ES2200162T3 - Sintesis de eteres de arilo, metodos y reactivos relacionados. - Google Patents
Sintesis de eteres de arilo, metodos y reactivos relacionados.Info
- Publication number
- ES2200162T3 ES2200162T3 ES97910139T ES97910139T ES2200162T3 ES 2200162 T3 ES2200162 T3 ES 2200162T3 ES 97910139 T ES97910139 T ES 97910139T ES 97910139 T ES97910139 T ES 97910139T ES 2200162 T3 ES2200162 T3 ES 2200162T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- aryl
- reaction
- mmol
- palladium
- alcohol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
- C07D311/82—Xanthenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Un método para preparar un éter de arilo que comprende: hacer reaccionar un alcohol con un compuesto aromático que comprende un sustituyente activado, X, en un disolvente hidrocarbonado aromático, en presencia de una base y un agente catalizador seleccionado del grupo que consiste en los complejos de níquel, paladio, y platino; en el que X es un resto cuyo ácido conjugado, HX, tiene un pKa menor que 5, 0.
Description
Síntesis de éteres de arilo, métodos y reactivos
relacionados.
La presente invención se refiere a métodos
mejorados para preparar éteres de arilo, que son productos
intermedios y finales útiles en aplicaciones farmacéuticas y
agrícolas.
Recientemente, se ha informado que los bromuros
de arilo reaccionan con aminas simples primarias y secundarias en
presencia de un agente catalizador de paladio, suportando ligandos y
Na(OtBu) (base) para formar la arilamina correspondiente con
buenos rendimientos. Ver, Guram et al. Angew. Chem.
34(12):1348 (1995).
A pesar del reciente éxito con las reacciones de
Ar-X de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio
con las aminas, todavía resulta difícil lograr el acoplamiento
comparable de los haluros de arilo con alcoholes, y esto, a pesar de
su obvia utilidad en la síntesis orgánica. Los éteres de arilo, que
incluyen heterociclos de oxígeno, se destacan en una gran cantidad
de moléculas importantes desde el punto de vista farmacéutico y se
encuentran en numerosos metabolitos secundarios.
Los métodos existentes para la conversión de
Ar-X en éteres de arilo requieren a menudo de
condiciones de reacción duras o restringidas y/o de la presencia de
grupos de activación en el anillo areno. Por ejemplo, las síntesis
catalizadas de Cu(I) de éteres de arilo y vinilo requieren
comúnmente de grandes cantidades de alcóxidos de sodio preparados
recientemente y/o mayor exceso del alcohol correspondiente para
poder alcanzar rendimientos razonables a partir de los
correspondientes haluros de arilo y haluros de vinilo. Ver, Keegstra
et al. Tetrahedron 48(17):3633 (1992).
Cramer y Coulson también informaron sobre el
éxito limitado con la síntesis catalizada por Ni(II) de éter
de difenilo usando fenolato de sodio a temperaturas de reacción
mayores que 200ºC. Ver, J. Org. Chem. 40(16):2267 (1975).
Christau y Desmurs describen las reacciones catalizadas por níquel
de alcoholes con bromuros de arilo en presencia de una base. Se
reportaron buenos rendimientos (alrededor de 80%) solamente para las
reacciones con alcoholes primarios con 7% en moles de agente
catalizador de níquel a 125ºC. Ver, Ind. Chem Lib. 7:240 (1995).
Christau y Desmurs también informaron que la síntesis de éteres de
arilo sólo fue posible para los alcoholes primarios y secundarios.
Houghton y Voyle reportaron la ciclización catalizada por
Rh(III) de
3-(2-fluorofenilo)propanoles a cromanos
activados por medio de la unión n al centro del metal; sin embargo,
la reacción requirió de una carga muy alta de agente catalizador de
rodio (17% en moles). Ver, J. Chem. Soc. Perkin Trans. l, 925
(1984).
Se ha reportado la formación de éter como un
sub-producto de menor importancia en las reacciones
de carbonilación catalizadas por paladio de compuesto aromático
altamente activado tal como \alpha-quinolinas
sustituidas. Debido a la naturaleza altamente reactiva del sitio
\alpha, es posible que la reacción continúe mediante sustitución
nucleofílica directa, sin promoción o catálisis por parte del centro
metálico de paladio. Ver, Cacchi et al. Tetrahedron Lett.
27(33): 3931 (1986).
Bates et al. J Org.Chem.
1982,47,4374-6, se refiere a una síntesis de bencina
de alto rendimiento de éteres de diarilo en ausencia de un agente
catalizador y sugiere que la reacción no será posible en un solvente
aromático.
Por lo tanto, todavía queda pendiente la
necesidad de un método efectivo para preparar una amplia gama de
éteres de arilo bajo condiciones moderadas y en altos rendimientos.
También existe la necesidad de un sistema catalítico eficiente con
altas eficiencias y capacidad de cantidad para la síntesis de éteres
de arilo. Además, todavía queda pendiente la necesidad de un método
efectivo para la arilación de alcóxidos terciarios.
La presente invención facilita vías generales y
atractivas hacia una amplia gama de éteres de arilo. Los métodos
facilitan varias mejoras sobre los métodos conocidos hasta el
momento, a saber, la síntesis eficiente de éteres de arilo bajo
condiciones moderadas y en altos rendimientos, en especial, el
método de la presente invención puede ser usado para acoplar
reacciones usando alcoholes terciarios. En otros aspectos de la
invención, la presente invención facilita una clase de complejos
metálicos de transición que son útiles en las reacciones catalíticas
de la invención, las cuales hasta el momento, no se había sabido que
fueran útiles para la preparación de éteres de arilo.
Figura 1. Esquema que ilustra las posibles etapas
de reacción en la síntesis de éteres de arilo de acuerdo con el
método de la invención.
Figura 2. Gráficas de primer orden
representativas de la desaparición de 4 en el
THF-d_{8} a 23 (\triangledown), 37
(\triangle), 47 (O), y 55ºC (x), donde
[KOCH_{2}CMe_{3}]^{2} 0.002 M. Las barras de error
corresponden a \pm 5% de error de integración en el espectro de
RMN ^{1}H correspondiente.
