DE69722271T2

DE69722271T2 - Herstellung von arylethern sowie damit verbundene reagentien und verfahren

Info

Publication number: DE69722271T2
Application number: DE69722271T
Authority: DE
Inventors: L. Stephen BUCHWALD; P. John WOLFE; Michael Palucki
Original assignee: Massachusetts Institute of Technology
Current assignee: Massachusetts Institute of Technology
Priority date: 1996-10-10
Filing date: 1997-10-10
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2017-10-11
Also published as: DE69722271D1; DK1027316T3; EP1245553A2; CA2267153A1; ATE240923T1; EP1027316A1; ES2200162T3; EP1254884A3; CA2267153C; US5847166A; JP2001501954A; EP1254884A2; EP1027316B1; EP1245553A3; US6166226A; WO1998015515A1; PT1027316E; AU4759297A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft verbesserte Verfahren zum Herstellen von Arylethern, die als Zwischenprodukte und Endprodukte zur Anwendung auf pharmazeutischem und landwirtschaftlichem Gebiet wertvoll sind.
Es wurde kürzlich berichtet, daß Arylbromide mit einfachen primären und sekundären Aminen in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, der Liganden trägt, und von Na(Ot-Bu)(Base) reagiert, um das entsprechende Acrylamin in guten Ausbeuten zu bilden. Siehe Guram et al., Angew. Chem., 34 (12): 1348 (1995).
Trotz der kürzlichen Erfolge mit Palladium-katalysierten Kreuzkupplungsreaktionen von Ar-x mit Aminen bleibt eine vergleichbare Kupplung von Arylhalogeniden mit Alkoholen schwer durchführbar, und dies trotz ihrer offensichtlichen Nützlichkeit in organischen Synthesen. Arylether, einschließlich Sauerstoffheterocyclen, sind in einer großen Anzahl von pharmakologisch wichtigen Molekülen von großer Bedeutung und finden sich in zahlreichen Sekundärmetaboliten.
Existierende Verfahren für die Umwandlung von Ar-X in Arylether erfordern oft harte oder restriktive Reaktionsbedingungen und/oder die Gegenwart von aktivierenden Resten am Arenring. Beispielsweise erfordern die Cu(I)-katalysierten Synthesen von Aryl- und Vinylethern im allgemeinen große Mengen von frisch hergestellten Natriumalkoxiden und/oder einen großen Überschuß des entsprechenden Alkohols, um aus den entsprechenden Arylhalogeniden und Vinylhalogeniden vernünftige Ausbeuten zu erhalten. Siehe Keegstra et al. Tetrahedron, 48(17): 3633 (1992).
Cramer und Coulson berichteten auch über einen begrenzten Erfolg mit einer Ni(II)-katalysierten Synthese von Diphenylether unter Einsatz von Natriumphenolat bei Reaktionstemperaturen von über 200°C. Siehe J. Org. Chem., 40(16): 2267 (1995). Christau und Desmurs beschreiben die Nickel-katalysierten Reaktionen von Alkoholen mit Arylbromiden in Gegenwart einer Base. Es wird von guten Ausbeuten (ca. 80%) nur für Reaktionen mit primären Alkoholen und 7 Mol% des Nickelkatalysators bei 125°C berichtet. Siehe Ind. Chem. Libr., 7: 240 (1995). Christau und Desmurs berichteten auch, daß die Synthese von Arylethern nur für primäre und sekundäre Alkohole möglich war. Houghton und Voyle berichteten über die Rh(III)katalysierte Cyclisierung von 3-(2-Fluorophenyl)-propanolen zu Chromanen, die durch eine π-Bindung zum Metallzentrum hin aktiviert sind. Jedoch erforderte die Reaktion eine sehr hohe Beladung (17 Mol%) des Rhodiumkatalysators. Siehe J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 925 (1984).
Es wurde von einer Bildung von Ether als einem untergeordneten Nebenprodukt in den Palladium-katalysierten Carbonylierungsreaktionen von stark aktivierten aromatischen Verbindungen, wie α-substituierten Chinolinen berichtet. Wegen der stark reaktionsfähigen Natur der α-Stellung ist es möglich, daß die Reaktion durch direkte nucleophile Substitution abläuft, ohne Unterstützung oder Katalyse durch das Paladiummetallzentrum. Siehe Cacchi et al., Tetrahedron Lett., 27(33): 3931 (1986).
Bates et al. J. Org. Chem, 1982, 47, 4374-6 bezieht sich auf eine mit hoher Ausbeute verlaufende Dehydrobenzolsynthese von Diarylethern in Abwesenheit eines Katalysators und empfiehlt, daß die Reaktion nicht in einem aromatischen Lösungsmittel abläuft.
Somit bleibt ein Bedürfnis für ein wirksames Verfahren zum Herstellen eines breiten Bereichs von Arylethern unter milden Bedingungen und mit hohen Ausbeuten. Es besteht ein weiteres Bedürfnis nach einem wirksamen katalytischen System mit hoher Wirtschaftlichkeit und hoher Umsatzzahl für die Synthese von Arylethern. Zusätzlich gibt es ein weiteres Bedürfnis nach einem wirksamen Verfahren zur Arylierung von tertiären Alkoxiden.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt allgemeine und attraktive Wege zu einem großen Bereich von Arylethern zur Verfügung. Die Verfahren beinhalten verschiedene Verbesserungen gegenüber bekannten Verfahren, nämlich die wirksame Synthese von Arylethern unter milden Bedingungen und in hohen Ausbeuten. Insbesondere kann das erfindungsgemäße Verfahren in Kupplungsreaktionen unter Einsatz von tertiären Alkoholen angewandt werden. Unter anderen Aspekten der Erfindung stellt diese eine Klasse von Übergangsmetallkomplexen bereit, die in katalytischen Reaktionen der Erfindung wertvoll sind, welche bisher bezüglich ihres Nutzens bei der Herstellung von Arylethern unbekannt waren.
Kurze Beschreibung der Erfindung
1. Schema, das mögliche Reaktionsstufen in der Synthese von Arylethern gemäß dem Verfahren der Erfindung erläutert.
2. Repräsentative Darstellungen erster Ordnung für das Verschwinden von 4 in THF-d₈ bei 23 (∇), 37 (Δ), 47 (O) und 55 (x)°C, worin [KOCH₂CMe₃]²0,002 M. Fehlergrößen entsprechen ±5% Integrationsfehler in den entsprechenden ¹H-NMR
3. Darstellung zweiter Ordnung für das Verschwinden von 4 in THF-d₈ bei 47°C.
4. Eyring-Darstellung für die Thermolyse von 4 in THF-d₈ über den Temperaturbereich von 23–57°C.
5. Kaliumneopentoxid-Konzentrationsabhängigkeit von der Geschwindigkeit der reduktiven Eliminierung von 4 in THf-d₈ bei 47°C.
6. Kaliumneopentoxid-Konzentrationsabhängigkeit von der Geschwindigkeit des Alkoxidaustausches mit 4 in THF-d₈ bei 47°C.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung Überblick
Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Herstellen eines Arylethern bereitgestellt, wobei ein Alkohol in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel mit einer aromatischen Verbindung umgesetzt wird, die einen aktivierten Substituenten X enthält, und die Umsetzung in Gegenwart einer Base und eines Katalysators erfolgt, der aus Nickel-, Palladium-, und Platinkomplexen ausgewählt ist, wobei X ein Rest ist, dessen konjugierte Säure HX einen pK_a-Wert von unter 5,0 aufweist.
Gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Herstellen eines Arylethers bereitgestellt, wobei ein Alkoxidsalz in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel mit einer aromatischen Verbindung umgesetzt wird, die einen aktivierten Substituenten X enthält, und die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators erfolgt, der aus Nickel-, Palladium- und Platinkomplexen ausgewählt ist, wobei X ein Rest ist, dessen konjugierte Säure HX einen pK_a-Wert von unter 5,0 aufweist.
Bei bevorzugten Ausführungsformen kann die vorliegende Synthesereaktion durch das nachfolgende allgemeine Reaktionsschema (Schema 1a) charakterisiert werden:
Schema 1a
Darin bedeuten Ar einen Arylrest (der weiter substituiert sein kann, abgesehen von x), X eine Abspaltungsgruppe (z. B. ein Halogenid oder ein Sulfonat), die durch einen nucleophilen Alkoholsauerstoff ersetzt werden kann, z. B. in einer Metall-abhängigen Veretherungsreaktion, Y ein 0 sowie R in Abhängigkeit von der Wertigkeit und der Stabilität einen substituierten oder unsubstituierten Alkyl- oder Alkenylrest oder den Rest – (CH₂)_m-R₈, worin R₈ einen substituierten oder unsubstituierten Aryl-, Cycloalkyl, Cycloalkenylrest oder einen Heterocyclus oder Polycyclus und m die Zahl null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 darstellen, bedeuten.
Gemäß dem Schema 1a wird ein Alkohol 2 (z. B. Y=O) mit einer aromatischen Verbindung 1, die einen aktivierten Substituenten X enthält, unter Bildung eines Arylethers 3 umgesetzt. Die Reaktion wird in Gegenwart mindestens einer katalytischen Menge eines Übergangsmetallkatalysators durchgeführt, der die Kreuzkupplung des Alkohols mit dem aktivierten Arylkern fördert, um das resultierende Etherprodukt 3 zu bilden. Die Reaktion verläuft im allgemeinen in Gegenwart eines Übergangsmetallkomplexes (mit oder ohne einen Trägerliganden) und einer geeigneten Base.
Die Reaktion kann entweder eine intermolekulare oder eine intramolekulare Reaktion sein. Wie unter Bezugnahme auf das Schema 1a ersichtlich ist, bedeutet im letzteren Fall der Rest RYH einen Substituenten von Ar, und das Reaktionsschema kann durch die folgende Formel dargestellt werden:
worin R-YH einen Substituenten von Ar, z. B. einen hydroxysubstituierten Alkyl- oder Alkenylrest, bedeutet, der Y 2 bis 10 Bindungslängen, vorzugsweise 2 bis 5 Bindungslängen, von der substituierten Stelle an Ar weg anordnet. Somit werden bei intramolekulare Veretherung Y an R und die X-substituierte Stelle an Ar gebunden. Vorzugsweise bilden Y, R und der Brückenabschnitt von Ar einen kondensierten Ring mit Ar mit 4 bis 8 Atomen, insbesondere mit 5, 6 oder 7 Atomen, im Ring. In leicht geänderter Darstellung kann die intermolekulare und intramolekulare Reaktion unter Benutzung eines Arylsubstrats durch die folgenden zwei Schemata dargestellt werden:
Obwohl nicht beabsichtigt ist, sich an irgend eine besondere Theorie zu binden, verläuft die Reaktion sehr wahrscheinlich über eine oxidative Addition der aromatischen Verbindung 2 an ein nullwertiges Katalysatormetallzentrum, eine Substitution von X durch den Alkohol 1 an dem Metallzentrum, gefolgt von einer reduktiven Eliminierung zur Bildung des Arylethers 3. Die Base fördert vermutlich die Bildung einer Sauerstoff-Metall-Bindung, worin das Metall das Metallzentrum des Katalysators ist, vermutlich durch Erleichtern der Protonenabspaltung aus dem Alkoholwasserstoff.
Obwohl man sich nicht an eine besondere Durchführungsweise binden möchte, wird die Hypothese vertreten, daß der Mechanismus der bevorzugten Pd-katalysierten Synthese von Arylethern über einen Weg ähnlich jenem in 1 verlaufen kann. 1 zeigt einen vorgeschlagenen Reaktionsweg für die Synthese eines Arylethers über eine intermolekulare Reaktion. Irgendwelche Liganden, die während des Verfahrens an dem Palladiumatom vorliegen können, wurden der Klarheit halber weggelassen. Unter Bezugnahme auf die Figur ergibt die oxidative Addition des Pd(O)-Komplexes an das Arylhalogenid den Pd(II)metallorganischen Komplex als Zwischenprodukt A. In Gegenwart einer geeigneten Base könnte die Reaktion der Alkoholgruppe (oder der Alkoxidgruppe) mit A, nach einem Deprotonierungsvorgang unter Bildung von B, unmittelbar das Zwischenprodukt C ergeben, das dann einer reduktiven Eliminierung unterliegt, um zu dem Produkt Arylether zu gelangen und den aktiven Katalysator zu regenerieren. Die Reaktionsfolge ist wahrscheinlich für intramolekulare Reaktionen ähnlich. Alternativ und insbesondere für Nickelkatalysatoren kann die Komponente mit dem aktiven Übergangsmetall in der Stufe der oxidativen Addition das Metall in der Oxidationsstufe +1 enthalten.
Bei bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist es nicht erforderlich, große Überschüsse eines der Reaktionspartner, des Alkohols oder der aromatischen Verbindung, einzusetzen. Die Reaktion verläuft rasch und in hohen Ausbeuten zu dem Arylether als Produkt, wobei im wesentlichen stöchiometrische Mengen der Reaktionspartner eingesetzt werden. Somit kann der Alkohol in einem nur zweifachen Überschuß, vorzugsweise in einem Überschuß von nicht mehr als 20%, bezogen auf die aromatische Verbindung, vorliegen. Alternativ kann die aromatische Verbindung in einem nur zweifachen Überschuß, vorzugsweise in einem Überschuß von höchstens 20%, bezogen auf den Alkohol, vorhanden sein.
Die Reaktion kann bei milden Temperaturen und Drücken mit hohen Ausbeuten des Arylethers als Produkt durchgeführt werden. So können durch die Reaktion bei milden Temperaturen gemäß der Erfindung Ausbeuten von über 45%, vorzugsweise von über 75%, insbesondere von über 80%, erhalten werden. Die Reaktion kann bei Temperaturen von unter 120°C, vorzugsweise im Bereich von 50 bis 120°C, erfolgen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform verläuft die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 80 bis 100°C.
Die Reaktion wird in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel durchgeführt.
Die Möglichkeit, ein Ethersyntheseschema bereitzustellen, das unter milden Bedingungen und/oder mit nichtpolaren Lösungsmitteln verwirklicht werden kann, findet eine breite Anwendung, insbesondere in der landwirtschaftlichen und der pharmazeutischen Industrie wie auch in der Polymerindustrie. In dieser Hinsicht ist die vorliegende Reaktion noch weiter verbessert für den Einsatz von Reaktionspartnern oder Produkten, die empfindliche Funktionen enthalten, die beispielsweise andererseits unter harten Reaktionsbedingungen labil wären.
Die vorliegenden Veretherungsreaktionen können als Teil eines kombinatorischen Syntheseschemas angewandt werden, um Arylether herzustellen. Dementsprechend bezieht sich ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung auf die Anwendung des vorliegenden Verfahrens zur Bildung vielfältiger Bibliotheken von Arylethern der allgemeinen Formel Ar-OR sowie auf die Bibliotheken selbst. Die Bibliotheken können löslich oder an unlösliche Träger gebunden sein, z. B. entweder über Substituenten des Arylrestes oder über R.
Definitionen
Vor einer weiteren Beschreibung der vorliegenden Erfindung werden zum besseren Verständnis bestimmte, in der Beschreibung, den Beispielen und den beigefügten Ansprüchen benutzte Begriffe zusammengefaßt.
Der Ausdruck "Substratarylrest" bezieht sich auf einen Arylrest, der ein elektrophiles Atom enthält, das der vorliegenden Kreuzkupplungsreaktion unterworfen werden kann. Beispielsweise trägt das elektrophile Atom einen Abspaltungsrest. In dem Reaktionsschema 1 wird der Substratarylrest durch ArX dargestellt, und X ist der Abspaltungsrest. Der Arylrest Ar ist substituiert, wenn er zusätzlich zu X an irgend einer anderen Stelle substituiert ist. Der Substratarylrest kann ein Einzelringmolekül oder ein Substituent eines größeren Moleküls sein.
Der Ausdruck "reaktiver Alkoholrest" bezieht sich auf einen Alkoholrest, der das elektrophile Atom des Substratarylrestes angreifen und in der vorliegenden Kreuzkupplungsreaktion den Abspaltungsrest verdrängen kann. In den Reaktionsschemata 1a und 1b wird der nucleophile Arylrest durch ROH dargestellt. Der reaktionsfähige Alkoholrest kann eine Komponente eines Moleküls sein, getrennt von dem Substratarylrest, oder er kann ein Substituent desselben Moleküls sein (z. B. für eine intramolekulare Kondensation). Eine "reaktionsfähige Thiolgruppe" und eine "reaktionsfähige Selenolgruppe" haben ähnliche Bedeutungen.
Der Ausdruck "nucleophil" ist auf dem vorliegenden Gebiet geläufig und bedeutet gemäß seiner Verwendung im vor liegenden Zusammenhang einen chemischen Rest mit einem reaktionsfähigen Elektronenpaar.
Der Ausdruck "elektrophil" ist auf dem vorliegenden Fachgebiet geläufig und bezieht sich auf chemische Reste, die von einem Nucleophil, wie es vorstehend definiert ist, ein Elektronenpaar aufnehmen kann. Elektrophile Gruppen, die beim erfindungsgemäßen Verfahren nützlich sind, sind beispielsweise Halogenide und Sulfonate.
Die Ausdrücke "elektrophiles Atom", "elektrophiles Zentrum" und "reaktionsfähiges Zentrum", wie sie hier benutzt werden, beziehen sich auf das Atom des Substratarylrestes, der von dem Alkoholsauerstoff angegriffen wird und zu diesem eine neue Bildung ausbildet. In den meisten (aber nicht in allen) Fällen, ist dies auch das Arylringatom, von dem der Abspaltungsrest entfernt wird.
Der Ausdruck "elektronenabziehender Rest" ist auf dem vorliegenden Gebiet geläufig und bezeichnet die Neigung eines Substituenten, Valenzelektronen von Nachbaratomen abzuziehen, d. h. der Substituent ist bezüglich der Nachbaratome elektronegativ. Eine Quantifizierung des Ausmaßes der Fähigkeit, Elektronen abzuziehen, wird durch die Hammett-Sigma-(S)-Konstante angegeben. Diese gut bekannte Konstante wird in vielen Literaturstellen beschrieben, z. B. in J. March, Advanced Organic Chemistry, McGraw Hill Book Company, New York, (Auflage 1977), Seiten 251–259. Die Werte der Hammett-Konstante sind für elektronenliefernde Gruppen im allgemeinen negativ (s[P] = –0,66 für NH₂) und für elektronenabziehende Reste positiv (s[P] = 0,78 für eine Nitrogruppe), wobei s[P] eine para-Substitution anzeigt. Beispiele für elektronenabziehende Reste sind Nitro, Keton, Aldehyd, Sulfonyl, Trifluoromethyl, -CN, Chlorid, usw. Beispiele für elektronenliefernde Reste sind Amino, Methoxy, usw.
Der Ausdruck "Reaktionsprodukt" bedeutet eine Verbindung, die aus der Reaktion des Alkohols und des Substratarylrestes resultiert. Im allgemeinen wird der Ausdruck "Reaktionsprodukt" im vorliegenden Zusammenhang für ein stabiles, isolierbares Aryletheraddukt und nicht für instabile Zwischenprodukte oder Übergangszustände benutzt.
Der Ausdruck "katalytische Menge" ist auf dem vorliegenden Gebiet geläufig und bedeutet eine unterstöchiometrische Menge eines Reagenzes, bezogen auf einen Reaktionspartner. Im vorliegenden Zusammenhang bedeutet eine katalytische Menge 0,0001 bis 90 Mol% des Reagenzes, bezogen auf einen Reaktionspartner, vorzugsweise 0,001 bis 50 Mol%, insbesondere 0,01 bis 10 Mol%, noch mehr bevorzugt 0,1 bis 5 Mol% des Reagenzes bezüglich des Reaktionspartners.
Der Ausdruck "Alkyl" bezieht sich auf den Rest von gesättigten aliphatischen Resten, z. B. auf geradkettige Alkylreste, verzweigtkettige Alkylreste, Cycloalkylreste (alicyclische Reste), alkylsubstituierte Cycloalkylreste und cycloalkylsubstituierte Alkylreste. Bei bevorzugten Ausführungsformen weist ein geradkettiger oder verzweigtkettiger Alkylrest 30 oder weniger Kohlenstoffatome in seinem Gerüst auf (z. B. C₁-C₃₀ bei gerader Kette, C₃-C₃₀ für eine verzweigte Kette), vorzugsweise 20 Kohlenstoffatome oder weniger. In gleicher Weise haben bevorzugte Cycloalkylreste 3–10 Kohlenstoffatome, insbesondere 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatome, in der Ringstruktur.
