;
配位子はキラルである場合には、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーである。)
下記のIIで表される化合物とからなる群より選択される。
(式中、RおよびR’は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
ビフェニルコアのAおよびA’環は、独立してそれぞれ、安定性と価数の規則によって課せられる限界までの任意の回数、R1およびR2で置換されていなくても置換されていてもよく;
R1およびR2が存在する場合には、該R1およびR2は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、−SiR3、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
R80は、発生毎に独立して、シクロアルキルまたはアリールを表し、
mは、発生毎に独立して、0以上8以下の整数であり、
配位子はキラルである場合には、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーである)]。
[式中、ZおよびAr’は、独立して、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびアルケニルからなる群より選択され;
Ar’’は、置換されていてもよい芳香族部分からなる群より選択され;
ZおよびAr’は共有結合されていてもよく;
触媒は、少なくとも1つのパラジウム原子またはイオンと、少なくとも1つの配位子で本質的に構成され;
塩基は、フッ化物、水素化物、水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、アルコキシド、金属アミド、およびカルボアニオンからなる群より選択され;
配位子は、下記Iで表される化合物と、
(式中、Rは、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
ビフェニルコアのAおよびA’環は、独立してそれぞれ、安定性と価数の規則によって課せられる限界までの任意の回数、R1およびR2で置換されていなくても置換されていてもよく;
R1およびR2が存在する場合には、該R1およびR2は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−SiR3、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクル、またはポリサイクルを表し;
mは発生毎に独立して、0以上8以下の整数であり;
配位子はキラルである場合には、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーである。)
下記のIIで表される化合物とからなる群より選択される。
(式中、RおよびR’は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
ビフェニルコアのAおよびA’環は、独立してそれぞれ、安定性と価数の規則によって課せられる限界までの任意の回数、R1およびR2で置換されていなくても置換されていてもよく;
R1およびR2が存在する場合には、該R1およびR2は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、−SiR3、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
R80は、発生毎に独立して、シクロアルキルまたはアリールを表し、
mは、発生毎に独立して、0以上8以下の整数であり、
配位子はキラルである場合には、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーである)]。
ある実施形態において、本発明は、スキーム8および付随する定義によって表される方法に関し、Ar’’はトリルであり、塩基はフッ化セシウム、フッ化カリウム、炭酸セシウムまたはリン酸カリウムである。
[式中、Zは、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、およびアルケニルからなる群より選択され;
Ar’’は、置換されていてもよい芳香族部分からなる群より選択され;
Rは、H、アルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アルキルチオ、アルキルアミノ、およびアリールアミノからなる群より選択され;
R’は、H、アルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、およびアリールアミノカルボニルからなる群より選択され;
R’’は、H、アルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され;
Zと、R、R’およびR’’のうちの1つとは、共有結合されていてもよく;
触媒は少なくとも1つのパラジウム原子またはイオンと、少なくとも1つの配位子で本質的に構成され;
塩基は、フッ化物、水素化物、水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、アルコキシド、金属アミド、およびカルボアニオンからなる群より選択され;
配位子は、下記Iで表される化合物と、
(式中、Rは、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
ビフェニルコアのAおよびA’環は、独立してそれぞれ、安定性と価数の規則によって課せられる限界までの任意の回数、R1およびR2で置換されていなくても置換されていてもよく;
R1およびR2が存在する場合には、該R1およびR2は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−SiR3、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクル、またはポリサイクルを表し;
mは発生毎に独立して、0以上8以下の整数であり;
配位子はキラルである場合には、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーである。)
下記のIIで表される化合物とからなる群より選択される。
(式中、RおよびR’は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
ビフェニルコアのAおよびA’環は、独立してそれぞれ、安定性と価数の規則によって課せられる限界までの任意の回数、R1およびR2で置換されていなくても置換されていてもよく;
R1およびR2が存在する場合には、該R1およびR2は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、−SiR3、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
R80は、発生毎に独立して、シクロアルキルまたはアリールを表し、
mは、発生毎に独立して、0以上8以下の整数であり、
配位子はキラルである場合には、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーである)]。
ある実施形態において、本発明は、スキーム9および付随する定義によって表される方法に関し、Ar’’はフェニルであり、塩基はフッ化セシウム、フッ化カリウム、炭酸セシウムまたはリン酸カリウムである。
[式中、Zは、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、およびアルケニルからなる群より選択され;
Xは、Cl、Br、I、−OS(O)2アルキル、および−OS(O)2アリールからなる群より選択され;
R’およびR’’は、発生毎に独立して、H、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ホルミル、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシル、アミノ、トリアルキルシリル、およびトリアリールシリルからなる群より選択され;
R’およびR’’は、協働して、置換されていてもよい、3個以上10個以下の骨格原子からなる環を形成してもよく、前記環はR’およびR’’が結合されている窒素以外の1つ以上のヘテロ原子を随意で含み;
R’および/またはR’’は、Zに共有結合されていてもよく;
触媒は少なくとも1つのパラジウム原子またはイオンと、少なくとも1つの配位子で本質的に構成され;
溶媒は水であり;
塩基は、フッ化物、水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、およびアルコキシドからなる群より選択され;
配位子は、下記Iで表される化合物と、
(式中、Rは、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
ビフェニルコアのAおよびA’環は、独立してそれぞれ、安定性と価数の規則によって課せられる限界までの任意の回数、R1およびR2で置換されていなくても置換されていてもよく;
R1およびR2が存在する場合には、該R1およびR2は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−SiR3、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクル、またはポリサイクルを表し;
mは発生毎に独立して、0以上8以下の整数であり;
配位子はキラルである場合には、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーである。)
下記のIIで表される化合物とからなる群より選択される。
(式中、RおよびR’は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
ビフェニルコアのAおよびA’環は、独立してそれぞれ、安定性と価数の規則によって課せられる限界までの任意の回数、R1およびR2で置換されていなくても置換されていてもよく;
R1およびR2が存在する場合には、該R1およびR2は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、−SiR3、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
R80は、発生毎に独立して、シクロアルキルまたはアリールを表し、
mは、発生毎に独立して、0以上8以下の整数であり、
配位子はキラルである場合には、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーである)]。
[式中、Zは、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、およびアルケニルからなる群より選択され;
Xは、Cl、Br、I、−OS(O)2アルキル、および−OS(O)2アリールからなる群より選択され;
R’およびR’’は、発生毎に独立して、H、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ホルミル、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシル、アミノ、トリアルキルシリル、およびトリアリールシリルからなる群より選択され;
R’およびR’’は、協働して、置換されていてもよい、3個以上10個以下の骨格原子からなる環を形成してもよく、前記環はR’およびR’’が結合されている窒素以外の1つ以上のヘテロ原子を随意で含み;
R’および/またはR’’は、Zに共有結合されていてもよく;
触媒は少なくとも1つのパラジウム原子またはイオンと、少なくとも1つの配位子で本質的に構成され;
溶媒は、50容量%を越えるヒドロキシ溶媒を含み;
塩基は、フッ化物、水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、およびアルコキシドからなる群より選択され;
配位子は、下記Iで表される化合物と、
(式中、Rは、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
ビフェニルコアのAおよびA’環は、独立してそれぞれ、安定性と価数の規則によって課せられる限界までの任意の回数、R1およびR2で置換されていなくても置換されていてもよく;
R1およびR2が存在する場合には、該R1およびR2は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−SiR3、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクル、またはポリサイクルを表し;
mは発生毎に独立して、0以上8以下の整数であり;
配位子はキラルである場合には、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーである。)
下記のIIで表される化合物とからなる群より選択される。
(式中、RおよびR’は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
ビフェニルコアのAおよびA’環は、独立してそれぞれ、安定性と価数の規則によって課せられる限界までの任意の回数、R1およびR2で置換されていなくても置換されていてもよく;
R1およびR2が存在する場合には、該R1およびR2は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、−SiR3、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
R80は、発生毎に独立して、シクロアルキルまたはアリールを表し、
mは、発生毎に独立して、0以上8以下の整数であり、
配位子はキラルである場合には、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーである)]。
[式中、Zは、置換されていてもよい単環式または多環式芳香族部分および複素芳香族部分からなる群より選択され;
Ar’’は、置換されていてもよい芳香族部分からなる群より選択され
Rは、置換されていてもよいアルキルおよびアラルキルからなる群より選択され;
R’は、発生毎に独立して、アルキルおよびヘテロアルキルからなる群より選択され、前記アルキルおよびヘテロアルキル基の炭素−ホウ素間結合は、反応条件下において不活性であり、B(R’)2はまとめて9−ボロビシクロ[3.3.1]ノニルを表すものであってもよく、
ZおよびRは共有結合されていてもよく、
触媒は少なくとも1つのパラジウム原子またはイオンと、少なくとも1つの配位子で本質的に構成され;
塩基は、フッ化物、水素化物、水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、アルコキシド、金属アミド、およびカルボアニオンからなる群より選択され;
配位子は、下記Iで表される化合物と、
(式中、Rは、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
ビフェニルコアのAおよびA’環は、独立してそれぞれ、安定性と価数の規則によって課せられる限界までの任意の回数、R1およびR2で置換されていなくても置換されていてもよく;
R1およびR2が存在する場合には、該R1およびR2は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−SiR3、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクル、またはポリサイクルを表し;
mは発生毎に独立して、0以上8以下の整数であり;
配位子はキラルである場合には、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーである。)
下記のIIで表される化合物とからなる群より選択される。
(式中、RおよびR’は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
ビフェニルコアのAおよびA’環は、独立してそれぞれ、安定性と価数の規則によって課せられる限界までの任意の回数、R1およびR2で置換されていなくても置換されていてもよく;
R1およびR2が存在する場合には、該R1およびR2は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、−SiR3、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
R80は、発生毎に独立して、シクロアルキルまたはアリールを表し、
mは、発生毎に独立して、0以上8以下の整数であり、
配位子はキラルである場合には、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーである)]。
[式中、Arは、置換されていてもよい単環式または多環式芳香族部分および複素芳香族部分からなる群より選択され;
Xは、Cl、Br、I、−OS(O)2アルキル、および−OS(O)2アリールからなる群より選択され;
R’およびR’’は、発生毎に独立して、H、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシル、アミノ、トリアルキルシリル、およびトリアリールシリルからなる群より選択され;
R’およびR’’は、協働して、置換されていてもよい、3個以上10個以下の骨格原子からなる環を形成してもよく、前記環はR’およびR’’が結合されている窒素以外の1つ以上のヘテロ原子を随意で含み;
R’および/またはR’’は、Arに共有結合されていてもよく;
遷移金属は第8族〜第10族の金属から選択され;
塩基は、水素化物、水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、アルコキシド、アミド、カルボアニオン、およびシリルアニオンからなる群より選択され;
配位子は、下記Iで表される化合物と、
(式中、Rは、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
ビフェニルコアのAおよびA’環は、独立してそれぞれ、安定性と価数の規則によって課せられる限界までの任意の回数、R1およびR2で置換されていなくても置換されていてもよく;
R1およびR2が存在する場合には、該R1およびR2は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−SiR3、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクル、またはポリサイクルを表し;
mは発生毎に独立して、0以上8以下の整数であり;
配位子はキラルである場合には、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーである。)
下記のIIで表される化合物とからなる群より選択される。
(式中、RおよびR’は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
ビフェニルコアのAおよびA’環は、独立してそれぞれ、安定性と価数の規則によって課せられる限界までの任意の回数、R1およびR2で置換されていなくても置換されていてもよく;
R1およびR2が存在する場合には、該R1およびR2は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、−SiR3、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
R80は、発生毎に独立して、シクロアルキルまたはアリールを表し、
mは、発生毎に独立して、0以上8以下の整数であり、
配位子はキラルである場合には、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーである)]。
[式中、ArおよびAr’は、発生毎に独立して、置換されていてもよい単環式または多環式芳香族部分および複素芳香族部分からなる群より選択され;
Xは、Cl、Br、I、−OS(O)2アルキル、および−OS(O)2アリールからなる群より選択され;
ArおよびAr’は共有結合されていてもよく;
遷移金属は第8族〜第10族の金属から選択され;
塩基は、水素化物、水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、アルコキシド、アミド、カルボアニオン、およびシリルアニオンからなる群より選択され;
配位子は、下記Iで表される化合物と、
(式中、Rは、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
ビフェニルコアのAおよびA’環は、独立してそれぞれ、安定性と価数の規則によって課せられる限界までの任意の回数、R1およびR2で置換されていなくても置換されていてもよく;
R1およびR2が存在する場合には、該R1およびR2は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−SiR3、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクル、またはポリサイクルを表し;
mは発生毎に独立して、0以上8以下の整数であり;
配位子はキラルである場合には、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーである。)
下記のIIで表される化合物とからなる群より選択される。
(式中、RおよびR’は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
ビフェニルコアのAおよびA’環は、独立してそれぞれ、安定性と価数の規則によって課せられる限界までの任意の回数、R1およびR2で置換されていなくても置換されていてもよく;
R1およびR2が存在する場合には、該R1およびR2は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、−SiR3、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
R80は、発生毎に独立して、シクロアルキルまたはアリールを表し、
mは、発生毎に独立して、0以上8以下の整数であり、
配位子はキラルである場合には、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーである)]。
[式中、Arは、置換されていてもよい単環式または多環式芳香族部分および複素芳香族部分からなる群より選択され;
Rは、置換されていてもよいアルキル、ヘテロアルキルおよびアラルキルからなる群より選択され;
R’は、発生毎に独立して、アルキルおよびヘテロアルキルからなる群より選択され、前記アルキルおよびヘテロアルキル基の炭素−ホウ素間結合は、反応条件下において不活性であり、B(R’)2はまとめて9−ボロビシクロ[3.3.1]ノニルを表すものであってもよく;
Xは、Cl、Br、I、−OS(O)2アルキル、および−OS(O)2アリールからなる群より選択され;
ArおよびRは共有結合されていてもよく、
遷移金属は第8族〜第10族の金属から選択され;
塩基は、水素化物、水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、アルコキシド、アミド、カルボアニオン、およびシリルアニオンからなる群より選択され;
配位子は、下記Iで表される化合物と、
(式中、Rは、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
ビフェニルコアのAおよびA’環は、独立してそれぞれ、安定性と価数の規則によって課せられる限界までの任意の回数、R1およびR2で置換されていなくても置換されていてもよく;
R1およびR2が存在する場合には、該R1およびR2は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−SiR3、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクル、またはポリサイクルを表し;
mは発生毎に独立して、0以上8以下の整数であり;
配位子はキラルである場合には、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーである。)
下記のIIで表される化合物とからなる群より選択される。
(式中、RおよびR’は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
ビフェニルコアのAおよびA’環は、独立してそれぞれ、安定性と価数の規則によって課せられる限界までの任意の回数、R1およびR2で置換されていなくても置換されていてもよく;
R1およびR2が存在する場合には、該R1およびR2は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、−SiR3、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
R80は、発生毎に独立して、シクロアルキルまたはアリールを表し、
mは、発生毎に独立して、0以上8以下の整数であり、