Figura 3. Gráfica de segundo orden de la
desaparición de 4 en THF-d_{8} a 47ºC.
Figura 4. Gráfica de Eyring de la termólisis de 4
en THF-d_{8} en un intervalo de temperatura de
23-57ºC.
Figura 5. Dependencia de la concentración de
neopentóxido de potasio de la velocidad de eliminación reductora de
4 en THF-d_{8} a 47ºC.
Figura 6. Dependencia de la concentración de
neopentóxido de potasio de la velocidad de intercambio de alcózido
de 4 en THF-d_{8} a 47ºC.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente
invención se facilita un método para preparar un éter de arilo, que
comprende: hacer reaccionar un alcohol con un compuesto aromático
que comprende un sustituyente activado, X, en un disolvente
hidrocarbonado aromático, en presencia de una base y un agente
catalizador seleccionado del grupo que consiste en los complejos de
níquel, paladio, y platino; en el que X es un resto cuyo ácido
conjugado, HX, tiene un pKa menor que 5,0.
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente
invención se facilita un método para preparar un éter de arilo, que
comprende: hacer reaccionar una sal de alcóxido con un compuesto
aromático que comprende un sustituyente activado, X, en un
disolvente hidrocarbonado aromático, en presencia de un agente
catalizador seleccionado del grupo que consiste en los complejos de
níquel, paladio, y platino; en el que X es un resto cuyo ácido
conjugado, HX, tiene un pKa menor que 5,0.
En las realizaciones preferidas, la reacción
sintética sujeto de la presente invención puede estar caracterizada
por los esquemas de reacción generales (Esquema 1a):
donde: Ar representa un grupo arilo (cuya
sustitución puede ser promovida más allá de X): X representa un
grupo saliente (tal como un haluro o un sulfonato), el cual puede
ser desplazado por oxígeno de alcohol nucleofílico, tal como en una
reacción de eterificación que depende de un metal; Y representa O; R
representa, mientras la valencia y la estabilidad lo permitan, un
grupo alquilo o alquenilo sustituido o no sustituido, o
-(CH_{2})_{m}-R_{8} en el que R_{8}
representa un arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocíclico o
policíclico, sustituido o no sustituido, y m es cero o un entero
dentro del intervalo de 1 a
8.
De acuerdo con el esquema 1a, un alcohol 2 (por
ej., Y = 0) es reaccionado con un compuesto aromático 1 que tiene un
sustituyente activado, X, para formar un éter de arilo 3. La
reacción es llevada a cabo en presencia de por lo menos una cantidad
catalítica de un agente catalizador metálico de transición, el cual
promueve el acoplamiento cruzado del alcohol y el núcleo de arilo
activado para formar como resultado el producto de éter, 3. La
reacción, en general, continúa en presencia de un complejo metálico
de transición (con o sin un ligando de soporte) y una base
adecuada.
La reacción puede ser o bien una reacción
intermolecular o intramolecular. En el caso de la última mencionada,
se notará que, con referencia al esquema 1a, RYH es un sustituyente
de Ar, y el esquema de la reacción puede ser representado mediante
la siguiente fórmula:
en la que R-YH representa un
sustituyente de Ar, por ej., un grupo alquilo o alquenilo sustituido
por un hidroxilo, el cual dispone a Y de 2 a 10 largos de unión
lejos de la posición sustituida en Ar, más preferentemente de 2 a 5
largos de unión. En consecuencia, en eterificación intramolecular. Y
está unido a R y el sitio sustituido por X en Ar. Preferentemente,
Y, R y la porción puente de Ar forman un anillo fundido con Ar que
tiene de 4 a 8 átomos en el anillo, más preferentemente 5, 6 ó 7
átomos. Reformulando levemente, la reacción intermolecular y
intramolecular que comprende un sustrato de arilo puede ser
representada en los dos esquemas a
continuación:
Aunque no pretende estar limitada por ninguna
teoría en particular, la reacción continúa más probablemente con la
adición oxidativa del compuesto aromático 2 a un centro metálico de
agente catalizador de valencia cero, la sustitución de X por el
alcohol 1 en el centro metálico, seguido de la eliminación reductora
para generar el éter de arilo 3. La base promueve presumiblemente la
formación de una unión de oxígeno y metal, en la cual el metal es el
centro metálico del agente catalizador, presumiblemente facilitando
la abstracción del protón del hidrógeno del alcohol.
Aunque no se encuentra limitado por ningún modo
de operación en particular, se hipotetiza que el mecanismo de
síntesis catalizada por Pd de preferencia de los éteres de arilo
pueden continuar por la misma vía que la descrita en la Figura 1. La
figura 1 presenta una vía de reacción propuesta para la síntesis de
un éter de arilo mediante una reacción intermolecular. Cualquier
ligando que pueda encontrarse presente en el átomo de paladio
durante este procedimiento ha sido omitido a los efectos de
presentarla con claridad. De acuerdo con la figura, la adición
oxidativa del complejo Pd(0) al haluro de arilo produce al
complejo órgano-metálico Pd(II) intermedio A.
En presencia de una base adecuada, la reacción del resto de alcohol
(o alcóxido) con A podría, después de la
des-protonización, generar B, producir al intermedio
C, el cual entonces sufriría de eliminación reductora para producir
el producto éter de arilo y regenerar el agente catalizador activo.
Es probable que la secuencia de reacción sea similar para las
reacciones intramoleculares. Alternativamente, y en especial para
los agentes catalizadores de níquel, las especies metálicas de
transición activas en la etapa de adición oxidativa pueden
comprender al metal en el estado de oxidación +1.