Ferner soll der Ausdruck "Alkyl" (oder "Niederalkyl"), wie er in der Beschreibung und den Ansprüchen benutzt wird, sowohl "unsubstituierte Alkylreste" als auch "substituierte Alkylreste" bedeuten. Dabei beziehen sich die letzteren auf Alkylreste mit Substituenten, die einen Wasserstoff an einem oder mehreren Kohlenstoffen des Kohlenwasserstoffgerüstes ersetzen. Solche Substituenten sind beispielsweise ein Halogen, ein Hydroxyl, ein Carbonyl (wie ein Carboxyl, ein Ester, ein Formyl oder ein Keton), ein Thiocarbonyl (wie ein Thioester, ein Thioacetat oder ein Thioformiat), ein Alkoxyl, ein Phosphoryl, ein Phosphonat, ein Phosphinat, ein Amino, ein Amido, ein Amidin, ein Imin, ein Cyano, ein Nitro, ein Azido, ein Sulfhydryl, ein Alkylthio, ein Sulfate, ein Sulfonat, ein Sulfamoyl, ein Sulfonamido, ein Sulfonyl, ein Heterocyclyl, ein Aralkyl oder ein aromatischer oder heteroaromatischer Rest. Für einen Fachmann ist es selbstverständlich, daß die an der Kohlenwasserstoffkette als Substituenten vorliegenden Reste gegebenenfalls selbst substituiert sein können. Beispielsweise können Substituenten eines substituierten Alkylrestes substituierte und unsubstituierte Formen von Amino, Azido, Imino, Amido, Phosphoryl (einschließlich Phosphonat und Phosphinat), Sulfonyl (einschließlich Sulfat, Sulfonamide, Sulfamoyl und Sulfonat), Silylresten sowie Ethern, Alkylthioresten, Carbonylgruppen (einschließlich Ketonen, Aldehyden, Carboxylaten und Estern), -CF₃, -CN und dergleichen sein.
Beispiele für substituierte Alkyle werden unten beschrieben. Cycloalkyle können weiter substituiert sein, und zwar durch Alkylreste, Alkenylreste, Alkoxyreste, Alkylthioreste, Aminoalkylreste, carbonylsubstituierte Alkylreste, -CF₃, -CN und dergleichen.
Der Ausdruck "Aralkyl", wie er hier benutzt wird, bezieht auf einen Alkylrest, der durch einen Arylrest (z. B. einen aromatischen oder einen heteroaromatischen Rest) substituiert ist.
Die Ausdrücke "Alkenyl" und "Alkinyl" beziehen sich auf ungesättigte aliphatische Reste, die bezüglich Länge und möglicher Substitution analog zu den oben beschriebenen Alkylresten sind, jedoch mindestens eine Doppel- bzw. Dreifachbindung enthalten.
Wenn die Anzahl der Kohlenstoffe nicht anders angegeben ist, bedeutet der hier benutzte Ausdruck "Niederalkyl" einen Alkylrest, wie er oben definiert ist, aber mit 1 bis 10 Kohlenstoffen, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, in seiner Gerüststruktur. In gleicher Weise haben die Reste "Niederalkenyl" und "Niederalkinyl" ähnliche Kettenlängen. Bevorzugte Alkylreste sind Niederalkyle. Bei bevorzugten Ausführungsformen ist ein Substituent, der als Alkyl bezeichnet wird, ein Niederalkyl.
Der Ausdruck "Aryl", wie er hier benutzt wird, beinhaltet beispielsweise aromatische Reste mit 5-, 6- und 7-gliedrigen Einzelringen, die 0 bis 4 Heteroatome aufweisen können, zum Beispiel Benzol, Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Triazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyridazin und Pyrimidin, usw. Die Arylreste mit Heteroatomen in der Ringstruktur können auch als "Arylheterocyclen" oder "Heteroaromaten" bezeichnet werden. Der aromatische Ring kann an einer oder mehreren Ringpositionen substituiert sein, zum Beispiel durch Substituenten, wie sie oben beschrieben sind, wie Halogen, Azid, Alkyl, Aralkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Hydroxyl, Amino, Nitro, Sulfhydryl, Imino, Amido, Phosphonat, Phosphinat, Carbonyl, Carboxyl, Silyl, Ether, Alkylthio, Sulfonyl, Sulfonamido, Keton, Aldehyd, Ester, Heterocyclyl, aromatische oder heteroaromatische Reste, -CF₃, -CN, usw. Der Ausdruck "Aryl" beinhaltet auch polycyclische Ringsysteme mit zwei oder mehr Ringen, in denen zwei oder mehr Kohlenstoffatome zwei benachbarten Ringen gemeinsam sind (die Ringe sind "kondensierte Ringe"), wobei mindestens einer der Ringe aromatisch ist, beispielsweise können die anderen Ringe Cycloalkyle, Cycloalkenyle, Cycloalkinyle, Aryle und/oder Heterocyclyle sein.
Die Ausdrücke "Heterocyclyl" oder "heterocyclischer Rest" beziehen sich auf 3- bis 10-gliedrige Ringstrukturen, vorzugsweise auf 3- bis 7-gliedrige Ringstrukturen, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten. Heterocyclen können auch Polycyclen sein. Heterocyclylreste sind beispielsweise Thiophen, Thianthren, Furan, Pyran, Isobenzofuran, Chromen, Xanthen, Phenoxathiin „ Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Isothiazol, Isoxazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indolizin, Isoindol, Indol, Indazol, Purin, Chinolizin, Isochinolin, Chinolin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Pteridin, Carbazol, Carbolin, Phenanthridin, Acridin, Pyrimidin, Phenanthrolin, Phenazin, Phenarsazin, Phenothiazin, Furazan, Phenoxazin, Pyrrolidin, Oxolan, Thiolan, Oxazol, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Lactone, Lactame, wie Azetidinone und Pyrrolidinone, Sultame, Sultone, usw. Der heterocyclische Ring kann an einer oder mehreren Positionen durch Substituenten, wie sie oben beschrieben sind, substituiert sein, zum Beispiel durch Halogen, Alkyl, Aralkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Hydroxyl, Amino, Nitro, Sulfhydryl, Imino, Amido, Phosphonat, Phosphinat, Carbonyl, Carboxyl, Silyl, Ether, Alkylthio, Sulfonyl, Keton, Aldehyd, Ester, ein Heterocyclyl, einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, -CF₃, -CN, oder dergleichen.
Die Ausdrücke "Polycyclyl" oder "polycyclischer Rest" beziehen sich zwei oder mehr Ringe (z. B. Cycloalkyle, Cycloalkenyle, Cycloalkinyle, Aryle und/oder Heterocyclyle) in denen zwei oder mehr Kohlenstoffatome zwei benachbarten Ringen gemeinsam sind, beispielsweise sind die Ringe "kondensierte Ringe". Ringe, die über nicht benachbarte Atome verbunden sind, werden als "überbrückte" Ringe bezeichnet. Jeder der Ringe des Polycyclus kann durch Substituenten, wie sie oben beschrieben sind, substituiert sein, zum Beispiel durch Halogen, Alkyl, Aralkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Hydroxyl, Amino, Nitro, Sulfhydryl, Imino, Amido, Phosphonat, Phosphinat, Carbonyl, Carboxyl, Silyl, Ether, Alkylthio, Sulfonyl, Keton, Aldehyd, Ester, ein Heterocyclyl, einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, -CF₃, -CN, oder dergleichen.
Der Ausdruck "Carbocyclus", wie er hier benutzt wird, bezieht sich auf einen aromatischen oder nichtaromatischen Ring, in dem jedes Ringatom ein Kohlenstoff ist.
Der Ausdruck "Heteroatom", wie er hier benutzt wird, bedeutet ein Atom irgend eines Elements außer Kohlenstoff und Wasserstoff. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel und Phosphor.
Im vorliegenden Zusammenhang bedeutet der Ausdruck "Nitro" die Gruppe -NO₂, der Ausdruck "Halogen" die Gruppen -F, -Cl, -Br oder -I, der Ausdruck "Sulfhydryl" die Gruppe -SH, der Ausdruck "Hydroxyl" die Gruppe -OH und der Ausdruck "Sulfonyl" die Gruppe -SO₂-.
Die Ausdrücke "Amin" und "Amino" sind auf dem vorliegenden Fachgebiet geläufig und beziehen sich auf sowohl unsub stituierte als auch substituierte Amine, z. B. auf einen Rest, der durch die allgemeine Formel
dargestellt werden kann, worin R₉, R₁₀ und R'₁₀ jeweils unabhängig voneinander einen Wasserstoff, Alkyl, ein Alkenyl oder –(CH₂)_m-R₈ bedeuten oder R₉ und R₁₀ zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 4 bis 8 Atomen in der Ringstruktur bilden, R₈ ein Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus und m die Zahl Null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 bedeuten. In bevorzugten Ausführungsformen kann nur einer der Reste R₉ und R₁₀ eine Carbonylgruppe sein, z . B . R₉ . R₁₀ und der Stickstoff bilden zusammen kein Imid. In insbesondere bevorzugten Ausführungsformen stellen R₉ und R₁₀ (und gegebenenfalls R'₁₀) jeweils unabhängig voneinander einen Wasserstoff, ein Alkyl, ein Alkenyl oder -(CH₂)_m-R₈ dar. Somit bedeutet der hier benutzte Ausdruck "Alkylamin" einen Aminrest, wie er oben definiert ist, mit einem daran gebundenen substituierten oder unsubstituierten Alklyrest, d. h. mindestens einer der Reste R₉ und R₁₀ ist ein Alkylrest.
Der Ausdruck "Acylamino" ist auf dem vorliegenden Fachgebiet geläufig und bezieht sich auf einen Rest, der durch
dargestellt werden kann, worin R9 wie oben definiert ist und R'₁₁ einen Wasserstoff, ein Alkyl, ein Alkenyl oder -(CH₂)_m-R₈ bedeutet, worin m und R₈ die Bedeutungen gemäß obiger Definition aufweisen.
Der Ausdruck "Amido" ist auf dem vorliegenden Fachgebiet als eine aminosubstituierte Carbonylgruppe geläufig und ist beispielsweise ein Rest, der durch die allgemeine Formel
dargestellt werden kann, worin R₉ und R₁₀ wie oben definiert sind. Bevorzugte Ausführungsformen des Amids schließen Imide nicht ein, die instabil sein können.
Der Ausdruck "Alkylthio" bezieht sich auf einen Alkylrest, wie er oben definiert ist, mit einem daran gebundenen Schwefelrest. Bei bevorzugten Ausführungsformen wird der "Alkylthio"-Rest durch einen der Reste -S-Alkyl, -S-Alkenyl, -S-Alkinyl und -S-(CH₂)_m-R₈ dargestellt, worin m und R₈ der obigen Definition entsprechen. Repräsentative Alkylthioreste sind Methylthio, Ethylthio und dergleichen.
Der Ausdruck "Carbonyl" ist auf dem vorliegenden Fachgebiet geläufig und beinhaltet solche Reste, die durch die allgemeine Formel
dargestellt werden können, worin X eine Bindung oder einen Sauerstoff oder einen Schwefel bedeutet, R₁₁ einen Wasserstoff, ein Alkyl, ein Alkenyl, -(CH₂)_m-R₈ oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz und R'₁₁ einen Wasserstoff, ein Alkyl, ein Alkenyl oder -(CH₂)_m-R₈, worin m und R₈ der obigen Definition entsprechen, bedeuten. Wenn X ein Sauerstoff und R₁₁ oder R'₁₁ kein Wasserstoff ist, stellt die Formel einen "Ester" dar. Wenn X ein Sauerstoff ist und R₁₁ der obigen Definition entspricht, wird der Rest hier als Carboxylgruppe bezeichnet, und insbesondere dann, wenn R₁₁ ein Wasserstoff ist, stellt die Formel eine "Carbonsäure" dar. Wenn X ein Sauerstoff und R'₁₁ ein Wasserstoff ist, stellt die Formel ein "Formiat" dar. Wenn das Sauerstoffatom der obigen Formel durch Schwefel ersetzt ist, stellt die Formel im allgemeinen eine "Thiolcarbonyl"-Gruppe dar. Wenn X ein Schwefel und R₁₁ oder R'₁₁ kein Wasserstoff ist, stellt die Formel einen "Thiolester" dar. Wenn X ein Schwefel und R₁₁ ein Wasserstoff ist, stellt die Formel eine "Thiolcarbonsäure" dar. Wenn X ein Schwefel und R'₁₁ Wasserstoff ist, stellt die Formel ein "Thiolformiat" dar. Wenn andererseits X eine Bindung darstellt und R₁₁ kein Wasserstoff ist, handelt es sich bei der obigen Formel um eine "Keton"-Gruppe. Wenn X eine Bindung darstellt und R₁₁ Wasserstoff ist, handelt es sich bei der obigen Formel um eine "Aldehyd"-Gruppe.
Die Ausdrücke "Alkoxyl" oder "Alkoxy", wie sie hier benutzt werden, beziehen sich auf einen Alkylrest, wie er oben definiert ist, mit einem daran gebundenen Sauerstoffrest. Repräsentative Alkoxylreste sind Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, t-Butoxy und dergleichen. Ein "Ether" ist eine Verbindung, bei der zwei Kohlenwasserstoffe kovalent über einen Sauerstoff verbunden sind. Dementsprechend ist der Substituent eines Alkyls, der jenes Alkyl zu einem Ether macht, ein Alkoxyl oder ähnelt diesem, wie beispielsweise durch einen der Reste -O-Alkyl, -O-Alkenyl, -O-Alkinyl oder -O-(CH₂)_m-R₈ , worin m und R₈ die oben angegebenen Bedeutungen haben, dargestellt werden kann.
Der Ausdruck "Sulfonat" ist auf dem vorliegenden Fachgebiet geläufig und beinhaltet einen Rest, der durch die allgemeine Formel
dargestellt werden kann, worin R₄₁ ein Elektronenpaar, Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl bedeutet.
Der Ausdruck "Sulfat" ist auf dem Fachgebiet geläufig und beinhaltet einen Rest, der durch die allgemeine Formel
dargestellt werden kann, in der R₄₁ der obigen Definition entspricht.
Der Ausdruck "Sulfonamido" ist auf dem vorliegenden Fachgebiet geläufig und beinhaltet einen Rest, der durch die allgemeine Formel
dargestellt werden kann, in der R₉ und R'₁₁ der obigen Definition entsprechen.
Der Ausdruck "Sulfamoyl" ist auf dem vorliegenden Fachgebiet geläufig und beinhaltet einen Rest, der durch die allgemeine Formel
dargestellt werden kann, in der R₉ und R₁₀ der obigen Definition entsprechen.
Die Ausdrücke "Sulfoxido" oder "Sulfinyl", wie sie hier benutzt werden, beziehen sich auf einen Rest, der durch die allgemeine Formel
dargestellt werden kann, in der R₄₄ aus der Gruppe Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aralkyl und Aryl ausgewählt ist.
Ein "Phosphoryl" kann im allgemeinen durch die Formel
dargestellt werden, worin Q₁ ein S oder O und R₄₆ einen Wasserstoff, ein Niederalkyl oder ein Aryl bedeuten. Wenn die Phosphoryl-Gruppe benutzt wird, um beispielsweise ein Alkyl zu substituieren, kann die Phosphoryl-Gruppe des Phosphorylalkyls durch die allgemeine Formel
dargestellt werden, worin Q₁ ein S oder 0, jeder Rest R₄₆ unabhängig einen Wasserstoff, ein Niederalkyl oder ein Aryl und Q₂ ein O, S oder N bedeuten. Wenn Q₁ ein S darstellt, ist der Phosphorylrest ein "Phosphorthioat".
Ein "Phosphoramidit" kann durch die allgemeine Formel
dargestellt werden, in der R₉ und R₁₀ der obigen Definition entsprechen und Q₂ ein O, S oder N bedeutet.
Ein "Phosphonamidit" kann durch die allgemeine Formel
dargestellt werden, worin R₉ und R₁₀ der obigen Definition entsprechen sowie Q₂ ein O, S oder N, R₄₈ ein Niederalkyl oder ein Aryl und Q₂ ein O, S oder N bedeuten.
Ein "Selenoalkyl" bezieht sich auf einen Alkylrest, an den ein Selenorest als Substituent gebunden ist. Beispiele für "Selenoether", die sich als Substituenten an dem Alkyl befinden können, werden aus den Resten -Se-Alkyl, -Se-Alkenyl, -Se-Alkinyl und -Se-(CH₂)_m-R₇ ausgewählt, wobei m und R₇ der obigen Definition entsprechen.
Analoge Substitutionen können an Alkenyl- und Alkinylresten durchgeführt werden, um beispielsweise Aminoalkenyle, Aminoalkinyle, Amidoalkenyle, Amidoalkinyle, Iminoalkenyle, Iminoalkinyle, Thioalkenyle, Thioalkinyle sowie carbonylsubstituierte Alkenyle oder Alkinyle herzustellen.
Der Ausdruck "Schutzgruppe", wie er hier benutzt wird, bedeutet Substituenten, welche die reaktionsfähige funktionelle Gruppe vor unerwünschten chemischen Reaktionen schützt. Beispiele für solche Schutzgruppen sind Ester von Carbonsäuren, Ether von Alkoholen sowie Acetale und Ketale von Aldehyden und Ketonen.
Es ist selbstverständlich, daß "Substitution" oder "substituiert durch" die Maßgabe einschließen, daß eine solche Substitution in Übereinstimmung mit der zulässigen Wertigkeit des substituierten Atoms und des Substituenten steht und die Substitution zu einer stabilen Verbindung führt, die beispielsweise nicht spontan einer Umwandlung, wie einer Umlagerung, einer Cyclisierung, einer Eliminierung usw., unterliegt.
Der Ausdruck "substituiert", wie er hier benutzt wird, bezieht sich auf alle zulässigen Substituenten organischer Verbindungen. Im weiten Sinn sind zulässige Substituenten beispielsweise acyclische und cyclische, verzweigte und unverzweigte, carbocyclische und heterocyclische, aromatische und nichtaromatische Substituenten organischer Verbindungen. Erläuternde Substituenten sind beispielsweise die oben beschriebenen Substituenten. Für geeignete organische Verbindungen können ein oder mehrere zulässige Substituenten sowie die gleichen oder verschiedene Substituenten vorliegen. Für die Zwecke dieser Erfindung können die Heteroatome, wie Stickstoff, Wasserstoffsubstituenten und/oder irgend welche zulässigen Substituenten von hier beschriebenen organischen Verbindungen aufweisen, welche die Wertigkeiten der Heteroatome erfüllen. Diese Erfindung soll in keiner Weise durch zulässige Substituenten organischer Verbindungen begrenzt sein.
Ein "polares Lösungsmittel" bedeutet ein Lösungsmittel mit einem Dipolmoment (ε) von 2,9 oder größer, wie DMF, THF, Ethylenglykoldimethylether, DMSO, Aceton, Acetonitril, Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, t-Butanol oder 2-Methoxyethylether. Bevorzugte Lösungsmittel sind DMF, Diethylenglykoldimethylether und Acetonitril.
Ein "polares, aprotisches Lösungsmittel" bedeutet ein polares Lösungsmittel gemäß obiger Definition, das keinen Wasserstoffaustausch mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung während der Reaktion aufweist, zum Beispiel DFM, Acetonitril, Diethylenglykoldimethylether, DMSO oder THF.
Ein "aprotisches Lösungsmittel" bedeutet ein nichtnucleophiles Lösungsmittel mit einem Siedepunktbereich über der Umgebungstemperatur, vorzugsweise bei etwa 25 bis etwa 190°C, insbesondere bei etwa 80 bis etwa 160°C, vor allem bevorzugt von etwa 80 bis 150°C, unter Atmosphärendruck. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Acetonitril, Toluol, DMF, Diethylenglykoldimethylether, THF oder DMSO.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung werden die chemischen Elemente gemäß dem Periodensystem der Elemente, CAS-Version, Handbook of Chemistry and Physics, 67. Auflage, 1986-87, Deckelinnenseite, identifiziert. Auch für die Zwecke dieser Erfindung sind unter dem Ausdruck "Kohlenwasserstoff" beispielsweise alle zulässigen Verbindungen mit mindestens einem Wasserstoff und einem Kohlenstoffatom zu verstehen. Im weiten Sinn beinhalten die zulässigen Kohlenwasserstoffe acyclische und cyclische, verzweigte und unverzweigte, carbocyclische und heterocyclische, aromatische und nichtaromatische organische Verbindungen, die substituiert oder unsubstituiert sein können.