配位子はキラルである場合には、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーである)]。
[式中、Arは、置換されていてもよい単環式または多環式芳香族部分および複素芳香族部分からなる群より選択され;
R、R’およびR’’は、発生毎に独立して、H、アルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され;
Xは、Cl、Br、I、−OS(O)2アルキル、および−OS(O)2アリールからなる群より選択され;
Arと、R、R’およびR’’のうちの1つは共有結合されていてもよく;
遷移金属は第8族〜第10族の金属から選択され;
塩基は、水素化物、水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、アルコキシド、アミド、カルボアニオン、およびシリルアニオンからなる群より選択され;
配位子は、下記Iで表される化合物と、
(式中、Rは、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
ビフェニルコアのAおよびA’環は、独立してそれぞれ、安定性と価数の規則によって課せられる限界までの任意の回数、R1およびR2で置換されていなくても置換されていてもよく;
R1およびR2が存在する場合には、該R1およびR2は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−SiR3、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクル、またはポリサイクルを表し;
mは発生毎に独立して、0以上8以下の整数であり;
配位子はキラルである場合には、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーである。)
下記のIIで表される化合物とからなる群より選択される。
(式中、RおよびR’は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
ビフェニルコアのAおよびA’環は、独立してそれぞれ、安定性と価数の規則によって課せられる限界までの任意の回数、R1およびR2で置換されていなくても置換されていてもよく;
R1およびR2が存在する場合には、該R1およびR2は、発生毎に独立して、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、−SiR3、および−(CH2)m−R80からなる群より選択され;
R80は、発生毎に独立して、シクロアルキルまたはアリールを表し、
mは、発生毎に独立して、0以上8以下の整数であり、
配位子はキラルである場合には、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーである)]。
様々な一般的考慮事項
本発明の反応の好ましい実施形態において、例えばアミン、ボロン酸、ケトンや、芳香族化合物などの反応物質を大過剰で用いる必要がない。反応は実質的に化学量論量の試薬を用いて迅速に進み、所望の生成物が高収率で得られる。たとえば、本発明のアミノ化反応において、アミンは芳香族化合物に対して、わずか2倍過剰、好ましくは20%未満過剰で存在すればよい。あるいは、芳香族化合物は、アミンに対して、わずか2倍過剰、好ましくは20%未満過剰で存在すればよい。同様の議論が対象とするSuzukiカップリングおよびα−アリール化にも当てはまる。
II.定義
便宜上、本発明をさらに説明する前に、明細書、実施例および添付の請求項において使用する一部の用語について、ここにまとめる。
(式中、R9、R10およびR’10はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、−(CH2)m−R8を表すか、またはR9およびR10は、それらが付加されているN原子と協働して、環構造中に4〜8原子を有するヘテロ環を完成し;R8はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環または多環を表し;mはゼロまたは1〜8の範囲の整数である)
好ましい実施形態において、R9またはR10のうちのただ1つだけがカルボニルであってよく、例えば、R9、R10および窒素が協働してイミドを形成しない。より好ましい実施形態において、R9およびR10(および随意でR’10)はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、または−(CH2)m−R8を表す。したがって、本願で用いる「アルキルアミン」という用語は、置換または非置換アルキルが付加した上述のようなアミノ基を意味する。すなわち、R9およびR10のうちの少なくとも一方がアルキル基である。
(式中、R9は上で定義した通りであり、R’11は水素、アルキル、アルケニル、または−(CH2)m−R8を表し、mおよびR8は上で定義した通りである)。
(式中、R9、R10は上で定義した通りである。)
アミドの好ましい実施形態は、不安定である可能性のあるイミドを含まない。
(式中、Xは結合であるか、酸素または硫黄を表し、R11は水素、アルキル、アルケニル,−(CH2)m−R8または薬学的に許容される塩を表し、R’11は、水素、アルキル、アルケニルまたは、−(CH2)m−R8(式中、mおよびR8は上記定義のとおりである)を表す)
Xが酸素であり、R11またはR’11が水素でない場合には、式は「エステル」を表す;
Xが酸素であり、R11が上記定義のようなものの場合、上記部分はこの場合カルボキシル基と呼ばれ、特にR11が水素である場合には、上記式は「カルボン酸」を表す。Xが酸素であり、R’11が水素である場合、上記式は「ホルメート」を表す、一般に、上記式の酸素原子が硫黄で交換されている場合、上記式は「チオールカルボニル」基を表す。Xが硫黄であり、R11またはR’11が水素でない場合には、上記式は「チオールエステル」を表す。Xが硫黄であり、R11が水素である場合には、上記式は「チオールカルボン酸」を表す。Xが硫黄であり、R’11が水素である場合には、上記式は「チオホルメート」を表す。一方、Xが結合であり、R11が水素でない場合には、上記式は「ケトン」基を表す。Xが結合であり、R11が水素である場合、上記式は、「アルデヒド」基を表す。
(式中、R44は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アラルキル、またはアリールからなる群より選択される)。
(式中、Q1はSまたはOを表し、R46は水素、低級アルキルまたはアリールを表す。)例えばアルキルを置換するために用いる場合には、ホスホリルアルキルのホスホリル基は、下記の一般式によって表すことができる。
(式中、Q1はSまたはOを表し、各R46は独立して、水素、低級アルキルまたはアリールを表し、Q2はO,SまたはNを表す、Q1がSの場合、ホスホリル部分は「ホスホロチオエート」である。
(式中、R9およびR10は上記定義通りであり、Q2はO、SまたはNを表し、Q2はO、SまたはNを表し、R48は低級アルキルまたはアリールを表し、Q2はO、SまたはNを表す)。
III.例示的触媒反応
上述のように、出願人の一発明は、アミンを、活性化された基Xを保持する基質アリール基と組み合わせることを含む、遷移金属によって触媒されるアミノ化反応を特徴とする。反応は新奇な配位子を含む少なくとも触媒量の遷移金属触媒を含み、この組み合わせを金属触媒がアミンのアリール化を触媒するのに適した条件下に維持する。
IV.反応条件
本発明の反応は、広範囲の条件下で実施することができるが、ここに列挙する溶媒および温度は、限定的なものではなく、本発明のプロセスの好ましい態様に対応したものにすぎないことを理解されたい。
V.コンビナトリアルライブラリ
対象の反応は、薬学、農芸化学、または他の生物学または医学関連活性または材料関連品質のスクリーニングのための化合物のコンビナトリアルライブラリの創出に容易に役立てることができる。本発明の目的のためのコンビナトリアルライブラリは、所望の特性について一緒にスクリーニング可能な化学的に関連する化合物を混合したものであり、前記ライブラリは、溶液であってもよいし、固体支持体に共有結合されていてもよい。単一の反応中の多くの関連する化合物を調製することにより、実施すべきスクリーニングプロセスの数が大幅に低減され、簡略化される。適切な生物学、薬学、農芸化学または生理学的特性のスクリーニングは、従来の方法によって行うことができる。
コンビナトリアル化学の分野において成長傾向にあるのは、例えば数分の一フェムトモル量の化合物をキャラクタライズするために用いることができる、質量分析(MS)などの技術の感度を利用して、コンビナトリアルライブラリから選択した化合物の化学的構成を直接判定することである。たとえば、ライブラリが不溶性支持マトリックス上に提供される場合、化合物の個別の集団をまず最初に支持体から遊離させて、MSによってキャラクタライズすることができる。他の実施形態において、MS試料調製技術の一部として、MALDIのようなMS技術を用いて、マトリックス、特に元々化合物をマトリックスに束縛するために不安定な結合が用いられている場所から化合物を遊離させることができる。たとえば、ライブラリから選択したビーズを、マトリックスからディバーソマーを遊離させるためにMALDI工程で照射し、このディバーソマーをイオン化してMS分析を行う。
対象の方法のライブラリはマルチピンライブラリ形式をとってもよい。すなわち、Geysenと同僚(Geysenら(1984)PNAS 81:3998−4002)は、ミクロタイタープレート様式で配列したポリアクリル酸の格子付ポリエチレンピン上に平行に合成することにより、化合物ライブラリを作成する方法を紹介している。Geysenの技術を用いると、マルチピン方法を用いて1週間に何千もの化合物を合成し、スクリーニングすることができ、束縛された化合物を多くのアッセイにおいて再利用できる。適当なリンカー部分をピンに付加して、合成後に純度の評価やさらなる評定のために化合物を支持体から開裂させるようにすることもできる(Brayら(1990)Tetrahedron Lett 31:5811−5814;Valerioら(1991)Anal Biochem 197:168−177;Brayら(1991)Tetrahedron Lett 32:6163−6166を参照のこと)。
さらに別の実施形態において、化合物の様々なライブラリを分割−連結−再結合の戦略(例えば、Houghten(1985)PNAS82:5131−5135;および米国特許第4,631,211号明細書;第5,440,016号明細書;第5,480,971号明細書を参照のこと)を用いて、ビーズ組上に提供してもよい。簡単にいえば、名前が暗示するように、ライブラリに縮退が導入される合成工程毎に、ライブラリ中の特定の位置に付加される異なる置換基の数と等しい別個の群にビーズを分割し、異なる置換基を個別の反応において連結し、次の反復のためにビーズを1つのプールに再結合する。
化合物の正体が該化合物の合成基質上での位置によって与えられるコンビナトリアル合成のスキームは、立体アドレス可能合成と呼ばれる。一実施形態において、このコンビナトリアルプロセスは、固体支持体上の特定位置への化学物質の付加を制御することによって行う。(Dowerら(1991)Annu Rep Med Chem 26:271−280;Fodor,S.P.A.(1991)Science 251:767;Pirrungら(1992)米国特許第5,143,854号明細書;Jacobsら(1994)Trends Biotechnol 12:19−26)。フォトリソグラフィの立体解析により小型化が実現する。この技術は、感光性保護基による保護/脱保護反応を用いて行うことができる。
さらに別の実施形態において、対象の方法は、符号化タグシステム(encoded tagging system)によって与えられる化合物ライブラリを利用する。コンビナトリアルライブラリからの活性化合物の同定における最近の改良では、所与のビーズが受けた反応工程と、推論によりそれが持つ構造とを一意的に符号化するタグを用いた化学索引システムを用いる。概念的には、この手法は、活性は発現されたペプチドから取り出すが、活性ペプチドの構造は対応するゲノムDNA配列から推定するファージ提示ライブラリを真似たものである。合成コンビナトリアルライブラリの最初の符号化では、符号としてDNAを用いていた。配列決定可能な生体オリゴマー(例えばオリゴヌクレオチドおよびペプチド)、配列決定不能な追加のタグを用いた二進符号化を含む様々な他の符号化の形態が報告されている。
コンビナトリアル合成ライブラリを符号化するためのオリゴヌクレオチドの使用の原理は、1992年(Brennerら(1992)PNAS 89:5381−5383)に記載されており、そのようなライブラリの例は翌年発表された。(Needlesら(1993)PNAS 90:10700−10704)。それぞれ固有のジヌクレオチド(TA,TC,CT,AT,TT,CAおよびAC)によって符号化された、Arg、Gln、Phe、Lys、Val、D−ValおよびThr(アミノ酸コードの三文字表記)のあらゆる組み合わせで構成される公称77(=823,543)のペプチドのコンビナトリアルライブラリを、固体支持体上で連続してペプチドとオリゴヌクレオチドを交互に合成することにより調製した。この作業において、オリゴヌクレオチド合成に対しては保護されたOH基を生成し、ペプチド合成に対しては保護されたNH2基を生成する物質とともに同時に、ビーズを予備インキュベートすることにより、ビーズ上のアミン結合官能性を、ペプチドまたはオリゴヌクレオチド合成に対して特異的に差別化した(ここでは1:20の比)。完了時には、タグのそれぞれが69マーからなり、そのうちの14単位がコードを保持していた。ビーズに結合したライブラリを蛍光標識した抗体とともにインキュベートし、蛍光を強く示した結合抗体を含むビーズを蛍光活性化細胞分類(FACS)によって収集した。DNAタグをPCRで増幅し、配列決定し、推定されるペプチドを合成した。このような技術によって、タグのヌクレオチド配列が、特定のビーズが受ける連続するコンビナトリアル反応を特定し、ビーズ上の化合物の正体がわかる、対象の方法において用いるための化合物ライブラリを得ることができる。
試験化合物ライブラリの符号化の代替形態では、二進コードとして用いられる非配列決定可能な電気泳動タギング分子の組を用いる。(Ohlmeyerら(1993)PNAS90:10922−10926)。例示的なタグは、ハロ芳香族アルキルエーテルであり、該エーテルはそのトリメチルシリルエーテルとして、電子捕獲ガスクロマトグラフィー(ECGC)によって、フェムトモルレベル未満で検出可能である。芳香族ハライド置換基の性質および位置のみならず、アルキル鎖の長さの変化によっても、少なくとも40の当該タグを合成することができ、原理的には240(例えば、1012以上)の異なる分子を符号化することができる。
パラジウムによって触媒される交差カップリング反応のための高活性触媒:活性化されていない塩化アリールの室温Suzukiカップリングおよびアミノ化
キレートアミノホスフィン配位子1−(N,N−ジメチルアミノ)−1’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(2)を用いた高活性パラジウム触媒を開発した。この触媒は、アミン、ボロン酸およびケトンエノラートによる塩化アリールの交差カップリングに有用である。この系は、臭化アリールおよび電子欠乏塩化アリールの室温でのアミノ化を起こさせるのに十分な反応性を有し、富電子および電子欠乏塩化アリールのいずれの室温Suzukiカップリング反応も促進する。アミン部分の配位は、この系の反応性および触媒安定性の向上にとっての鍵となるかもしれない。
(1)(a)Guram,A.S.;Rennels,R.A.;Buchwald,S.L.Angew.Client.Int.Ed.Engl.1995,34,1348−1349;(b)Wolfe,J.P.;Rennets,R.A.;Buchwald,S.L.Tetrahedron 1996,52,7525−7546.(c)Wolfe,J.P.;Wagaw,S.;Buchwald,S.L.J.Am.Cherra.Soc.1996,118,7215−7216;(d)Marcoux,J.−F.;Wagaw,S.;Buchwald,S.L.J.Org.Chem.1997,62,1568−1569;(e)Wolfe,J.P.;Buchwald,S.L.J.Org.C/tem.1997,62,6066−6068.(f)Wolfe,J.P.;Wagaw,S.;Marcoux,J.−F.;Buchwald,S.L.Acc.Chem.Res.投稿中;(g)Louie,J.;Hartwig,J.Tetrahedron Lett.1995,36,3609−3612;(h)Driver,M.S.;Hartwig,J.F.J.Am.Chem.Soc.1996,118,7217−7128;(i)Baranano,D.;Mann,G.;Hartwig,J.F.Cur.Org.Client.1997,1,287−305;(j)Hartwig,J.F.Synlett 1997,329−340。
(2)(a)Palucki,M.;Wolfe,J.P.;Buchwald,S.L.J.Am.Chem.Soc.1996,118,10333−10334;(b)Palucki,M.;Wolfe,J.P.;Buchwald,S.L.J.Am.Clieliz.Soc.1997,119,3395−3396;(d)Mann,G.;Hartwig,J.F.J.Am.Chem.Soc.1996,118,13109−13110;(e)Mann,G.;Hartwig,J.F.J.Org.Chem.1997,62,5413−5418。
(3)(a)Palucki,M.;Buchwald.S.L.J.Am.Chem.Soc.1997,119,11108−11109;(b)Ahman,J.;Wolfe,J.P.;Troutman,M.V.;Palucki,M.;Buchwald,S.L.J.Am.Chena.Soc,1998,120,1918;(c)Hamann,B.C.;Hartwig,J.F.J.Am.Chem.Soc.1997,119,12382−12383;(d)Satoh,T.;Kawamura,Y.;Miura,M.;Nomura,M.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.
1997,46,1740−1742。
(4)塩化アリールは、価格と入手しやすさの観点から魅力ある出発物質であるが、臭化アリールやヨウ化物よりは反応性が低い。Grushin,V.V.;Alper,H.Chem.Rev.1994,94,1047−1062を参照のこと。
(5)塩化アリールのアミノ化のための既存のプロトコールには、2パラジウムに基づく方法だけでなく、ニッケル触媒における我々の研究も含まれる。我々のニッケルに基づいた研究は、多種多様な塩化アリール基質に対してかなり有効ではあるが、他のハロゲン化アリールのアミノ化に対しては有効でなく、塩基感受性官能基には耐えない。パラジウム法は、その範囲が相当限られ、混合生成物を与えることが多い。以下の文献を参照のこと。(a)Wolfe,J.P.;Buchwald,S.L;J.Am.Chem.Soc.1997,119,6054−6058;(b)Beller,M.;Riermeier,T.H.;Reisinger,C.−P.;Herrmann,W.A.Tetrahedon Lett.1997,38,2073−2074;(c)Riermeier,T.H.;Zapf,A.;Beller,M.Top.Catal.1997,4,301−309;(d)Reddy,N.P.;Tanaka,M.Tetrahedon Lett.1997,38,4807−4810.(e)Nishiyama,M.;Yamamoto,T.;Koie,Y.Tetrahedron Lett.1998,39,617−620;(f)Yamamoto,T.;Nishiyama,M.;Koie,Y.Tetrahedron Lett.1998,39,2367−2370。
(6)最近、HartwigとHamannは、類似したNMR実験を報告した。彼らは富電子二座ビス−ホスフィンを、塩化アリールのPdによって触媒されるアミノ化のために使用できることも示している。Hartwig,J.F.;Hamann,B.C.(投稿中)。
(7)(a)Shen,W.Tetrahedron Lett.1997,38,5575−5578.(b)Beller,M.;Fischer,H.;Herrmann,W.A.;Ofele,K.;Brossmer,C.Angew.Chem.litt.Ed.Engt.1995,34,1848−1849.
(8)Zhang,X.;Mashima,K.;Koyano,K.;Sayo,N.;Kumobayashi,H.;Akutagawa,S.;Takaya,H.J.Cherra.Soc.Perkin Trans.I 1994,2309−2322.
(9)配位子2は、N,N−ジメチル−2−ブロモアニリンから3段階で調製した。配位子は、結晶状固体として得られ、一切の特別な予防措置を講ずることなく保存し、取り扱う。上記条件下において、配位子は検出可能な酸化を起こすことなく少なくとも1ヶ月間は安定である。完全な実験的詳細については、支援情報を参照のこと。
(10)パラジウムの非共存下で行った対照実験では、室温で24時間後にカップリング生成物は得られなかった。
(11)Suzuki,A.「Metal−Catalyzed Cross−Coupling Reactions」 Diederich,F.;Stang,P.J.
Eds.,Wiley−VCH,Weinheim,Germany,1998,Ch.2。
(c)BumagiN,N.A.;Bykov.V.V.Tetrahedron 1997,53,14437−14450.(d)Mitchell,M.B.;Wallbank,P.J.Tetrahedron Lett.1991,32,2273−2276.(e)Firooznia,F.;Gude,C.;Chan,K.;Satoh,Y.Tetrahedron Lett.1998,39,3985−3988.(f)Cornils,B.Orgn.Proc.Res.Dev.1998,2,121−127。
(12)(a)Indolese,A.F.Tetrahedron Lett.1997,38,3513−3516.(b)Saito,S.;Oh−tani,S.;Miyaura,N.J.Org.Chers.1997,62,8024−8030。
(13)(a)Campi,E.M.;Jackson,W.R.;Marcuccio,S.M.;Naeslund,C.G.M J.Chem.Soc.Chem.Commun.1994,2395.(b)Anderson,J.C.;Namli,H.;Roberts,C.A.Tetrahedron 1997,53,15123−15134.(c)Anderson,J.C.;Namli,H.Synlett 1995,765−766.(d)Uenishi,J.−i.;Beau,J.−M.;Armstrong,R.W.;Kishi,Y.J.Am.Chem.Soc.1987,109,4756−4758。
(14)Wright,S.W.;Hageman,D.L.;McClure,L.D.J Org.Clienz.1994,59,6095−6097。
(15)完全な実験詳細については支援情報を参照のこと。
(16)化合物2の代わりにジシクロヘキシルフェニルホスフィンを用いて行った対照実験では、転化率が低く、生成物の収率も低かった。[l5]
(17)Miyaura,N.;Ishiyama,T.;Sasaki,H.;Ishikawa,M.;Satoh,M.;Suzuki,A.J.Az Chem.Soc.1989,111,314−321。
(18)Stille,J.K.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986,25,508。
(19)Sonogashira,K.in ref 11,Ch 5。
(20)Knochel,P.in ref 11,Ch 9。
(21)(a)de Meijere,A.;Meyer,F.E.Angew.Clzeiii.litt.Ed.Engl.1994,33,2379−2411;(b)Brase,S.;de Meijere,A.in ref.11,Ch.3。
(22)(a)Vの脱プロトン化によって形成される3配位中間体[1j]からの還元的脱離が起こる可能性もある。(b)キレートビスホスフィンのうちの1つのホスフィンの解離に対する前例がある[1j]。(c)塩基としてNaOt−Buを用いる反応において、図1に示した錯体は、X=OtBu[2d]を含んでいてもよい。Cs2CO3またはK3PO4を塩基として使用する反応において、Cs2CO3およびK3PO4はNaOt−Buに比べて溶解性と求核性が低いことから、炭酸塩またはリン酸塩錯体を形成しそうにない。
(23)Farina,V.Pure AppL Clieni.1996,68,73−78。
(24)塩化アリールのHeck反応は、一般に高い反応温度を必要とし、富電子塩化アリールに対しては有効でない場合が多い。参照文献5aとその中の引例を参照のこと。(a)Herrmann,W.A.;Brossmer,C.;Reisinger,C.−P.;Riermeier,T.H.;Ofele,K.;Beller,M.