En realizaciones preferidas de la presente
invención, no hay necesidad de usar grandes cantidades de ninguno de
los reactantes ya sea alcohol o compuesto aromático. La reacción
continúa rápidamente y en alto rendimiento de producto de éter de
arilo usando cantidades de agentes reactivos sustancialmente
estequiométricas. Por lo tanto, el alcohol puede encontrarse
presente en cantidades tan pequeñas como el doble y preferentemente
en no mayores que el 20% de exceso en relación con el compuesto
aromático. Alternativamente, el compuesto aromático puede
encontrarse presente en cantidades tan pequeñas como el doble y
preferentemente en no mayores que el 20% de exceso en relación con
el alcohol.
La reacción puede continuar a temperaturas y
presiones moderadas para dar altos rendimientos del producto de éter
de arilo. Por lo tanto, los rendimientos mayores que el 45%,
preferentemente mayores que el 75% y aún más preferentemente mayores
que el 80% pueden obtenerse mediante la reacción a temperaturas
moderadas de acuerdo con la presente invención. La reacción puede
ser llevada a cabo a una temperatura inferior a 120ºC, y
preferentemente en el intervalo de 50-120ºC. En una
realización preferida, la reacción es llevada a cabo a una
temperatura en el intervalo de 80-100ºC.
La reacción es llevada a cabo en un disolvente
hidrocarbonado aromático.
La capacidad de proveer un esquema de síntesis de
éter que puede ser llevado a cabo bajo condiciones moderadas y/o con
solventes no polares tiene una aplicación amplia, especialmente en
las industrias farmacéutica y agrícola, así como en la industria del
polímero. En este aspecto, la reacción sujeto de la presente
invención es más factible para usar reactantes o productos que
incluyen funcionalidades sensibles, por ej., que podrían ser de otro
modo lábiles bajo condiciones duras de reacción.
Las reacciones de eterificación sujeto de la
presente invención pueden ser usadas como parte de un esquema de
síntesis combinatoria para producir éteres de arilo. Del mismo modo,
otro aspecto de la presente invención se refiere a el uso del método
sujeto de la presente invención para generar librerías variadas de
éteres de arilo de la fórmula general Ar-OR, y con
las librerías en sí mismas. Las librerías pueden ser solubles o
unidas a soportes insolubles, por ej., o bien a través de
sustituyentes del grupo arilo o a través de R.
Por conveniencia, antes de profundizar en la
descripción de la presente invención, se agrupan ciertos términos
empleados en la especificación, ejemplos, y reivindicaciones
incluidas al final.
El término "grupo arilo de sustrato" se
refiere a un grupo arilo que contiene un átomo electrofílico, el
cual es susceptible a la reacción de acoplamiento cruzado sujeto de
la presente invención, por ej., el átomo electrofílico lleva un
grupo saliente. En el esquema 1 de la reacción, el arilo de sustrato
está representado por Ar-X, y X es el grupo
saliente. Se dice que el grupo arilo, Ar, se encuentra sustituido
si, además de X, está sustituido aún en otras posiciones. El grupo
arilo de sustrato puede ser una molécula de anillo simple, o puede
ser un sustituyente de molécula más grande.
El término "grupo de alcohol reactivo" se
refiere a un grupo de alcohol que puede atacar al átomo
electrofílico del grupo arilo de sustrato y desplazar al grupo
saliente en la reacción de acoplamiento cruzado sujeto de la
presente invención. En los esquemas 1 a y 1 b de reacción, el grupo
arilo nucleofílico se encuentra representado por ROH. El grupo de
alcohol reactivo puede ser un componente de una molécula aparte del
grupo arilo de sustrato, o un sustituyente de la misma molécula (por
ej., para condensación intramolecular). Un "tilo reactivo" y un
"selenol reactivo" tienen significados similares.
El término "nucleofilo" es reconocido en la
técnica, y como se lo usa en el presente documento significa un
resto químico que tiene un par de electrones reactivos.
El término "electrofilo" es reconocido en el
arte y se refiere a los restos químicos que pueden aceptar un par de
electrones de un nucleofilo como se definió más arriba. Los restos
electrofílicos útiles en el método de la presente invención incluyen
haluros y sulfonatos.
Los términos "átomo electrofílico",
"centro electrofílico" y "centro reactivo" como se
utilizan en el presente documento se refieren al átomo del resto
arilo de sustrato, el cual es atacado por, y forma una nueva unión
con, el oxígeno del alcohol. En la mayoría de los casos (aunque no
en todos), esto también se referirá el átomo del anillo arilo del
cual departe el grupo saliente.
El término "grupo tomador de electrones" es
reconocido en la técnica, y denota la tendencia de un sustituyente
para atraer electrones valentes de átomos vecinos, es decir, el
sustituyente tiene carga eléctrica negativa con respecto a los
átomos vecinos. La constante de Hammett sigma (s) da la
cuantificación del nivel de capacidad de toma de electrón. Esta
constante es bien conocida y está descrita en muchas referencias,
como por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry,
McGraw Hill Book Company, New York, (1977) pp.
251-259. Los valores de la constante de Hammett son
generalmente negativos para los grupos donantes de electrones
(s[P] = -0,66 para NH_{2}) y positivos para los grupos
tomadores de electrones (s[P] = 0,78 para grupo nitro),
s[P] indicando para-sustitución. Como
ejemplo, los grupos tomadores de electrón incluyen nitro, cetona,
aldehído, sulfonilo, trifluorometilo, -CN, cloruro, y similares.
Como ejemplo, los grupos donadores de electrón incluyen amino,
metoxi, y similares.
El término "producto de reacción" significa
un compuesto que resulta a partir de la reacción de un alcohol y el
grupo arilo de sustrato. En general, el término "producto de
reacción" será usado en el presente documento para referirse a un
aducto estable de éter de arilo aislable, y no a estados intermedios
inestables o de transición.
El término "cantidad catalítica" es
reconocido en la técnica y significa una cantidad estequiométrica
del agente reactivo en relación con el reactante. Como se usa en el
presente documento, una cantidad catalítica significa de 0,0001 a 90
mol por ciento de agente reactivo con relación a un reactante, más
preferentemente de 0,001 a 50 mol por ciento, aún más
preferentemente de 0,01 a 10 mol por ciento, y aún más
preferentemente de 0,1 a 5 mol por ciento de agente reactivo a
reactante.