Beispielhafte katalysierte Reaktionen
Wie oben beschrieben, bezieht sich die Erfindung auf eine allgemeine Kreuzkupplungsreaktion, die das Umsetzen eines Alkohols mit einem Arylrest (einem "Substrataryl") beinhaltet, der ein elektrophiles Zentrum aufweist, das durch den Alkoholsauerstoff angegriffen werden kann. In Ausführungsformen, bei denen die Kreuzkupplung durch ein Übergangsmetall katalysiert wird, beinhaltet die Reaktion auch mindestens eine katalytische Menge eines Übergangsmetallkatalysators, und die Kombination wird unter Bedingungen aufrecht erhalten, die geeignet sind, daß der Metallkatalysator die nucleophile Addition des reaktionsfähigen Alkohols an das elektrophile Atom des Substrataryls katalysiert.
Bei einer Ausführungsform kann das vorliegende Verfahren benutzt werden, um die Bildung einer intramolekularen Etherverknüpfung zu erreichen, z. B. um Sauerstoff zu bilden. Bei einer beispielhaften Ausführungsform kann das vorliegende Verfahren benutzt werden, um die intramolekulare Pd-katalysierte Selbstsubstitution eines aktivierten Aryls zu bewirken:
wie in den nachfolgenden Beispielen erläutert ist, wurden aus den entsprechenden Halogeniden fünf-, sechs- und siebengliedrige Heterocyclen in guten Ausbeuten erhalten. Zusätzlich wurde gefunden, dass verschiedene funktionelle Gruppen mit den Reaktionsbedingungen verträglich sind, zum Beispiel Acetale, Silylether und Amide.
Das vorliegende Verfahren kann auch für die intermolekulare Bildung von Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindungen verwendet werden. Gemäß einer beispielhaften Ausführungsform kann das vorliegende Verfahren beispielsweise zum Katalysieren von Reaktionen der folgenden Art benutzt werden:
Zur weiteren Erläuterung beschreiben die Beispiele unter anderem, dass die Reaktion von 2-Propanol, 4-Brombenzonitril und NaH in Gegenwart von 1,5 Mol% Pd₂(dba)₃ und 3 Mol% (S)-(-)-2,2'-Bis(di-p-tolylphosphino)-1,1'-binaphthyl (Tol-BINAP) bei 50°C zu 4-Isopropoxy-benzonitril in einer isolierten Ausbeute von 80% führt.
Die Substratarylverbindungen sind beispielsweise Verbindungen, die von einfachen aromatischen Ringen (Einzelringen oder Polycyclen) abgeleitet sind, zum Beispiel von Benzol, Naphthalin, Anthracen und Phenanthren, oder heteroaromatischen Ringen (Einzelringen oder Polycyclen), wie Pyrrol, Thiophen, Thianthren, Furan, Pyran, Isobenzofuran, Chromen, Xanthen, Phenoxathiin, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Thiazol, Isothiazol, Isoxazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indolizin, Isoindol, Indol, Indazol, Purin, Chinolizin, Isochinolin, Chinolin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Pteridin, Carbazol, Carbolin, Phenanthridin, Acridin, Perimidin, Phenanthrolin, Phenazin, Phenarsazin, Phenothiazin, Furazan, Phenoxazin, Pyrrolidin, Oxolan, Thiolan, Oxazol, Piperidin, Piperazin, Morpholin und dergleichen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform befindet sich der reaktionsfähige Rest X als Substituent an einem fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring (obwohl er Teil eines größeren Polycyclus sein kann).
Bei bevorzugten Ausführungsformen kann das Arylsubstrat aus Phenyl und Phenylderivaten, heteroaromatischen Verbindungen, polycyclischen aromatischen und heteroaromatischen Verbindungen sowie funktionalisierten Derivaten hiervon ausgewählt werden. Geeignete aromatische Verbindungen, die von einfachen aromatischen Ringen und heteroaromatischen Ringen abgeleitet sind, sind beispielsweise, ohne daß dies eine Beschränkung darstellt, Pyridin, Imidazol, Chinolin, Furan, Pyrrol, Thiophen und dergleichen. Geeignete aromatische Verbindungen, die von kondensierten Ringsystemen abgeleitet sind, sind beispielsweise, ohne daß dies eine Beschränkung darstellen soll, Naphthalin, Anthracen, Tetralin, Indol und dergleichen.
Geeignete aromatische Verbindungen können die Formel Z_pArX aufweisen, in der X einen aktivierten Substituenten bedeutet. Der aktivierte Substituente X ist dadurch gekennzeichnet, daß er einen guten Abspaltungsrest darstellt. Im allgemeinen ist der Abspaltungsrest eine Gruppe, wie ein Halogenid oder ein Sulfonat. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist ein aktivierter Substituent ein Rest, dessen konjugierte Säure HX einen pKa-Wert von weniger als 5,0 aufweist. Geeignete aktivierte Substituenten sind, rein beispielhaft, Halogenide, wie Chlorid, Bromid und Iodid, Triflat, Mesylat und Tosylat. Bei bestimmten Ausführungsformen ist der Abspaltungsrest ein Halogenid, das aus Jod und Brom ausgewählt ist. Chlor und Fluor können auch als Abspaltungsrest benutzt werden, obwohl eine andere elektronegative Substitution an dem Arylrest nötig sein kann, um jene Halogene als Abspaltungsreste in den vorliegenden Metall-Kreuzkupplungsreaktionen zu aktivieren.
Z bedeutet einen oder mehrere mögliche Substituenten an dem aromatischen Ring, wobei jedes Auftreten von Z(p > 1) unabhängig ausgewählt wird. Rein beispielhaft kann jede Substitution, in Übereinstimmung mit der Wertigkeit und der Stabilität, unabhängig ausgewählt werden, nämlich aus einem Halogen, einem Niederalkyl, einem Niederalkenyl, einem Niederalkinyl, einem Carbonyl (z. B. einem Ester, einem Carboxylat oder einem Formiat), einem Thiocarbonyl (z. B. einem Thiolester, einem Thiolcarboxylat oder einem Thiolformiat), einem Ketyl, einem Aldehyd, einem Amino, einem Acylamino, einem Amido, einem Amidino, einem Cyano, einem Nitro, einem Azido, einem Sulfonyl, einem Sulfoxido, einem Sulfat, einem Sulfonat, einem Sulfamoyl, einem Sulfonamido, einem Phosphoryl, einem Phosphonat, einem Phosphinat und einem der Reste -(CH₂)_m-Re, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-O-niederalkyl, -(CH₂)_m-O-niederalkenyl, -(CH₂) _m-O-(CH₂)_n-R₈, -(CH₂)_m-SH, -(CH₂)_m-S-niederalkyl, -(CH₂)_m-S-niederalkenyl, -(CH₂)_m-S-(CH₂)_n-R₈ oder Schutzgruppen der oben genannten Art oder einem festen oder polymeren Träger. R₈ bedeutet ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder einen Heterocyclus. Die Größen n und m bedeuten unabhängig voneinander bei jedem Auftreten jeweils die Zahl Null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 6. P liegt vorzugsweise im Bereich von 0 bis 5. Für kondensierte Ringe, bei denen die Anzahl der Substitutionsstellen an dem Arylrest zunimmt, kann p in geeigneter Weise eingestellt werden.
Bei bestimmten Ausführungsformen sind geeignete Substituenten Z beispielsweise Alkyl, Aryl, Acyl, Heteroaryl, Amino, Carbonsäureester, Carbonsäure, Wasserstoff, Ether, Thioether, Amid, Carboxamid, Nitro, Phosphonsäure, Hydroxyl, Sulfonsäure, Halogenid, Pseudohalogenidreste und substituierte Derivate hiervon, und n liegt im Bereich von 0 bis 5. Insbesondere wurde gefunden, daß die Reaktion mit Acetalen, Amiden und Silylethern als funktionellen Gruppen ausführbar sind. Bei kondensierten Ringen, bei denen die Anzahl der Substitutionsstellen an dem aromatischen Ring zunimmt, kann n in geeigneter Weise eingestellt werden.
Ferner können bei intramolekularen Reaktionen die vorgenannten Reste kovalent an einen Alkoholrest gebunden sein.
Bei bevorzugten Ausführungsformen ist die Resonanzstruktur des Arylrestes Ar oder mindestens ein Substituent X gegenüber der substituierten Stellung von X elektronenabziehend.
In den erfindungsgemäßen Verfahren ist eine Vielzahl von Substratarylresten nützlich. Die Auswahl des Substrats hängt von Faktoren ab, wie dem einzusetzenden Alkohol und dem gewünschten Produkt. Geeignete Arylsubstrate sind für den Fachmann ohne weiteres erkennbar. Es ist selbstverständlich, daß das Arylsubstrat vorzugsweise keine Funktionen enthält, die zu Beeinträchtigungen führen. Es ist ferner selbstverständlich, daß nicht alle Arylsubstrate mit jedem Alkohol reagieren.
Der reaktionsfähige Alkoholrest kann ein Molekül sein, das von dem Substratarylrest getrennt ist, oder es kann ein Substituent des gleichen Moleküls sein (z. B. bei einer intramolekularen Kondensation).
Der Alkohol wird derart ausgewählt, daß sich das gewünschte Reaktionsprodukt ergibt. Im allgemeinen kann der Alkohol jeder Alkohol sein. Beispielsweise kommen hierfür, obwohl dies keine Beschränkung bedeutet, Alkylalkohole, einschließlich primäre, sekundäre und tertiäre Alkohole, sowie Phenole in Frage. Der Alkohol kann funktionalisiert sein. Der Alkohol kann aus einer Vielzahl von strukturellen Typen ausgewählt werden. Dabei handelt es sich, obwohl dies keine Beschränkung ist, beispielsweise um acyclische, cyclische oder heterocyclische Verbindungen, Verbindungen mit kondensierten Ringen oder Phenolderivate. Die aromatische Verbindung und der Alkohol können als Reste eines einzigen Moleküls benutzt werden, wobei die Arylierungsreaktion als eine intramolekulare Reaktion abläuft.
Der reaktionsfähige Alkoholrest, welcher bei der vorliegenden Kupplungsreaktion benutzt wird, kann durch die allgemeine Formel ROH dargestellt werden. R bedeutet in Abhängigkeit von der Wertigkeit und der Stabilität einen substituierten oder unsubstituierten Alkyl- oder Alkenylrest oder den Rest -(CH₂)_m-Re, worin R₈ ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus sowie m die Zahl Null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 bedeuten. Bei anderen Ausführungsformen stellt R eine Verbindung zu einem festen Träger dar. Wenn R substituiert ist, ist dieser Rest vorzugsweise durch einen elektronenabziehenden Rest in einer Weise substituiert, die im wesentlichen die nucleophile Eigenschaft der Hydroxylgruppe vermindert. Beispielsweise enthält R keine Bindungen von elektronenabziehenden Resten, die weniger als zwei Bindungen von dem durch die Hydroxylgruppe substituierten Kohlenstoffatom entfernt sind.
Bei bestimmten Ausführungsformen wird der Alkohol in situ gebildet, z. B. durch Umwandlung eines Vorläufers unter den Reaktionsbedingungen.
Alternativ können die entsprechenden Alkoxidsalze, z. B. NaOR, LiOR, KOR usw., hergestellt und anstelle des Alkohols verwendet werden. Wenn in der Reaktion das entsprechende Alkoxid eingesetzt wird, kann eine zusätzliche Base nicht mehr erforderlich sein.
Die aktive Form des Übergangsmetallkatalysators ist nicht gut charakterisiert. Deshalb soll der erfindungsgemäße "Übergangsmetallkatalysator", wie dieser Ausdruck hier benutzt wird, jeden Übergangsmetallkatalysator und/oder -katalysatorvorläufer, der in das Reaktionsgefäß eingeführt wird und der bei Bedarf in situ in die aktive Phase überführt wird, sowie die aktive Form des Katalysators, die an der Reaktion teilnimmt, beinhalten.
Bei bevorzugten Ausführungsformen wird der Übergangsmetallkatalysatorkomplex in dem Reaktionsgemisch in Form einer katalytischen Menge eingesetzt. Bei bestimmten Ausführungsformen liegt die Menge in dem Bereich von 0,0001 bis 20 Mol%, vorzugsweise bei 0,05 bis 5 Mol%, insbesondere bei 1 bis 3 Mol%, bezüglich des beschränkenden Reagenzes, das entweder die aromatische Verbindung oder der Alkohol (oder das Alkoxid) sein kann oder beide sein können, in Abhängigkeit davon, welches Reagenz in stöchiometrischem Überschuß vorliegt. In dem Fall, in welchem die molekulare Formel des Katalysatorkomplexes mehr als ein Metall enthält, kann die Menge des Katalysatorkomplexes in der Reaktion entsprechend eingestellt werden. Beispielsweise weist Pd₂(dba)₃ zwei Metallzentren auf. Somit kann die in der Reaktion benutzte molare Menge von Pd₂(dba)₃ ohne Verzicht auf katalytische Aktivität halbiert werden.
Zusätzlich sind heterogene Katalysatoren, die Formen dieser Elemente enthalten, auch geeignete Katalysatoren für irgendwelche durch ein Übergangsmetall katalysierte Reaktionen der vorliegenden Erfindung. Katalysatoren mit einem Gehalt an Palladium und Nickel sind bevorzugt. Es wird erwartet, daß diese Katalysatoren Ähnliches leisten, weil sie dafür bekannt sind, daß sie ähnlichen Reaktionen unterliegen, nämlich oxidativen Additionsreaktionen und reduktiven Eliminierungsreaktionen, von denen man annimmt, daß sie an der Bildung der erfindungsgemäßen Arylether beteiligt sind. Jedoch glaubt man, daß die verschiedenen Liganden die Katalysatorleistungsfähigkeit modifizieren, und zwar beispielsweise durch Modifizieren der Reaktivität und durch Verhindern von unerwünschten Nebenreaktionen.
Als geeignete Katalysatoren, die bei dem vorliegenden Verfahren eingesetzt werden, dienen Metalle, die eine Kreuzkupplung des Arylrestes ArX und des oben definierten Alkohols vermitteln.
Geeignete Metalle sind beispielsweise Platin, Palladium und Nickel. Die besondere Form des in der Reaktion einzusetzenden Metalls wird derart ausgewählt, daß unter den Reaktionsbedingungen Metallzentren zur Verfügung stehen, die koordinativ ungesättigt sind und sich nicht in ihrer höchsten Oxidationsstufe befinden. Der Metallkern des Katalysators sollte ein nullwertiges Übergangsmetall, wie Pd oder Ni, mit der Fähigkeit, eine oxidative Addition an die Ar-X-Bindung einzugehen, sein. Der nullwertige Zustand M⁰ kann in situ aus M⁺² gebildet werden.
Für eine weitere Erläuterung wird erwähnt, daß geeignete Übergangsmetallkatalysatoren z. B. lösliche Komplexe von Platin, Palladium und Nickel sind. Nickel und Palladium sind besonders bevorzugt, insbesondere Palladium. Es wird angenommen, daß ein nullwertiges Metallzentrum an der katalytischen Reaktionsfolge zur Bildung der Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung teilnimmt. Somit ist es wünschenswert, daß das Metallzentrum im nullwertigen Zustand vorliegt oder zu dem Metall(0) reduziert werden kann. Geeignete lösliche Palladiumkomplexe sind beispielsweise, aber nicht darauf beschränkt, Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium [Pd₂(dba)₃], Bis(dibenzylidenaceton)-palladium [Pd(dba)₂] und Palladiumacetat. Alternativ kann, insbesondere bei Nickelkatalysatoren, die aktive Verbindung für die Stufe der oxidativen Addition in dem Metall(+1)-Status der oxidativen Addition vorliegen.
Katalysatoren, die Palladium und Nickel enthalten, sind bevorzugt. Es wird erwartet, daß diese Katalysatoren vergleichbar leistungsfähig sind, weil bekannt ist, daß sie ähnliche Reaktionen eingehen, nämlich Kreuzkupplungsreaktionen, welche bei der Bildung der erfindungsgemäßen Arylether eine Rolle spielen können.
Die Kupplung kann durch einen Palladiumkatalysator katalysiert werden, der zur Erläuterung z. B. die Form von PdCl₂, Pd(OAc)₂, (CH₃CN)₂PdCl₂, Pd[P(C₆H₅)₃]₄, und von Pd(0), das auf einem Polymer als Träger aufgebracht ist, aufweisen kann. Bei anderen Ausführungsformen kann die Reaktion durch einen Nickelkatalysator katalysiert werden, zum Beispiel durch Ni(acac)₂, NiCl₂ [P(C₆H₅)]₂, Raney-Nickel und dergleichen, wobei "acac" Acetylacetonat bedeutet.
In einigen Fällen kann es nötig sein, in die Reaktion zusätzliche Reagenzien einzubeziehen, um die Reaktivität entweder des Übergangsmetallkatalysators oder des aktivierten Arylkerns zu fördern. Insbesondere kann es vorteilhaft sein, eine geeignete Base hinzuzufügen. Im allgemeinen können verschiedene Basen in der Praxis der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Vorzugsweise ist die Base in der Lage, ein Proton abzuziehen, um die Metallalkoxidbildung zu fördern. Es wurde nicht geprüft, ob die Deprotonierung vor oder nach der Sauerstoffkoordinierung stattfindet. Die Base kann gegebenenfalls sterisch gehindert sein, um eine Metallkoordinierung der Base unter solchen Umständen zu unterdrücken, unter denen eine solche Koordination möglich ist, z. B. bei Alkalimetallalkoxiden. Beispiele für Basen sind Alkoxide, wie Natrium-t-butoxid, ein Alkalimetallamid, wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid oder ein Alkalimetallbis(trialkylsilyl)-amide, z. B. Lithiumbis(trimethylsilyl)-amid oder Natrium-bis(trimethylsilyl)-amid, ein tertiäres Amin (z. B. Triethylamin, Trimethylamin, N,N-Dimethyl-aminopyridin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5 (DBN), 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5 (DBU), Alkali- und Erdalkalimetallcarbonat, -bicarbonat oder -hydroxid (z. B. Natrium-, Magnesium-, Calcium-, Barium- und Kaliumcarbonat, -hydroxid und -bicarbonat). Nur beispielhaft wird angegeben, daß geeignete Basen NaH, LiH, KH, K₂CO₃, Na₂CO₃, Tl₂CO₃, Cs₂CO₃, K(Ot-Bu), Li(Ot-Bu), Na(Ot-Bu), K(OPh), Na(OPh), Triethylamin oder Gemische dieser Verbindungen. Es wurde gefunden, daß NaH, Na(Ot-Bu) und K₂CO₃ bei einer Vielzahl von Reaktionen zur Bildung der Aryletherbindung nützlich sind. Bevorzugte Basen sind beispielsweise Cs₂Co₃, DBU, NaH, KOt-Bu, KN(SiMe₃)₂, NaN(SiMe₃)₂ und LiN(SiMe₃)₂.
Bei der Reaktion unter Einsatz des Alkohols wird die Base in etwa stöchiometrischen Verhältnissen eingesetzt. Die vorliegende Erfindung hat gezeigt, daß keine Notwendigkeit für große Überschüsse der Base besteht, um gute Ausbeuten des Arylethers unter milden Reaktionsbedingungen zu erhalten. Es werden nicht mehr als vier Äquivalente und vorzugsweise nicht mehr als zwei Äquivalente benötigt. Ferner kann bei Reaktionen unter Einsatz des entsprechenden Alkoxids als Reagenz ein Bedarf an zusätzlicher Base entfallen.
Auf diesem Weg kann ein breiter Bereich von Arylethern aus zur Verfügung stehenden Alkoholen hergestellt werden. Die Reaktion kann unter Verwendung eines breiten Bereichs von Alkoholen durchgeführt werden, die entweder im Handel erhältlich oder durch übliche Synthesen unter Anwendung verschiedener bekannter Methoden zugänglich sind.
Aus der obigen Diskussion wird klar, daß die Produkte, welche durch die erfindungsgemäße Veretherungsreaktion hergestellt werden können, einer oder mehreren weiteren Reaktionen unterworfen werden können, um gewünschte Derivate hiervon zu erhalten. Solche möglichen Derivatisierungsreaktionen können gemäß üblicher Verfahren, die auf dem vorliegenden Fachgebiet bekannt sind, durchgeführt werden. Beispielsweise beinhalten potentielle Derivatisierungsreaktionen eine Veresterung, eine Oxidation von Alkoholen zu Aldehyden und Säuren, eine N-Alkylierung von Amiden, eine Nitrilreduktion, eine Acylierung von Ketonen durch Ester, eine Acylierung von Aminen und dergleichen.
III. Reaktionsbedingungen
Die Veretherungsreaktionen der vorliegenden Erfindung können in einem breiten Bereich von Bedingungen durchgeführt werden. Es ist selbstverständlich, daß die hier angegebenen Lösungsmittel und Temperaturbereiche keine Einschränkung bedeuten und nur einer bevorzugten Art und Weise des erfindungsgemäßen Verfahrens entsprechen.