Chem.Eur.J.1997,3,1357−1364.(b)Reetz,M.T.;Lohmer,G.;Schwickardi,R.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1998,37,481−483.(c)Ohff,M.;Ohff,A.;van der Boom,M.E.;Milstein,D.J.Am.Clzezn.Soc.1997,119,11687−11688。
実施例1のための支援情報
概要:すべての反応は、乾熱済ガラス容器中、アルゴン雰囲気下で行った。元素分析は、E & R Microanalytical Laboratory Inc.,Parsippany,N.J.によって実施した。トルエンは窒素下において溶融ナトリウムから蒸留した。THFはアルゴン下において、ナトリウムベンゾフェノンケチルから蒸留した。特記しない限り、市販の物質は精製せずに使用した。4−クロロアセトフェノン以外のハロゲン化アリールは、Aldrich Chemical company から購入し、4−クロロアセトフェノンは、Fluka Chemical companyより購入した。N,N−ジメチル−2−ブロモアニリン[1]は、2−ブロモアニリンを、炭酸ナトリウムの共存下、DMF中ヨードメタンによってアルキル化することによって調製した。三塩基性リン酸カリウムは、Fluka Chemical companyより購入した。フッ化セシウムは、Strem Chemical companyより購入し、使用前に乳鉢と乳棒で粉砕した。炭酸セシウムは、Chemetalより入手し、使用前に乳鉢と乳棒で粉砕した。フェニルボロン酸、クロロジシクロヘキシルホスフィン、酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、(±)−2,2’−ジブロモ−1,1’−ビナフチル、およびn−ブチルリチウムは、Strem Chemical companyより購入した。2−メトキシフェニルボロン酸[2]および3−メチルフェニルボロン酸[2]は、一般的な文献手順に従って、対応するハロゲン化物のリチオ化、およびB(OMe)3との反応によって調製した[2]。これらのボロン酸は、ペンタン/エーテルからの結晶化後には85〜95%の純度で得られ、それ以上精製をせずに使用した。ボロン酸トリメチル、ボロン酸トリイソプロピル、9−BBN(0.5MのTHF溶液)、NaHMDS(95%)、2−メチル−3−ペンタノン、3−メチル−2−ブタノン、無水ジオキサン、無水DME、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、および1−ヘキセンは、Aldrich Chemical companyより購入した。(±)−2,2’−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル1[3]は、(±)−BINAPの合成[4]と類似の手順を用いて、対応するジブロモビナフチルをt−ブチルリチウムでメタレーションし、クロロジシクロヘキシルホスフィンによってクエンチすることによって調製した。これを、元素分析と、その1Hおよび31PNMRスペクトルを文献データと比較することとにより、キャラクタライズした[3]。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムは、文献手順にしたがって調製した[5]。ナトリウムt−ブトキシドはAldrich Chemical Companyより購入し、この物質のバルクは真空雰囲気グローブボックス内において窒素下で保存した。小部分(1〜2g)をグローブボックスからガラスバイアルに取り、無水硫酸カルシウムを充填したデシケータ内で空中保存し、空中で計量した。本文に報告するIRスペクトルは、適切な試料をASI REACTIRin situIR機器のDiCompプローブ上に直接配置することによって得たものである。表1および表2に示す収率は、1HNMRおよびGC分析または燃焼分析によって95%の純度と評価される化合物の単離収率(2つの実験の平均)をさす。表1の1[6]、2[7]、3[6]、4[6]、5[8]、6[9]、7[6]、8[6]、9[11]、13[6]および14[10]は、このグループによってすでに報告されており、それらの1HNMRスペクトルを、本研究に先立った調製した試料のものと比較することによってキャラクタライズしたものであり、それらの純度はGC分析により確認した。この項で説明する手順は代表的なものであって、各収率は表1および2に与えるものと異なっている場合もある。
N,N−ジメチルアミノ−2−ブロモアニリン[1](4.0g、20.0mmol)を、アルゴンパージ下で室温まで冷却しておいた乾熱済フラスコに導入した。フラスコをアルゴンでパージし、THF(20mL)を加えた。溶液を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(13.1mL、21.0mmol、ヘキサン中1.6M)を攪拌しながら滴下した。添加終了後、反応混合物を−78℃で75分間攪拌し、この時間の間に白色沈殿が形成された。さらに70mLのTHFを加え、次に、アリールリチウム懸濁液をカニューレを介して、−78℃に冷却しておいた、ホウ酸トリイソプロピル(9.2mL,40.0mmol)のTHF(20mL)溶液の入った別のフラスコに移した。反応混合物を−78℃で1時間攪拌し、次に、室温まで温め、一晩(25時間)攪拌した。反応を1MHCl水溶液(250mL)でクエンチし、室温で15分間攪拌した。混合物のpHは、6MNaOH水溶液を用いてpH7に調整し、混合物を分液漏斗に移した。混合物をエーテル(3×150mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮したところ、相当量のN,N−ジメチルアニリンを含んだ茶色のオイルが得られた。このオイルをエーテル(100mL)にとり、1MNaOH水溶液(3×100mL)で抽出した。有機層を捨て、水性抽出物を6MHCl水溶液によってpH7に調整した。次に水性層をエーテル(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮したところ、1.85gの2−(N,N−ジメチルアミノ)フェニルボロン酸が、粘性の黄褐色のオイルとして得られた、このオイルは1HNMRによって50〜60%までの純度であることが判明した。この物質はこれ以上精製せずに用いた。
100℃の反応の温度を用いた以外は上記一般的手順を行ったところ、198mg(93%)の黄褐色の固体が得られた。融点80−81℃(文献13 融点84−85℃).1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.98−7.05(m,4H),6.80−6.86(m,4H),5.37(s,br1H),3.76(s,3H),2.26(s,3H);13CNMR(125MHz,CDCl3)6154.8,142.4,136.7,129.7,129.3,121.1,116.6,114.7,55.6,20.5 ;IR(neat,cm−1)3416,2910,1513,1304,815.
配位子として1を用い、1.5当量のベンジルアミンを用いたこと以外は上記一般的手順を行ったところ、177mg(90%)の薄黄色オイルが得られた。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ7.25−7.39(m,5H),6.98(d,2H,J=8.1Hz),6.56(d,2H,J=8.5Hz),4.31(s,2H),3.90(br s,1H),2.23(s,3H);13CNMR(125MHz,CDCl3)8145.9,139.7,129.7,128.5,127.4,127.1,126.7,113.0,48.6,20.3;IR(neat,cm−1)3416,3026,1521,807.
乾熱済再シール可能なシュレンク管をアルゴンでパージし、Pd2(dba)3(11.5mg,0.025mmol,5モル%Pd),2(14.8mg,0.075mmol,7.5モル%),NaOt−Bu(68mg,0.71mmol)、および4−クロロベンゾニトリル(69mg,0.50mmol)を入れた。管をアルゴンでパージし、DME(0.5mL)とモルホリン(53μL,0.61mmol)をゴム製のセプタムを介して加えた。セプタムを取り除き、管をテフロン(登録商標)製ネジ蓋で封止し、混合物を室温で26時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、セライトを通してろ過し、真空中で濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、91mg(96%)の黄褐色の固体が得られた。
乾熱済再シール可能なシュレンク管をアルゴンでパージし、Pd2(dba)3(2.3mg,0.0025mmol,0.05モル%Pd)、配位子2(2.9mg,0.0075mmol,0.075モル%)、およびNaOt−Bu(1.34g、13.9mmol)を入れた。トルエン(10mL)、ジ−n−ブチルアミン(2.00mL,11.9mmol)、および4−クロロトルエン(1.18mL,10.0mmol)を加え、混合物を3回の凍結−ポンプ−融解(freeze−pump−thaw)サイクルを用いて脱気した。反応容器をアルゴン下に置き、「テフロン」製ネジ蓋で封止し、100℃の油浴中で20時間攪拌した後、時間GC分析を行ったところ、ハロゲン化アリールが完全に消費されていることが分かった。反応混合物を室温まで冷却し、エーテル(100mL)で希釈し、1MのHCl(3×100mL)で抽出した。合わせた水性酸相を3NNaOHによって塩基性にした後、エーテル(3×150mL)で抽出した。エーテル性抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して濃縮したところ、2.01g(95%)のジ−n−ブチルトルイジン[6]が薄黄色オイルとして得られた。
0.5mmolの臭化アリールを用いて一般的手順を行ったところ、90mg(87%)の無色オイルが得られた。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.98(d,2H,J=7.5Hz),6.79(t,1H,J=7.5Hz),2.97(t,2H,J=7.2Hz),2.94−2.99(br,1H),2.28(s,6H),1.52−1.60(m,2H),1.28−1.41(m,6H),0.89(t,3H,J=6.8Hz);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ146.5,129.1,128.8,121.5,48.7,31.7,31.2,26.9,22.6,18.5,14.0;IR(neat,cm−1)3384,2926,1472,1256,1219,762.Anal Calcd for C14H23N:C,81.89;H,11.29.Found:C,;H
2.0Mの濃度で一般的手順を行ったところ、185mg(95%)の無色オイルが得られた。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.06(d,1H,.J=7.7Hz),6.80−6.82(m,2H),3.84(t,4H,J=4.6Hz),2.89(t,4H,J=4.6Hz),2.31(s,3H),2.26(s,3H);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ151.1,136.2,131.0,129.3,124.0,119.7,67.5,52.3,21.1,17.4;IR(neat,cm−1)2955,2851,1505,1242,1117,807.Anal Calcd for C12H17NO:C,75.35;H,8.96.Found:C,;H,.
80℃にてNaOt−Buの代わりにK3PO4を用い、EtOAcをワークアップ溶媒として用いた以外は、0.5mmolの臭化アリールを用いて一般的手順を行ったところ、89mg(80%)の無色固体が得られた。融点152−154℃(文献15 融点157−160℃).1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.94(d,2H,J=8.6Hz),6.86(d,2H,J=8.8Hz),3.87(s,3H),3.86(t,4H,J=4.8Hz),3.29(t,4H,J=4.8Hz);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ167.0,154.2,131.2,120.4,113.5,66.6,51.6,47.8;IR(neat,cm−1)2968,1698,1289,1116,768.Anal Calcd for C12H15NO3:C,65.14;H,6.83.Found:C,;H,.
Pd(OAc)2、Pd2(dba)3の代わりのK3PO4、NaOtBu、80℃の反応温度、および1/1Et2O/EtOAcをワークアップ溶媒として用いた以外は一般的な手順を行ったところ、169mg(82%)の薄黄色固体が得られた。融点93−94℃(文献14 融点97−98℃).1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.89(d,2H,J=9.1Hz),6.87(d,2H,J=9.1Hz),3.86(t,4H,J=4.8Hz),3.31(t,4H,J=5.1Hz),2.54(s,3H);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ196.4,154.1,130.2,128.1,113.2,66.5,47.5,26.0;IR(neat,cm−1)2972,1660,1243,1119,818.Anal Calcd for C12H15NO2:C,70.22;H,7.37.Found:C,70.31;H,7.22.
2の代わりにジシクロヘキシルフェニルホスフィンを用いた、塩化アリールの触媒的アミノ化のための一般的手順に続いて、4−クロロトルエンとジ−n−ブチルアミンのカップリングを行ったところ、12時間以内に、96%の転換(17%GC収率)が起こった。同じ時間量において、配位子2を用いた反応は完結しており、所望の生成物が97%の単離収率で得られた。2をジシクロヘキシルフェニルホスフィン(1.5L/Pd)と交換して、上述の室温手順を行った後に、2−ブロモ−p−キシレンとモルホリンのカップリングを行ったところ、出発臭化アリールは2.5%しか消費されておらず、微量の生成物しか検出(GC)されなかった。3L/Pdの比を用いたところ、何の反応も観察されなかった。
1モル%Pd(OAc)2および1.5モル%配位子2を用いて一般的手順を行ったところ、171mg(94%)の無色オイルが得られた。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(d,2H,J=6.8Hz),7.42(t,2H,J=7.2Hz),7.31−7.34(m,1H),7.21(s,2H),7.00(s,1H),2.38(s,6H);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ141.5,141.3,138.2,128.9,128.6,127.2,127.0,125.1,21.4;IR(neat,cm−1)3030,1602,849,760.Anal Calcd for C14H14:C,92.26;H,7.74.Found:C,91.98;H,8.02.
一般的手順により、1HNMRによって判定したところ4%の3,3’−ジメチルビフェニルを含んだ192mg(98%)の無色オイルが得られた。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.25−7.28(m,1H),7.04−7.16(m,6H),2.39(s,3H),2.34(s,3H),2.23(s,3H);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ142.1,141.9,137.5,135.0,132.1,130.5,130.2,129.9,127.85,127.80,127.3,126.2,21.4,20.9,19.9;IR(neat,cm−1)2949,1451,811,703.Anal Calcd for C15H15:C,92.26;H,7.74.Found:C,92.34;H,7.66.
一般的手順により、190mg(90%)の白色固体が得られた。融点84−86℃(文献19 融点92℃).1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.02(d,2H,J=8.5Hz),7.68(d,2H,J=8.5Hz),7.33−7.44(m,3H),7.20−7.26(m,1H),2.64(s,3H),2.43(s,3H);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ197.6,145.8,139.7,138.5,135.7,128.9,128.8,127.9,127.1,124.3,26.5,21.4;IR(neat,cm−1)3019,1683,1270,787.Anal Calcd for C15H14O:C,85.68;H,6.71.Found:C,85.79;H,6.92
(1MNaOH水溶液の代わりに水性ワークアップのために水を用いたこと以外は)一般的手順を行って、193mg(91%)の白色固体を得た。融点113℃(文献20融点117−118℃).1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.11(d,2H,J=8.3Hz),7.61−7.68(m,4H),7.39−7.49(m,3H),3.94(s,3H);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ166.9,145.5,139.9,130.0,128.8,128.1,127.2,126.9,52.0;IR(neat,cm−1)2945,1710,1270,1112,749.Anal Calcd for C14H13O2:C,78.85;H,6.14.Found:C,79.04;H,6.16.
乾熱済再シール可能なシュレンク管にゴム製のセプタムで蓋をし、アルゴンパージ下で冷却し、1−ヘキサン(0.19mL,1.5mmol)を入れ、0℃まで冷却した。9−BBNのTHF溶液(3mL,1.5mmol,0.5 M)を加え、フラスコを0℃で15分間攪拌した後、室温に温め、5時間攪拌した。4−クロロアニソール(0.12mL,1.0mmol)を加え、セプタムを取り外し、酢酸パラジウム(4.4mg,0.02mmol,2モル%)、配位子2(11.9mg,0.03mmol,3モル%)、およびフッ化セシウム(456mg,3.0mmol)を、アルゴン流の下で加えた。セプタムを外し、フラスコをアルゴンで30秒間パージした。ジオキサン(2mL)を加え、セプタムを取り外し、管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、混合物を室温で2分間攪拌した。次にこの反応混合物を50℃に加熱し22時間攪拌したところ、この時間内に塩化アリールが完全に消費されていることがGC分析によって示された。混合物を室温まで冷却し、エーテル(20mL)で希釈し、分液漏斗に注いだ。混合物を1MNaOH水溶液(20mL)で洗浄し、層を分離し、水性相をエーテル(20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、170mg(89%)の無色オイルが得られた。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.09(d,2H,J=8.8Hz),6.82(d,2H,J=8.6Hz),3.78(s,3H),2.54(t,2H,J=7.5Hz),1.54−1.60(m,2H),1.28−1.35(m,6H),0.88(t,3H,J=6.8Hz);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ157.6,135.0,129.2,113.6,55.2,35.0,31.73,31.70,28.9,22.6,14.1;IR(neat,cm−1)2926,1513,1243,1038,822.Anal Calcd for C13H20O:C,81.20;H,10.48.Found:C,81.19;H,10.62.
一般的な手順により、347mg(94%)の白色固体が得られた。融点83−84℃(文献22 融点87℃);1HNMR(250MHz,CDCl3)δ7.52−7.58(m,4H),7.42(t,2H,J=7.8Hz),7.26−7.38(m,1H),6.97(d,2H,J=6.7Hz),3.86(s,3H);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ159.1,140.8,133.7,128.7,128.1,126.7,126.6,114.2,55.3;IR(neat,cm−1)3003,1251,1034,834,760.Anal Calcd for C13H12O:C,84.75;H,6.57.Found:C,85.06;H,6.72.
一般的な手順により、319mg(95%)の白色固体が得られた。融点44−46℃(文献23 融点49−50℃);1HNMR(250MHz,CDCl3)δ7.57(d,2H,J=8.8Hz),7.39−7.51(m,4H),7.23−7.35(m,3H),2.40(s,3H);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ141.2,138.4,136.9,129.4,128.7,126.94,126.92,21.0;IR(neat,cm−1)3030,1486,822,753.Anal Calcd for C13H12:C,92.81;H,7.19.Found:C,92.86;H,7.15.
K3PO4の代わりに、1モル%Pd(OAc)2、1.5モル%配位子2、および3当量のCsFを用いて1mmolスケールで一般的な手順を行ったところ、196mg(99%)の白色固体が得られた。融点74−75℃(文献24 融点70−72℃);1HNMR(250MHz,CDCl3)δ7.42(d,2H,J=8.1Hz),7.21−7.33(m,4H),7.16−7.04(m,2H),3.81(s,3H),2.39(s,3H);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ156.5,136.5,135.6,130.7,129.4,128.6,128.3,120.8,111.2,55.5,21.2;IR(neat,cm−1)2964,1227,1023,757.Anal Calcd for C14H14O:C,84.81;H,7.12.Found:C,84.94;H,7.36.
上述のSuzukiカップリングのための一般的な手順を用いた、4−クロロトルエンとフェニルボロン酸の2つのカップリング反応を、2の代わりにジシクロヘキシルフェニルホスフィン(2L/Pd)を用いて行った。塩基としてCsFを用いて室温で行った反応は、2日後に10%が転換(5%GC収率)するように進行したが、K3PO4を塩基として用いて100℃で行った反応は、2日以内に27%が転換(18%GC収率)するように進行した。
真空雰囲気グローブボックス中、窒素下において、乾熱済再シール可能なシュレンク管にNaHMDS(238mg,1.3mmol)を入れた。管を「テフロン」製ネジ蓋で蓋をし、グローブボックスから取り出した。ネジ蓋を取り外し、Pd2(dba)3(13.7mg,0.015mmol,3モル%Pd)および2(14.1mg,0.036mmol,3.6モル%)を、アルゴン流の下で加えた。管をゴム製のセプタムで蓋をし、トルエン(3mL)を攪拌しながら加えた。次にフラスコに5−ブロモ−m−キシレン(0.135mL,1.0mmol)、2−メチル−3−ペンタノン(0.15mL,1.2mmol)、および追加のトルエン(3mL)を入れた。セプタムを「テフロン」製ネジ蓋に取り替え、反応混合物を室温で22時間、出発臭化アリールがGC分析で判定して完全に消費されるまで攪拌した。反応を5mLのNH4Clの飽和水溶液でクエンチし、エーテル(20mL)で希釈し、分液漏斗に注いだ。層を分離し、水性相をエーテル(10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、163mg(80%)の無色オイルが得られた。GCおよびNMR分析から、得られた物質は、所望の生成物とケトンの2位にアリール基を含む位置異性体との混合物であることが判明した(GC分析による比46/1;1HNMR分析による比40/1)。NMRデータは主要生成物についてのみ示す。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ6.88(s,1H),6.81(s,2H),3.83(q,1H,J=6.9Hz),2.68(p,1H,J=6.9Hz),2.29(s,6H),1.34(d,3H,J=6.9Hz),1.07(d,3H,J=7.0Hz),0.92(d,3H,J=6.6Hz);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ214.7,140.7,138.3,128.6,125.7,50.9,39.0,21.2,19.3,18.2,18.1;IR(neat,cm−1)2972,1710,1101,849.Anal(for the mixture)Calcd for C14H20O:C,82.3;H,9.87.Found:C,82.09;H,9.85.