El término "alquilo" se refiere al radical
de grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena
recta, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo
(alicíclicos), grupos cicloalquilos sustituidos con alquilo, y
grupos alquilo sustituidos con cicloalquilos. En realizaciones
preferidas, un alquilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene
30 átomos o menos de carbono en su eje central (por ej.,
C_{1}-C_{30} para cadena recta,
C_{3}-C_{30} para cadena ramificada), y más
preferentemente 20 o menos. Del mismo modo, los cicloalquilos
preferidos tienen de 3 a 10 átomos de carbono en su estructura de
anillo, y tienen más preferentemente 5, 6 ó 7 carbonos en su
estructura de anillo.
Además, el término "alquilo" (o "alquilo
inferior") como se utiliza a través de la presente especificación
y reivindicaciones pretende incluir tanto "alquilos no
sustituidos" como "alquilos sustituidos"; este último,
refiriéndose a los restos alquilo que tienen sustituyentes que
reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos del eje central del
hidrocarburo. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, un
halógeno, un hidroxilo, un carbonilo (tal como carboxilo, un éster,
un formilo, o una cetona), un tiocarbonilo (tal como un tioéster,
atioacetato, o un tioformato), un alcoxilo, un fosforilo, un
fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, una imina,
un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un alquiltio, un
sulfato, un sulfonato, un sulfamoilo, un sulfonamido, un sulfonilo,
un heterociclilo, un aralquilo, o un resto aromático o
heteroaromático. Aquellos avezados en la técnica entenderán que los
restos sustituidos en la cadena del hidrocarburo pueden ser
sustituidos, si correspondiera. Por ejemplo, los sustituyentes de un
alquilo sustituido pueden incluir formas sustituidas y no
sustituidas de grupos amino, azido, imino, amido,
fosforilo (incluyendo fosfonato y fosfinato), sulfonilo (incluyendo sulfato, sulfonamido, sulfamoilo y sulfonato), y sililo, así como éteres, alquiltios, carbonilos (incluyendo cetonas, aldehídos, carboxilatos, y ésteres), -CF_{3}, -CN y similares. Como ejemplo, más abajo se describen alquilos sustituidos. Los cicloalquilos pueden ser aún sustituidos con alquilos, alquenilos, alcoxis, alquiltios, aminoalquilos, alquilos sustituidos con carbonilos, -CF_{3}, -CN, y similares.
fosforilo (incluyendo fosfonato y fosfinato), sulfonilo (incluyendo sulfato, sulfonamido, sulfamoilo y sulfonato), y sililo, así como éteres, alquiltios, carbonilos (incluyendo cetonas, aldehídos, carboxilatos, y ésteres), -CF_{3}, -CN y similares. Como ejemplo, más abajo se describen alquilos sustituidos. Los cicloalquilos pueden ser aún sustituidos con alquilos, alquenilos, alcoxis, alquiltios, aminoalquilos, alquilos sustituidos con carbonilos, -CF_{3}, -CN, y similares.
El término "aralquilo", como se usa en el
presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un
grupo arilo (por ej., un grupo aromático o heteroaromático).
Los términos "alquenilo" y "alquinilo"
se refieren a grupos alifáticos no saturados análogos en largo y
posible sustitución a los alquilos descritos más arriba, pero que
contienen por lo menos una unión doble o triple respectivamente.
A menos que se especifique un número distinto de
carbonos, "alquilo inferior" como se usa en el presente
documento significa un grupo alquilo, como se definió más arriba,
pero que tiene de uno a diez carbonos, más preferentemente de uno a
seis átomos de carbono en su estructura de eje central. Del mismo
modo, "alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen
largos de cadena similares. Los grupos alquilo preferidos son los
alquilos inferiores. En realizaciones preferidas, un sustituyente
designado en el presente documento como alquilo es un alquilo
inferior.
El término "arilo" como se usa en el
presente documento incluye grupos aromáticos de anillo simple de 5,
6 y 7 miembros que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos, por
ejemplo, benceno, pirol, furán, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol,
triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y
similares. Aquellos grupos arilo que tienen heteroátomos en la
estructura de anillo pueden también denominarse como "heterociclos
arilos" o "heteroaromáticos". El anillo aromático puede
estar sustituido en una o más posiciones del anillo con tales
sustituyentes como se describió más arriba, por ejemplo, halógeno,
ázido, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato,
fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo,
sulfonamido, cetona, aldehído, éster, heterociclilo, restos
aromáticos o heteroaromáticos , -CF_{3}, -CN, o similares. El
término "arilo" también incluye sistemas de anillo policíclicos
que tienen dos o más anillos cíclicos en los cuales dos o más
carbonos son comunes a dos anillos lindantes (los anillos son
"anillos fundidos") en los que por lo menos uno de los anillos
es aromático, por ej., los otros anillos cíclicos pueden ser
cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o
heterociclilos.
Los términos "heterociclilo" o "grupo
heterocíclico" se refieren a estructuras de anillo de 3 a 10
miembros, more preferentemente anillos de 3 a 7 miembros, cuyas
estructuras de anillos incluyen uno o más heteroátomos. Los
heterociclos pueden también ser policiclos. Los grupos
heterociclilos incluyen, por ejemplo, tiofeno, tiantreno, furán,
pirán, isobenzofurán, cromeno, xanteno, fenoxatiin, pirrol,
imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina,
pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol,
purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina,
naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina,
carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina,
fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazan,
fenoxazina, pirrolidina, oxolan, tiolan, oxazol, piperidina,
piperazina, morfolina, lactonas, lactamas tales como azetidinonas y
pirrolidinonas, sultamas, sultonas, y similares. El anillo
heterocíclico puede estar sustituido en uno o más posiciones con
tales sustituyentes cono se describió más arriba, como por ejemplo,
halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
hiydroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato,
fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo,
cetona, aldehído, éster, un heterociclilo, un resto aromático o
heteroaromático, -CF_{3}, -CN, o similares.