Im allgemeinen ist es erwünscht, daß Reaktionen unter milden Bedingungen ablaufen, welche die Reaktionspartner, den Katalysator oder das Produkt nicht beeinträchtigen. Beispielsweise beeinflußt die Reaktionstemperatur die Reaktionsgeschwindigkeit sowie die Stabilität der Reaktionspartner und des Katalysators. Die Reaktionen werden im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von 25 bis 300°C, vorzugsweise im Bereich von 25 bis 150°C, durchgeführt.
Im allgemeinen erfolgen die vorliegenden Reaktionen in einem flüssigen Reaktionsmedium. Die Umsetzungen laufen in einem inerten Lösungsmittel ab, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, in dem die Bestandteile der Reaktion, einschließlich des Katalysators, im wesentlichen löslich sind. Geeignete Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Xylol und Toluol oder Kombinationen aus zwei oder mehr Lösungsmitteln.
Die Erfindung betrifft auch die Reaktion in einem Zweiphasengemisch von Lösungsmitteln, in einer Emulsion oder Suspension, oder eine Reaktion in einer Lipidblase oder -doppelschicht. Bei bestimmten Ausführungsformen kann es bevorzugt sein, die katalysierten Reaktionen in der Festphase durchzuführen, wobei einer der Reaktionspartner an einem festen Träger verankert ist.
Bei bestimmten Ausführungsformen ist es bevorzugt, die Reaktionen unter einer inerten Atmosphäre eines Gases, wie Stickstoff oder Argon, ablaufen zu lassen.
Die erfindungsgemäßen Verfahren für die Reaktion können in kontinuierlicher, halbkontinuierlicher oder diskontinuierlicher Weise durchgeführt werden und gewünschtenfalls einen Vorgang mit der Rückführung von Flüssigkeit beinhalten. Die erfindungsgemäßen Verfahren erfolgen vorzugsweise diskontinuierlich. Auch sind die Art oder die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionsbestandteile, des Katalysators und des Lösungsmittels im Allgemeinen nicht kritisch und können auf irgend eine übliche Weise geschehen.
Die Reaktion kann in einer einzigen Reaktionszone oder in einer Mehrzahl von Reaktionszonen, in Reihe oder parallel durchgeführt werden. Sie kann absatzweise oder kontinuierlich in einer länglichen rohrförmigen Zone oder einer Reihe solcher Zonen ablaufen. Die eingesetzten Baumaterialien sollten gegenüber den Ausgangsstoffen während der Reaktion inert sein, und die hergestellte Ausrüstung sollte den Reaktionstemperaturen und -drücken widerstehen können. Mittel zum Einführen und/oder Einstellen der Menge der Ausgangsstoffe oder Bestandteile, die absatzweise oder kontinuierlich während der Reaktion in die Reaktionszone eingebracht werden, können bei den Verfahren in bequemer Weise benutzt werden, insbesondere Mittel zum Aufrechterhalten des gewünschten Molverhältnisses der Ausgangsstoffe. Die Reaktionsstufen können durch steigende Zugabe eines der Ausgangsstoffe zu dem anderen durchgeführt werden. Auch können die Reaktionsstufen durch die gemeinsame Zugabe von Ausgangsstoffen zu dem Metallkatalysator verbunden werden. Wenn ein vollständiger Umsatz nicht erwünscht oder nicht erreichbar ist, können die Ausgangsstoffe vom Produkt abgetrennt und in die Reaktionszone zurückgeführt werden.
Die Verfahren können entweder in einer mit Glas ausgekleideten, einer aus korrosionsbeständigem Stahl bestehenden oder einer ähnlichen Reaktionsanlage durchgeführt werden. Die Reaktionszone kann mit einem oder mehreren inneren und/oder äußeren Wärmeaustauschern versehen sein, um unerwünschte Temperaturschwankungen unter Kontrolle zu halten oder ein mögliches "Durchgehen" der Reaktionstemperaturen zu verhindern.
Ferner können eine oder mehrere Reaktionspartner immobilisiert oder in ein Polymer oder eine andere unlösliche Matrix eingearbeitet werden, beispielsweise durch Derivatisierung mit einem oder mehreren Substituenten des Arylrestes.
IV. Kombinatorische Bibliotheken
Die vorliegende Veretherungsaktion bietet sich an, kombinatorische Bibliotheken von Arylethern für das Aussieben von pharmazeutischen, landwirtschaftlichen oder anderen biologischen oder auf die Medizin bezogenen Aktivitäten oder auf das Material bezogenen Qualitäten anzulegen. Eine kombinatorische Bibliothek für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist ein Gemisch aus chemisch verwandten Verbindungen, die zusammen im Hinblick auf eine gewünschte Eigenschaft gesiebt werden. Das Herstellen vieler verwandter Verbindungen in einer einzigen Reaktion vermindert die Anzahl an Auswahlverfahren, die durchgeführt werden müssen, und vereinfacht dieselben. Das Aussieben im Hinblick auf die geeignete biologische, pharmazeutische, landwirtschaftliche oder physikalische Eigenschaft erfolgt nach üblichen Methoden.
Die Vielfalt in der Bibliothek kann auf verschiedenen Ebenen erzeugt werden. Beispielsweise können die in den kombinatorischen Reaktionen verwendeten Substratarylreste hinsichtlich des Kernarylrestes, wie einer Variation bezüglich der Ringstruktur, vielfältig sein und/oder sie können im Hinblick auf andere Substituenten variieren.
Auf dem Gebiet der Erzeugung von kombinatorischen Bibliotheken kleiner organischer Moleküle, wie der vorliegenden Arylamine, stehen verschiedene Techniken zur Verfügung. Siehe beispielsweise Blondelle et al., (1995), Trends Anal. Chem., 14: 83; US-Patente 5359115 und 5362899 von Affymax; US-Patent 5288514 von Ellman; PCT-Veröffentlichung WO 94/08051 von Still et at.; Chen et al., (1994), JACS, 116: 2661; Kerr et al., (1993) JACS 115: 252; PCT-Veröffentlichungen WO 92/10092, WO 93/09668 und WO 91/07087; PCT-Anmeldung WO 93/20242 von Lerner et al.. Somit können verschiedene Bibliotheken in der Größenordnung von etwa 100 bis 1.000.000 oder mehr Diversomeren der vorliegenden Arylether synthetisiert und im Hinblick auf eine besondere Aktivität oder Eigenschaft gesiebt werden.
In einer beispielhaften Ausführungsform kann eine Bibliothek aus substituierten Diversomeren synthetisiert werden, wobei die vorliegende Alkohol-Kreuzkupplungsreaktion angewandt wird, welche an die Techniken angepaßt worden ist, die in der PCT-Veröffentlichung WO 94/08051 von Still et al. beschrieben wurde, z. B. durch Bindung an eine Polymerperle mit Hilfe eines hydrolysierbaren oder photolysierbaren Restes, der sich z. B. an einer der Stellungen des Arylrestes oder eines Substituenten des Alkohols befindet. Gemäß der Technik von Still et al. wird die Bibliothek auf einem Satz von Perlen synthetisiert, wobei jede Perle einen Satz von Kennzeichen aufweist, die das spezielle Diversomer an jener Perle identifiziert. Bei einer Ausführungsform, die für das Auffinden von Enzyminhibitoren besonders geeignet ist, können die Perlen an der Oberfläche einer durchlässigen Membran dispergiert und die Diversomeren durch Lyse der Perlenverbinder von den Perlen losgelöst werden. Das Diversomer von jeder Perle diffundiert durch die Membran zu einer Probenzone, wo es mit einer Enzymprobe in Wechselwirkung tritt.
Beispielteil
Die vorliegende Erfindung kann unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele verstanden werden, die nur der Erläuterung dienen und keine Einschränkung bedeuten. Die Alkohole und aromatischen Verbindungen für die intermolekularen Reaktionen waren alle im Handel erhältlich. Die in den intramolekularen Reaktionen eingesetzten Substrate wurden unter Anwendung von Standardmethoden der organischen Synthese in etwa 3 bis 5 Synthesestufen hergestellt. Die Palladiumkatalysatoren waren alle im Handel erhältlich.
Beispiele 1 bis 11. Die Beispiele 1 bis 11 zeigen die Vielfältigkeit des erfindungsgemäßen Synthesewegs für die Arylether. Verschiedene substituierte aromatische Verbindungen mit daran gebundenen Alkoholresten wurden einer durch Palladium katalysierten Kreuzkupplung unterworfen, um verschiedene substituierte heterocyclische Ether herzustellen. Die als Ausgangsstoffe benutzten aromatischen Verbindungen und Alkohole sind in der Tabelle 1 angegeben. Die Reaktionen wurden so durchgeführt, wie es in der Legende beschrieben ist.
Wie in Tabelle 1 gezeigt wird, wurden fünf-, sechs- und siebengliedrige Heterocyclen in guten Ausbeuten aus dem entsprechenden Arylhalogenid erhalten. Zusätzlich wurde gefunden, daß eine Anzahl von funktionellen Gruppen mit den Reaktionsbedingungen verträglich waren, beispielsweise Acetale (Beispiel 3), Silylether (Beispiel 4) und Amide (Beispiel 7). Die gemäß der Methode A durchgeführten Reaktionen waren deutlich langsamer (24–36 Stunden) als die Reaktionen gemäß der Methode B (1–6 Stunden). Jedoch waren die Reaktionen gemäß der Methode A etwas sauberer. Die Cyclisierung des Aryliodidsubstrats (Beispiel 2) verlief in Toluol extrem langsam, aber in 1,4-Dioxan wurde in 24–36 Stunden ein vollständiger Umsatz erreicht. Es wurden zwei Äquivalente des Liganden bezüglich Palladium (P : Pd = 4) und zwei Äquivalente der Base bezüglich des Substrats eingesetzt, um bei den Cyclisierungsreaktionen des Beispiels 11 in Anwesenheit eines sekundären Alkohols vernünftige Ausbeuten zu erhalten. Beobachtete Nebenprodukte entstanden durch Dehalogenierung der Arylhalogenide, und im Fall der Substrate mit einem Gehalt an sekundären Alkoholen, durch Oxidation des Alkohols zu einem Keton.
Tabelle 1. Pd-katalysierte Synthese von cyclischen Arylethern
Vergleichsbeispiel 1
Dieses Beispiel zeigt die Palladium-katalysierte intermolekulare Synthese des Arylethers 4-t-Butoxybenzonitrol.
Ein Schlenk-Rohr wurde mit Na(Ot-Bu) (97 mg; 1,00 m Mol), Pd(OAc)₂ (5,6 mg; 0,025 mmol), (R)-(+)-2,2'-Bis (di-ptolylphosphino)-1,1'-binaphthyl (Tol-BINAP) (20,4 mg; 0,030 mmol), 4-Brombenzonitril (91 mg; 0,50 mmol) und Toluol (3 ml) beschickt. Das Gemisch wurde unter einer Argonatmosphäre 30 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Diethylether (20 ml) und Wasser (20 ml) versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Natriumchloridlösung (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (19/1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um 4-t-Butoxybenzonitril als gelbes Öl (39 mg; 45% Ausbeute) zu erhalten.
Vergleichsbeispiel 2. Dieses Beispiel zeigt die Palladiumkatalysierte intermolekulare Synthese des Arylethers 4-t-Butylphenyl-t-butylethers.
Ein im Ofen getrocknetes Schlenk-Rohr, das mit einem telfonbeschichteten Rührstab ausgerüstet war, wurde mit Na(Ot-Bu) (97 mg; 1,00 mmol), Pd (OAc)₂ (5,6 mg; 0,025 mmol) und Tol-BINAP (20,4 mg; 0,030 mmol) beschickt. Das Schlenk-Rohr wurde evakuiert, mit Argon gefüllt und mit Toluol (3 ml) und 4-t-Butylbrombenzol (87 μl; 0,50 mmol) beschickt. Das Gemisch wurde 40 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dieser Zeit wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Diethylether (20 ml) und Wasser (20 ml) versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Natriumchloridlösung (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (99/1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um 4-t-Butylphenyl-tbutylether als ein gelbes Öl (59 mg; 53% Ausbeute) zu erhalten.
Vergleichsbeispiel 3. Dieses Beispiel zeigt die Palladiumkatalysierte intermolekulare Synthese des Arylethers 4-Benzonitrilcyclopentylether.
Ein Schlenk-Rohr wurde mit NaH (80,0 mg, 60%ige Dispersion in Mineralöl; 2,00 mmol), Cyclopentanol (182 μl; 2,00 mmol) und Toluol (2,5 ml) beschickt. Das Gemisch wurde unter einer Argonatmosphäre 30 Minuten auf 70°C erhitzt und dann mit Pd (OAc) 2 (6,7 mg; 0, 030 mmol) , (R)-(+)-2,2' -Bis (di-ptolylphosphino)-1,1'-binaphthyl (Tol-BINAP) (27,2 mg; 0,040 mmol), 4-Brombenzonitril (182 mg; 1,00 mmol) und Toluol (2,5 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden auf 100°C erhitzt und dann bei Raumtemperatur mit Diethylether (30 ml) und Wasser (30 ml) versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Natriumchloridlösung (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (19/1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um 4-Benzonitrilcyclopentylether als ein farbloses Öl (140 mg; 75% Ausbeute) zu erhalten.
Vergleichsbeispiel 4. Dieses Beispiel zeigt die Palladiumkatalysierte intermolekulare Synthese des Arylethers 4-Benzonitrilisopropylether.
Ein im Ofen getrocknetes Schlenk-Rohr, das mit einem teflonbeschichteten Rührstab ausgerüstet war, wurde mit NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl; 40 mg; 1,00 mmol) beschickt, unter Vakuum gesetzt und mit Argon gefüllt. Hierzu wurden 2-Propanol (46 μl; 0,60 mmol) und Toluol (2 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten auf 50°C erhitzt und dann mit 4-Brombenzonitril (91 mg; 0,50 mmol), Pd₂(dba)₃ (6,9 mg; 0,0075 mmol), (R)-(+)-2,2'-Bis (di-ptolylphosphino)-1,1'-binaphthyl (Tol-BINAP) (12,2 mg; 0,018 mmol) und 1 ml Toluol versetzt. Das Gemisch wurde unter einer Argonatmosphäre auf 50°C erhitzt. Nach 22 Stunden wurden Wasser (50 ml) und Diethylether (50 ml) zugegeben. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Diethylether (50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen und über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (19/1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um 4-Benzonitrilisopropylether (65 mg; 80% Ausbeute) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
Vergleichsbeispiel 5. Dieses Beispiel zeigt die Palladiumkatalysierte intermolekulare Synthese des Arylethers 1-Naphthylcyclohexylether.
Ein im Ofen getrocknetes Schlenk-Rohr, das mit einem teflonbeschichteten Rührstab ausgerüstet war, wurde mit NaH (40 mg; 1,50 mmol) , Toluol (2 ml) und Cyclohexanol (94 μl; 0,90 mmol) beschickt. Das Gemisch wurde unter einer Argonatmosphäre 10 Minuten auf 70°C erhitzt. Dazu wurden 1-Bromnaphthalin (104 μl; 0,75 mmol), Pd₂(dba)₃ (10,3 mg; 0,0113 mmol), (R)-(+)-2,2'-Bis(di-p-tolylphosphino)-1,1'binaphthyl (Tol-BINAP) (18,3 mg; 0,027 mmol) und 2 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden auf 70°C erhitzt und dann mit Wasser (60 ml) und Diethylether erhitzt und dann mit Wasser (60 ml) und Diethylether (60 ml) versetzt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Diethylether (60 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Natriumchloridlösung (60 ml) gewaschen und über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt und die Mutterlauge im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (50/1 Hexane/Ethylacetat) gereinigt, um 1-Naphthylcyclohexylether (101 mg; 60% Ausbeute) als farbloses Öl zu erhalten.
Vergleichsbeispiel 6. Dieses Beispiel zeigt die Palladiumkatalysierte intermolekulare Synthese des Arylethers 3-Pentyl-(4-trifluormethylphenyl)-ether.
Ein im Ofen getrocknetes Schlenk-Rohr, das mit einem teflonbeschichteten Rührstab ausgerüstet war, wurde mit NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl; 60 mg; 1,50 mmol) beschickt, unter Vakuum gesetzt und mit Argon gefüllt. Es wurden Toluol (2 ml) und 3-Pentanol (98 μl; 0,90 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten auf 70°C erhitzt, und dann mit 4-Brombenzotrifluorid (105 μl; 0,75 mmol), Pd₂(dba)₃ (10,3 mg; 0,0113 mmol), (R)-(+)-2,2'– Bis(di-p-tolylphosphino)-1,1'-binaphthyl (Tol-BINAP) (18,3 mg; 0,027 mmol) und 1 ml Toluol versetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden auf 70°C erhitzt und dann wurden Diethylether (60 ml) und Wasser (60 ml) zugegeben. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Diethylether (60 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Natriumchloridlösung (60 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und die Mutterlauge wurde im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (19/1 Hexane/Ethylacetat) gereinigt, um 3-Pentyl-(4-trifluormethylphenyl)-ether (114 mg; 54% Ausbeute) als farbloses Öl zu erhalten.
Vergleichsbeispiel 7. Dieses Beispiel zeigt die Palladiumkatalysierte intermolekulare Synthese des Arylethers 9-Anthrylcyclopentylether.
Ein im Ofen getrocknetes Schlenk-Rohr, das mit einem teflonbeschichteten Rührstab ausgerüstet war, wurde mit NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl; 60 mg; 1,50 mmol) beschickt, unter Vakuum gesetzt und mit Argon gefüllt. Hierzu wurden Toluol (2 ml) und Cyclopentanol (109 μl; 0,90 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten auf 70°C erhitzt und dann mit 9-Bromanthracen (193 μl; 0,75 mmol), Pd₂(dba)₃ (10,3 mg; 0, 0113 mmol), (R)-(+)-2,2' -Bis (di-ptolylphosphino)-1,1'-binaphthyl (Tol-BINAP) (18,3 mg; 0,027 mmol) und 2 ml Toluol versetzt. Das Gemisch wurde unter einer Argonatmosphäre auf 100°C erhitzt. Nach 20 Stunden wurden Diethylether (30 ml) und Natriumchloridlösung (30 ml) gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt und die Mutterlauge im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (99/1 Hexane/Ethylacetat) gereinigt, um 9-Anthrylcyclopentylether (135 mg; 68% Ausbeute) als einen gelben Feststoff zu erhalten.
Vergleichsbeispiel 8. Dieses Beispiel zeigt die Palladiumkatalysierte intermolekulare Synthese des Arylethers 4-Benzonitrilbenzylether.
Ein im Ofen getrocknetes Schlenk-Rohr, das mit einem teflonbeschichteten Rührstab ausgerüstet war, wurde mit NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl; 60 mg; 1,50 mmol) beschickt, unter Vakuum gesetzt und mit Argon gefüllt. Hierzu wurden Toluol (2 ml) und Benzylalkohol (93 μl; 0,90 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten auf 70°C erhitzt und dann mit 4-Brombenzonitril (136 μl; 0,75 mmol), Pd₂(dba)₃ (10,3 mg; 0,0113 mmol), (R)-(+)-2,2'-Bis(di-ptolylphosphino)-1,1'-binaphthyl (Tol-BINAP) (18,3 mg; 0,027 mmol) und 1 ml Toluol versetzt. Das Gemisch wurde unter einer Argonatmosphäre auf 70°C erhitzt. Nach 14 Stunden wurden Diethylether (50 ml) und Wasser (50 ml) hinzugefügt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Diethylether (50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt und die Mutterlauge im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (19/1 Hexane/Ethylacetat) gereinigt, um 4-Benzonitrilbenzylether (113 mg; 72 Ausbeute) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
Vergleichsbeispiel 9. Dieses Beispiel zeigt die Palladiumkatalysierte intermolekulare Synthese des Arylethers 4-Benzonitrilmethylether.