乾熱済シュレンク管をアルゴンパージ下で冷却し、Pd2(dba)3(13.7mg,0.015mmol,3モル%Pd)、2(14.1mg,0.036mmol,3.6モル%)、およびNaOtBu(211mg,2.2mmol)を入れた。フラスコをアルゴンでパージし、トルエン(3mL)を攪拌しながら加えた。次にフラスコに4−クロロトルエン(0.24mL,2.0mmol)、3−メチル−2−butanone(0.105mL,1.0mmol)、および追加のトルエン(3mL)を入れた。この反応混合物を室温で2分間攪拌した後、80℃に加熱して22時間攪拌した。この22時間後の時点で、出発塩化アリールは完全に消費されていることが、GC分析により示された。反応混合物を室温まで冷却し、NH4Clの飽和水溶液(5mL)で反応をクエンチし、エーテル(20mL)で希釈し、分液漏斗に注いだ。層を分離し、水性相をエーテル(10mL)で抽出した。合わせた有機画分を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗物質を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、210mg(79%)の白色固体が得られた。融点48−51’C ;lHNMR(300MHz,CDCl3)δ7.00−7.18(m,8H),5.22(s,1H),2.79(p,1H,J=6.8Hz),2.31(s,6H),1.10(d,6H,J=6.8Hz);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ212.3,136.6,135.8,129.24,129.16,128.9,128.7,61.4,40.7,21.0,18.6;IR(neat,cm−1)2972,1718,1513,1038,803.Anal Calcd for C14H20O:C,85.67;H,8.32.Found:C,86.02;H,8.59.
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N−2,5−ジメチルフェニル−N−メチルアニリンの合成
乾熱済試験管をアルゴンでパージし、Pd2(dba)3(4.6mg,0.005mmol,1.0モル%Pd)、2[実施例1](6.0mg,0.015mmol,1.5モル%)、およびNaOt−Bu(135mg,1.40mmol)を入れた。この試験管にセプタムを嵌め、トルエン(2.0mL)、N−メチルアニリン(135μL,1.25mmol)、および2−クロロ−p−キシレン(135,uL,1.01mmol)を加えた。混合物を80℃で13時間攪拌した後、室温まで冷却し、エーテル(20mL)で希釈し、ろ過し、濃縮した。この粗物質を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、202mg(95%)の無色オイルが得られた。
ジ−n−ブチル−p−トルイジンの合成
乾熱済再シール可能なシュレンク管をアルゴンでパージし、Pd2(dba)3(2.3mg,0.0025mmol,0.05モル%Pd)、2[実施例1](2.9mg,0.0075mmol,0.075モル%)、およびNaOt−Bu(1.34g、13.9mmol)を入れた。トルエン(10mL)、ジ−n−ブチルアミン(2.00mL,11.9mmol)、および4−クロロトルエン(1.18mL,10.0mmol)を加え、混合物を3回の凍結−ポンプ−融解サイクルを用いて脱気した。反応容器をアルゴン下に置き、「テフロン」製ネジ蓋で封止し、100℃の油浴中で20時間攪拌した。この時間の後にはハロゲン化アリールが完全に消費されていることがGC分析によって示された。反応混合物を室温まで冷却し、エーテル(100mL)で希釈し、1MHCl(3×100mL)で抽出した。合わせた水性酸相を3NNaOHによって塩基性にした後、エーテル(3×150mL)で抽出した。このエーテル性抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、2.01g(95%)の薄黄色オイルが得られた。
N−(4−シアノフェニル)モルホリンの合成
乾熱済再シール可能なシュレンク管をアルゴンでパージし、Pd2(dba)3(11.5mg,0.025mmol,5モル%Pd)、2[実施例1](14.8mg,0.075mmol,7.5モル%)、NaOt−Bu(68mg,0.71mmol)、および4−クロロベンゾニトリル(69mg,0.50mmol)を入れた。管をアルゴンでパージし、ゴム製のセプタムを通してDME(0.5mL)およびモルホリン(53,uL,0.61mmol)を加えた。セプタムを取り外し、管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、混合物を室温で26時間攪拌した。次に反応物をEtOAc(20mL)で希釈し、セライトを通してろ過し、真空中で濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、91mg(96%)の黄褐色固体が得られた。
N−(2,5−ジメチルフェニル)モルホリンの合成
乾熱済再シール可能なシュレンク管をアルゴンでパージし、Pd2(dba)3(13.9mg,0.015mmol,3.0モル%Pd)、2[実施例1](17.9mg,0.045mmol,4.5モル%)、およびNaOt−Bu(140mg,1.4mmol)を入れた。管をアルゴンでパージし、ゴム製のセプタムを嵌めた後、DME(0.5mL)、2−ブロモ−p−キシレン(140μL,1.01mmol)およびモルホリン(105μL,1.2mmol)を注射器を使って加えた。セプタムを取り外し、管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、混合物を室温で24時間攪拌した。その後、反応混合物をエーテル(20mL)で希釈し、セライトを通してろ過し、真空中で濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、185mg(95%)の無色オイルが得られた。
N−(4−カルボメトキシフェニル)モルホリンの合成
乾熱済再シール可能なシュレンク管をアルゴンでパージし、Pd2(dba)3(2.3mg,0.0025mmol,1.0モル%Pd)、2[実施例1](3.0mg,0.0076mmol,1.5モル%)、K3PO4(150mg,0.71mmol)、およびメチル4−ブロモベンゼン(108mg,0.50mmol)を入れた。管をアルゴンでパージし、ゴム製のセプタムを嵌めた後、DME(1.0mL)およびモルホリン(55μL,0.63mmol)を加えた。セプタムを除去し、管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、混合物を80℃で24時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、セライトを通してろ過し、真空中で濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、89mg(80%)の無色固体が得られた。
N−ベンジル−p−トルイジンの合成
乾熱済シュレンク管をアルゴンでパージし、Pd2(dba)3(4.6mg,0.005mmol,1.0モル%Pd)、Cy−BINAP(9.6mg,0.015mmol,1.5モル%)、およびNaOtBu(135mg,1.4mmol)を入れた。管をアルゴンでパージし、トルエン(2mL)、4−クロロトルエン(0.12mL,1.0mmol)、およびベンジルアミン(0.165mL,1.5mmol)を入れた。混合物を100℃まで加熱し、出発塩化アリールがGC分析で判定して完全に消費されるまで攪拌を続けた。反応混合物を室温まで冷却し、エーテル(20mL)で希釈し、セライトを通してろ過し、真空中で濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、177mg(90%)の薄黄色オイルが得られた。
Suzukiカップリングを介する3,5−ジメチルビフェニルの合成
乾熱済再シール可能シュレンク管をアルゴンでパージし、酢酸パラジウム(2.2mg,0.01mmol,1モル%)、配位子2[実施例1](5.9mg,0.015mmol,1.5モル%)、フェニルボロンジヒドロキシド(183mg,1.5mmol)、およびフッ化セシウム(456mg,3.0mmol)を入れた。管をアルゴンでパージし、ジオキサン(3mL)および5−ブロモ−m−キシレン(0.135mL,1.0mmol)をゴム製のセプタムを通して加えた。セプタムを除去し、管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、出発臭化アリールがGC分析で判定して完全に消費されるまで、混合物を室温で攪拌した。反応混合物をエーテル(20mL)で希釈し、分液漏斗に注いだ。混合物を1MNaOH(20mL)で洗浄し、層を分離した。水性層をエーテル(20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、171mg(94%)の無色オイルが得られた。
Suzukiカップリングを介した4−メチルビフェニルの合成
乾熱済再シール可能シュレンク管をアルゴンでパージし、酢酸パラジウム(4.4mg,0.02mmol,2モル%)、配位子2[実施例1](11.9mg,0.03mmol,3モル%)、フェニルボロンジヒドロキシド(183mg,1.5mmol)、およびフッ化セシウム(456mg,3.0mmol)を入れた。管をアルゴンでパージし、ジオキサン(3mL)および4−クロロトルエン(0.12mL,1.0mmol)を、ゴム製のセプタムを通して加えた。セプタムを除去し、管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、出発塩化アリールがGC分析で判定して完全に消費されるまで、混合物を室温で攪拌した。反応混合物をエーテル(20mL)で希釈し、分液漏斗に注いだ。混合物を1MNaOH(20mL)で洗浄し、層を分離した。水性層をエーテル(20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、157mg(93%)のガラス状固体が得られた。
Suzukiカップリングを介した3−メチル−4’−アセチルビフェニルの合成
乾熱済再シール可能シュレンク管をアルゴンでパージし、酢酸パラジウム(4.4mg,0.02mmol,2モル%)、配位子2[実施例1](11.9mg,0.03mmol,3モル%)、3−メチルフェニルボロン酸(204mg,1.5mmol)、およびフッ化セシウム(456mg,3.0mmol)を入れた。管をアルゴンでパージし、ジオキサン(3mL)および4−クロロアセトフェノン(0.13mL,1.0mmol)をゴム製のセプタムを通して加えた。セプタムを除去し、管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、出発塩化アリールがGC分析で判定して完全に消費されるまで、混合物を室温で攪拌した。反応混合物をエーテル(20mL)で希釈し、分液漏斗に注いだ。混合物を1MNaOH(20mL)で洗浄し、層を分離した。水性層をエーテル(20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、195mg(93%)の白色固体が得られた。
Suzukiカップリングを介した4−メトキシビフェニルの合成
乾熱済再シール可能シュレンク管をアルゴンでパージし、酢酸パラジウム(2.2mg,0.01mmol,0.5モル%)、配位子2[実施例1](5.9mg,0.015mmol,0.75モル%)、フェニルボロンジヒドロキシド(366mg,3.0mmol)、およびリン酸カリウム(850mg,4.0mmol)を入れた。管をアルゴンでパージし、ジオキサン(6mL)および4−クロロアニソール(0.24mL,2.0mmol)をゴム製のセプタムを通して加えた。セプタムを除去し、管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、混合物を室温で2分間攪拌した後、100℃に加熱し、出発塩化アリールがGC分析で判定して完全に消費されるまで攪拌を続けた。反応混合物をエーテル(40mL)で希釈し、分液漏斗に注いだ。混合物を1MNaOH(40mL)で洗浄し、層を分離した。水性層をエーテル(40mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、347mg(94%)の白色固体が得られた。
2−アミノ−2’−ブロモ−1,1’−ビナフチルベンゾフェノンイミンの合成
乾熱済100mL丸底フラスコに還流冷却器を嵌め、アルゴンでパージし、2,2’−ジブロモ−1,1’−ビナフチル(5.0g、12.1mmol)、ベンゾフェノンイミン(2.9g、15.7mmol)、NaOt−Bu(1.7g、18.0mmol)、Pd(dba)3(110mmol,0.12mmol)、ビス(2−(ジフェニルホスフィノ)フェニル)エーテル(129mg,0.24mmol)、およびトルエン(50mL)を入れた。混合物を100℃で18時間攪拌した後、室温まで冷却し、減圧下において溶媒の3分の2を除去した。得られた混合物にエタノール(25mL)および水(3mL)を加えた。ブフナー漏斗上に回収された黄色結晶をエタノール(10mL)で洗浄して、5.7g(92%)の粗物質を得た。この物質はそれ以上精製せずに、以下の実施例において用いた。
2−アミノ−2’−ブロモ−1,1’−ビナフチルの合成
実施例12からの粗イミン(3.0g、5.9mmol)を、300mL容の丸底フラスコ中で、ジクロロメタン(100mL)中に懸濁した。この懸濁液に濃塩酸(1.5mL,17.6mmol)を加えると、15分間以内に均一になった。反応混合物を18時間室温で攪拌したところ、この時間の間に沈殿が形成された。次に混合物を1MNaOH(25mL)で処理し、層を分離した。水性層をさらなるジクロロメタン(10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、1.5g(73%)の無色結晶が得られた。
2−N,N−ジメチルアミノ−2’−ブロモ−1,1’−ビナルチルの合成
20mL容の丸底フラスコに実施例13からのアミン(480mg,1.4mmol)、ヨードメタン(0.25mL,4.2mmol)、炭酸ナトリウム(318mg,3.0mmol)、およびDMF(8mL)を入れた後、アルゴンでパージした。混合物を50℃に加熱し、出発物質が完全に消費されるまで攪拌した。この反応混合物をエーテル(5mL)および水(1mL)で希釈し、シリカゲル栓を通過させた。濾液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮したところ、473mg(91%)の無色結晶が得られた。
2−N,N−ジメチルアミノ−2’−ジフェニルホスフィノ−1,1’−ビナフチル[26]の合成
乾熱済20mL容丸底フラスコに、実施例14からの臭化物(300mg,0.8mmol)およびTHF(8mL)を入れた。混合物をアルゴンでパージし、−78℃に冷却した後、n−ブチルリチウム(0.6mL,0.9mmol)を滴下した。溶液を−78℃で45分間攪拌した後、クロロジフェニルホスフィン(229mg,1.0mmol)を滴下した。反応を−78℃で1時間攪拌した後、室温まで戻させて、18時間攪拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液(2mL)を加え、反応混合物をエーテル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、340mg(88%)の26が無色結晶として得られた。
2−N.N−ジメチルアミノ−2’−ジシクロヘキシルホスフィノ−1,1’−ビナフチル[27]の合成
乾熱済20mL容丸底フラスコに、実施例14からの臭化物(600mg,1.6mmol)およびTHF(16mL)を入れた。混合物をアルゴンでパージし、−78℃に冷却した後、n−ブチルリチウム(1.1mL,1.8mmol)を滴下した。溶液を−78℃で45分間攪拌した後、クロロジフェニルホスフィン(484mg,2.1mmol)を滴下した。反応を−78℃で1時間攪拌した後、室温まで戻させて、18時間攪拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液(2mL)を加え、反応混合物をエーテル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗物質をジクロロメタンおよびメタノールから再結晶して、623mg(79%)の27を無色結晶として得た。
N−(4−メトキシフェニル)ピロリジンの合成
乾熱済試験管にPd2(dba)3(4.5mg,0.005mmol)、27(7.4mg,0.015mmol)、4−クロロアニソール(140mg,0.98mmol)、ピロリジン(85mg,1.2mmol)、NaOt−Bu(135mg,1.4mmol)、トルエン(2mL)を入れ、アルゴンでパージした。混合物を80℃に加熱し、18時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、エーテル(5mL)で希釈し、セライト栓を通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、165mg(95%)の標題の生成物が無色結晶として得られた。
N−ベンジル−p−トルイジンの合成
乾熱済再シール可能シュレンク管をアルゴンでパージし、Pd2(dba)3(4.6mg,0.005mmol,1.0モル%Pd)、27(7.4mg,0.015mmol,1.5モル%)、およびNaOtBu(135mg,1.4mmol)を入れた。管をアルゴンでパージし、トルエン(2mL)、4−クロロトルエン(0.12mL,1.0mmol)、およびベンジルアミン(0.165mL,1.5mmol)をゴム製セプタムを通して加えた。セプタムを「テフロン」製ネジ蓋に交換し、管を封止し、混合物を100℃まで加熱して出発塩化アリールがGC分析で判定して完全に消費されるまで攪拌した。少量のジアリール化されたベンジルアミンが粗反応混合物中で検出された(生成物/ジアリール化ベンジルアミンのGC比は16/1)。反応混合物を室温まで冷却し、エーテル(20mL)で希釈し、1MHC1(5×40mL)で抽出した。有機相を捨て、合わせた水性抽出物を、6MNaOHを用いてpH14の塩基性にし、エーテル(4×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮したところ、175mg(89%)の薄黄色オイルが得られた。
N−(4−メチルフェニル)インドールの合成
乾熱済再シール可能なシュレンク管をアルゴンでパージし、Pd2(dba)3(11.2mg,0.012mmol,2.5モル%Pd)、2[実施例1](14.4mg,0.036mmol,7.5モル%)、NaOt−Bu(130mg,1.35mmol)およびインドール(115mg,0.98mmol)を入れた。管をアルゴンでパージした後、トルエン(1.0mL)および4−ブロモトルエン(120μL,0.98mmol)をゴム製セプタムを通して加えた。セプタムを除去し、管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、混合物を100℃で21時間攪拌した。次に反応をエーテル(20mL)で希釈し、セライトを通してろ過し、真空中で濃縮した。この粗物質を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、191mg(94%)の無色オイルが得られた。
N−(4−フルオロフェニル)インドールの合成
乾熱済再シール可能なシュレンク管をアルゴンでパージし、Pd2(dba)3(11.5mg,0.013mmol,5モル%Pd)、2[実施例1](14.8mg,0.038mmol,7.5モル%)、NaOt−Bu(68mg,0.71mmol)およびインドール(60mg,0.51mmol)を入れた。管をアルゴンでパージした後、トルエン(0.5mL)および1−ブロモ−4−フルオロベンゼン(55uL,0.50mmol)をゴム製セプタムを通して加えた。セプタムを除去し、管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、混合物を100℃で36時間攪拌した。次に反応をエーテル(20mL)で希釈し、セライトを通してろ過し、真空中で濃縮した。この粗物質を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、81mg(77%)の無色オイルが得られた。
N−(4−メチルフェニル)インドールの合成
乾熱済再シール可能なシュレンク管アルゴンでパージし、Pd2(dba)3(11.6mg,0.012mmol,5モル%Pd)、2[実施例1](11.0mg,0.028mmol,5.5モル%)、Cs2CO3(230mg,0.75mmol)およびインドール(60mg,0.51mmol)を入れた。管をアルゴンでパージした後、トルエン(1.0mL)および4−クロロトルエン(60μL,0.51mmol)をゴム製セプタムを通して加えた。セプタムを除去し、管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、混合物を100℃で24時間攪拌した。次に反応をエーテル(20mL)で希釈し、セライトを通してろ過し、真空中で濃縮した。この粗物質を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、94mg(89%)の無色オイルが得られた。
2−ブロモ−2’−メトキシ−1,1’−ビフェニルの合成
2−ブロモインドベンゼン(640μL,5.0mmol)を、室温にて、アルゴン下において、Pd(PPH3)4(305mg,0.26mmol)のDME中(100mL)の懸濁液に、加えた。室温に15分間おいた後、2−メチルフェニルボロン酸(760mg,5.0mmol)をエタノール(2mL)に溶解した溶液を加え、次にNa2CO3水溶液(2.0M,5mL,10mmol)を加えた。反応溶液に還流冷却器を嵌め、アルゴン下において22.5時間加熱還流した。次に反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通してろ過した。ろ過ケーキをエーテルおよび水で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。得られた水性の残渣をブラインで希釈し、エーテルで抽出した。エーテル性の層を乾燥(MgSO4)させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、823mg(63%)の無色オイルが得られた:
2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−メトキシ−1,1’−ビフェニルの合成
1(535mg,2.03mmol)のTHF(20mL)溶液をアルゴン下において−78℃まで冷却した後、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、1.35mL,2.16mmol)を加えた。−78℃にて2.5時間おいた後、クロロジシクロヘキシルホスフィン(570mg,2.45mmol)のTHF(3mL)溶液を10分間かけて加えた。次に、反応混合物を一晩かけて室温まで戻させ、NaHCO3飽和水溶液でクエンチし、真空中で濃縮した。得られる水性懸濁液をエーテル(2×50mL)で抽出し、結合エーテル性層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗固体をエタノールから再結晶させると、420mg(54%)の白色固体が得られた。
N−(4−メチルフェニル)インドールの合成
乾熱済試験管をアルゴンでパージし、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−メトキシ−1,1’−ビフェニル(14.5mg,0.038mmol,7.5モル%)およびPd2(dba)3(11.6mg,0.013mmol,5.0モル%Pd)を入れた。次に、トルエン(1.0mL)、インドール(71mg,0.61mmol)、4−クロロトルエン(60mL,0.51mmol)、およびNaOt−Bu(70mg,0.73mmol)を加えた。管にセプタムを嵌め、アルゴンでパージし、100℃で28時間加熱した。次に反応を室温まで冷却し、エーテル(20mL)で希釈し、セライトを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、99mg(94%)の無色オイルが得られた。
2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニルの合成
2−ブロモビフェニル(5.38g、23.1mmol)と少量のヨウ素結晶を、40mLのTHFにマグネシウム削り粉(617mg,25.4mmol)とともに溶解した溶液を2時間加熱還流した。加熱から一時的に外し、塩化第一銅(2.40g、24.2mmol)、続いてクロロジ−tert−ブチルホスフィンを加えた。加熱を再開して、8時間の加熱を行った。反応混合物を加熱から外し、室温まで放冷した。反応混合物を、200mLの1:1ヘキサン/エーテル上に注いだ。懸濁液をろ過し、ろ過ケーキを60mLのヘキサンで洗浄した。固体を、150mLの1:1ヘキサン/酢酸エチルと、100mLの水を加えた60mLの濃縮水酸化アンモニウムとの間で分画した。有機層を100mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。白色固体を30mLのMeOHから再結晶したところ、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(4.01g、58%)の白色結晶を得た。2番目の回収物(464mg,67%)は、50mLのMeOHおよび25mLの水からの再結晶によって得た。
Suzukiカップリングを介した4−メチルビフェニルの調製に対する、種々の添加剤の影響を判定するための一般的手順
乾熱済の再シール可能なシュレンク管内を排気してアルゴンを充填し、酢酸パラジウム(2.2mg,0.01mmol,1.0モル%)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(4.5mg,0.015mmol,1.5モル%)、フェニルボロンジヒドロキシド(183mg,1.5mmol)、添加剤(3.0mmol)、および4−クロロトルエン(0.12mL,1.0mmol)を入れた。管内を排気してアルゴンを充填し、ゴム製のセプタムを介してTHF(2mL)を加えた。反応混合物を室温で20時間攪拌した。次にこの反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、分液漏斗に注いだ。混合物を2.0M NaOH(20mL)で洗浄し、続いてブライン(20mL)で洗浄した。有機層をGC分析にかけたところ、以下の表に示す結果が得られた:
K 3 PO 4 を塩基として0.1モル%Pdとともに用いる4−t−ブチルビフェニルの合成
乾熱済の再シール可能なシュレンク管内を排気してアルゴンを充填し、フェニルボロンジヒドロキシド(183mg,1.5mmol)およびリン酸カリウム(425mg,2.0mmol)を入れた。管内を排気してアルゴンを充填し、ゴム製セプタムを介してDME(1.5mL)および1−ブロモ−4−t−ブチルベンゼン(0.17mL,1.0mmol)を加えた。別のフラスコにPd2(dba)3(4.6mg,0.005mmol)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(4.5mmol,0.015mmol)、およびDME(1mL)を入れた。混合物を室温で1分間攪拌した後、100μLのこの溶液(0.1モル%Pd,0.15モル%2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル)をシュレンク管に加え、さらにTHF(1.5mL)を加えた。セプタムを除去し、管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、混合物を室温で2分間攪拌した後、80℃に加熱して、GC分析で判定して出発臭化アリールが完全に消費されるまで攪拌を続けた。反応混合物をエーテル(20mL)で希釈し、分液漏斗に注いだ。混合物を1MNaOH(20mL)で洗浄し、層を分離した。水性層をエーテル(20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。この粗物質を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、199mg(95%)のガラス状固体が得られた。
CsFを塩基として0.05モル%Pdとともに用いる4−t−ブチルビフェニルの合成
乾熱済の再シール可能なシュレンク管内を排気してアルゴンを充填し、フェニルボロンジヒドロキシド(183mg,1.5mmol)およびフッ化セシウム(456mg,3.0mmol)を入れた。管内を排気してアルゴンを充填し、ゴム製セプタムを介してTHF(1.5mL)および1−ブロモ−4−t−ブチルベンゼン(0.17mL,1.0mmol)を加えた。別のフラスコにPd2(dba)3(4.6mg,0.005mmol)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(4.5mmol,0.015mmol)、およびTHF(1mL)を入れた。混合物を室温で1分間攪拌した後、50μLのこの溶液(0.05モル%Pd,0.075モル%2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル)をシュレンク管に加えた、さらにTHF(1.5mL)を加えた。セプタムを除去し、管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、混合物を室温で2分間攪拌した後、80℃に加熱して、GC分析で判定して出発臭化アリールが完全に消費されるまで攪拌を続けた。反応混合物をエーテル(20mL)で希釈し、分液漏斗に注いだ。混合物を1MNaOH(20mL)で洗浄し、層を分離した。水性層をエーテル(20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。この粗物質を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、202mg(96%)のガラス状固体が得られた。
KFを利用した4−メチルビフェニルの最適合成
乾熱済の再シール可能なシュレンク管内を排気してアルゴンを充填し、酢酸パラジウム(2.2mg,0.01mmol,1.0モル%)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(6.0mg,0.020mmol,2.0モル%)、フェニルボロンジヒドロキシド(183mg,1.5mmol)、およびフッ化カリウム(174mg,3.0mmol)を入れた。管内を排気してアルゴンを充填し、ゴム製セプタムを介してTHF(1mL)および4−クロロトルエン(0.12mL,1.0mmol)を加えた。管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、反応混合物を室温にて、出発塩化アリールがGC分析で判定して完全に消費されるまで攪拌した。反応混合物をエーテル(30mL)で希釈し、分液漏斗に注いだ。混合物を1.0MNaOH(20mL)で洗浄し、水性層をエーテル(20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、158mg(94%)の標題化合物が得られた。
2−シアノメチルビフェニルの合成
乾熱済の再シール可能なシュレンク管内を排気してアルゴンを充填し、酢酸パラジウム(2.2mg,0.01mmol,1.0モル%)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(6.0mg,0.020mmol,2.0モル%)、フェニルボロンジヒドロキシド(183mg,1.5mmol)、およびフッ化カリウム(174mg,3.0mmol)を入れた。管内を排気してアルゴンを充填し、ゴム製セプタムを介してTHF(1mL)および2−クロロベンジルシアニド(152mg,1.0mmol)を加えた。管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、反応混合物を室温にて、出発塩化アリールがGC分析で判定して完全に消費されるまで攪拌した。反応混合物をエーテル(30mL)で希釈し、分液漏斗に注いだ。混合物を1.0MNaOH(20mL)で洗浄し、水性層をエーテル(20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、178mg(92%)の標題化合物が得られた。
4−カルボメトキシ−3’−アセトビフェニルの合成
乾熱済の再シール可能なシュレンク管内を排気してアルゴンを充填し、酢酸パラジウム(2.2mg,0.01mmol,1.0モル%)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(6.0mg,0.020mmol,2.0モル%)、3−アセチルフェニルボロン酸(246mg,1.5mmol)、フッ化カリウム(174mg,3.0mmol)、および4−クロロ安息香酸メチル(171mg,1.0mmol)を入れた。管内を排気してアルゴンを充填し、ゴム製セプタムを介してTHF(1mL)を加えた。管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、反応混合物を室温にて、出発塩化アリールがGC分析で判定して完全に消費されるまで攪拌した。反応混合物をエーテル(30mL)で希釈し、分液漏斗に注いだ。混合物を水(20mL)で洗浄し、水性層をエーテル(20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、229mg(90%)の標題化合物が得られた。
4−シアノビフェニルの合成
乾熱済の再シール可能なシュレンク管内を排気してアルゴンを充填し、酢酸パラジウム(2.2mg,0.01mmol,1.0モル%)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(6.0mg,0.020mmol,2.0モル%)、フェニルボロン酸(183mg,1.5mmol)、フッ化カリウム(174mg,3.0mmol)、および4−クロロベンゾニトリル(136mg,1.0mmol)を入れた。管内を排気してアルゴンを充填し、ゴム製セプタムを介してTHF(1mL)を加えた。管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、反応混合物を室温にて、出発塩化アリールがGC分析で判定して完全に消費されるまで攪拌した。反応混合物をエーテル(30mL)で希釈し、分液漏斗に注いだ。混合物を水(20mL)で洗浄し、水性層をエーテル(20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、159mg(89%)の標題化合物が得られた。
4−ホルミル−4’−エトキシビフェニルの合成
乾熱済の再シール可能なシュレンク管内を排気してアルゴンを充填し、酢酸パラジウム(1.1mg,0.005mmol,0.5モル%)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(3.0mg,0.01mmol,1.0モル%)、4−エトキシフェニルボロン酸(249mg,1.5mmol)、フッ化カリウム(174mg,3.0mmol)および4−ブロモベンズアルデヒド(185mg,1.0mmol)を入れた。管内を排気してアルゴンを充填し、ゴム製セプタムを介してTHF(1mL)を加えた。管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、反応混合物を室温にて、出発臭化アリールがGC分析で判定して完全に消費されるまで攪拌した。反応混合物をエーテル(30mL)で希釈し、分液漏斗に注いだ。混合物を水(20mL)で洗浄し、水性層をエーテル(20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、203mg(90%)の標題化合物が得られた。
4−ヒドロキシビフェニルの合成
乾熱済の再シール可能なシュレンク管内を排気してアルゴンを充填し、酢酸パラジウム(2.2mg,0.01mmol,1.0モル%)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(6.0mg,0.02mmol,2.0モル%)、フェニルボロン酸(183mg,1.5mmol)、フッ化カリウム(174mg,3.0mmol)、および4−ブロモフェノール(173mg,1.0mmol)を入れた。管内を排気してアルゴンを充填し、ゴム製セプタムを介してTHF(1mL)を加えた。管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、反応混合物を室温にて、出発臭化アリールがGC分析で判定して完全に消費されるまで攪拌した。反応混合物をエーテル(30mL)で希釈し、セライトを通してろ過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、154mg(91%)の標題化合物が得られた。
2−ヒドロキシメチルビフェニルの合成
乾熱済の再シール可能なシュレンク管内を排気してアルゴンを充填し、酢酸パラジウム(2.2mg,0.01mmol,1.0モル%)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(6.0mg,0.02mmol,2.0モル%)、フェニルボロン酸(183mg,1.5mmol)、フッ化カリウム(174mg,3.0mmol)、および2−ブロモベンジルアルコール(187mg,1.0mmol)を入れた。管内を排気してアルゴンを充填し、ゴム製セプタムを介してTHF(1mL)を加えた。管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、反応混合物を室温にて、出発臭化アリールがGC分析で判定して完全に消費されるまで攪拌した。反応混合物をエーテル(30mL)で希釈し、セライトを通してろ過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、153mg(83%)の標題化合物が得られた。
2,5−ジメチルビフェニルの合成
乾熱済の再シール可能なシュレンク管内を排気してアルゴンを充填し、酢酸パラジウム(2.2mg,0.01mmol,1.0モル%)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(6.0mg,0.020mmol,2.0モル%)、フェニルボロン酸(183mg,1.5mmol)、およびフッ化カリウム(174mg,3.0mmol)を入れた。管内を排気してアルゴンを充填し、ゴム製セプタムを介してTHF(1mL)および2−ブロモ−p−キシレン(0.138mL,1.0mmol)を加えた。管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、反応混合物を室温にて、出発臭化アリールがGC分析で判定して完全に消費されるまで攪拌した。反応混合物をエーテル(30mL)で希釈し、セライトを通してろ過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、149mg(82%)の標題化合物が得られた。
4−メトキシフェニルの合成
乾熱済の再シール可能なシュレンク管内を排気してアルゴンを充填し、酢酸パラジウム(2.2mg,0.01mmol,1.0モル%)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(6.0mg,0.020mmol,2.0モル%)、フェニルボロン酸(183mg,1.5mmol)、およびフッ化カリウム(174mg,3.0mmol)を入れた。管内を排気してアルゴンを充填し、ゴム製セプタムを介してTHF(1mL)および4−クロロアニソール(0.123mL,1.0mmol)を加えた。管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、反応混合物を室温にて、出発塩化アリールがGC分析で判定して完全に消費されるまで攪拌した。反応混合物をエーテル(30mL)で希釈し、セライトを通してろ過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、176mg(96%)の標題化合物が得られた。
N−アセチル−4−アミノビフェニルの合成
乾熱済の再シール可能なシュレンク管内を排気してアルゴンを充填し、酢酸パラジウム(2.2mg,0.01mmol,1.0モル%)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(6.0mg,0.02mmol,2.0モル%)、フェニルボロン酸(183mg,1.5mmol)、フッ化カリウム(174mg,3.0mmol)、および4’−ブロモアセトアニリド(214mg,1.0mmol)を入れた。管内を排気してアルゴンを充填し、ゴム製セプタムを介してTHF(1mL)を加えた。管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、反応混合物を室温にて、出発臭化アリールがGC分析で判定して完全に消費されるまで攪拌した。反応混合物をエーテル(30mL)で希釈し、セライトを通してろ過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、182mg(86%)の標題化合物が得られた。
4−ニトロビフェニルの合成
乾熱済の再シール可能なシュレンク管内を排気してアルゴンを充填し、酢酸パラジウム(2.2mg,0.01mmol,1.0モル%)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(6.0mg,0.02mmol,2.0モル%)、フェニルボロン酸(183mg,1.5mmol)、フッ化カリウム(174mg,3.0mmol)、および1−クロロ−4−ニトロベンゼン(158mg,1.0mmol)を入れた。管内を排気してアルゴンを充填し、ゴム製セプタムを介してTHF(1mL)を加えた。管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、反応混合物を室温にて、出発塩化アリールがGC分析で判定して完全に消費されるまで攪拌した。反応混合物をエーテル(30mL)で希釈し、セライトを通してろ過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、196mg(98%)の標題化合物が得られた。
2,6−ジメチルビフェニルの合成
乾熱済の再シール可能なシュレンク管内を排気してアルゴンを充填し、酢酸パラジウム(2.2mg,0.01mmol,1.0モル%)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(6.0mg,0.020mmol,2.0モル%)、フェニルボロン酸(183mg,1.5mmol)、およびフッ化カリウム(174mg,3.0mmol)を入れた。管内を排気してアルゴンを充填し、ゴム製セプタムを介してTHF(1mL)および2−ブロモ−m−キシレン(0.144mL,1.0mmol)を加えた。管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、反応混合物を65℃にて、出発臭化アリールがGC分析で判定して完全に消費されるまで攪拌した。反応混合物をエーテル(30mL)で希釈し、セライトを通してろ過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、144mg(79%)の標題化合物が得られた。
2−メトキシ−4’−メチルビフェニルの合成
乾熱済の再シール可能なシュレンク管内を排気してアルゴンを充填し、酢酸パラジウム(2.2mg,0.01mmol,1.0モル%)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(6.0mg,0.020mmol,2.0モル%)、2−メトキシフェニルボロン酸(228mg,1.5mmol)、およびフッ化カリウム(174mg,3.0mmol)を入れた。管内を排気してアルゴンを充填し、ゴム製セプタムを介してTHF(1mL)および4−クロロトルエン(0.144mL,1.0mmol)を加えた。管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、反応混合物を65℃にて、出発塩化アリールがGC分析で判定して完全に消費されるまで攪拌した。反応混合物をエーテル(30mL)で希釈し、セライトを通してろ過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、188mg(95%)の標題化合物が得られた。