Los términos "policiclilo" o "grupo
policíclico" se refieren a dos o más anillos (por ej.,
cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o
heterociclilos) en los cuales dos o más carbonos son comunes a dos o
más anillos lindantes, por ej., los anillos son "anillos
fundidos". Los anillos que están unidos a través de átomos no
adyacentes se denominan anillos "puenteados". Cada uno de los
anillos del policiclo puede ser sustituido con tales sustituyentes
como se describió más arriba, como por ejemplo, halógeno, alquilo,
aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hiidroxilo, amino,
nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo,
carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehído,
éster, un heterociclilo, un resto aromático o heteroaromático,
-CF_{3}, -CN, o similares.
El término "carbociclo", como se usa en el
presente documento, se refiere a un anillo aromático o no aromático
en el cual cada átomo del anillo es un carbono.
El término "heteroátomo" como se usa en el
presente documento, significa un átomo de cualquier elemento
distinto a carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son
nitrógeno, oxigeno, azufre y fósforo.
Como se usa en el presente documento, el término
"nitro" significa NO_{2}; el término "halógeno" designa
-F, -Cl, -Br o -I; el término "sulfhidrilo" significa -SH; el
término "hidroxilo" significa -OH; y el término
"sulfonilo" significa -SO_{2}-,
Los términos "amina" y "amino" son
reconocidos en la técnica y se refieren tanto a aminas sustituidas
como no sustituidas, por ej., un resto que puede ser representado
por la fórmula general:
en el que R_{9}, R_{10} y R'_{10}
representan cada una independientemente un hidrógeno, un alquilo, un
alquenilo, -(CH_{2})_{m}-R_{8}, o R_{9} y
R_{10} tomados junto con el átomo de N al cual están unidos
completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura
de anillo; R_{8} representa un arilo, un cicloalquilo, un
cicloalquenilo, un heterociclo o un policiclo; y m es cero o un
entero dentro del intervalo de 1 a 8. En las realizaciones
preferidas, solamente uno de R_{9} o R_{10} puede ser un
carbonilo, por ej., R_{9}, R_{10} y el nitrógeno juntos no
forman una imida. En realizaciones de aún mayor preferencia, R_{9}
y R_{10} (y opcionalmente R'_{10}) representan cada uno
independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, o
-(CH_{2})_{m} R_{8}. En consecuencia, el término
"alquilamina" como se usa en el presente documento significa un
grupo amina, como se definió más arriba, que tiene un alquilo
sustituido o no sustituido unido a él, es decir, por lo menos uno de
R_{9} y R_{10} es un grupo
alquilo.
El término "acilamino" es reconocido en la
técnica y se refiere a un resto que puede estar representado por la
siguiente fórmula general:
en el que R_{9} es como se definió más arriba,
y R'_{11} representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o
-(CH_{2})_{m}-R_{8}, en el que m y R_{8} son
como se definió más
arriba.
El término "amido" es reconocido en la
técnica como un carbonilo sustituido por un amino e incluye un
resto que puede estar representado por la siguiente fórmula
general:
en el que R_{9}, R_{10} son como se definió
más arriba. Las realizaciones preferidas de las amidas no incluirán
imidas que pueden ser
inestables.
El término "alquiltio" se refiere a un grupo
alquilo, como se definió más arriba, que tiene un radical de azufre
unido a él. En las realizaciones preferidas, el resto
"alquiltio" resto se encuentra representado por uno de
-S-alquilo, -S-alquenilo,
-S-alquinilo, y -S-(CH_{2})_{m} R_{8}, en el que
m y R_{8} están definidos más arriba. Los grupos alquiltio
representativos incluyen metiltio, etiltio, y similares.
El término "carbonilo" es reconocido en la
técnica e incluye restos tales como los que pueden representarse
mediante la siguiente fórmula general:
en la que X es una unión o representa un oxigeno
o un azufre, y R_{11} representa un hidrógeno, un alquilo, un
alquenilo, -(CH_{2})_{m} R_{8} o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico, R'_{11} representa un hidrógeno, un
alquilo, un alquenilo o -(CH_{2})_{m}-R_{8}, en
el que m y R_{8} son como se definió más arriba. Si X es un
oxigeno y R_{11} o R'_{11} no es un hidrógeno, la fórmula
representa un "éster". Si X es un oxigeno, y R_{11}, es como
se definió más arriba, el resto es referido en la presente memoria
como un grupo carbonilo, y en especial cuando R_{11} es un
hidrógeno, la fórmula representa un "ácido carboxílico". Si X
es un oxigeno y R'_{11} es un hidrógeno, la fórmula representa un
"formato". En general, si el átomo de oxigeno de la fórmula más
arriba es reemplazado por azufre, la fórmula representa un grupo
"tiolcarbonilo". Si X es un azufre y R_{11} o R'_{11} no es
un hidrógeno, la fórmula representa un "tioléster". Si X es un
azufre y R_{11} es un hidrógeno, la fórmula representa un "ácido
tiolcarboxílico". Si X es un azufre y R'_{11} es un hidrógeno,
la fórmula representa un "tiolformato". Por otro lado, si X es
una unión, y R_{11} no es un hidrógeno, la fórmula más arriba
representa un grupo "cetona". Si X es una unión, y R_{11} es
un hidrógeno, la fórmula más arriba representa un grupo
"aldehído".
Los términos "alcoxilo" o "alcoxi" como
se usan en el presente documento se refieren a un grupo alquilo,
como se definió más arriba, que tiene un radical de oxígeno unido a
él. Los grupos alcoxilos representativos incluyen metoxi, etoxi,
propiloxi, terc-butoxi, y similares. Un "éter"
es dos hidrocarburos unidos de forma covalente por medio de un
oxigeno. Del mismo modo, el sustituyente de un alquilo que convierte
a dicho alquilo en un éter es o se asemeja a un alcoxilo, tal como
se puede representar mediante uno de
-O-alquilo,-O-alquenilo,
-O-alquinilo,
-O-(CH_{2})_{m}-R_{8}, en el que m y R_{8}
están descritos más arriba.