Ein im Ofen getrocknetes Schlenk-Rohr, das mit einem teflonbeschichteten Rührstab ausgerüstet war, wurde mit NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl; 60 mg; 1,5 mmol) beschickt, unter Vakuum gesetzt und mit Argon gefüllt. Hierzu wurden Toluol (2 ml) und Methylalkohol (87 μl; 0,90 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten auf 70°C erhitzt und dann mit 4-Brombenzonitril (136μl; 0,75 mmol), Pd₂(dba)₃ (10,3 mg; 0,0113 mmol), (R)-(+)-2,2'-Bis(di-ptolylphosphino)-1,1'-binaphthyl (Tol-BINAP) (18,3 mg; 0,027 mmol) und 1 ml Toluol versetzt. Das Gemisch wurde unter einer Argonatmosphäre auf 70°C erhitzt. Nach 20 Stunden wurden Diethylether (50 ml) und Wasser (50 ml) zugegeben. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Diethylether (50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt und die Mutterlauge im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (19/1 Hexane/Ethylacetat) gereinigt, um 4-Benzonitrilmethylether (77 mg; 77% Ausbeute) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
Vergleichsbeispiel 10. Direkte Beobachtung von reduktiver C-O-Eliminierung aus Palladium-(aryl)-alkoxidkomplexen zur Bildung von Arylethern
Die Umsetzung von KOCH₂CMe₃ mit [(R)-Tol-BINAP]Pd(p-C₆H₄CN)Br (1) oder (dppf)Pd(p-C₆H₄CN)Br (2) ergab die Palladium(p-cyanophenyl)-neopentoxidkomplexe [P-P]Pd(p-C₆H₄CN)(OCH₂CMe₃)[P-P = Tol-BINAP (4), dppf (6)] als die ausschließlichen Produkte. Die Thermolyse von 4 in THF-d₈ bei 55°C bildete p-Neopentoxybenzonitril (5) in 85%iger Ausbeute (t_1/2 = 2,7 min). Die Thermolyse von 6 in THF-d₈ bei 55°C ergab 5 in 60%iger Ausbeute und Pivaldehyd in 23%iger Ausbeute (t_1/2 = 8,8 min). Die kinetische Analyse der Zersetzung von 4 in Gegenwart eines Überschusses an Alkoxid ergab das Zweigrößengeschwindigkeitsgesetz: Geschwindigkeit = k[4] + k' [4][KOCH₂CMe₃]. Der von Alkoxid unabhängige Weg stimmt mit der direkten reduktiven Eliminierung von 4 überein, um 5 und [(R)-Tol-BINAP]Pd (I) zu erhalten. Der von Alkoxid abhängige Weg stimmt mit entweder mit einem Alkoxidangriff am Palladium, gefolgt von einer reduktive Eliminierung aus einem fünffach koordinierten Palladiumbis(alkoxid)-komplex oder mit einem Angriff von Alkoxid an dem gleichen Kohlenstoffatom des Palladium-gebundenen Arylrestes, gefolgt von einer Eliminierung von {[(R)-Tol-BINAP]Pd(OCH₂CMe₃)}^– (Ia), überein.
Die reduktive Eliminierung aus einem niedrigvalenten Gruppe-10-Metall-Zentrum zur Bildung einer Aryl-C-C-Bindung stellt die Bildungsstufe der Schlüsselbindung in verschiedenen synthetisch relevanten katalytischen Kreuzkupplungsprotokollen^l dar. Als Ergebnis wurden die Mechanismen der reduktiven C-C-Eliminierung aus gut definierten Pd-, Niund Pt-Komplexen intensiv untersucht.² In ähnlicher Weise dient vermutlich die reduktive Eliminierung von C-X (X = N, S) als die Bildungsstufe der Schlüsselbindung in den Protokollen^3,4 der entsprechenden Palladium-katalysierten Kreuzkupplung, und es wurde eine reduktive Eliminierung sowohl von C-N⁵ und von C-S⁶ aus gut charakterisierten. Komplexen von Metallen der Gruppe 10 direkt beobachtet. Trotz zahlreicher Beispiele von (Aryl)-alkoxidkomplexen⁷ von Metallen der Gruppe 10 wurde eine direkte thermische reduktive Eliminierung unter Bildung einer Aryl-C-O-Bindung nicht beobachtet.^8,9 Wir haben kürzlich ein Palladiumkatalyisertes Verfahren zur Bildung von Arylethern aus Arylbromiden und Natriumalkoxiden entwickelt, bei dem Gemische aus Pd(OAc)₂ und voluminös chelatisierenden Bis(phosphin)-liganden, wie 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (dppf) oder (R)-(+)-2,2'-Bis(di-p-tolylphosphino)-1,1'-binaphtyl [(R)-Tol-BINAP]¹⁰, eingesetzt werden. In deutlicher Weise schien dieses System eine Gelegenheit zu bieten, eine reduktive (Aryl)-C-O-Eliminierung aus einem Gruppe-10-Metall-Zentrum zu beobachten. Hier berichten wir über die Bildung von thermisch instabilen Palladium-(aryl)alkoxidkomplexen, die einer reduktiven Eliminierung unterliegen, um Arylether zu bilden.
Unser Versuch, Palladium-(aryl)-alkoxidkomplexe mit chelatisierenden Bis(phosphin)-Liganden herzustellen, beinhaltete den direkten Ersatz des Bromidliganden eines Palladium-(p-cyanophenyl)-bromidkomplexes durch Kaliumneopentoxid. Neopentoxid wurde wegen seiner diagnostischen Signale im ¹H-NMR-Spektrum und auch wegen der Tatsache, daß Neopentanol unter katalytischen Bedingungen¹¹ gut mit Arylbromiden kuppelt, eingesetzt. Die erforderlichen Palladium-chelatisierenden Bis(phosphin)-(p-cyanophenyl)bromidkomplexe Pd[(R)-Tol-BINAP](p-C₆H₄CN)(Br) (1) und Pd(dppf)(p-C₆H₄CN)(Br) (2) wurden in guter Ausbeute (über 75%) durch eine Reaktion des Palladiumtri-(o-tolylphosphin)-dimers {Pd[P(o-tolyl)₃](p-C₆H₄CN)(μ-Br)}₂ (3) mit (R)-Tol-BINAP bzw. dppf hergestellt. Die Komplexe 1 bis 3 wurden durch spektroskopische Standardtechniken und Elementaranalyse charakterisiert (Schema 21.1).
Die Behandlung einer blaßgelben Lösung von 1 in THF-d₈ mit einem kleinen Überschuß (mit 1,1 Äquivalenten) Kaliumneopentoxid führte zu einer orangefarbenen Lösung des Palladiumneopentoxidkomplexes [(R)-Tol-BINAP]Pd(p-C₆H₄CN)(OCH₂CMe₃) (4) in quantitativer Ausbeute (¹H NMR; interner Standard PhSiMe₃. Lösungen von 4 wurden bei Raumtemperatur innerhalb von Minuten dunkel, und Versuche, 4 aus der entsprechenden präparativen Stufenreaktion zu isolieren, waren nicht erfolgreich. Als Ergebnis wurde der Alkoxidkomplex 4 durch ¹H- und ³¹P-NMR-Spektroskopie ohne Iso lierung charakterisiert. Das ¹H-NMR-Spektrum von 4 in THF-d₈ zeigte ein Verhältnis von 1 : 1 : 1 : 1 der p-Tolyl-Peaks bei δ 2,38, 2,19, 1,98 und 1,93 sowie eine einzelne t-Butylresonanz bei 0,17. Das Verhältnis dieser Resonanzen ergab das Verhältnis 1 : 1 von Neopentoxidliganden zu [(R)-Tol-BINAP]PdAr-Resten. Ein Paar Dubletts bei 2,76 und 2,62 (J = 8,8 Hz), das den diastereotopen Methylenprotonen des Alkoxidliganden zugeordnet wurde, bestätigte eine Bindung des Alkoxids an das chirale Metallfragment. Das ³¹P-NMR-Spektrum von 4 zeigte zwei Dubletts bei 25,1 und 12,1 (J_PP = ungefähr 36 Hz), was eine zweizähnige Koordination des Phosphinliganden zu dem Palladiumalkoxidfragment ergab.
Eine Thermolyse einer frisch hergestellten Lösung von 4 in THF-d₈ bei 55°C führte zu einer raschen Zersetzung (t_1/2 Å 2,7 min).¹² ¹H-NMR-und GCMS-Analysen der erhaltenen schwarzen Lösung ergab die Bildung von p-Neopentoxybenzonitril (5; 85%), 4,4'-Dimethylbiphenyl (ungefähr 10%) und Spuren von Benzonitril (unter 5%).¹³ Produkte, die sich aus einem Pd/P-Arylaustausch^14,15 ergeben, wie p-Neopentoxytoluol oder 4-Methyl-4'-cyanobiphenyl, wurden nicht beobachtet. Eine Thermolyse von 4 in Gegenwart von PPh₃ führte zu keiner Zunahme der Ausbeute von 5, sondern senkte die Ausbeute von 4,4'-Dimethylbiphenyl (unter 2%). Dieses Verhalten steht im Gegensatz zur reduktiven C-S-Eliminierung aus verwandten Palladium-(aryl)-t-butylsulfid komplexen, welche die Anwesenheit eines Fängers erforderten, um hohe Ausbeuten an Thioether zu erreichen.⁵ Zusätzlich ergeben sich aus diesen Beobachtungen, daß die Spaltungsreaktion der P-C-Bindung, welche 4,4'-Dimethylbiphenyl bildet, im Anschluß an die reduktive C-O-Eliminierung aus der reaktionsfähigen Bis(phosphin)-Pd(0)-Verbindung [(R)-Tol-BINAP] Pd (2) abläuft. PPh₃ fängt vermutlich 2 vor der oxidativen P-C-Addition ab. Die Thermolyse von 4 in Gegenwart von ³0,04 M KOCH₂CMe₃ führte i zu einer nahezu quantitativen Bildung von 5 (³94 ± 5%).
Die Addition von 1,1 Äquivalenten KOCH₂CMe₃ zu einer Suspension von 2 in THF-d₈ ergab Pd(dppf)(p-C₆H₄CN)(OCH₂CMe₃) (6) als die ausschließliche Palladiumverbindung, wie durch ¹H- und ³¹P-NMR-Spektroskopie gezeigt wurde. 6 wurde ohne Isolierung durch ¹H- und ³¹P-NMR charakterisiert. Die Zersetzung des Neopentoxidkomplexes 6 bei 55°C war etwa 4 mal langsamer (t_1/2 = 8, 8 min) als die Zersetzung von 4. ¹H NMR und GC-Analysen der erhaltenen schwarzen Lösung ergaben die Anwesenheit von 5 (60%), Pivaldehyd (23%), Benzonitril (30%) und Biphenyl (ungefähr 10%) (Tabelle 21.1, Schema 21.2). Vermutlich führt die geringere Geschwindigkeit der reduktiven Eliminierung aus 6, bezogen auf 4, zu einer konkurrierenden β-Wasserstoff-Eliminierung im Fall von 6 mit einer Bildung von Pivaldehyd.¹⁶
Tabelle 21.1. Geschwindigkeitskonstanten erster Ordnung und Ausbeuten von 5 für die Zersetzung von 4 ([Pd] Å 1 × 10^–2 m) in THF-d₈.
Die kinetischen Verhältnisse der reduktiven Eliminierung von 4 wurden mehr im einzelnen untersucht in dem Bemühen, den Mechanismus der durch Palladium vermittelten Bildung der C-O-Bindung zu prüfen. Die Thermolyse einer frisch hergestellten Lösung von 4{[4]₀ = 17 mM} in THF-d₈ bei 47°C führte zu einer Abnahme erster Ordnung von 4 über mehr als 3 Halbwertszeiten mit einer beobachteten Geschwindigkeitskonstante von k_obs = 1, 52 ± 0, 05 × 10^–3 s^–1.^12,17,18. Die Zersetzungsgeschwindigkeit von 4 in THF-d₈ wurde durch die Anwesenheit von PPh₃ (0,15 M) oder KBr (gesättigt) nicht wesentlich verändert (weniger als 10%), wurde aber durch die Zugabe eines Überschußes an KOCH₂CMe₃ erhöht. Um die Abhängigkeit der Geschwindigkeit von der Alkoxidkonzentration zu bestimmen, wurden beobachtete Geschwindigkeitskonstanten für die Zersetzung von 4 als Funktion der Konzentration an KOCH₂CMe₃ von 0,0017 bis 0,30 M bei 47°C in THF-d₈ gemessen. Eine Darstellung vom k_obs gegen die Alkoxidkonzentration war linear mit einem deutlichen positiven Abschnitt der Ordinate, was das in der Gleichung 1 angegebene Zweigrößengeschwindigkeitsgesetz ergab, wobei k = 1,50 ± 0,07 × 10^–3 s^–1 [ΔG# = 22,9 ± 0,1 kcal mol^–1] und k' = 6,2 ± 0,4 × 10^–3 s^–1 M^–1 [ΔG# = 22,0 ± 0,1 kcal mol^–1].¹⁷ Zusätzlich wurden bei Temperaturen zwischen 23 und 57°C in THF-d₈ beobachtete Geschwindigkeitskonstanten für das Verschwinden von 4 in Abwesenheit von zugegebenem KOCH₂CMe3 gemessen.¹² Eine Eyring-Darstellung der Daten ergab die Aktivierungsparameter für den alkoxidunabhängigen Weg: ΔH# = 19,8 ± 0,8 kcal mol^–1; ΔS# = –9 ± eu.^17,19
Der Neopentoxidligand von 4 unterlag leicht einem assoziativen Austausch mit der freien Verbindung KOCH₂CMe₃ bei 47°C in THF-d₈. Bei einer niedrigen Konzentration (< 2 mM) von KOCH₂CMe₃ zeigte das ¹H-NMR-Spektrum von 4 bei 47°C eine scharfe t-Butylresonanz (ω_1/2 < 2 Hz) ohne Verlust der Kupplung zwischen den diastereotopen Benzylprotonen. Jedoch verbreiterte sich der t-Butyl-Peak in Anwesenheit von überschüssigem KOCH₂CMe₃ beträchtlich. Beobachtete Geschwindigkeitskonstanten für den Alkoxidaustausch wurden aus der Überschußlinienverbreiterung (ω_1/2 = k/π)²⁰ als Funktion der Alkoxidkonzentration von 0,0017 bis 0,3 M KOCH₂CMe₃ bei 47°C bestimmt. Eine Darstellung von kobs gegen [KOCH₂CMe₃] ergab eine Abhängigkeit erster Ordnung der Austauschgeschwindigkeit von der Alkoxidkonzentration und die Gesetzmäßigkeit der Geschwindigkeit zweiter Ordnung, wie in der Gleichung (2) angegeben ist, worin k_ex = 1,0 ± 0,1 × 10² s^–1 M^–1 [ΔGǂ= 15 , 8 ± 0,1 kcal mol^–1].¹⁷ Geschwindigkeit des Alkoxidaustausches = kex [4] [KOCH2CMe3] (2)
Es wurde vorgeschlagen, die reduktive Eliminierung aus quadratischen planaren d₈-Metallen zur Bildung von C-C-Bindungen aus drei-, vier- oder fünffach koordinierten Komplexen durchzuführen.¹ Das experimentelle Geschwindigkeitsgesetz für die Zersetzung von 4 (Gleichung 1) stimmt mit der reduktiven C-O-Eliminierung über konkurrierende alkoxidabhängige und alkoxidunabhängige Wege überein. Die Aktivierungsparameter für den alkoxidabhängigen Weg stimmen mit der unimolekularen reduktiven Eliminierung direkt aus 4 zur Bildung von 5 und vermutlich der Pd(0)-Verbindung I (Schema 21.3) überein, wobei die empirische Geschwindigkeitskonstante k = k₁ (Schema 21.3) ist.¹⁵ Wir können einen Mechanismus nicht strikt ausschließen, der durch eine rasche und reversible Dissoziation eines einzigen Phosphorzentrums initiiert wird. Jedoch wurde die Geschwindigkeit der reduktiven C-S-Eliminierung aus Palladium-(aryl)-t-butylsulfidkomplexen durch die Starrheit des chelatisierenden Phosphinliganden nicht bewirkt, woraus zu entnehmen ist, daß der reduktiven Eliminierung keine Ligandendissoziation vorherging.⁵
Der alkoxidabhängige Weg könnte über einen raschen und reversiblen Angriff des Alkoxids am Palladium stattfinden, um das fünffach koordinierte Bis(alkoxid)-Zwischenprodukt {[Pd[(R)-Tol-BINAP](p-C₆H₄CN)(OCH₂CMe₃)a}^– (II) oder ein verwandtes Isomer zu bilden.²¹ Die geschwindigkeitsbeschränkende reduktive Eliminierung aus II könnte dann 5 bilden und vermutlich das dreifach koordinierte Palladiumoxidfragment {[(R)-Tol-BINAP]Pd (OCH₂CMe₃)}^– (Ia).
Die Zwischenstufe von II wird durch den leichten assoziativen Alkoxidaustausch gestützt, der für 4 in Gegenwart von KOCH₂CMe₃ beobachtet wird. Das Geschwindigkeitsgesetz des Dauerzustands für diesen Weg (Gleichung 3) hat die gleiche Form wie die zweite Größe des Gesetzes der experimentellen Geschwindigkeit (Gleichung 1), wobei k' = k₂k₃/ (k_–2 + k₃). Alternativ könnte der alkoxidabhängige Weg über einen direkten Angriff des Alkoxids am gleichen Kohlenstoffatom des Palladiumgebundenen Arylrestes zur Bildung des Meisenheimer-Komplexes III gehen. Ein Zerfallen von III würde dann 5 und Ia bilden. Das Geschwindigkeitsgesetz des Dauerzustands für diesen Weg (Gleichung 4) hat auch die gleiche Form wie die zweite Größe in dem Gesetz der experimentellen Geschwindigkeit (Gleichung 1), worin k' = k₄k₅/ (k_–4 + k₅).²²
Die Schlußfolgerung ist, daß wir die ersten Beispiele der reduktiven C-O-Eliminierung aus (Aryl)-alkoxidkomplexen eines Metalls der Gruppe 10 zur Bildung von Arylethern zur Verfügung gestellt haben. Die kinetische Analyse der Zersetzung von 4 in Gegenwart eines Alkoxidüberschusses ergab ein Zweigrößengeschwindigkeitsgesetz, das mit dem Vorhandensein sowohl eines alkoxidunabhängigen als auch eines alkoxidabhängigen Wegs für die reduktive C-O-Eliminierung übereinstimmt. Wir setzen unsere Untersuchung des Mechanismus dieser wichtigen Transformation fort.^11b Insbesondere prüfen wir die elektronischen und sterischen Wirkungen sowohl des Palladium-gebundenen Arylrestes als auch des chelatisierenden Phosphinliganden auf die Geschwindigkeit und Wirksamkeit der reduktiven C-O-Eliminierung.
Experimentelles Protokoll für das Vergleichsbeispiel 9
Allgemeine Methoden. Alle Vorgänge und Reaktionen wurden unter einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre in einem Handschuhkasten oder mit Hilfe der üblichen Schlenk-Technik durchgeführt. Präparative Stufenreaktionen erfolgten in mit einer Flamme oder einem Ofen getrockneten Schlenk-Rohren, die mit einem Rührstab, einem Seitenarmanschluß und einem Septum ausgerüstet waren. NMR-Spektren wurden in ofengetrockneten dünnwandigen 5mm-NMR-Röhrchen, die mit einem Gummiseptum verschlossen waren, mit einem Spektrometer des Typs Varian XL-300 bei 22°C, soweit nichts anderes angegeben ist, erhalten. Die Gaschromatographie erfolgte auf einem Gaschromatographen des Typs Hewlett-Packard, Modell 5890, unter Einsatz einer Polymethylsiloxan-Kapillarkolonne (25 m). Die GC-Ansprechfaktoren wurden mit Gemischen aus reinen Verbindungen bestimmt. Die Elementaranalysen wurden von E + R Microanalytical Laboratories (Corona, NY) durchgeführt. Diethylether, Hexan und THF-d₈ wurden aus Lösungen von Natrium/Benzophenonketyl unter Argon oder Stickstoff destilliert. Pd₂(DBA)₃, P(o-tol)₃, (R)-Tol-BINAP, dppf (Strem), 4-Brombenzonitril, Pivaldehyd, Biphenyl, 4,4'-Dimethylbiphenyl und Benzonitril (Aldrich) wurden verwendet, wie sie erhalten worden waren. KOCH₂CMe₃ wurde durch die Reaktion von wasserfreiem Neopentanol (Aldrich) und 1 Äquivalent KH in THF synthetisiert.