2−メトキシ−2’−アセチルビフェニルの合成
乾熱済の再シール可能なシュレンク管内を排気してアルゴンを充填し、酢酸パラジウム(2.2mg,0.01mmol,1.0モル%)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(6.0mg,0.020mmol,2.0モル%)、2−メトキシフェニルボロン酸(228mg,1.5mmol)、およびリン酸カリウム(425mg,2.0mmol)を入れた。管内を排気してアルゴンを充填し、ゴム製セプタムを介してトルエン(3mL)および2’−クロロアセトフェノン(0.13mL,1.0mmol)を加えた。管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、反応混合物を65℃にて、出発塩化アリールがGC分析で判定して完全に消費されるまで攪拌した。反応混合物をエーテル(30mL)で希釈し、分液漏斗に注いだ。混合物を水(20mL)で洗浄し、水性層をエーテル(20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、201mg(89%)の標題化合物が得られた。
3−(3−アセチルフェニル)ピリジンの合成
乾熱済の再シール可能なシュレンク管内を排気してアルゴンを充填し、酢酸パラジウム(2.2mg,0.01mmol,1.0モル%)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(6.0mg,0.020mmol,2.0モル%)、3−アセチルフェニルボロン酸(246mg,1.5mmol)、およびフッ化カリウム(173mg,3.0mmol)を入れた。管内を排気してアルゴンを充填し、ゴム製セプタムを介してTHF(1mL)および3−クロロビリジン(0.095mL,1.0mmol)を加えた。管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、反応混合物を50℃に加熱し、出発塩化アリールがGC分析で判定して完全に消費されるまで攪拌した。反応混合物をエーテル(30mL)で希釈し、分液漏斗に注いだ。混合物を水(20mL)で洗浄し、水性層をエーテル(20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、181mg(92%)の標題化合物が得られた。
0.02モル%Pdを用いた塩化アリールからの4−アセチルフェニルの合成
乾熱済の再シール可能なシュレンク管内を排気してアルゴンを充填し、フェニルボロン酸(228mg,1.5mmol)およびリン酸カリウム(425mg,2.0mmol)を入れた。管内を排気してアルゴンを充填し、ゴム製セプタムを介してトルエン(1.5mL)および4−クロロアセトフェノン(0.13mL,1.0mmol)を加えた。別のフラスコ内で、アルゴン下において、酢酸パラジウム(2.2mg,0.01mmol)および2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(6.0mg,0.02mmol)を5mLのTHF中に溶解した。この溶液の一部(100μL,0.0002mmol Pd,0.02モル%Pd)を、ゴム製セプタムを介して反応混合物に加え、さらにトルエン(1.5mL)を加えた。管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、反応混合物を100℃に加熱し、出発塩化アリールがGC分析で判定して完全に消費されるまで攪拌した。反応混合物をエーテル(30mL)で希釈し、分液漏斗に注いだ。混合物を水(20mL)で洗浄し、水性層をエーテル(20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、178mg(91%)の標題化合物が得られた。
0.000001モル%Pdを用いた臭化アリールからの4−アセチルビフェニルの合成
乾熱済の再シール可能なシュレンク管内を排気してアルゴンを充填し、フェニルボロン酸(228mg,1.5mmol)およびリン酸カリウム(425mg,2.0mmol)、および4−ブロモアセトフェノン(199mg,1.0mmol)を入れた。管内を排気してアルゴンを充填し、ゴム製セプタムを介してトルエン(1.5mL)を加えた。窒素充填したグローブボックス内の別のフラスコ内で、アルゴン下、酢酸パラジウム(4.5mg,0.02mmol)および2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(12.0mg,0.04mmol)を、20mLのTHFに溶解した。この溶液の一部(10μL,0.00001mmolPd,0.001モル%Pd)を10mLのTHFを含んだ第2のフラスコに加えた。第2の溶液の一部(10μL,0.00000001mmolPd,0.000001モル%Pd)を、ゴム製セプタムを介して反応混合物に加え、さらにトルエン(1.5mL)も加えた。管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、反応混合物を100℃に加熱し、出発臭化アリールがGC分析で判定して完全に消費されるまで攪拌した。反応混合物をエーテル(30mL)で希釈し、分液漏斗に注いだ。混合物を水(20mL)で洗浄し、水性層をエーテル(20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、176mg(90%)の標題化合物が得られた。
フッ化カリウムを用いた2−アセチルビフェニルの最適化合成
乾熱済シュレンク管内を排気してアルゴンを充填し、酢酸パラジウム(4.5mg,0.02mmol,1.0モル%)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(11.9mg,0.040mmol,2.0モル%)、フェニルボロンジヒドロキシド(366mg,3.0mmol)、およびフッ化カリウム(349mg,6.0mmol)を入れた。管内を排気してアルゴンを充填し、ゴム製セプタムを介してTHF(2mL)および2−クロロアセトフェノン(0.26mL,2.0mmol)を加えた。反応混合物を室温にて、出発塩化アリールがGC分析で判定して完全に消費されるまで攪拌した。反応混合物をエーテル(30mL)で希釈し、分液漏斗に注いだ。混合物を2.0MNaOH(20mL)で洗浄した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、369mg(94%)の標題化合物が得られた。
フッ化カリウムを用いた2−ホルミル−4’−ジフェニルケチミンビフェニルの最適化合成
乾熱済シュレンク管内を排気してアルゴンを充填し、酢酸パラジウム(4.5mg,0.02mmol,1.0モル%),2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(11.9mg,0.040mmol,2.0モル%)、4−ジフェニルケチミンフェニルブロミド(672mg,2.0mmol)、2−ホルミルフェニルボロンジヒドロキシド(450mg,3.0mmol)、およびフッ化カリウム(349mg,6.0mmol)を入れた。管内を排気してアルゴンを充填し、ゴム製セプタムを介してTHF(2mL)を加えた。反応混合物を室温にて、出発臭化アリールがGC分析で判定して完全に消費されるまで攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、分液漏斗に注いだ。混合物を2.0MNaOH(20mL)で洗浄した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、647mg(90%)の標題化合物が得られた。
3−アセチル−3’,5’−ジメトキシビフェニルの合成
乾熱済シュレンク管内を排気してアルゴンを充填し、酢酸パラジウム(2.2mg,0.01mmol,1.0モル%)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(6.0mg,0.020mmol,2.0モル%)、3,5−ジメトキシフェニルクロリド(173mg,1.0mmol)、3−アセチルフェニルボロンジヒドロキシド(246mg,1.5mmol)、およびフッ化カリウム(174mg,3.0mmol)を入れた。管内を排気してアルゴンを充填し、ゴム製セプタムを介してTHF(1mL)を加えた。反応混合物を室温にて、出発塩化アリールがGC分析で判定して完全に消費されるまで攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、分液漏斗に注いだ。混合物を2.0MNaOH(20mL)で洗浄した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、232mg(91%)の標題化合物が得られた。
2−フェニルチオフェンの合成
乾熱済シュレンク管内を排気してアルゴンを充填し、酢酸パラジウム(2.2mg,0.01mmol,1.0モル%)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(6.0mg,0.020mmol,2.0モル%)、フェニルボロンジヒドロキシド(183mg,1.5mmol)、およびフッ化カリウム(174mg,3.0mmol)を入れた。管内を排気してアルゴンを充填し、ゴム製セプタムを介してTHF(1mL)および2−ブロモチオフェン(0.097mL,1.0mmol)を加えた。反応混合物を室温にて、出発臭化アリールがGC分析で判定して完全に消費されるまで攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、分液漏斗に注いだ。混合物を2.0MNaOH(20mL)で洗浄した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、159mg(99%)の標題化合物が得られた。
配位子2,6−ジメトキシフェニル−ジ−t−ブチルホスフィンを用いた、4−メチルビフェニルの室温合成
乾熱済の再シール可能なシュレンク管内を排気してアルゴンを充填し、酢酸パラジウム(4.4mg,0.01mmol,1モル%)、2,6−ジメトキシフェニル−ジ−t−ブチルホスフィン(4.2mg,0.015mmol,1.5モル%)、フェニルボロンジヒドロキシド(183mg,1.5mmol)、およびフッ化セシウム(456mg,3.0mmol)を入れた。管内を排気してアルゴンを充填し、ゴム製セプタムを介してTHF(3mL)および4−クロロトルエン(0.12mL,1.0mmol)を加えた。セプタムを除去し、管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、混合物を室温にて、出発塩化アリールがGC分析で判定して完全に消費されるまで攪拌した。次に、反応混合物をエーテル(20mL)で希釈し、分液漏斗に注いだ。混合物を1MNaOH(20mL)で洗浄し、層を分離した。水性層をエーテル(20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物は無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、164mg(98%)のガラス状固体が得られた。
配位子2,4,6−トリメトキシフェニル−ジ−t−ブチルホスフィンを用いた、4−メチルビフェニルの室温合成
乾熱済の再シール可能なシュレンク管内を排気してアルゴンを充填し、酢酸パラジウム(4.4mg,0.01mmol,1モル%)、2,4,6−トリメトキシフェニル−ジ−t−ブチルホスフィン(4.7mg,0.015mmol,1.5モル%)、フェニルボロンジヒドロキシド(183mg,1.5mmol)、およびフッ化セシウム(456mg,3.0mmol)を入れた。管内を排気してアルゴンを充填し、ゴム製セプタムを介してTHF(3mL)および4−クロロトルエン(0.12mL,1.0mmol)を加えた。セプタムを除去し、管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、混合物を室温にて、出発塩化アリールがGC分析で判定して完全に消費されるまで攪拌した。次に、反応混合物をエーテル(20mL)で希釈し、分液漏斗に注いだ。混合物を1MNaOH(20mL)で洗浄し、層を分離した。水性層をエーテル(20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物は無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、165mg(98%)のガラス状固体が得られた。
4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の合成
乾熱済シュレンク管にマグネシウム削り粉(766mg,31.5mmol)を入れ、排気してアルゴンを充填した。この反応容器に10mLのエーテルを加え、続いて、4−(トリフルオロメチル)フェニルブロミド(4.20mL,30.0mmol)を加えた。外部からの加熱なしで反応混合物を1時間攪拌し、この間に発熱が起こり、そして治まった。溶液をエーテル(10mL)で希釈し、カニューレを介して、−78℃において、ホウ酸トリイソプロピル(13.8mL,60.0mmol)を1:1THF/エーテル(20mL)中に含んだフラスコに移した。得られた反応混合物を−78℃で15分間維持してから、室温に戻させた。室温で15分間攪拌した後、反応混合物を2.0MHC1(60mL)上に注いだ。混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチル(60mL)で抽出し、水(60mL)およびブライン(60mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を2:1ヘキサン/酢酸エチル(90mL)中に溶解し、活性炭を加えた。この混合物を濾過し、生成物を冷却して結晶化した。結晶をろ過によって回収したところ、1.98g(35%)の薄黄色針が得られた。
2−ブロモ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニルの合成
乾熱済シュレンク管内を排気してアルゴンを充填し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(289mg,0.25mmol,5.0モル%)、2−ブロモヨードベンゼン(0.83mL,6.50mmol)、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(950mg,5.0mmol)、および炭酸ナトリウム(2.86g、27.0mmol)を入れた。管内を排気してアルゴンを充填した。管に、ゴム製セプタムを介して、(脱気した)ジメトキシエタン(45mL)、エタノール(2mL)、および水(15mL)を加えた。反応混合物を85℃に加熱し、32時間攪拌した。その後、反応混合物を2:1ヘキサン/酢酸エチル(100mL)で希釈し、分液漏斗に注いだ。混合物を水(80mL)およびブライン(80mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム状で乾燥させ、デカントし、真空中で濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、1.01g(67%)の生成物が得られた。
2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニルの合成
乾熱済シュレンク管内を排気してアルゴンを充填し、マグネシウム削り粉(90mg,3.69mmol)、2−ブロモ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル(1.01g、3.35mmol)、およびヨウ素の結晶を入れた。管をアルゴンで5分間パージした後、ゴム製セプタムを介してTHF(6mL)を加え、反応混合物を1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、塩化第一銅(365mg,3.69mmol)およびクロロ−ジ−t−ブチルホスフィン(0.765mL,4.03mmol)を加えた。加熱を再開して、14時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、エーテル(40mL)で希釈した。懸濁液をろ過して固体を単離した。固体を、酢酸エチル(60mL)と38%水酸化アンモニウム(75mL)の間で分画した。水性層は酢酸エチル(60mL)で抽出した。合わせた有機層はブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、真空中で濃縮した。生成物をMeOH(10mL)から結晶化したところ、131mg(11%)の薄黄色針が得られた。2番目の回収物は、母液を濃縮し、.MeOH(20mL)および水(2mL)から固体を再結晶させることにより単離し、260mg(21%)の生成物を得た。
2−(ジ−1−アダマンチルホスフィノ)ビフェニルの合成
乾熱済丸底フラスコに、マグネシウム削り粉(15.3g、0.63mol)および1−ブロモアダマンタン(9.0g、0.041mol)を入れた。このフラスコ内を2回にわたって排気してアルゴンを充填した。反応容器に、45mLのエーテルを加え、混合物を、機械的な攪拌を行わずに、15時間穏やかに還流した。得られたグリニャール試薬の溶液を注射器にとり、別の火炎乾燥した二口丸底フラスコに、非常にゆっくりと滴下した。この二口丸底フラスコは、−40℃に冷却しておいたPCl3(0.9mL,10mmol)および15mLのエーテルを充填した還流冷却器を備えている。添加のあいだ、温度を監視し、−25℃未満に保った。得られた混合物を−45℃で30分間攪拌し、冷却槽を取り除き、反応混合物をゆっくりと室温に戻した。室温にてさらに30分間攪拌した後、反応容器を温めた油浴(37℃)に移し、22時間穏やかに還流した。混合物を室温まで冷却し、溶液をカニューレフィルタを通してろ過した。生成物を空気に曝すことなく、溶媒をいくつかのアダマンタン副産物とともに真空中で除去し、粗ジ−1−アダマンチルクロロホスフィンを得た。
2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)−2’−(イソプロピル)ビフェニルの合成
火炎乾燥したシュレンク管内を2回にわたって排気してアルゴンを充填し、2−(ブロモ)−2’−(イソプロピル)ビフェニル(1.5g、5.45mmol)およびエーテル(15mL)を入れた。反応混合物を−78℃に冷却し、t−BuLi(6.7mL,ペンタン中1.7M)をゴム製セプタムを介し、注射器を用いて滴下した。添加完了後、反応混合物を−78℃でさらに15分間攪拌した。冷却槽を取り除き、t−Bu2PClを滴下した。室温に達した後、反応容器を温めた油浴(37℃)に移し、反応混合物を48時間還流した。混合物を室温まで冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)を加え、得られた混合物を、エーテル(100mL)と水(50mL)との間で分画した。有機層は、無水硫酸マグネシウムと硫酸ナトリウムの1:1混合物上で乾燥させ、デカントし、真空中で濃縮した。生成物をMeOHから結晶化し、601mg(30%)の白色針を得た。
ジ−tブチル−(o−シクロヘキシル)フェニルホスフィン(3)の合成
乾熱済シュレンクフラスコをアルゴンパージ下において室温まで放冷し、1,2−ジブロモベンゼン(1.2mL,10.0mmol)、エーテル(20mL)、およびTHF(20mL)を入れた。エタノール/N2冷浴を用いて攪拌しながら、混合物を−119℃に冷却した。ヘキサンに溶解したn−ブチルリチウム(5.8mL,1.6M,9.3mmol)をゆっくりと滴下した。混合物を−119℃において45分間攪拌した後、シクロヘキサノン(0.98mL,9.5mmol)を混合物に加えた。混合物を−78℃で30分間攪拌した後、室温に温めて、17時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム(20mL)でクエンチし、エーテル(50mL)で希釈し、分液漏斗に注いだ。層を分離し、水性相をエーテル(1×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、1.91gの化合物1が得られ、この化合物1はGC分析によって〜86%の純度であることが判明した。この物質はこれ以上精製せずに用いた。
O−ジ−t−ブチルホスフィノ−O−テルフェニル(3)の調製
乾熱済シュレンク管をアルゴンパージ下において室温まで冷却し、マグネシウム削り粉(243mg,11.0mmol)、エーテル(7mL)、および1,2−ジブロモエタン(38μL)を入れた。混合物を室温にて、ガスの発生が止むまで攪拌した後、5mLエーテル中の2−ブロモビフェニルの溶液(1.7mL,10.0mmol)を滴下した。混合物を室温で1.75時間攪拌した。次に、この溶液を、0℃に冷却しておいたホウ酸トリイソプロピル(4.6mL,20.0mmol)のTHF(20mL)溶液の入った別のフラスコに移した。混合物を0℃で15分間攪拌した後、室温まで温め、21時間攪拌した。反応を1MHCl(40mL)でクエンチし、室温で10分間攪拌した。溶液を6MNaOHを用いて、pH14の塩基性にした後、エーテル(1x10mL)で抽出した。有機相を捨て、水性相を6MHClを用いてpH2の酸性にした。この水性相をエーテル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗物質を−20℃においてエーテル/ペンタンから再結晶し、1.0g(51%)の化合物1を白色結晶状固体として得た。
(2’,4’,6’−トリ−イソプロピルビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィンを配位子として用いた、tert−ブタノールにおけるPdによって触媒される炭素−窒素間結合形成