El término "sulfonato" es reconocido en la
técnica e incluye un resto que puede estar representado por la
siguiente fórmula general:
---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}---OR_{41}
en la cual R_{41} es un par de electrones,
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o
arilo.
El término "sulfato" es reconocido en la
técnica e incluye un resto que puede estar representado por la
siguiente fórmula general:
---O---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}---OR_{41}
en la cual R_{41} es como se definió más
arriba.
El término "sulfonamido" es reconocido en la
técnica e incluye un resto que puede estar representado por la
siguiente fórmula general:
---
\delm{N}{\delm{\para}{R _{9} }}---\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{\uelm{O}{}}}---R'_{11}
en la que R_{9}, y R'_{11} son como se
definió más
arriba.
El término "sulfamoilo" es reconocido en la
técnica e incluye un resto que puede estar representado por la
siguiente fórmula general:
en la que R_{9}, y R_{10} son como se definió
más
arriba.
\newpage
Los términos "sulfóxido" o "sulfinilo",
como se usan en el presente documento, se refieren a un resto que
puede estar representado por la siguiente fórmula general:
---
\uelm{S}{\uelm{\dpara}{O}}---R_{44}
en la cual R_{44} es seleccionado de un grupo
que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo, o
arilo.
Un "fosforilo" puede ser generalmente
representado por la siguiente fórmula:
---
\melm{\delm{\para}{OR _{46} }}{P}{\uelm{\dpara}{Q _{1} }}---
en la cual Q, representada S o O, y R_{46}
representa hidrógeno, un alquilo inferior o un arilo. Cuando se usa
para sustituir, por ej., un alquilo, el grupo fosforilo del
fosforilalquilo puede estar representado por la siguiente fórmula
general:
---Q_{2}---
\melm{\delm{\para}{OR _{46} }}{P}{\uelm{\dpara}{Q _{1} }}---O---
\hskip2cmo
\hskip2cm---Q_{2}---
\melm{\delm{\para}{OR _{46} }}{P}{\uelm{\dpara}{Q _{1} }}---OR_{46}
en la cual Q_{1} representada S o O, y cada
R_{46} representa independientemente hidrógeno, un alquilo
inferior o un arilo, O_{2} representa O, S o N. Cuando Q_{1} es
un S, el resto fosforilo es un
"fosforotioato".
Un "fosforamidito" puede estar representado
por la siguiente fórmula general:
---Q_{2}---
\melm{\delm{\para}{N(R _{9}) R _{10} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}}---O---
\hskip2cmo
\hskip2cm---Q_{2}---
\melm{\delm{\para}{N(R _{9} )R _{10} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}}---OR_{46}
en la cual R_{9} y R_{10} son como se definió
más arriba, y O_{2} representa O, S o
N.
Un "fosfonamidito" puede estar representado
por la siguiente fórmula general:
---Q_{2}---
\melm{\delm{\para}{N(R _{9} )R _{10} }}{P}{\uelm{\para}{R _{48} }}---O---
\hskip2cmo
\hskip2cm---Q_{2}---
\melm{\delm{\para}{N(R _{9} )R _{10} }}{P}{\uelm{\para}{R _{48} }}---OR_{46}
en la cual R_{9} y R_{10} son como se definió
más arriba, O_{2} representa S o N y R_{46} representa un
alquilo inferior o un arilo, O_{2} representa O, S o
N.
Un "selenoalquilo" se refiere a un grupo
alquilo que tiene un grupo seleno sustituido unido a él. Los
ejemplos de "selenoéteres" que pueden ser sustituido en el
alquilo están seleccionados de uno de -Se-alqilo,
-Se-alquenilo,
-Se-alquinilo, y -Se-(CH_{2})_{m}-R_{7}, m y R_{7} habiendo sido definidos más arriba.
-Se-alquinilo, y -Se-(CH_{2})_{m}-R_{7}, m y R_{7} habiendo sido definidos más arriba.
Se pueden realizar sustiticiones análogas a los
grupos alquenilo y alquinilos para producir, por ejemplo,
aminoalquenilos, aminoalquinilos, amidoalquenilos, amidoalquinilos,
iminoalquenilos, iminoalquinilos, tioalquenilos, tioalquinilos,
alquenilos o alquinilos sustituidos por carbonilos.
La frase "grupo de protección" como se usa
en el presente documento significa sustituyentes que protegen al
grupo funcional reactivo de reacciones químicas no deseadas. Los
ejemplos de tales grupos de protección incluyen ésteres de ácidos
carboxílicos, éteres de alcoholes y acetales y cetales de aldehídos
y cetonas.
\newpage
Se entenderá que "sustitución" o
"sustituido con" incluye la condición implícita que tal
sustitución está de acuerdo con la valencia permitida del átomo
sustituido y el sustituyente, y que la sustitución da como resultado
un compuesto estable, por ej., que no sufre espontáneamente
transformación tal como por reacomodo, ciclización, eliminación,
etc.
Como se usa en el presente documento, se
considera que el término "sustituido" incluye todos los
sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto más
amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes no
cíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y
heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos.
Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, aquellos
descritos en el presente documento más arriba. Los sustituyentes
permisibles pueden ser uno o más y el mismo o diferente para los
compuestos orgánicos correspondientes. Para el propósito de la
presente invención, los heteroátomos tales como nitrógeno pueden
tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente
permisible de compuestos orgánicos descrito en el presente documento
que pueda satisfacer las valencias de los heteroátomos. La presente
invención no pretende ser limitada de ninguna manera por los
sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos.