Kinetische Messungen. Proben für die kinetische Analyse wurden aus Vorratslösungen des geeigneten Palladiumarylhalogenidkomplexes hergestellt und in ofengetrockneten dünnwandigen 5mm-NMR-Röhrchen eingebracht, die mit einem Gummiseptum verschlossen waren. Das Lösungsvolumen in den NMR-Röhrchen wurde aus der bei 25°C gemessenen Lösungsmittelhöhe berechnet, und zwar gemäß der Beziehung V (ml) = H(mm) × 0,01384 – 0,006754 und aus der Temperaturabhängigkeit der Dichte von Benzol.²³ Die kinetischen Daten wurden mittels ¹H-NMR-Spektroskopie in dem erhitzten Fühler eines Spektrometers des Typs Varian XL-300 erhalten. Die Prüfungstemperaturen wurden mit einem Ethylenglykolthermometer gemessen und während der ganzen Datenbestimmung auf ± 0,5°C gehalten. Die beim Messen von Flüssigkeiten für kinetische Messungen eingesetzten Spritzen wurden durch Quecksilberverdrängung geeicht und hatten eine Genauigkeit von über 95%. Fehlergrenzen für Geschwindigkeitskonstanten beziehen sich auf die Standardabweichung der entsprechenden Least-Squares-Fit-Line.
{Pd[P(O-tolyl)₃](p-C₆H₄CN)(μ-Br)}₂(3). Eine purpurfarbene Lösung von Pd₂(DBA)₃ (1,0 g; 1,1 mmol) P(o-tol)₃ (1,3 g; 4,3 mmol) und p-Brombenzonitril (2,0 g; 11 mmol) in Benzol (60 ml) wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene grünbraune Lösung wurde über Celite filtriert, und Benzol wurde unter Vakuum verdampft. Der ölige Rückstand wurde in Et₂O (25 ml) gelöst, und man ließ ihn über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Die resultierende gelbe Fällung wurde abfiltriert, mit Et₂O gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Dies ergab 3 (0,95 g; 75%) als ein gelbes Pulver. ¹H NMR(CHCl₃, 55°C): δ 7.33, 7.13, 6.90, 6.73, 2.10. ³¹P {¹H} NMR (CDCl₃, 55°C): δ ungefähr 22, 5 (br s). IR (THF) : ν_[C≡N] 2222 cm^–1. Analyse: Berechnet (gefunden) für C₅₆H₆₀Br₂N₂P₂Pd₂: C, 56.73 (56.57) ; H, 4.25 (4.51).
Pd[(R)-Tol-BINAP](p-C₆H₄CN)(Br) (1). Eine Lösung von 3 (200 mg; 0,17 mmol) und (R)-Tol-BINAP (240 mg; 0,35 mmol) in CH₂Cl₂ (10 ml) wurde fünf Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Et₂O (10 ml) gelöst und vier Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die resultierende Fällung wurde abfiltriert, mit Et₂O gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 1 (308 mg; 94%) als gelber Feststoff erhalten wurde, der gemäß einer ¹H-NMR-Analyse Spuren von Ether (< 5%) enthielt.
¹H NMR (THF-d₈): δ 8.26 (dd, J = 8.73, 10.5), 8.04, (t, J = 8.2 Hz), 7.98 (t, .1 = 9.3 Hz), 7.91 (q, J = 7.7 Hz), 7.77 – 7.60 (m, 7H), 7.38 (m, 4H), 7.28 – 7.14 (m, 5 H), 6,90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 6.8 Hz, 2H, C₆H₄CN), 6.67 (d, J = 7.0 Hz, 2 H, C₆H₄CN), 2.76 (s, 3 H, p-totyl), 2.56, (s, 3H: p-tolyl), 2.31, (s, 3 H, p-tolyl), 2.29 (s, 3 H p-tolyl). ³¹P{¹H} NMR: δ 26.7 (d, J = 38.1 Hz), 11.4 (d, J = 37.9 Hz). IR (THF): ν_[C≡N] 2219 cm^–1.
Analyse: Berechnet (gefunden) für C₅₅H₄₄BrNP₂Pd: C, 68.30 (68.36) ; H, 4.59 (4.87).
Pd(dppf)(p-C₆H₄CN)(Br) (2). Eine Lösung von 3 (200 mg; 0, 17 mmol) und dppf (258 mg; 0,47 mmol) in CH₂Cl₂ (10 ml) wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde unter Vakuum konzentriert. Die Zugabe von Et₂O (10 ml) bildete eine Fällung, die abfiltriert, mit Et₂O gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde. Man erhielt 2 (280 mg; 79%) als einen hellgelben Feststoff, der gemäß einer ¹H-NMR-Analyse Spuren von Ether (< 5%) enthielt.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.01 (dt, J = 2.7, 9.7 Hz), 7.47 (m. 6 H), 7.33 (t, J = 1 1.2 Hz, 6H), 7.12 (dt, J = 1.7, 15.4 Hz, 6H), 6.76 (d, J = 7.5.4 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 1.95 Hz, 2H, Cp), 4.51 (s, 2 H, Cp), 4.14 (d, J = 2.23 Hz, 2H, Cp), 3.59 (d, J = 1.74 Hz, 2H, Cp). ³¹P{¹H} NMR (CDCl₃): δ 30.0 (d, J = 29.2 Hz), 10.8 (d, J = 31.6 Hz). IR (CH₂Cl₂): ν_[C≡N] 2220 cm^–1.
Analyse: Berechnet (gefunden) für C₄₁H₃₂BrFeNP₂Pd: C, 58.43 (58.41) ; H, 3.83 (3.98).
Pd[R-Tol-BINAP](p-C₆H₄CN) (OCH₂CMe₃) (4). Eine 0,54 M-Lösung von KOCH₂Me₃ in THF-d₈ ( 25 μl; 1,35 × 10^–2 mmol ) wurde mittels einer Spritze in eine farblose Lösung von 2 (12 mg; 1,25 × 10^–2 mmol) und PhSiMe₃ (1,75 mg; 1,16 × 10^–2 mmol) in THF-d₈ (0,70 ml) gegeben. Das Röhrchen wurde kurz bei Raumtemperatur geschüttelt und zentrifugiert. Es bildete sich eine orangefarbene Lösung von 4 mit quantitativer (98 ± 5%) Ausbeute, wie durch ¹H-NMR-Spektroskopie gegen PhSiMe₃ als internem Standard festgestellt wurde. 4 war thermisch instabil und wurde ohne Isolierung durch ¹H- und ³¹P-NMR-Spektroskopie analysiert. ¹H NMR (THF-d₈): Zusätzlich zu einer kleinen Resonanz, die dem freien Alkoxid (δ 0,85) entsprach, wurden folgende Resonanzen beobachtet : δ 7.83 (t, J = 8.4 Hz), 7.78 – 7.59 (m), 7.51 – 7.25 (m), 7.12 (t, J = 7.4 Hz), 7.04 – 6.93 (m), 6.81 (d, J = 7.0 Hz), 6.44 (d, J = 7.4 Hz), 6.29 (d, J = 7.4 Hz) 2.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H, -OCH₂CMe₃), 2.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H, – OCH₂CMe₃), 2.38 (s, 3 H, p-tolyl), 2.19 (s, 3 H, p-tolyl), 1.98 (s, 3 H, p-tolyl), 1.93 (s, 3H, p-tolyl), 0.17 (s, 9H, CMe₃). ³¹P{¹H} NMR (THF-d₈): δ 29.3 (d, J = 36.6 Hz), 14.1 (d, J = 36.7 Hz). IR (THF): ν_[C≡N] 2218 cm^–1.
Pd(dppf)(p-C₆H₄CN)(OCH₂CMe₃) (6). Eine gelbe Suspension von 2 (11 mg; 1,3 × 10^–2 mmol) in THF-d₈ (0,70 ml) wurde mit gleichen Teilen von KOCH₂Me₃ in THF-d₈ behandelt. Eine Zugabe von 1,1 Äquivalenten Alkoxid führte zu einer orangefarbenen Lösung von 6 und einer kleinen Menge von freiem KOCH₂Me₃ als einzige Produkte, wie durch ¹H-NMR-Spektroskopie fesltgestellt wurde. Trotz der relativ langsamen Zersetzung von 6 bei Raumtemperatur (t_1/2 Å 4 h) ergaben Versuche zur Isolierung von 6 aus der entsprechenden präparativen Stufenreaktion nur unreine braune Feststoffe.
¹H NMR (22°C, THF-d₈): δ 8.21 (m, 4 H), 7.46 (m), 7.40 (d J = 11.5 Hz), 7.37 (dd, J = 1.2, 11.6 Hz), 7.31 (t, J = 7.3 Hz), 7.09 (dt, J = 2.1, 8.0 Hz), 6.75 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 2H), 4.82 (q, J = 2.0 Hz, 2H, Cp), 4.58 (br s, 2H, Cp), 4.20 (t, J = 1.6 Hz, 2H. Cp), 3.55 (q, J = 1.8 Hz, 2H, Cp), 2.68 (s, 2H, OCH2CMe₃), 0.23 (s, 9H, OCH₂CMe₃). ³¹P {¹H} NMR (22°C, THF-d₈): 6 30.9 (d, J = 32 Hz), 11.9 (d, J = 31.7 Hz). IR (THF): ν_[C≡N] 2218 cm^–1.
Kinetik der Thermolyse von 4. Ein NMR-Röhrchen, das eine frisch hergestellte Lösung von 4 (12 mg; 1,2 × 10^–2 mmol) und PhSiMe₃ (1,75 mg; 1,16 × 10^–2 mmol) in THF-d₈ (0,70 ml) {[KOCH₂CMe₃] Å 1,7 mM} wurde in den Fühler eines auf 47°C erhitzten NMR-Spektrometers eingesetzt. Die Konzentrationen von 4 und p-Neopentoxybenzonitril wurden durch Integrieren der t-Butylresonanzen für 4 (δ 0,17) und p-Neopentoxybenzonitril (δ 1,06) gegen die Trimethylsilylresonanz von PhSiMe₃ (δ 0,25) in dem ¹H-NMR-Spektrum bestimmt. Die Konzentration von 4,4'-Dimethylbiphenyl und Benzonitril wurden durch Integrieren der Peaks von 4,4'-Dimethylbiphenyl, Benzonitril und PhSiMe₃ in dem GC-Spektrum bestimmt. Die Geschwindigkeitskonstante erster Ordnung für das Verschwinden von 4 wurde aus einer Darstellung von ln [4] gegen die Zeit bestimmt (2, Tabelle 21.1). Die entsprechende Darstellung der reziproken Konzentration gegen die Zeit (3) wich beträchtlich von der Linearität ab.
Geschwindigkeitskonstanten erster Ordnung für das Verschwinden von 4 in Abwesenheit und Anwesenheit von KOCH₂CMe₃ (< 2 mM) wurden auch bei 23, 35, 37, 52 und 57°C erhalten (2, Tabelle 21.1). Die Aktivierungsparameter wurden aus einer Darstellung von ln [k/T] gegen 1/T erhalten (4). Geschwindigkeitskonstanten erster Ordnung für das Verschwinden von 4 wurden auch als Funktion von [KOCH₂CMe₃] von 0,043 bis 0,30 mol bei 47°C in THF-d₈ gemessen (Tabelle 21.1). Lösungen von 4 mit Konzentrationen von KOCH₂CMe₃ im Bereich von 0,43 bis 0,12 mol wurden durch ein Verfahren erhalten, das dem oben beschriebenen analog war. Lösungen von 4 mit Konzentrationen von KOCH₂CMe₃ von über 0,12 mol wurden durch Zugabe (mittels einer Spritze) einer THF-d₈-Lösung von 4 (17 mmol) in ein NMR-Röhrchen, das KOCH₂CMe₃ in fester Form enthielt, hergestellt. Die Geschwindigkeitskonstante erster Ordnung k wurde als der Abschnitt einer Darstellung von k_obs gegen [KOCH₂CMe₃] erhalten (5). Die Geschwindigkeitskonstante zweiter Ordnung k' wurde aus der Steigung dieser Darstellung erhalten.
Kinetik des Alkoxidaustausches mit 4. Ein NMR-Röhrchen, das eine frisch hergestellte Lösung von 4 (12 mg; 1,2 × 10^–2 mmol; 19 mM), PhSiMe₃ (1,75 mg; 1,16 × 10^–2 mmol) und KOCH₂CMe₃ (3, 4 mg; 0,0271 mmol; 0,043 mM) in THF-d₈ (0,63 ml) wurde in den Fühler eines auf 47°C aufgeheizten NMR-Spektrometers eingesetzt. Die Überschußlinienverbreiterung (Δω_1/2) der t-Butylresonanz von 4 wurde durch Messen der Peakbreite in halber Höhe (ω_1/2) bei der t-Butylresonanz von 4 (δ 0,17) , relativ zu ω_1/2 für die Trimethylsilylresonanz von PhSiMe₃ (δ 0,25), in dem ¹H-NMR-Spektrum [Δω_1/2 (4) = ω_1/2 (4) – ω_1/2(PhTMS)] bestimmt. Da die Trennung der t-Butyl-Peaks für PdOCH₂CMe₃ und KOCH₂CMe₃ (Δν > 200 Hz) viel größer war als die Überschußverbreiterung der t-Butyl-Resonanz von 4 (ω_1/2 = 5,5 Hz), wurde die Annäherung des langsamen Austausches (ω_1/2 = k_obs/π) angewandt, um Δω_1/2 in kobs umzuwandeln.²⁴ Es wurden auch beobachtete Geschwindigkeitskonstanten für den Alkoxidaustausch bei Konzentrationen von KOCH₂CMe₃ im Bereich von 0,0017 bis 0,30 M bestimmt. Die Geschwindigkeitskonstante zweiter Ordnung k_ex für den Alkoxidaustausch mit 4 wurde aus der Steigung einer Darstellung von k_obs gegen [KOCH₂CMe₃] bestimmt. (6, Tabelle 21.2).
Tabelle 21.2. Geschwindigkeitskonstanten erster Ordnung für den Alkoxidaustausch 4 bei 47°C in THF-d₈.
Kinetik der Thermolyse von 6. Ein NMR-Röhrchen, das eine frisch hergestellte Lösung von 6 (11 mg; 1,2 × 10^–2 mmol; 18 mM) in THF-d₈ (0,70 ml) und Mesitylen (1,72 mg; 1,14 × 10^–2 mmol) enthielt, wurde in den Fühler eines auf 55°C vorerhitzten NMR-Spektrometers eingebracht. Die Konzentrationen von 6, p-Neopentoxybenzonitril und Pivaldehyd wurden durch Integrieren der t-Butyl-Resonanzen für 6 (δ 0,23), p-Neopentoxybenzonitril (δ 1,06) und Pivaldehyd (δ 1,04) gegen die Methylresonanz von Mesitylen (δ 2,12) in dem ¹H-NMR-Spektrum bestimmt. Die Konzentration von Diphenyl und Benzonitril wurden durch Integrieren der Peaks für Biphenyl, Benzonitril und Mesitylen in dem GC-Spektrum festgestellt. Die Geschwindigkeitskonstante erster Ordnung für das Verschwinden von 6 (k_obs = 1, 33 ± 0, 04 × 10^–3 s^–1) wurde aus einer Darstellung von ln [6] gegen die Zeit bestimmt.
Druckschriften für das Vergleichsbeispiel 9

1) (a) Stille, J. K Angew Chem. Int Ed Engl 1986, 25, 508. (b) Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev 1995, 95, 2457. (c) de Meijere, A.; Meyer, F. E. Angew Chem. Int. Ed. Engl. 1944, 33, 2379.
2) (a) Collman, J. P.; Hegedus, L. S.; Norton J. R; Finke, R. G. Principles and Applications of Organotransition Metal Chemistry; University Science: Mill Valley, CA, 1987: p 322.
3) (a) Kosugi, M.; Ogata, T.: Terada. M.; Sano, H.; Migita, T. Bull Chem Soc. JPn-1985, 58, 3657. (b) Dickens, M. J.; Gilday, J. P.; Mowlem T. J.; Widdowson, D. A. Tetrahedron,1991, 47, 8621 and references therein.
4) (a) Wolfe, J. P.; Wagaw, S.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem: Soc. 1996, 118, 7215 and references therein. (b) Louie, J.; Hartwig, J. F. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3609.
5) Baranano, D.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 2937.
6) (a) Driver, M. S.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7217. (b) Villanueva, L. A.; Abboud, K. A.; Boncella, J. M. Organometallics, 1994,13, 392-1.
7) Bryndza, H. E.; Tam, W. Chem: Rev. 1988, 88, 1163.
8) Oxidation of nickel oxametallacyeles has been demonstrated to form C(sp³)-O bonds. Koo, K.; Hillhouse, G. L.; Rheingold, A. L. Urganometallics, 1995, 14, 456.
9) Es wurde die reduktive Eliminierung von Pd und Ni unter Bildung einer C(O)-O-Esterbindung beobachtet. Komiya, S.; Akai, Y.; Tanaka, K.; Yamamoto, T.; Yamamoto, A., Organometallics 1985, 4, 1130.
10) (a) Palucki, M.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 10333. (b) Palucki, M.; Buchwald, S. L., eingereicht.
11) (a) Palucki, M.; Buchwald, S. L., unveröffentlichte Ergebnisse. (b) Wir untersuchten einen Bereich von Alkoxiden und werden über die Ergebnisse dieser Studien in einem vollständigen Papier berichten.
12) Die Lösung enthielt eine kleine Menge (< 2 mM) an freiem KOCH₂CMe₃.
13) (a) Das endgültige Schicksal des Palladiums ist unklar. Das ¹H-NMR-Spektrum des Reaktionsgemisches ergab eine breite Resonanz bei δ 2,1, die möglicherweise (R)-Tol-BINAP-Palladium-Komplexen entspricht, während das ³¹P-NMR-Spektrum eine kleine Resonanz für freies (R)-Tol-BINAP (δ-16, 1) und eine breite Resonanz bei δ ~2 zeigte. Es wurden keine Resonanzen in dem erwarteten Bereich für Pd[(R)-Tol-BINAP]₂{δ ~25 für Pd[(R)-BINAP]₂}^13b beobachtet. (b) Ozawa, F.; Kubo, A.; Hayashi, T., Chem. Lett., 1992, 2177.
14) Morita, D. K.; Stille, J. K.; Norton, J. R., J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 8576.
15) Braterman, P. S.; Cross, R. J.; Young, G. B., J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1977, 1892.
16) (a) Bryndza, H. E.; Calabrese, J. C.; Marsi, M.; Roe, D. C.; Tam, W.; Bercaw, J. E., J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 4805. (b) Hoffman, D. M.; Lappas, D.; Wierda, D. A., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 10538. (c) Blum, 0.; Milstein, D., Angew. Chem , Int. Ed. Engl., 1995, 34, 229.
17) Siehe oben das experimentelle Protokoll.
18) Die entsprechenden Darstellungen der zweiten Ordnung (siehe unterstützende Information) wichen deutlich von der Linearität ab. Geschwindigkeitsmessungen unter Einsatz verschiedener Ansätze von 4 und KOCH₂CMe₃ ergaben Werte für k_obs, die um weniger als 7,5% differierten.
19) Unter diesen Bedingungen {[KOCH₂CMe₃] < 2 mM}, k >> k'[KOCH₂CMe₃], und k_obs Å k.
20) Bovey, F. A., Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy, 2. Auflage, Academic Press, San Diego, CA, 1988.
21) Die vorgeschlagene Struktur von II läßt vermuten, daß der Tol-BINAP-Ligand in der trigonalen Bipyramide aufgrund des bevorzugten Überdeckungswinkels von ungefähr 92° eher einen äquatorial-axialen Bereich (90°) als einen äquatorial-äquatorialen Bereich (120°) überdeckt; Hayashi, T.; Konishi, M.; Kobori, Y.; Kumada, M.; Higuchi, T.; Hirotsu, K., J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 158.
22) Dieses Geschwindigkeitsgesetz läßt ein geschwindigkeitsbegrenzendes Zusammenfallen von III vermuten. Das Geschwindigkeitsgesetz für die geschwindigkeitsbeschränkende Bildung von III, gefolgt von einem raschen Zusammenfallen unter Bildung von 5 (Geschwindigkeit = k₄[4][KOCH₂CMe₃]) hat auch die gleiche Form wie die zweite Größe des experimentellen Geschwindigkeitsgesetzes.
23) International Critical Tables of Numerical Data, Physics, Chemistry, and Technology, Band III, Washburn, E. W., Herausgeber; McGraw-Hill, London, 1928; Seite 29, 39, 221.
24) Bovey, F. A., Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy, 2. Auflage, Academic Press, San Diego, CA, 1988.

Beispiel 13. Palladium-katalysierte intermolekulare Bildung einer Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung: Eine neue Synthese von Arylethern.
Die Synthese von Arylethern durch die intermolekulare Bildung einer Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung kann durch eine Kombination von Pd₂(dba)₃ oder Pd(OAc)₂ und Tol-BINAP in Toluol katalysiert werden. Dieses Verfahren ergibt Arylether in mäßigen bis guten Ausbeuten. Obwohl wenig oder kein Umsatz in Kontrollreaktionen, die in Toluol durchgeführt wurden, festzustellen waren, wurde für einige elektronenarme Arylbromide gefunden, daß in Abwesenheit eines Metallkatalysators unter milden Bedingungen eine nucleophile aromatische Substitution in DMF durchgeführt werden konnte.