(2’,4’,6’−トリ−イソプロピルビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン(「配位子1」)
4−(4−ブチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド
乾熱済の再シール可能なシュレンクフラスコ内を排気して、アルゴンを充填した。このフラスコにPd2(dba)3(4.6mg,0.005mmol,1モル%Pd)、配位子1(9.4mg,0.02mmol,2モル%)、粉砕したK2CO3(193mg,1.4mmol)、および4−アミノ−ベンズアミド(163mg,1.2mmol)を入れた。フラスコ内を排気してアルゴンを充填し(3回)、ゴム製セプタムで蓋をした。フラスコに、t−BuOH(1.5mL)、4−n−ブチル−クロロベンゼン(168mg,1.0mmol)およびt−BuOH(0.5mL)を加えた。セプタムを「テフロン」製ネジ蓋に取り替え、フラスコを封止し、混合物を攪拌しながら、出発塩化アリールがGC分析で消費されるまで(19時間)110℃に加熱した。反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン,8:2で溶出)で精製したところ、所望の生成物が白色固体(235mg,88%)として得られた。
乾熱済の再シール可能なシュレンクフラスコ内を排気してアルゴンを充填した。このフラスコにPd2dba3(9.2mg,0.01mmol,2モル%Pd)、配位子1(19mg,0.04mmol,4モル%)、粉砕したKOH(168mg,3.0mmol)、および3−クロロ安息香酸(156mg,1.0mmol)を入れた。フラスコ内を排気してアルゴンを充填し(3回)、ゴム製セプタムで蓋をした。このフラスコにt−BuOH(2.0mL)、N−メチル−アニリン(0.163mL,1.5mmol)およびt−BuOH(0.5mL)を加えた。セプタムを「テフロン」製ネジ蓋に取り替え、フラスコを封止し、混合物を攪拌しながら、出発塩化アリールがGC分析で消費されるまで100℃に加熱した(3時間。GCモニタリングは、反応からの小アリコートをMeOH(1〜2mL)で希釈し、2〜3滴のH2SO4を加え、液体の残りが0.5mLとなるまで加熱し、小さいピペットシリカ栓を通してろ過し、相当するメチルエステルの消失を観察することによって行った。)。反応を室温まで冷却し、5%NaOH水溶液で希釈し、Et2Oで抽出した。水性層を0℃に冷却し、HCl(12.0M)を用いてpHが4以下になるまで酸性にした。水性層をEt2Oで抽出し、無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物(233mg)を得た。生成物を高温ヘキサン/クロロホルム(5:1)中での再結晶により精製して、淡黄色固体(191mg,84%,純度95%以上)を得た。
乾熱済の再シール可能なシュレンクフラスコ内を排気してアルゴンを充填した。このフラスコにPd2dba3(9.2mg,0.01mmol,2モル%Pd)、配位子1(19mg,0.04mmol,4モル%)、粉砕したKOH(168mg,3.0mmol)、および4−アミノ−安息香酸(165mg,1.2mmol)を入れた。フラスコ内を排気してアルゴンを充填し(3回)、ゴム製セプタムで蓋をした。このフラスコにt−BuOH(2.0mL)、4−n−ブチルクロロベンゼン(168mg,1.0mmol)およびt−BuOH(0.5mL)を加えた。セプタムを「テフロン」製ネジ蓋に取り替え、フラスコを封止し、混合物を攪拌しながら、出発塩化アリールがGC分析で消費されるまで100℃に加熱した(3時間)。反応を室温まで冷却し、5%NaOH水溶液で希釈し、Et2Oで抽出した。水性層を0℃に冷却し、HCl(12.0M)を用いてpHが4以下になるまで酸性にした。水性層をEt2Oで抽出し、無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物(248mg)を得た。生成物を高温ヘキサン/クロロホルム中での再結晶により精製して、かすかな茶色小板(209mg,78%)を得た。
乾熱済の再シール可能なシュレンクフラスコ内を排気してアルゴンを充填した。このフラスコにPd2dba3(9.2mg,0.01mmol,2モル%Pd)、配位子1(19mg,0.04mmol,4モル%)、K2CO3(304mg,2.2mmol)、3−クロロ−ベンズアミド(156mg,1.0mmol)、および4−メトキシ−アニリン(148mg,1.2mmol)を入れた。フラスコ内を排気しアルゴンを充填し(3回)、ゴム製セプタムで蓋をした。このフラスコにt−BuOH(2.5mL)を加えた。セプタムを「テフロン」製ネジ蓋に取り替え、フラスコを封止し、混合物を攪拌しながら、出発塩化アリールがTLC分析で消費されるまで100℃に加熱した(20時間)。反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン,8.5:1.5で溶出)で精製したところ、所望の生成物が得られた。この生成物を酢酸エチル/ヘキサン(14/1)から再結晶して、白色フレーク状結晶固体(191mg,79%)を得た。
(2’,4’,6’−トリ−イソプロピルビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィンを配位子として用いた、tert−ブタノールにおけるPdによって触媒される炭素−窒素間結合形成
一般的手順
撹拌子を入れた乾熱済再シール可能なシュレンク管に、Pd(OAc)2(2.3mg,0.01mmol)、2−ジ(シクロヘキシル)ホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(11.9mg,0.025mmol)およびフェニルボロン酸(3.1mg,0.025mmol)を入れた。管ゴム製のセプタムで蓋をし、排気してアルゴンを充填した。注射器を用いて、セプタムを介してt−ブタノール(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で20分間攪拌した。ハロゲン化またはスルホン酸アリール(0.5mmol)、アミン(0.75mmol)および細かく砕いたK2CO3(173mg,1.2mmol)を、アルゴン流の下で、シュレンク管に加え、さらにt−ブタノール(0.5mL)を注射器を用いて加えた。セプタムを「テフロン」製ネジ蓋と取り替えた。シュレンク管を封止して、予め加熱しておいた110℃の油浴に入れた。反応混合物を所定の時間攪拌し、得られた混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルとともにセライトを通してろ過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム状でのクロマトグラフィーによって精製した。
一般的手順に従って、6時間の反応時間で、ベンゼンスルホン酸3,5−ジメチルフェニル(131mg,0.5mmol)を4−アミノベンズアミド(102mg,0.75mmol)とカップリングした。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、酢酸エチルによって、115mg(96%)の標題化合物が白色固体として得られた。
一般的手順に従って、15時間の反応時間で、ブロモベンゼン(55μL,0.5mmol)を2−アミノベンズアミド(102mg,0.75mmol)にカップリングした。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、1:1ヘキサン:酢酸エチルによって、74mg(70%)の標題化合物が白色固体として得られた。
一般的手順に従って、17時間の反応時間で、4−ブロモベンゾニトリル(91mg,0.5mmol)を2−アミノベンズアミド(102mg,0.75mmol)にカップリングした。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、1:1ヘキサン:酢酸エチルによって、103mg(87%)の標題化合物が薄黄色固体として得られた。
一般的手順に従って、反応温度を90℃、反応時間を14時間として、4−クロロアセトアニリド(85mg,0.5mmol)をp−トルイジン(80mg,0.75mmol)にカップリングした。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、2:1ヘキサン:酢酸エチルによって、118mg(98%)の標題化合物が桃色固体として得られた。
一般的手順に従って、反応時間を4時間として、ベンゼンスルホン酸3,5−ジメチルフェニル(131mg,0.5mmol)を5−アミノインドール(100mg,0.75mmol)にカップリングした。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、6:1ヘキサン:酢酸エチルによって、88mg(74%)の5−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)インドールを薄茶色固体として、16mg(14%)の1−(3,5−ジメチルフェニル)−5−アミノインドールを白色固体として得た。
一般的手順に従って、反応温度を80℃、反応時間を17時間として、3−ブロモアニリン(56μL,0.5mmol)を4−アミノ安息香酸エチル(125mg,0.75mmol)とカップリングした。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、4:1ヘキサン:酢酸エチルによって、55mg(43%)の標題化合物が薄茶色固体として得られた。
一般的手順に従って、反応時間を21時間として、ベンゼンスルホン酸4−tブチルフェニル(145mg,0.5mmol)を2−ピロリジノン(57μL,0.75mmol)にカップリングした。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、1:1ヘキサン:酢酸エチルによって、103mg(95%)の標題化合物が白色固体として得られた。
一般的手順に従って、反応時間を21時間として、ベンゼンスルホン酸4−tブチルフェニル(145mg,0.5mmol)をアセトアミド(45mg,0.75mmol)とカップリングした。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、1:1ヘキサン:酢酸エチルによって、84mg(88%)の標題化合物が白色固体として得られた。
一般的手順に従って、反応時間を20時間として、ベンゼンスルホン酸3,5−ジメチルフェニル(131mg,0.5mmol)をN−メチルホルムアミド(45mg,0.75mmol)とカップリングした。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、4:1ヘキサン:酢酸エチルによって、76mg(93%)の標題化合物が無色オイルとして得られた。
2−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(19.0mg,0.040mmol)を使用したこと以外は一般的手順に従って、反応時間を24時間として、トシル酸3,4−メチレンジオキシフェニル(146mg,0.5mmol)を、カルバミン酸tブチル(90mg,0.75mmol)とカップリングした。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、10:1ヘキサン:酢酸エチルによって、101mg(85%)の標題化合物が白色固体として得られた。
一般的手順に従って、反応時間を20時間として、トシル酸1−ナフチル(149mg,0.5mmol)をベンズアミド(90mg,0.75mmol)とカップリングした。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、4:1ヘキサン:酢酸エチルによって、117mg(95%)の標題化合物が白色固体として得られた。
3−モルホリン−アセトアニリド
撹拌子を入れた乾熱済の再シール可能なシュレンク管に、Pd(OAc)2(2.3mg,0.01mmol)、2−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(11.9mg,0.025mmol)、トシル酸3−(N−アセチル)フェニル(153mg,0.5mmol)および細かく砕いたK2CO3(173mg,1.2mmol)を入れた。管にゴム製セプタムで蓋をし、排気してアルゴンを充填した。モルホリン(66μL,0.75mmol)およびブタノール(1mL)を、注射器を用いてセプタムを介して加えた。セプタムを「テフロン」製ネジ蓋に取り替えた。シュレンク管を封止し、予め加熱しておいた110℃の油浴に入れた。反応混合物を20時間攪拌して、室温まで放冷し、酢酸エチルとともにセライトを通してろ過した。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、酢酸エチルによって、110mg(100%)の標題化合物が白色固体として得られた。
N−(4−ヘキシルアミノフェニル)アセトアミド
撹拌子を入れた乾熱済の再シール可能なシュレンク管に、Pd2(dba)3(4.6mg,0.005mmol)、2−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(11.9mg,0.025mmol)、4−ブロモアセトアニリド(107mg,0.5mmol)およびナトリウムtブトキシド(120mg,1.2mmol)を入れた。管にゴム製セプタムで蓋をし、排気してアルゴンを充填した。nヘキシルアミン(100μL,0.75mmol)およびブタノール(1mL)を、注射器を用いてセプタムを介して加えた。セプタムを「テフロン」製ネジ蓋に取り替えた。シュレンク管を封止し、予め加熱しておいた110℃の油浴に入れた。反応混合物を3時間攪拌して、室温まで放冷し、水でクエンチした。酢酸エチルで3回抽出した後、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、1:1ヘキサン:酢酸エチルによって、95mg(81%)の標題化合物が白色固体として得られた。
α−(4−tブチルフェニル)シクロヘプタノン
撹拌子を入れた乾熱済の再シール可能なシュレンク管に、Pd(OAc)2(2.3mg,0.01mmol)、2−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(11.9mg,0.025mmol)、ベンゼンスルホン酸4−tブチルフェニル(145mg,0.5mmol)およびCs2C03(408mg,1.2mmol)を入れた。管にゴム製セプタムで蓋をし、排気してアルゴンを充填した。シクロヘプタノン(90μL,0.75mmol)、トルエン(1mL)およびt−ブタノール(0.2mL)を、注射器を用いてセプタムを介して加えた。セプタムを「テフロン」製ネジ蓋に取り替えた。シュレンク管を封止し、予め加熱しておいた110℃の油浴に入れた。反応混合物を21時間攪拌して、室温まで放冷し、酢酸エチルとともにセライトを通してろ過した。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、30:1ヘキサン:酢酸エチルによって、104mg(85%)の標題化合物が白色固体として得られた。
α−(4−tブチルフェニル)マロン酸ジエチル
撹拌子を入れた乾熱済の再シール可能なシュレンク管に、Pd(OAc)2(2.3mg,0.01mmol)、2−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(11.9mg,0.025mmol)、ベンゼンスルホン酸4−tブチルフェニル(145mg,0.5mmol)およびCs2C03(408mg,1.2mmol)を入れた。管にゴム製セプタムで蓋をし、排気してアルゴンを充填した。マロン酸ジエチル(115μL,0.75mmol)およびトルエン(1mL)を、注射器を用いてセプタムを介して加えた。セプタムを「テフロン」製ネジ蓋に取り替えた。シュレンク管を封止し、予め加熱しておいた110℃の油浴に入れた。反応混合物を18時間攪拌して、室温まで放冷し、酢酸エチルとともにセライトを通してろ過した。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、10:1ヘキサン:酢酸エチルによって、131mg(90%)の標題化合物が無色オイルとして得られた。
α−フェニル−α−(4−tブチルフェニル)酢酸エチル
撹拌子を入れた乾熱済の再シール可能なシュレンク管に、Pd(OAc)2(2.3mg,0.01mmol)、2−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(11.9mg,0.025mmol)、ベンゼンスルホン酸4−tブチルフェニル(145mg,0.5mmol)およびCs2C03(408mg,1.2mmol)を入れた。管にゴム製セプタムで蓋をし、排気してアルゴンを充填した。α−フェニル酢酸エチル(120μL,0.75mmol)、トルエン(1mL)、およびブタノール(0.2mL)を、注射器を用いてセプタムを介して加えた。セプタムを「テフロン」製ネジ蓋に取り替えた。シュレンク管を封止し、予め加熱しておいた110℃の油浴に入れた。反応混合物を20時間攪拌して、室温まで放冷し、酢酸エチルとともにセライトを通してろ過した。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、4:1ヘキサン:ジクロロメタンによって、130mg(88%)の標題化合物が無色オイルとして得られた。
トシル酸アリールのアリールボロン酸とのSuzuki交差カップリング反応
一般的手順
Pd(OAc)2(1〜2モル%)、ホスフィン配位子(2〜5モル%)、トシル酸アリール(1当量)、ボロン酸アリール(2当量)および塩基(3当量)を、磁気撹拌子を備えたシュレンク管に加えた。管内を排気して、窒素またはアルゴンを充填することを3回繰り返した。窒素またはアルゴン雰囲気下において、注射器を用いてTHF(1mL)を加えた。管を「テフロン」製ネジ蓋で封止し、油浴中、示した時間、所定の温度に加熱した。GC、TLCおよび/または粗1HNMRによって反応が完了したところで、反応管を室温まで放冷した。次に、反応を1mLの1MHCl水溶液で停止し、5mLのEtOAcで希釈した。有機層を分離し、水性層をEtOAc(2×5mL)で洗浄した。ピリジンおよびキノリン化合物に対しては、反応は1mLの水で停止し、水性層をすべての生成物が抽出されるまで繰り返しEtOAcで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させた。MgSO4をろ過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン:EtOAcでの溶出により生成物が得られた。
5−(4−nブチルフェニルアミノ)インドールおよび1−(4−nブチルフェニル)−5−アミノインドール
撹拌子を入れた乾熱済の再シール可能なシュレンク管に、Pd2(dba)3(4.6mg,0.005mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(11.9mg,0.025mmol)、5−アミノインドール(100mg,0.75mmol)およびK2CO3(173mg,1.25mmol)を入れた。管にゴム製セプタムで蓋をし、排気してアルゴンを充填した。4−nブチルクロロベンゼン(85mg,0.5mmol)およびブタノール(1mL)を、注射器を用いてセプタムを介して加えた。セプタムを「テフロン」製ネジ蓋に取り替えた。シュレンク管を封止し、予め加熱しておいた110℃の油浴に入れた。反応混合物を3時間攪拌して、室温まで放冷し、酢酸エチルとともにセライトを通してろ過した。濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、4:1ヘキサン:酢酸エチルによって、106mg(80%)の5−(4−nブチルフェニルアミノ)インドールを薄茶色固体として得た。1−(4−nブチルフェニル)−5−アミノインドールは、10%GC収率で得られた。
4−((3−アミノフェニル)アミノ)安息香酸エチル
撹拌子を入れた乾熱済の再シール可能なシュレンク管に、Pd2(dba)3(4.6mg,0.005mmol)、2−ジtブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(17.0mg,0.04mmol)、4−アミノ安息香酸エチル(125mg,0.75mmol)およびK2CO3(173mg,1.25mmol)を入れた。管にゴム製セプタムで蓋をし、排気してアルゴンを充填した。3−ブロモアニリン(56μL,0.5mmol)およびブタノール(1mL)を、注射器を用いてセプタムを介して加えた。セプタムを「テフロン」製ネジ蓋に取り替えた。シュレンク管を封止し、予め加熱しておいた80℃の油浴に入れた。反応混合物11時間攪拌して、室温まで放冷し、酢酸エチルとともにセライトを通してろ過した。濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、4:1ヘキサン:酢酸エチルによって、103mg(80%)の標題化合物が薄黄色オイルとして得られた。
2−(2−メチルフェニルアミノ)ベンズアミドおよび2−アミノ−N−(2−メチルフェニル)ベンズアミド
撹拌子を入れた乾熱済の再シール可能なシュレンク管に、Pd2(dba)3(4.6mg,0.005mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(19.0mg,0.04mmol)、2−アミノベンズアミド(170mg,1.25mmol)およびK2CO3(173mg,1.25mmol)を入れた。管にゴム製セプタムで蓋をし、排気してアルゴンを充填した。2−クロロトルエン(60μL,0.5mmol)およびブタノール(1mL)を、注射器を用いてセプタムを介して加えた。セプタムを「テフロン」製ネジ蓋に取り替えた。シュレンク管を封止し、予め加熱しておいた110℃の油浴に入れた。反応混合物17時間攪拌して、室温まで放冷し、酢酸エチルとともにセライトを通してろ過した。濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、4:1ヘキサン:酢酸エチルによって、98mg(87%)の2−(2−メチルフェニルアミノ)ベンズアミドが白色固体として、11mg(10%)の2−アミノ−N−(2−メチルフェニル)ベンズアミドが白色固体として得られた。