Un "solvente polar" significa un solvente
que tiene un momento di-polar (s) de 2,9 o mayor,
tal como DMF, TMF, éter de
etilen-gilcol-dimetilo, DMSO,
acetona, acetonitrilo, metanol, etanol, isopropanol,
n-propanol, t-butanol o 2-éter de
metoxietilo. Los solventes preferidos son DMF, diglimo, y
acetonitrilo.
Un "solvente polar, aprótico" significa un
solvente polar como se definió más arriba, el cual no tiene ningún
hidrógeno disponible para intercambiar con los compuestos de la
presente invención durante la reacción, por ejemplo, DMF
acetonitrilo, diglimo, DMSO, o THF.
Un "solvente aprótico" significa un solvente
no nucleofílico que tiene un intervalo de punto de ebullición mayor
a la temperatura ambiente, preferentemente de aproximadamente 25ºC a
aproximadamente 190ºC, más preferentemente de aproximadamente 80ºC a
aproximadamente 160ºC, como opción de mayor preferencia de
aproximadamente 80ºC a 150ºC, a presión atmosférica. Los ejemplos de
dichos solventes son acetonitrilo, tolueno, DMF, diglimo, THF o
DMSO.
Para el propósito de la presente invención, los
elementos químicos son identificados de acuerdo con la Tabla
Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and
Physics, 67th Ed., 1986-87, contracubierta. También
para el propósito de la presente invención, se considera que el
término "hidrocarburo" incluye todos los compuestos permisibles
que tienen por lo menos un átomo de hidrógeno y uno de carbono. En
un aspecto más amplio, los hidrocarburos permisibles incluyen
compuestos orgánicos no cíclicos y cíclicos, ramificados y no
ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no
aromáticos que pueden estar sustituidos o no sustituidos.
Como se describió más arriba, la presente
invención presenta una reacción de acoplamiento cruzado general la
cual comprende combinar un alcohol con un grupo arilo (un "arilo
de sustrato") que tiene un centro electrofílico susceptible de
atacar por el oxígeno del alcohol. En las realizaciones en las que
el acoplamiento cruzado es catalizado mediante un metal de
transición, la reacción también incluirá por lo menos una cantidad
catalítica del agente catalizador metálico de transición y la
combinación es mantenida bajo las condiciones adecuadas para el
agente catalizador metálico para catalizar la adición nucleofílico
del alcohol reactivo al átomo electrofílico del arilo de
sustrato.
En una realización, el método sujeto de la
presente invención puede ser usado para causar la formación de una
unión de éter intramolecular, por ej., para formar oxigeno. En una
realización de ejemplo, el método sujeto de la presente invención
puede ser utilizado para realizar la propia sustitución
intramolecular catalizada por Pd de un arilo activado:
Como se ilustra en los ejemplos incluidos más
adelante, se obtuvieron heterociclos de cinco, seis y siete miembros
en buen rendimiento a partir de los haluros correspondientes.
Además, se halló que una variedad de grupos funcionales eran
compatibles con las condiciones de reacción, incluyendo los
acetales, éteres de sililo, y amidas.
El método sujeto de la presente invención también
puede ser usado para la formación intermolecular de uniones de
carbón y oxigeno. Como una realización de ejemplo, el método sujeto
de la presente invención puede ser usado para catalizar reacciones
tales como:
Para ilustrar más en detalle, los ejemplos
describen, entre otras cosas, que la reacción de
2-propanol, 4-bromobenzonitrilo y
NaH en presencia de 1,5% en moles de
Pd_{2}(dba)_{3} y 3% en moles de
(S)-(-)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftil
(Tol-BINAP) a 50ºC produjo
4-isopropoxi-benzonitrilo en un
rendimiento del 80% aislado.
Los compuestos arilo de sustrato incluyen
compuestos derivados de anillos aromáticos simples (simples o
policilos), tales como, benceno, naftaleno, antraceno y
fenantraceno; o anillos heteroaromáticos (simples o policilos),
tales como pirrol, tiofeno, tiantreno, furán, pirán, isobenzofurán,
cromeno, xanteno, fenoxatiin, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol,
isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina,
indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina,
isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina,
quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina,
acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina,
fenotiazina, furazan, fenoxazina, pirrolidina, oxolan, tiolan,
oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, y similares. En una
realización preferida, el grupo reactivo, X, es sustituido en un
anillo de cinco, seis o siete miembros (a pesar de que puede ser
parte de un policilo mayor).
En realizaciones preferidas, el sustrato arilo
puede ser seleccionado del grupo que consiste en fenilo y derivados
de fenilo, compuestos heteroaromáticos, compuestos heteroaromáticos
y aromáticos policíclicos, y sus derivados funcionalizados. Los
compuestos aromáticos adecuados derivados de anillos aromáticos
simples y anillos heteroaromáticos, incluyen pero no están limitados
a, piridina, imidizol, quinolina, furán, pirrol, tiofeno, y
similares. Los compuestos aromáticos adecuados derivados de sistemas
de anillos fusionados, incluyen pero no están limitados a,
naftaleno, antraceno, tetralín, indol, y similares.
Los compuestos aromáticos adecuados pueden tener
la fórmula Z_{P}PAr-X, en la que X es un
sustituyente activado. X, como sustituyente activado, se caracteriza
por ser un buen grupo saliente. En general, el grupo saliente es un
grupo tal como un haluro o sulfonato. Para los propósitos de la
presente invención, un sustituyente activado es aquel resto cuyo
ácido conjugado, HX, tiene un pKa menor que 5,0. Los sustituyentes
activados adecuados incluyen, solamente a modo de ejemplo, haluros
tales como cloruro, bromuro y yoduro, triflato, mesilato y tosilato.
En ciertas realizaciones, el grupo saliente es un haluro
seleccionado de yodo y bromo. También pueden usarse cloro y flúor
como grupos salientes, aunque puede ser necesaria otra sustitución
de carga eléctrica negativa en el grupo arilo para activad aquellos
halógenos como grupos salientes en las reacciones de acoplamiento
cruzado metálico sujeto de la presente invención.