Arylether sind allgegenwärtige strukturelle Bestandteile in pharmakologisch wichtigen Molekülen und folglich wurde viel Forschungsarbeit auf ihre Synthese gerichtet.¹
Zugängliche Methoden für die Synthese von Arylethern über eine direkte nucleophile oder eine Cu(I)-katalysierte Substitution eines Arylhalogenids mit einem Alkohol erfordert normalerweise hohe Reaktionstemperaturen und/oder einen großen Überschuß des Alkohols. Sie sind bezüglich der Substratbreite begrenzt.^2,3,4 Das Erfordernis, HMPA, DMSO oder DMF als Lösungsmittel einzusetzen, vermindert weiter die Anwendbarkeit dieser Methoden, insbesondere für Verfahren im großen Maßstab.
Kürzlich haben wir über das erste Beispiel der Bildung einer Palladium-katalysierten aromatischen Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung berichtet, die intramolekulare Pdkatalysierte Selbstsubstitution eines Arylhalogenids mit einem Alkohol zur Bildung von Sauerstoffheterocyclen.^5,6 Diese Methode wurde benutzt, um fünf-, sechs- und siebengliedrige Sauerstoffheterocyclen in mäßigen bis guten Ausbeuten zu synthetisieren.⁷ Wir versuchten zu bestimmen, ob ein verwandtes Katalysatorsystem für die Synthese von Arylethern durch das intermolekulare Kuppeln von Alkoholen und Arylbromiden (Gleichung 1) verwendet werden könnte.⁸ Hier berichten wir über unsere anfänglichen Ergebnisse, welche die Möglichkeit der Anwendung einer Palladiumkatalyse bei der intermolekularen Bildung von Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindungen in einem Verfahren zeigt, das unter milden Bedingungen stattfindet.
Die für das intramolekulare Verfahren (siehe oben) angewandten Bedingungen waren auf die intermolekulare Version nicht direkt anwendbar. Wir haben jedoch gefunden, daß die Reaktion von 2-Propanol, 4-Brombenzonitril und NaH in Gegenwart von 1,5 Mol% Pd₂(dba)₃ und 3 Mol% (S)-(-)-2,2'-Bis(di-p-tolylphosphino)-1,1'-binaphthyl (Tol-BINAP) bei 50°C zu 4-Isopropoxybenzonitril in 80%iger isolierter Ausbeute führt.⁹ Obwohl Pd(OAc)₂ ein wirksamer Katalysatorvorläufer war, ergab der Einsatz von Pd₂(dba)3 größere Verhältnisse von Produkt zu vermindertem Nebenprodukt (Benzonitril), wie durch GC-Analysen festgestellt wurde.¹⁰ Arylbromide, die Elektronenabziehende Substituenten (Tabelle 1, Positionen 1 bis 5) enthielten, kuppelten gut mit einem breiten Bereich von Alkoholen, z. B. 2-Propanol, 3-Pentanol, (1R, 2S, 5)-(-)-Menthol,¹¹ Benzylalkohol und Methanol innerhalb von 24 Stunden unter Verwendung von 1,5 Mol% Pd₂(dba)₃ und 3,6 Mol% Tol-BINAP bei 70°C.¹² Die Pd-katalysierte Kupplung von Methanol mit 4-Brombenzonitril ist von Interesse, da kürzlich gezeigt worden ist, daß Methanol in Kombination mit katalytischen Mengen von Pd(PPh₃)₄ bei der Reduktion von Arylhalogeniden zu den dehalogenierten Arenprodukten mit gleichzeitiger Bildung von HCHO wirksam ist.¹³ Die Anwendung dieser Methodik unter Einsatz von elektronenreichen oder -neutralen Arylbromiden und verschiedenen Alkoholen führt zu den gewünschten Kupplungsprodukten in guten Ausbeuten nur dann, wenn Alkoxide von tertiären Alkoholen oder Cycloalkanolen verwendet werden. Beispielsweise führt die Reaktion von 4-Brom-t-butylbenzol mit 2-Propanol oder Cyclopentanol vorwiegend zu dem Reduktionsprodukt t-Butylbenzol. Jedoch entsteht bei der Reaktion mit NaOt-Bu das Aryletherprodukt in 53%iger isolierter Ausbeute (Position 6).¹⁴ Eine ähnliche Reaktion von 1-Bromnaphtalin mit 2-Propanol ergibt Naphthalen als Hauptprodukt, während beim Einsatz von Cyclohexanol das Aryletherprodukt in 65%iger Ausbeute erhalten wird (Position 7). Größere Verhältnisse von Arylether zu Antracen wurden bei der Reaktion von 9-Bromantracen mit Tetrahydro-4H-pyran-4-ol als mit Cyclopentanol (Positionen 8 und 9) beobachtet.¹⁵
Tabelle 22.1. Synthese von Arylethern über Pd-katalysierte und direkte nucleophile Substitutionsreaktionen.
^aReaktionsbedingungen für die Positionen 1 bis 5 und 7 bis 9: 1,5 Mol% Pd₂(dba)₃; 3,6 Mol% Tol-BINAP; 1 Äquivalent Arylbromid; 1,2 Äquivalente Alkohol und 2,0 Äquivalente NaH. For Position 6: 5 Mol% Pd(OAc)₂; 6 Mol% Tol-BINAP; 1 Äquivalent Arylbromid und 2,0 Äquivalente NaOt-Bu. ^bDie Ausbeuten beziehen sich den Durchschnitt der isolierten Ausbeuten aus zwei Versuchen.
Obwohl nur vorläufige Untersuchungen des Mechanismus dieses Verfahrens durchgeführt worden sind, ist es sehr wahrscheinlich, daß das Verfahren über einen Weg verläuft, der ähnlich der Pd-katalysierten intramolekularen Reaktion zur Bildung einer C-O-Bindung⁵ und dem zugehörigen Arylaminierungsverfahren ist (Schema 22.1a).¹⁶ Die oxidative Addition des Pd(0)Ln-Komplexes an das Arylbromid ergibt A. Eine Substitution des Bromids durch das Alkoxid führt zu dem Palladium-(aryl)-alkoxid B. Eine reduktive Eliminierung von B ergibt den Arylether unter Regenierung des aktiven Katalysators.¹⁷ In Fällen, die mit geringeren Ausbeuten verlaufen; konkurriert eine Reaktionsfolge mit β-Hydrid-Eliminierung/reduktiver Eliminierung, wobei das reduzierte Arennebenprodukt gebildet wird, mit der reduktiven Eliminierung (Schema 22.1b).^13c Wie im Verfahren der Arylaminierung beobachtet wurde, haben Ligandeneffekte eine Schlüsselwirkung bezüglich der Begünstigung des Vorgangs der reduktiven. Eliminierung gegenüber dem Weg der (3-Hydrid-Eliminierung. Wir haben den Eindruck, daß der Einsatz von sterisch voluminösen und weniger Elektronenliefernden Liganden (aber wahrscheinlich noch von chelatisierenden Liganden) den Vorgang der reduktiven Eliminierung begünstigen sollte.^16b,18c
Schema 22.1
Unter den angewandten Bedingungen wurde eine Aryletherbildung in Toluol in Abwesenheit eines Katalysators für irgendeines der in der Tabelle 22.1 geprüften Substrate nicht beobachtet. Da die Geschwindigkeiten der nucleophilen aromatischen Substitutionen in polaren aprotischen Lösungsmitteln verbessert werden, wählten wir für die weitere Untersuchung die unkatalysierten Reaktionen unter Einsatz von DMF als Lösungsmittel für die in der Tabelle 22.1 angegebenen Substrate. Tatsächlich konnten unter diesen Bedingungen Arylbromide, die Elektronen-abziehende Substituenten enthalten, wirksam in Arylether überführt werden (Positionen 1 bis 5). In früheren Berichten über nucleophile Substitutionsreaktionen von Arylbromiden mit Alkoholen wurden im allgemeinen höhere Temperaturen angewandt oder vier oder mehr Äquivalente des Alkohols eingesetzt. Bei den untersuchten Substraten fanden wir, daß 1,2 Äquivalente des Alkohols ausreichen, um gute Ausbeuten an Arylethern bei 55 bis 70°C zu erhalten.²⁰ Im Gegensatz dazu wurden bei Reaktionen von elektronenneutralen oder – reichen Arylbromiden mit Alkoholen in DMF nur kleine Mengen (unter 10%) von Aryletherprodukten beobachtet. Zusätzlich wurden unter diesen Bedingungen sowohl meta- als auch und para-Isomere in der Reaktion von 4-Brom-t-butylbenzol mit NaOt-Bu beobachtet, woraus zu entnehmen ist, daß ein Weg mit Dehydrobenzol funktioniert.²¹
Um weiter die katalysierten und unkatalysierten Verfahren einander gegenüberzustellen und die synthetische Nützlichkeit der Pd-katalysierten Transformation auszudehnen, wurde die Reaktion von 4-Brom-2-chlorbenzonitril sowohl unter den Bedingungen der Pd-Katalyse in Toluol als auch den Bedingungen ohne Katalysator in DMF überprüft (Tabelle 22.2). Die Pd-katalysierte Reaktion von 4-Brom-2-chlorbenzonitril mit Cyclohexanol, NaOt-Bu oder s-Phenethylalkohol in Toluol führte zu dem Arylprodukt, das aus der ausschließlichen Substition des Bromids resultierte. In Abwesenheit eines Pd-Katalysators wurde eine langsame Substitution von Chlorid in Toluol durch Cyclohexanol und s-Phenethylalkohol beobachtet, während die Reaktion mit NaOt-Bu keine Aryletherprodukte bildete. In DMF ergab die unkatalysierte Reaktion mit entweder Cyclohexanol oder s-Phenethylalkohol in DMF ein Gemisch von Aryletherprodukten, während mit NaOt-Bu keine Aryletherprodukte beobachtet wurden.
Tabelle 22.2 Vergleich der Pd-katalysierten mit der unkatalysierten Substitution von 4-Brom-2-chlorbenzonitril.
^aDie Ausbeuten beziehen sich auf den Durchschnitt von isolierten Ausbeuten von C aus zwei Versuchen. ^bDas isolierte Produkt aus der katalysierten Reaktion enthält 5% 4-Cyclohexyloxybenzonitril. Die isolierte Ausbeute für die unkatalysierte Reaktion bezieht sich auf ein Gemisch aus C und D. Die isolierte Ausbeute für die unkatalysierte Reaktion bezieht sich auf die Summe der isolierten Ausbeute für C und D.
Die oben aufgeführten Ergebnisse beweisen das Konzept, daß unsere Methodik mit der Palladium-Katalyse auf die Bildung von Arylether durch die intermolekulare Kupplung eines Arylbromids mit einem Alkoxid anwendbar ist. Ferner ist unsere Untersuchung der unkatalysierten Substitutionen sowohl in Toluol (unter den Bedingungen des katalysierten Verfahrens) als auch in DMF instruktiv. Sie zeigen, daß der genaue Vergleich der Wirksamkeiten von katalysierten und unkatalysierten Reaktionen jeweils die Anwendung von günstigen Reaktionsbedingungen erfordert.
Experimentelles Protokoll für das Vergleichsbeispiel 11 Allgemeine Betrachtungen. Alle Reaktionen wurden in Glasgefäßen durchgeführt, die im Ofen oder mit der Flamme getrocknet worden waren. Alle Manipulationen mit luftempfindlichen Stoffen wurden in einem Handschuhkasten für Vakuumatmosphären unter gereinigtem Stickstoff oder unter Anwendung der üblichen Schlenk-Technik unter einer Argonatmosphäre durchgeführt. Alle Reaktionen erfolgten unter einer Argonatmosphäre und mit Rühren unter Benutzung eines Magnetrührers. Toluol wurde unter Stickstoff aus geschmolzenem Natrium destilliert. Natrium-t-butoxid und Natriumhydrid (95%) wurden von Aldrich Chemical Company gekauft und in einem Handschuhkasten für Vakuumatmosphären gelagert. (S)-(-)-2,2'-Bis(di-p-tolylphosphino)-1,1'-binaphthyl) (Tol-BINAP), Pd₂(dba)₃, Pd(OAc)₂, wurden von Strem Chemical Company gekauft und ohne weitere Reinigung verwendet. Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl), wasserfreier Methylalkohol, Cyclopentanol, 3-Pentanol, (1R, 2S, 5R)-(-)-Menthol, 9-Bromanthracen, s-Phenethylalkohol, wasserfreies 2-Propanol, wasserfreier Benzylalkohol, Tetrahydro-4H-pyran-4-ol, Menthol, 4-Brombenzonitril und 1-Bromnaphthalin wurden von Aldrich Chemical Company gekauft und ohne weitere Reinigung verwendet. 4-Brombenzotrifluorid und 4-Brom-2-chlorbenzonitril wurden von Lancaster Inc. gekauft und ohne weitere Reinigung verwendet. Cyclohexanol wurde von Mallinckrodt Inc. gekauft und unter vermindertem Druck über CaH₂ destilliert. Reinigungen durch Kieselgelchromatographie erfolgten durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Siliziumdioxid E. M. Science Kieselgel 60 (230 bis 400 mesh), das in Säulen gepackt war. Die Ausbeuten beziehen sich auf isolierte Ausbeuten der Verbindungen mit einer Reinheit von über 95 %, bestimmt durch Kapillargaschromatographie (GC) und Analyse mittels der Protonenkernresonanzspektroskopie (¹H NMR). Neue Verbindungen wurden auch durch die Elementaranalyse charakterisiert (E & R Analytical Laboratory, Inc.). Die in diesem Abschnitt berichteten Ausbeuten beziehen sich auf einen Einzelversuch, während jene in der Tabelle 1 jeweils ein Durchschnitt aus zwei Versuchen darstellen.
Allgemeine Verfahren zur Bildung der Pd-katalysierten Arylether. Ein 25 ml-Schlenk-Rohr, das mit einem teflonbeschichteten Rührstab ausgerüstet war, wurde mit NaH (1,0 mmol; 60%ige Dispersion in Mineralöl), Toluol (2 ml) und Alkohol 0,50 mmol) beschickt. Das Gemisch wurde unter einer Argonatmosphäre 15 Minuten bei 70°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Pd₂(dba)₃ (0,0075 mmol), Tol-BINAP (0,018 mmol), Arylbromid (0,50 mmol) und Toluol (1 ml) versetzt. Das Gemisch wurde bei der angegebenen Temperatur gerührt, bis die Ausgangsstoffe verbraucht waren, was durch GC-Analyse beurteilt wurde. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, und es wurden Diethylether (50 ml) und Wasser (50 ml) zugegeben. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Diethylether (50 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, mit Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
4-Isopropoxybenzonitril (Tabelle 1, Position 1). Das allgemeine Verfahren wurde mit einer Menge von 0,5 mmol durchgeführt, um 65 mg (80% Ausbeute) eines farblosen Öls zu erhalten. IR (unverdünnt, cm^–1) ν_max:
2981, 2225, 1605, 1506, 1299, 1259; ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.61 (Septett J = 6.0, 1H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H); ¹³C NMR (CDCl₃) 161.4, 133.9, 126.3, 116.0, 70.4, 21.7
Analyse: Berechnet für C₁₀H₁₁NO: C, 74.51; H, 6.88.,
Gefunden: C, 74.35; H, 7.08.
4-Trifluormethylphenyl-3-pentylether (Tabelle 1, Position 2). Es wurde die allgemeine Verfahrensweise mit einer Menge von 0,75 mmol angewandt, um 114 mg (54% Ausbeute) eines farblosen Öls zu erhalten. IR (unverdünnt, cm^–1) ν_[C≡N]:
2970, 1615, 1518, 1329, 1257, 1161, 1116, 1068; ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.53 (d, J = 8.7 Hz. 2H), 6.96 (d, J = 8 : 7 Hz, 2H), 4.19 (Quintett. J = 5.8 Hz, 1 N), 1.65–1.77 (m, 4H) 4.97 (t, J = 7.4 Hz, 6H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 161.4, 126.9, 126.8, 126.7, 115.6, 80.5, 26.0, 9.5
Analyse: Berechnet für C₁₂H₁₅F₃₀: C. 62.31; H, 6.11.
Gefunden: C, 62.04; H, 6.30.
4-[(1R, 2S, 5R)-Menthyloxy]-benzonitril (Tabelle 1, Position 3). Es wurde die allgemeine Verfahrensweise mit einer Menge von 0,5 mmol angewandt, um 96 mg (74% Ausbeute) als einen weißen Feststoff, F. 73°C, zu erhalten. IR (unverdünnt, cm^–1)ν_max:
2959 2220, 1602, 1504, 1252, 988; ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 9.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.10 (dt, 1H, J = 3.8, 10.4 Hz), 2.08-2.15 (m, 2H), 1.68–1.79 (m. 2H), 1.40–1.60 (m, 2H), 0.90–1.97 (m, 9H), 0.74 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) 161.8, 134.0, 119.4; I 15.8, 103.2, 77.8, 47.7, 39.8, 34.3, 31.3, 26.1, 23.2, 22.0, 20.6, 16.5
Analyse- Berechnet für C₁₇H₂₄NO: C, 70.33; H, 9.01.
Gefunden: C, 79.50; H, 8.91.
4-Benzyloxybenzonitril²² (Tabelle 1, Position 4). Es wurde die allgemeine Verfahrensweise mit einer Menge von 0,75 mmol angewandt, um 113 mg (72% Ausbeute) eines weißen Feststoffs zu erhalten. F. 89–90°C (Lit. F. 91–93°C); IR (KBr, cm^–1)ν_max:
2220, 1606, 1508, 1462, 1263, 1170, 1027, 837; ¹H NMR (CDCl₃)δ 7.57 (dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 2H), 7.37–7.42 (m, 5H), 7.02 (dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃)δ 161.8, 135.6, 133.9, 128.6, 128.3, 127.3, 119.0, I 15.5, 104.1, 70.2
Analyse : Berechnet für C₁₄H₁₁NO : C, 80.35; H, 5.30.
Gefunden: C, 80.60; H, 5.27.
4-Methoxybenzonitril (Tabelle 1, Position 5). Es wurde die allgemeine Verfahrensweise mit einer Menge von 0,75 mmol angewandt, um 77 mg (77% Ausbeute) eines weißen Feststoffs zu erhalten. F. 56.0–56.8°C (Lit.²³ F. 57–59°C);
¹H NMR (CDCl₃)δ 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃)δ 162.7, 133.8, 119.0, 114.6, 103.8, 55.4.
4-t-Butylphenyl-t-butylether (Tabelle 1, Position 6). Ein 25-ml-Schlenk-Rohr mit einem teflonbeschichteten Rührstab wurde mit NaOt-Bu (97 mg; 1,00 mmol), Pd(OAc)₂ (5,6 mg; 0,025 mmol) und Tol-BINAP (20,4 mg; 0,030 mmol) beschickt. Das Rohr wurde evakuiert, mit Argon gefüllt und mit Toluol (3 ml) und 4-t-Butylbrombenzol (87 μl; 0,50 mmol) beschickt. Das Gemisch wurde 40 Stunden auf 100°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit Diethylether (20 ml) und Wasser (20 ml) versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Natriumchloridlösung (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (99/1 Hexan/Ethylacetat), um 4-t-Butylphenyl-t-butylether als farbloses Öl (59 mg; 53% Ausbeute) zu erhalten. IR (unverdünnt, cm^–1) ν_max:
2964, 1605. 1506, 1364, 1245, 1169; ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz. 2H), 1.33 (s, 9H), 1.30 (s, 9H); ¹³C NMR (CDCl3) 6 153.0, 145.9, 77.9, 34.2, 31.5, 28.9
Analyse: Berechnet für C₁₄H₂₂O: C, 81.50; H, 10.75.
Gefunden: C, 81.59; H, 10.53.