N−(2−p−トリルアミノフェニル)アセトアミド
撹拌子を入れた乾熱済の再シール可能なシュレンク管に、Pd2(dba)3(4.6mg,0.005mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(19.0mg,0.04mmol)、2−ブロモアセトアニリド(107mg,0.5mmol)、p−トルイジン(80mg,0.75mmol)およびK3PO4(265mg,1.25mmol)を入れた。管にゴム製セプタムで蓋をし、排気してアルゴンを充填した。tブタノール(1mL)を注射器を用いてセプタムを介して加えた。セプタムを「テフロン」製ネジ蓋に取り替えた。シュレンク管を封止し、予め加熱しておいた110℃の油浴に入れた。反応混合物18時間攪拌して、室温まで放冷し、酢酸エチルとともにセライトを通してろ過した。濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、1:1ヘキサン:酢酸エチルによって、107mg(89%)の標題化合物が茶色固体として得られた。
N−(3−ジブチルアミノフェニル)アセトアミド
撹拌子を入れた乾熱済の再シール可能なシュレンク管に、Pd2(dba)3(4.6mg,0.005mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(11.9mg,0.025mmol)、3−クロロアセトアニリド(85mg,0.5mmol)およびナトリウムtブトキシド(120mg,1.25mmol)を入れた。管にゴム製セプタムで蓋をし、排気してアルゴンを充填した。ジnブチルアミン(126μL,0.75mmol)およびブタノール(1mL)を注射器を用いてセプタムを介して加えた。セプタムを「テフロン」製ネジ蓋に取り替えた。シュレンク管を封止し、予め加熱しておいた90℃の油浴に入れた。反応混合物18時間攪拌して、室温まで放冷し、水でクエンチした。酢酸エチルによって3回抽出した後、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、4:1ヘキサン:酢酸エチルによって、106mg(81%)の標題化合物が薄黄色オイルとして得られた。
t−アミルアルコールを溶媒として用いた、2−フェニルアミノベンズアミドおよび2−アミノ−N−フェニルベンズアミド
撹拌子を入れた乾熱済の再シール可能なシュレンク管に、Pd2(dba)3(4.6mg,0.005mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(19.0mg,0.04mmol)、2−アミノベンズアミド(102mg,0.75mmol)およびK2CO3(173mg,1.25mmol)を入れた。管にゴム製セプタムで蓋をし、排気してアルゴンを充填した。ブロモベンゼン(55μL,0.5mmol)およびtアミルアルコール(1mL)を注射器を用いてセプタムを介して加えた。セプタムを「テフロン」製ネジ蓋に取り替えた。シュレンク管を封止し、予め加熱しておいた110℃の油浴に入れた。反応混合物を15時間攪拌し、室温まで放冷した。GC分析から、ブロモベンゼンが完全に転換されていることが分かった。2−フェニルアミノベンズアミドは65%GC収率で得られ、2−アミノ−N−フェニルベンズアミドは10%GC収率で得られた。
PtBu 3 を配位子として用いたN−(4−ヘキシルアミノフェニル)アセトアミド
撹拌子を入れた乾熱済の再シール可能なシュレンク管に、Pd2(dba)3(4.6mg,0.005mmol)および4−ブロモアセトアニリド(107mg,0.5mmol)を入れた。管にゴム製セプタムで蓋をし、排気してアルゴンを充填した。セプタムを「テフロン」製ネジ蓋に取り替え、管をグローブボックスに入れた。管にトリブチルホスフィン(5.1mg,0.025mmol)およびナトリウムtブトキシド(120mg,1.25mmol)を入れ、「テフロン」製ネジ蓋で封止した。管をグローブボックスから取り出し、アルゴン流の下で、「テフロン」製ネジ蓋をゴム製セプタムに取り替えた。nヘキシルアミン(100μL,0.75mmol)およびブタノール(1mL)を注射器を用いてセプタムを介して加えた。セプタムを「テフロン」製ネジ蓋に取り替えた。シュレンク管を封止し、予め加熱しておいた110℃の油浴に入れた。反応混合物を3時間攪拌して、室温まで放冷し、水でクエンチした。水性層酢酸エチルによって3回抽出した。有機物のGC分析によって、標題化合物が25%のGC収率で得られたことが分かった。
塩化アリールと水酸化カリウムを用いた、Pd−錯体によって触媒される水中でのアミノ化
再シール可能なシュレンクフラスコに、パラジウム錯体(0.01mmol)およびKOH(86mg,1.5mmol)を入れた。フラスコ内を排気し、アルゴンを充填し、これに4−n−ブチルクロロベンゼン(1mmol)、モルホリン(1.2mmol)および脱気した脱イオン水(0.5mL)を加えた。フラスコを「テフロン」製のネジ蓋で封止し、混合物を110℃で18時間攪拌した。GCで判定してすべての出発物質が消費されたところで、混合物を室温まで放冷し、エーテル(40mL)で希釈した。得られた懸濁液を分液漏斗に移し、水(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
塩化アリールと水酸化カリウムを用いた、Pd−錯体によって触媒される水中でのアミノ化
乾熱済の再シール可能なシュレンクフラスコに、パラジウム錯体(8.3mg,0.01mmol)およびKOH(84mg,1.5mmol)を入れた。フラスコ内を排気してアルゴンを充填し、これに4−n−ブチルクロロベンゼン(170μL,1mmol)、アニリン(109μL,1.2mmol)、内部標準としてのドデカン(15mg)および水(0.5mL)を加えた。フラスコを「テフロン」製のネジ蓋で封止し、混合物を110℃で14時間攪拌した。この時間の後、反応を室温まで冷却し、転化率および収率を、ドデカンを内部標準としてガスクロマトグラフィーによって判定した。
塩化アリールと水酸化カリウムを用いた、Pd−錯体によって触媒される水中でのアミノ化
乾熱済の再シール可能なシュレンクフラスコに、パラジウム錯体(8.3mg,0.01mmol)およびKOH(86mg,1.5mmol)およびインドール(140mg,1.2mmol)を入れた。フラスコ内を排気してアルゴンを充填し、これに4−n−ブチルクロロベンゼン(170μL,1mmol)およびt−水(0.5mL)を加えた。フラスコを「テフロン」製のネジ蓋で封止し、混合物を110℃で17時間攪拌した。GCで判定してすべての出発物質が消費された後、混合物を室温間で放冷し、エーテル(40mL)で希釈した。得られた懸濁液を分液漏斗に移し、水(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4によって乾燥し、真空下で濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
塩化アリールと水酸化カリウムを用いた、Pd−錯体によって触媒される水中でのアミノ化
再シール可能なシュレンクフラスコに、パラジウム錯体(8.3mg,0.01mmol)およびKOH(84mg,1.5mmol)を入れた。フラスコ内を排気してアルゴンを充填し、これに、3−トリフルオロメチルクロロベンゼン(163μL,1mmol)、アニリン(109μL,1.2mmol)、内部標準としてのドデカン(15mg)および水(0.5mL)を加えた。フラスコを「テフロン」製のネジ蓋で封止し、混合物を110℃で3時間攪拌した。この時間の後、反応を室温まで冷却し、転化率および収率を、ドデカンを内部標準としてガスクロマトグラフィーによって判定した。
塩化アリールと水酸化カリウムを用いた、Pd−錯体によって触媒される水中でのアミノ化
再シール可能なシュレンクフラスコにパラジウム錯体(8.3mg,0.01mmol)、4−クロロニトロベンゼン(158mg,1mmol)、およびKOH(84mg,1.5mmol)を入れた。フラスコ内を排気してアルゴンを充填し、これに、アニリン(109μL,1.2mmol)、内部標準としてのドデカン(15mg)および水(0.5mL)を加えた。フラスコを「テフロン」製のネジ蓋で封止し、混合物を50℃で3時間攪拌した。この時間の後、反応を室温まで冷却し、転化率および収率を、ドデカンを内部標準としてガスクロマトグラフィーによって判定した。
塩化アリールと水酸化カリウムを用いた、Pd−錯体によって触媒される水中でのアミノ化
再シール可能なシュレンクフラスコにパラジウム錯体(8.3mg,0.01mmol)およびKOH(84mg,1.5mmol)を入れた。フラスコ内を排気してアルゴンを充填し、これに、4−n−ブチルクロロベンゼン(170μL,1mmol)、モルホリン(104μL,1.2mmol)、内部標準としてのドデカン(15mg)および水(0.5mL)を加えた。フラスコを「テフロン」製のネジ蓋で封止し、混合物を110℃で2時間攪拌した。この時間の後、反応を室温まで冷却し、転化率および収率を、ドデカンを内部標準としてガスクロマトグラフィーによって判定した。
塩化アリールと水酸化カリウムを用いた、Pd−錯体によって触媒される水中でのアミノ化
再シール可能なシュレンクフラスコに、パラジウム錯体(8.3mg,0.01mmol)、臭化セチルトリメチルアンモニウム(36.4mg,0.1mmol)およびKOH(84mg,1.5mmol)を入れた。フラスコ内を排気してアルゴンを充填し、これに、4−n−ブチルクロロベンゼン(170μL,1mmol)、モルホリン(104μL,1.2mmol)、内部標準としてのドデカン(15mg)および水(0.5mL)を加えた。フラスコを「テフロン」製のネジ蓋で封止し、混合物を110℃で2時間攪拌した。この時間の後、反応を室温まで冷却し、転化率および収率を、ドデカンを内部標準としてガスクロマトグラフィーによって判定した。
塩化アリールと炭酸カリウムを用いた、Pd−錯体によって触媒される水中でのアミノ化
再シール可能なシュレンクフラスコに、パラジウム錯体(0.01mmol)およびK2CO3(207mg,1.5mmol)を入れた。フラスコ内を排気してアルゴンを充填し、これに、4−n−ブチルクロロベンゼン(1mmol)、モルホリン(1.2mmol)および脱気した脱イオン水(0.5mL)を加えた。フラスコを「テフロン」製のネジ蓋で封止し、混合物を110℃で18時間攪拌した。GCで判定してすべての出発物質が消費された後、混合物を室温間で放冷し、エーテル(40mL)で希釈した。得られた懸濁液を分液漏斗に移し、水(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4によって乾燥し、真空下で濃縮した。この粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
塩化アリールと水酸化ナトリウムを用いた、Pd−錯体によって触媒される水中でのアミノ化
乾熱済の再シール可能なシュレンクフラスコに、パラジウム錯体(8.3mg,0.01mmol)およびNaOH(60mg,1.5mmol)を入れた。フラスコ内を排気してアルゴンを充填し、これに、4−n−ブチルクロロベンゼン(170μL,1mmol)、モルホリン(104μL,1.2mmol)、内部標準としてのドデカン(15mg)および水(0.5mL)を加えた。フラスコを「テフロン」製のネジ蓋で封止し、混合物を110℃で17時間攪拌した。この時間の後、反応を室温まで冷却し、転化率および収率を、ドデカンを内部標準としてガスクロマトグラフィーによって判定した。
塩化アリールと水酸化ナトリウムを用いた、Pd−錯体によって触媒される水中でのアミノ化
乾熱済の再シール可能なシュレンクフラスコに、パラジウム錯体(4.6mg,0.01mmol)およびNaOH(60mg,1.5mmol)を入れた。フラスコ内を排気してアルゴンを充填し、これに、4−n−ブチルクロロベンゼン(170μL,1mmol)、モルホリン(104μL,1.2mmol)、内部標準としてのドデカン(15mg)および水(0.5mL)を加えた。フラスコを「テフロン」製のネジ蓋で封止し、混合物を110℃で17時間攪拌した。この時間の後、反応を室温まで冷却し、転化率および収率を、ドデカンを内部標準としてガスクロマトグラフィーによって判定した。
塩化アリールと水酸化カリウムを用いた、Pd 2 (dba) 3 によって触媒される水中でのアミノ化
再シール可能なシュレンクフラスコ内を排気し、アルゴンを充填した。このフラスコに、Pd2(dba)3(4.6mg,0.005mmol,1モル%Pd)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(9.5mg,0.02mmol,2モル%)、および粉末にしたKOH(78mg,1.4mmol)を加えた。フラスコ内を排気し、アルゴンを充填し(3回)、ゴム製セプタムで蓋をした。2−クロロ−p−キシレン(0.134mL,1.0mmol)、n−ヘキシル−アミン(0.58mL,1.2mmol)、および脱気水(0.5mL)を、セプタムを介して加えた。セプタムを「テフロン」製ネジ蓋と取り替え、フラスコを封止し、混合物を攪拌しながら110℃に加熱した。2時間後に、54%のハロゲン化アリールが消費されており、再加熱してもそれ以上の転化は起こらなかった(50%GC収率)。
塩化アリールと水酸化カリウムを用いた、Pd 2 (dba) 3 によって触媒される水中でのアミノ化
再シール可能なシュレンクフラスコ内を排気し、アルゴンを充填した。このフラスコに、Pd2(dba)3(4.6mg,0.005mmol,1モル%Pd)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(9.5mg,0.02mmol,2モル%)、および粉末にしたKOH(78mg,1.4mmol)を加えた。フラスコ内を排気し、アルゴンを充填し(3回)、ゴム製セプタムで蓋をした。3−クロロ−ピリジン(0.095mL,1.0mmol)、アニリン(0.109mL,1.2mmol)、および脱気水(0.5mL)を、セプタムを介して加えた。セプタムを「テフロン」製ネジ蓋と取り替え、フラスコを封止し、混合物を攪拌しながら110℃にて、GC分析で出発ハロゲン化アリールが消費されるまで(6時間)加熱した。ハロゲン化アリールが完全に消費された後、反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過し、減圧下において濃縮した。粗物質をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中70%酢酸エチルで溶出)で精製したところ、所望の生成物が白色固体として得られた(162mg,95%)。
塩化アリールと水酸化カリウムを用いた、酢酸Pd(II)によって触媒される水中でのアミノ化
再シール可能なシュレンクフラスコに、酢酸パラジウム(2.2mg,0.01mmol)、配位子(9.5mg,0.02mmol)およびKOH(86mg,1.5mmol)を入れた。フラスコ内を排気し、アルゴンを充填した。次に、4−n−ブチルクロロベンゼン(170mL,1mmol)、モルホリン(104mL,1.2mmol)、ドデカン(内部標準として;15mg)および水(0.5mL)を加えた。フラスコを「テフロン」製ネジ蓋で封止し、110℃で16時間攪拌した。反応を室温まで放冷し、転化率および収率を、ドデカンを内部標準としてガスクロマトグラフィーによって判定した。
塩化アリールと水酸化ナトリウムを用いた、酢酸Pd(II)によって触媒される水中でのアミノ化
再シール可能なシュレンクフラスコに、酢酸パラジウム(2.2mg,0.01mmol)、配位子(9.5mg,0.02mmol)およびNaOH(60mg,1.5mmol)を入れた。フラスコ内を排気してアルゴンを充填した。次に、4−n−ブチルクロロベンゼン(170mL,1mmol)、モルホリン(104mL,1.2mmol)、ドデカン(内部標準として;15mg)および水(0.5mL)を加えた。フラスコを「テフロン」製ネジ蓋で封止し、110℃で16時間攪拌した。反応を室温まで放冷し、転化率および収率を、ドデカンを内部標準としてガスクロマトグラフィーによって判定した。
種々の配位子を用い、臭化アリールと水酸化カリウムを用いた、酢酸Pd(II)によって触媒される水中でのアミノ化
4−トルイジン(129mg,1.2mmol)、Pd(OAc)2、(2.3mg,0.01mmol)、配位子(0.025mmol)およびKOH(78mg1.4mmol)をシュレンク管に入れた。管内をポンプ排気し、アルゴンを再充填することを2回行った後、4−t−ブチルブロモベンゼン(213mg,0.177mL,1mmol)および水(0.5mL)を加えた。得られた混合物を110℃で12時間還流した。生成物はGC分析(内部標準としてドデカンを使用)によって分析した。
種々の配位子を用い、臭化アリールとトリブチルアミンを用いた、酢酸Pd(II)によって触媒される水中でのアミノ化
4−トルイジン(129mg,1.2mmol)、Pd(OAc)2、(2.3mg,0.01mmol)、および配位子(0.025mmol)をシュレンク管に入れた。管内をポンプ排気し、アルゴンを再充填することを2回行った後、4−t−ブチルブロモベンゼン(213mg,0.177mL,1mmol)、トリブチルアミン(0.332mLmg1.4mmol)、および水(0.5mL)を加えた。得られた混合物を110℃で3時間還流した。生成物はGC分析(内部標準としてドデカンを使用)によって分析した。
フェニルボロン酸を用いずに、種々の配位子を用い、臭化アリールと水酸化カリウムを用いた、酢酸Pd(II)によって触媒される水中でのアミノ化
4−トルイジン(129mg,1.2mmol)、Pd(OAc)2(2.3mg,0.01mmol)、配位子(0.025mmol)およびKOH(78mg1.4mmol)をシュレンク管に入れた。管内をポンプ排気し、アルゴンを再充填することを2回行った。次に、4−t−ブチルブロモベンゼン(213mg,0.177mL,1mmol)および水(0.5mL)を加えた。得られた混合物を110℃で12時間還流した。生成物はGC分析(内部標準としてドデカンを使用)によって分析した。
種々の配位子を用い、臭化アリールと水酸化ナトリウムを用いた、酢酸Pd(II)によって触媒される水中でのアミノ化
4−トルイジン(129mg,1.2mmol)、Pd(OAc)2(2.3mg,0.01mmol)、配位子(0.025mmol)およびNaOH(78mg,1.4mmol)をシュレンク管に入れた。管内をポンプ排気し、アルゴンを再充填することを2回行った後、4−t−ブチルブロモベンゼン(213mg,0.177mL,1mmol)および水(0.5mL)を加えた。得られた混合物を110℃で3時間還流した。
塩化アリールと炭酸カリウムを用いた、Pd錯体によって触媒されるtert−ブタノール中でのアミノ化
乾熱済の再シール可能なシュレンクフラスコに、パラジウム錯体(0.01mmol)およびK2CO3(207mg,1.5mmol)を入れた。フラスコ内を排気し、アルゴンを充填し、このフラスコに、4−n−ブチルクロロベンゼン(1mmol)、モルホリン(1.2mmol)およびt−ブタノール(1mL)を加えた。フラスコを「テフロン」製ネジ蓋で封止し、混合物を110℃で18時間攪拌した。GCで判定してすべての出発物質が消費された後、混合物を室温まで放冷し、エーテル(40mL)で希釈した。得られた懸濁液を分液漏斗に移し、水(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗物質は、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
塩化アリールと水酸化カリウムを用いた、Pd錯体によって触媒されるtert−ブタノール中でのアミノ化
乾熱済の再シール可能なシュレンクフラスコに、パラジウム錯体(0.01mmol)およびKOH(86mg,1.5mmol)を入れた。フラスコ内を排気し、アルゴンを充填し、このフラスコに、4−n−ブチルクロロベンゼン(1mmol)、モルホリン(1.2mmol)およびt−ブタノール(1mL)を加えた。フラスコを「テフロン」製ネジ蓋で封止し、混合物を110℃で18時間攪拌した。GCで判定してすべての出発物質が消費された後、混合物を室温まで放冷し、エーテル(40mL)で希釈した。得られた懸濁液を分液漏斗に移し、水(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗物質は、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
参照による組み込み
本願で引用したすべての特許および公報は、参照により本願に組み込む。
当業者であれば、本願に記載する発明の具体的な実施形態の多くの均等物を、認識するか、もしくは常套的な実験程度を用いて確認することができるであろう。このような均等物も以下の請求項によって包含されるものとする。
Claims (6)
- 下記スキーム1によって表される方法。
Xは、Cl、−OS(O)2アルキル、および−OS(O)2アリールからなる群より選択され;
R’およびR”は、発生毎に独立して、H、アルキル、アリール、ホルミル、アシル、アルコキシカルボニル、およびアラルキルからなる群より選択され;
R’およびR”は一緒に、置換されていてもよい、3個以上10個以下の骨格原子からなる環を形成してもよく、該環はR’およびR”が結合されている窒素以外の1つのヘテロ原子を含んでいてよく;
HN(R’)R”は一緒に、ベンゾフェノンヒドラゾンを表してもよく;
遷移金属はパラジウムであり;
塩基は、水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、およびアルコキシドからなる群より選択され;
配位子は、下記構造式IIで表される化合物である:
- XがClであることを特徴とする請求項2記載の方法。
- Xが−OS(O)2アルキルであることを特徴とする請求項2記載の方法。
- Xが−OS(O)2アリールであることを特徴とする請求項2記載の方法。
- Zは置換されていてもよいアリールを表すことを特徴とする請求項2から5いずれか1項記載の方法。
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