1-Naphthylcyclohexylether (Tabelle 1, Position 7). Ein 25 ml-Schlenk-Rohr mit einem teflonbeschichteten Rührstab wurde mit NaH (40 mg; 1,50 mmol), Toluol (2 ml) und Cyclohexanol (94 μl; 0,90 mmol) beschickt. Das Gemisch wurde unter einer Argonatmosphäre 10 Minuten auf 70°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dazu wurden 1-Bromnaphthalin (104 μl; 0,75 mmol), Pd₂(dba)₃ (10,3 mg; 0, 0125 mmol) (R)-(+)-2,2'-(Di-p-tolylphosphino) -1,1'-binaphthyl (Tol-BINAP) (18,3 mg; 0,027 mmol) und 2 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden auf 70°C erhitzt und dann mit Wasser (60 ml) und Diethylether (60 ml) versetzt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Diethylether (60 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, mit Natriumchloridlösung (60 ml) gewaschen und über wasserfreiem Mg₂SO₄ getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und die Mutterlauge wurde im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (50/1 Hexane/Ethylacetat), um 1-Napththylcyclohexylether (101 mg; 60% Ausbeute) als farbloses Öl zu erhalten. IR (unverdünnt, cm^–1)ν_max:
3051, 2934, 2857, 1579, 1401, 1268, 123b, 1094; ¹H NMR (CDCl₃)δ 8.25–8.29 (m, 1H), 7.69 – 7.36 (m, 1H), 7.28–7.43 (m, 3H), 6.77 (dd, J = 7.1, 1.3 Hz, 1H), 4.41 (Quintett J = 4.4 Hz, 1H), 1.93–1.97 (m, 2H), 1.32–1.80 (m 8H); ¹³C NMR (CDCl₃)δ 153.5, 134.8, 127.4, 126.7, 126.2, 125.8, 124.9, 122.4, 119.9, 75.3, 31.6, 25.8, 23.6
Analyse: Berechnet für C₁₆H₁₈O : C, 84.91; H, 8.02. Gefunden C, 85.04; H, 7.88.
9-Anthrylcyclopentylether (Tabelle 1, Position 8). Es wurde die allgemeine Verfahrensweise mit einer Menge von 0,5 mmol bei einer Reaktionstemperatur von 100°C angewandt, um 58 mg (49% Ausbeute) eines weißen Feststoffs zu erhalten.
F. 60–62°C; IR (unverdünnt, cm^–1)ν_max:
2960, 1337, 1084; ¹H NMR (CDCl₃)δ 8.29–8.32 (m, 2H), 8.19 (s. 1H), 7.95–7.99 (m, 2H). 7.41–7.48 (m. 4H), 4.90– 4.96 (m, 1H), 2.00–2.20 (m, 4H), 1.65–1.85 (m. 4H): ¹³C NMR (CDCl₃;)δ 150.9, 132.4. 130.9. 128.3. 125.3. 124.7. 123.1, 121.7. 88.3, 33.1. 23.1
Analyse: Berechnet für C₁₉H₁₈O: C, 86.99; H, 6.92. Gefunden: C, 87.2; H, 6.92
9-Anthryl-4-tetrahydro-4H-pyranether (Tabelle 1, Position 9). Es wurde die allgemeine Verfahrensweise mit einer Menge von 0,50 mmol bei einer Reaktionstemperatur von 100°C angewandt, um 125 mg (90% Ausbeute) eines gelben Feststoffs zu erhalten. F. 99,9 bis 100,8°C; IR (KBr, Cm^–1)ν_max:
3048, 2951, 2834, 1409, 1343, 1168, 1092, 1003, 737; ¹H NMR (CDCl₃)δ 8.27–8.30 (m, 2H), 8.18 (s, 1H). 7.92–7.97 (m, 2H), 7.39–7.48 (m, 4H), 4.38–4.46 (m, 1H), 3.98–4.06 (m, 2H), 3.27–3.37 (m, 2H), 1.95–2.17 (m, 4H); ¹³C NMR (CDCl₃)δ 149.4, 132.3, 128.3, 125.4, 125.3, 125.0, 122.8, 122.1, 106.5, 80.5, 66.2, 33.6
Analyse: Berechnet für C₁₉H₁₈O₂: C, 81.99; H, 6.52.
Gefunden: C, 81.75; H, 6.66.
4-Cyclohexyloxy-2-chlorbenzonitril (Tabelle 2, Position 1). Es wurde die allgemeine Verfahrensweise mit einer Menge von 0,50 mmol angewandt, um 96 mg (81% Ausbeute) eines weißen Feststoffs zu erhalten. F. 30–32°C. Das isolierte Produkt enthielt 5% Verunreinigung, wie durch GC-Analyse festgestellt wurde. Die Verunreinigung wurde durch GC/MS und NMR-Analyse als 4-Cyclohexyloxybenzonitril (GC/MS; m/z = 201) identifiziert. IR (unverdünnt, cm^–1)ν_max:
2935, 2228, 1599, 1491, 1044; ¹H NMR (CDCl₃)δ 7.52– 7.57 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.80–6.85 (m, 1H), 4.31 (Quintett J = 3.8 Hz, 1H), 1.90–2.01 (m, 2H), 1.74–1.89 (m, 2H), 1.50–1.62 (m, 3H), 1.30–1.43 (m, 3H); ¹³C NMR, (CDCl₃)δ 161.8, 138.1, 134.9, 1 16.9, 116.4, 114.6, 104.3, 76.3, 31.3, 25.3, 23.4; GC/MS (m/z) 235, 237.
2-Chlor-4-s-phenethyloxybenzonitril (Tabelle 2, Position 2). Es wurde die allgemeine Verfahrensweise mit einer Menge von 0,5 mmol angewandt, um 107 mg (83% Ausbeute) eines farblosen Öls zu erhalten. IR (unverdünnt, cm^–1)ν_max:
3032, 2982, 2932, 2228, 1598, 1489, 1454, 1297, 1277, 1239, 1067; ¹H NMR (CDCl₃)δ 7.24–7.46 (m, 6H), 6.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.33 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃)δ 161.8, 141.2, 137.9, 134.8, 128.9, 128.1, 125.3; 117.5, 116.2, 114.7, 104.8. 77.5, 24.1
Analyse: Berechnet für C₁₅H₁₂ClNO: C, 70.02; H, 4.70.
Gefunden: C, 70.14; H, 40.68.
4-t-Butyloxy-2-chlorbenzonitril (Tabelle 2, Position 3). Es wurde die allgemeine Verfahrensweise mit einer Menge von 0,50 mmol angewandt, um 87 mg (83% Ausbeute) eines farblosen Öls zu erhalten (Tabelle 2, Position 3). IR (unverdünnt , cm^–1)ν_max:
2980, 2228, 1595, 1484, 1238, 1160, 1041; ¹H NMR (CDCl₃)δ 7.54–7.56 (m, 1H), 7.09–7.10 (m, 1H), 6.93–6.97 (m 1H), 1.44 (s, 9H); ¹³C NMR (CDCl₃)δ 160.6, 137.4, 134.4, 123.1, 120.5, 116.1, 106.4, 81.0, 28.7
Analyse: Berechnet für C₁₁H₁₂ClNO: C, 63.01; H, 5.77.
Gefunden: C, 62.09; H, 5.56.
Generelle Verfahrensweise für die unkatalysierte Kupplungsreaktion in DMF. Ein wiederverschließbares 25ml-Schlenk-Rohr wurde mit NaH (0,60 mmol; 60%ige Dispersion in Mineralöl), wasserfreiem DMF (2 ml), Alkohol (0,60 mmol) und Arylhalogenid (0,50 mmol) unter einer Argonatmosphäre beschickt. Das Rohr wurde verschlossen und auf die angegebene Temperatur erhitzt, bis die Ausgangsstoffe verbraucht waren, wie durch GC-Analyse festgestellt wurde. Dann wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt sowie mit Diethylether (50 ml) und Wasser (50 ml) versetzt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Diethylether (50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
4-Brom-2-s-phenethyloxybenzonitril (Tabelle, Position 2). Es wurde die allgemeine Verfahrensweise für die unkatalysierte Kupplungsreaktion in DMF mit einer Menge von 0,50 mmol angewandt, um 61 mg (40 Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff und 2-Chlor-4-sphenethyloxybenzonitril (44 mg; 34% Ausbeute) als ein farbloses Öl zu erhalten. F. 101–102°C; IR (KBr, cm^–1) ν_max:
2226, 1590, 1482, 1408, 1253, 1063, 943; ¹H NMR (CDCl₃)δ 7.29– 7.39 (m, 6H), 7.07 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (d, 1.6 Hz, 1H), 5.39 (q, J = 6.4 Hz, 1H, 1.71 (d, J = 6.4 Hz, 1 H); ¹³C NMR (CDCl₃)δ I 59.4, 140.4, 133 .7, 128.3, 127.8, 127.6, 124.9, I 23.7, 117.4, t 15.2, 76.0, 23.6:
Analyse: Berechnet für C₁₅H₁₂BrNO: C, 59.62; H, 4.00.
Gefunden: C, 59.41; H, 3.84.
Druckschriften für das Vergleichsbeispiel 10
Für eine Übersicht über Reaktionen zur Bildung von Alkenyl- und Aryl-C-O-Bindungen siehe :

(1)(a) Chiuy, C. K-F. In Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Katritzky, A. R.; Meth-Cohn, 0.; Rees, C. W., Ed; Pergamon Press: New York, 1995; Vol. 2, Ch. 2.13. (b) Paradisi, C. In Comprehensive Urganic Synthesis; Trost B. M.; Fleming, I.; Semmelhack, M. F., Ed; Pergamon Press: New York, 1991; Vol 4, Ch 2.1.
(2) (a) Lu, T.; Hyunsook, K. S.; Zhang. H.; Bott, S.; Atwood, J. L.; Echegoyen, L.; Gokei, G. W. J. Org. Chem. 1990, 55, 2269. (b) Pluta, K. J. Heterucyclic Chem. 1984, 31, 557 (e) Testaferri, L.; Tiecco, M.; Tingoli, M.; Bartoli, C.; Massoli, A. Tetrahedron 2985, 1, 1373. (d) Testaferri, L.; Tiecco, M.; Tingoli, D.; Chianelli, D.; Montanucci, M. Tetrahedron 1983, 39, 193. (e) Shaw, J. E.; Kunerth, D. C.; Swanson, S. B, J. Org. Chem. 1976, 41, 732. (f) Bradshaw, J. S.; Hales, R. N. J. Orb Chem. 1971, 36, 318
(3) (a) Lee, S.; Frescas, S.; Nichols. D. E. Synthetic Comm. 1995, 2, 277. (b) Capdevielle, P.; Maumy, M. Tetrafedron Lett. 1993, 34, 1007. (c) Keegstra, M. A.; Peters, T. H.; Brandsma, L. Tetrahedron 1992. 48, 3633. (d) Yeager, G. W.; Schisset, D. N. Synthesis 1991, 63. (e) Aalten, H. L.; Van Koten, G.; Grove, D. M.; Kuilman, T.; Piekstra, 0. G; Hulshof, L. A.; Sheldon, R. A. Tetrahedron 1989, 45, 5565. Fünfwertige Organobismutreagenzien wurden in der Synthese von Arylethern in Gegenwart und in Abwesenheit von Cu-Salzen verwendet. Siehe: (d) Baron, D. H. R.; Finet, J.-P.; Khamsi, J.; Pichon, C. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3619. (e) Baron, D. H. R.; Finet, J.-P.; Motherwell, W. B.; Pichon, C. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1987, 251.
(4) Es wurden verschiedene Übergangsmetallkomplexe mit Elektronenmangel als Aktivatoren für die Synthese von Arylethern bei der Reaktion von Arylfluoriden und Arylchloriden mit Alkoholen eingesetzt. Siehe: (a) Pearson, A. J.; Bruhn, P. R.; Gouzoules, F.; Lee. S-H. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989, 659. Pearson, A. J.; Gelormini, A. M. J. Org. Chem. 1994, 59, 4561. (c) Moriarty, R. M.; Ku, Y-Y.; Gill, U. S. Organometallics 1988, 7, 660. (d) i Baldoli, C.; Buttern, P. D.; Maiorana, S.; Papagei, A. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985, 1181. (e) Percec, V.; Okita, S. J. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem. 1993, 31, 923.
(5) Palucki, M.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 10333.
(6) Mann, G.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 13109.
(7) Für Beispiele bezüglich nickelkatalysierter Synthesen von Arylethern siehe: (a) Cramer, R.; Coulson, D. R., J. Org. Chem. 1975, 40, 2267. (b) Cristau, H.-J.; Desmurs, J.-R. Ind. Chem. Libr. 1995, 7, 249.
(8) Es wurde berichtet, daß ein Behandeln von trans[PdBr(C₆H₅)(PPh₃)₂] mit einer Lösung von NaOMe in Toluol bei 35°C zu Benzol (80% Ausbeute), HCHO (20 Ausbeute) und Anisol (Spur) führt. Siehe: Yoshida, T.; Okano, T.; Otsuka, S., J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1976, 993.
(9) Jedes Enantiomer von Tol-BINAP kann als BINAP eingesetzt werden. Jedoch ist BINAP etwa um das 2,6-fache kostspieliger (Strem Chemicals) als Tol-BINAP.
(10) Reaktionen, die bei 100°C unter Einsatz von Pd(OAc)₂ als Vorkatalysator durchgeführt wurden, ergaben ein Verhältnis von Arylether zu Benzonitril von 6 : 1, wogegen das Benzonitril-Nebenprodukt bei Verwendung von Pd₂(dba)₃ als Vorkatalysator nicht beobachtet wurde.
(11) Da durch GC- und TLC-Analysen nur ein Produkt festgestellt worden ist und die Stereochemie des Carbinolkohlenstoffs bei der Pd-katalysierten intramolekularen Kupplungsreaktion (siehe Druckschrift 5) erhalten blieb, wird angenommen, daß die Stereochemie von (1R, 2S, 5R)-(-)-Menthol im Lauf der Reaktion beibehalten wird.
(12) Nachfolgend wird eine repräsentative Verfahrensweise angegeben: Ein im Ofen getrocknetes 25ml-Schlenk-Rohr wurde mit NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl; 40 mg; 1,00 mmol), 2-Propanol (46 μL; 0,60 mmol) und Toluol (2 ml) unter einer Argonatmosphäre beschickt. Das Gemisch wurde 15 min auf 50°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 4-Brombenzonitril (91 mg; 0,50 mmol), Pd₂(dba)₃ (6,9 mg; 0,0075 mmol), (R)-(+)-2,2'-(Di-p-tolylphosphino)-1,1'binaphthyl (Tol-BINAP) (12,2 mg; 0,018 mmol) und 1 ml Toluol versetzt. Das Gemisch wurde unter Argon 22 Stunden auf 50°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wurden Wasser (50 ml) und Diethylether (50 ml) zugefügt, und die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Diethylether (50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen und über wasserfreiem Mg₂SO₄ getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt und die Mutterlauge im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (19/1 Hexane/Ethylacetat), um 4-Isopropoxybenzonitril (65 mg; 80% Ausbeute) als ein farbloses Öl zu erhalten.
(13) Zask, A.; Helquist, P., J. Org. Chem. 1978, 43, 1619.
(14) (a) Mit Pd(OAc)₂ als Vorkatalysator wurde ein Verhältnis von Arylether zu t-Butylbenzol von 9,2 : 1 erhalten. Beim Einsatz von Pd₂(dba)₃ betrug dieses Verhältnis 4 : 1 (GC-Analysen – bezüglich der Ansprechfaktoren unkorrigiert). Dieser Trend ist das Gegenteil von dem, was bei der Pd-katalysierten Kupplung von 4-Brombenzonitril mit 2-Propanol beobachtet wurde. (b) Ein meta-Produkt, wie man es aus der Dehydrobenzolbildung erwarten würde, wurde in diesem Verfahren nicht beobachtet. (c) Sowohl t-Butylbenzol als auch 4,4'-Di-t-butylbiphenyl waren Nebenprodukte der Palladium-katalysierten Reaktion von 4-t-Butylbrombenzol mit NaOt-Bu. Wir sind bezüglich des Mechanismus der Bildung von t-Butylbenzol in dieser Reaktion nicht sicher. (d) Im Gegensatz zu den anderen geprüften Substraten (Tabelle 1) ergab der Einsatz von t-BuOH und NaH anstelle von NaOt-Bu große Mengen von Arennebenprodukten und nur Spuren des gewünschten Aryletherprodukts.
(15) GC-Analysen des rohen Reaktionsgemisches von 9-Bromanthracen mit Tetrahydro-4H-pyran-4-ol ergaben ein Verhältnis von Arylether zu Anthracen von 10 : 1, während bei der GC-Analyse des rohen Reaktionsgemisches von 9-Bromanthracen mit Cyclopentanol ein Verhältnis von Arylether zu Anthracen von 2,4 : 1 gefunden wurde. Bemerkung: Diese Verhältnisse sind bezüglich der Ansprechfaktoren nicht korrigiert.
(16) (a) Wolfe, J. P.; Wagaw, S.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215. (b) Hartwig, J. F.; Richards, S.; Baranano, D.; Paul, F J. Am. Chem. Soc. 1996, 18, 3626. (c) Driver, M. S.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7217. (d) Widenhoefer, R. A.; Buchwald, S. L. Organometalics 1996. 15. 2755. (e) Louie, 1.; Paul, F.; Hartwig, J. F. Orgganometallics 1996, 15, 2794. (A Paul, F.; Patt, J.: Hartwig, J. F Organometallics 1495, 1, 3030..
(17) Die direkte reduktive Eliminierung von [R-Tol-BINAP] Pd (p-C₆H₄CN) (OCH₂CMe₃) zur Bildung des Aryletherprodukts in 84%iger Ausbeute wurde kürzlich in diesem Labor gezeigt.
(18) (a) Stille, J. K., The Chemistry of the Metal-Carbon Bond, Band 2, Herausgeber Hartley, F. R.; Patai, S., Wiley, New York, 1985, 625. (b) Gillie, A.; Stille, J. K., J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 4933. (c) Der sterische Effekt von Liganden auf die Geschwindigkeit des reduktiven Eliminierungsverfahrens wurde zuerst beschrieben von Jones: Jones, W. D.; Kuykendall, V. L., Inorg. Chem. 1991, 30, 2615.
(19) Bedingungen der nucleophilen Substitutionsreaktion erfordern normalerweise 4,0 Äquivalente an Alkoxid, bezogen auf Arylbromid, bei 80 bis 120°C. Siehe Druckschrift 2.
(20) Unkatalysierte Reaktionen, die in DMF durchgeführt wurden, das nicht streng wasserfrei war, ergab keine Aryletherprodukte.
(21) (a) Cram, D. J.; Rickborn, R.; Knox, G. R. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82. 6412. (b) Nales, R. H.; Bradshaw, J. S.; Pratt, D. R.; J. Org. Chem. 1971, 36, 314.
(22) Mauleon, D.; Granados. R.; Minguillon J. Org. Chem. Soc. 1983, 18, 3105.
(23) Aldrich Chemical Company

Claims

Verfahren zum Herstellen eines Arylethers, wobei ein Alkohol in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel mit einer aromatischen Verbindung umgesetzt wird, die einen aktivierten Substituenten X enthält, und die Umsetzung in Gegenwart einer Base und eines Katalysators erfolgt, der aus Nickel-, Palladium- und Platinkomplexen ausgewählt ist, wobei X ein Rest ist, dessen konjugierte Säure HX einen pK_a-Wert von unter 5,0 aufweist.
Verfahren zum Herstellen eines Arylethers, wobei ein Alkoxidsalz in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel mit einer aromatischen Verbindung umgesetzt wird, die einen aktivierten Substituenten X enthält, und die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators erfolgt, der aus Nickel-, Palladium- und Platinkomplexen ausgewählt ist, wobei X ein Rest ist, dessen konjugierte Säure HX einen pK_a-Wert von unter 5,0 aufweist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der Katalysator in einer Menge im Bereich von 0,0001 bis 20 Mol% bezüglich des Alkohols oder der aromatischen Verbindung vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der Katalysator in einer Menge im Bereich von 0,05 bis 5 Mol% bezüglich des Alkohols oder der aromatischen Verbindung vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der Katalysator in einer Menge im Bereich von 1 bis 3 Mol% bezüglich des Alkohols oder der aromatischen Verbindung vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 2, worin der Katalysator in einer Menge im Bereich von 0,0001 bis 20 Mol% bezüglich des Alkoxidsalzes oder der aromatischen Verbindung vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 2, worin der Katalysator in einer Menge im Bereich von 0,05 bis 5 Mol% bezüglich des Alkoxidsalzes oder der aromatischen Verbindung vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 2, worin der Katalysator in einer Menge im Bereich von 1 bis 3 Mol% bezüglich des Alkoxidsalzes oder der aromatischen Verbindung vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 2, worin die Reaktion in Gegenwart einer Base abläuft.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 120°C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 65 bis 100°C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin das aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel Toluol ist.
Verfahren nach Anspruch 12, worin die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 120°C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 12, worin die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 65 bis 100°C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, 2, 7, 12 oder 13, worin der Katalysator ein Palladiumkomplex ist.
Verfahren nach Anspruch 15, worin das in dem Katalysator enthaltene Palladium von Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Palladiumacetat oder Bis(dibenzylidenaceton)-palladium abgeleitet ist.