Z representa uno o más sustituyentes opcionales
en el anillo aromático, aunque cada ocurrencia de Z (p>1) es
seleccionada de forma independiente. Solamente a modo de ejemplo,
cada incidencia de sustitución puede ser independientemente,
mientras la valencia y la estabilidad lo permitan, un halógeno, un
alquilo inferior, un alquenilo inferior, un alquinilo inferior, un
carbonilo (por ej., un éster, un carboxilato, o un formato), un
tiocarbonilo (por ej., un tioléster, un tiolcarboxilato, o un
tiolformato), un cetilo, un aldehído, un amino, un acilamino, un
amido, un amidino, un ciano, un nitro, un ázido, u sulfonilo, un
sulfóxido, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoilo, un sulfonamido,
un fosforilo, un fosfonato, un fosfinato,
-(CH_{2})-R_{8},
-(CH_{2})_{m}-OH,
-(CH_{2})_{m} O-alquilo inferior,
-(CH_{2})_{m}-O-alquenilo
inferior,
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-R_{8},
-(CH_{2})_{m}-SH,
-(CH_{2})_{m}-S-alquilo
inferior,
-(CH_{2})_{m}-S-alquenilo
inferior, -(CH_{2})_{m}
S-(CH_{2})n-R_{8}, o grupos de protección
de los mencionados más arriba o un soporte sólido o polimérico;
R_{8} representa un arilo, aralquilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, o heterociclo sustituido o no sustituido; y n y m
son independientes para cada ocurrencia de cero o un entero dentro
del intervalo de 1 a 6. P está preferentemente dentro del intervalo
de 0 a 5. Para anillos fusionados, en los que la cantidad de sitios
de sustitución en el grupo arilo aumenta, p puede ser
ajustado de forma adecuada.
En ciertas realizaciones, los sustituyentes Z
adecuados incluyen alquilo, arilo, acilo, heteroarilo, amino, éster
carboxílico, ácido carboxílico, grupo de hidrógeno, éter, tioéter,
amida, carboxamida, nitro, ácido fosfónico, hidroxilo, ácido
sulfónico, haluro, grupos pseudo-haluros, y sus
derivados sustituidos, y n está dentro del intervalo de 0 a
5. En particular, se ha hallado que la reacción es compatible con
éteres de acétalos, amidas y sililo como grupos funcionales. Para
anillos fusionados, en los que la cantidad de sitios de sustitución
en el anillo aromático aumenta, n puede ser ajustado de forma
adecuada. Además, los restos mencionados más arriba pueden estar
unidos de forma covalente a un resto de alcohol en reacciones
intramoleculares.
En realizaciones preferidas, la estructura de
resonancia del grupo arilo Ar, o por lo menos un sustituyente Z, es
tomador de electrones de la posición sustituida de X.
Una gran variedad de grupos arilo de sustrato
resulta útil en los métodos de la presente invención. La elección de
sustrato dependerá de factores tales como el alcohol a emplear y el
producto deseado, y para un artesano avezado el sustrato arilo
adecuado resultará evidente. Se entenderá que el sustrato arilo no
contendrá preferentemente ninguna funcionalidad de interferencia.
También es entenderá que no todos los sustratos arilos activados
reaccionarán con todos los alcoholes.
El grupo de alcohol reactivo puede ser una
molécula aparte del grupo arilo de sustrato, o un sustituyente de la
misma molécula (por ej., para condensación intramolecular).
El alcohol es seleccionado para proveer el
producto de reacción deseado. En general, el alcohol, puede ser
cualquier alcohol tal como, pero no limitado a, alcoholes alquilos,
que incluyen alcoholes primarios, secundarios y terciarios, y
fenoles. El alcohol puede estar funcionalizado. El alcohol puede ser
seleccionado de una amplia variedad de tipos estructurales, que
incluyen pero no están limitados a, compuestos no cíclicos, cíclicos
o heterocíclicos, compuestos de anillo fusionado o derivados de
fenol. El compuesto aromático y el alcohol pueden estar incluidos
como restos de una molécula simple, en la cual la reacción de
arilación continúa como una reacción intramolecular.
El grupo de alcohol reactivo que se usa en la
reacción de acoplamiento sujeto de la presente invención puede estar
representado por la fórmula general ROH; R representa, mientras la
valencia y la estabilidad lo permitan, un grupo alquilo o alquenilo
sustituido o no sustituido, o
(CH_{2})_{m}-R_{8}, en el que R_{8}
representa un arilo sustituido o no sustituido cicloalquilo,
cicloalquenilo, heterociclo o policiclo, y m es cero o un entero
dentro del intervalo de 1 a 8. En otras realizaciones, R es un
enlazador a un soporte sólido. En el cual R está sustituido,
preferentemente está sustituido con un grupo tomador de electrones
de un modo en que reduciría sustancialmente la nucleofilicidad del
grupo hidroxilo. Por ejemplo, R no incluirá ninguna unión de grupo
tomador de electrones a menos de dos uniones del carbono sustituido
con hidroxilo.
En ciertas realizaciones, el alcohol es generado
in situ, por ej., por medio de la conversión de un precursor
bajo las condiciones de la reacción.
Alternativamente, la sal de alcóxido
correspondiente, por ej., NaOR, LiOR, KOR, etc., pueden ser
preparadas y usadas en lugar del alcohol. Cuando se usa el alcóxido
correspondiente en la reacción, puede no ser necesaria una base
adicional. La forma activa del agente catalizador metálico de
transición no se encuentra bien caracterizada. Por lo tanto, se
contempla que el "agente catalizador metálico de transición" de
la presente invención, como se utiliza dicho término en el presente
documento, incluirá cualquier agente catalizador metálico de
transición y/o precursor de agente catalizador a medida que se
introduce en la cubeta de reacción, y el cual, si fuera necesario,
es convertido in situ en la fase activa, así como la forma
activa del agente catalizador que participa en la reacción.
En realizaciones preferidas, el complejo del
agente catalizador metálico de transición es provisto en la mezcla
de la reacción en una cantidad catalítica. En ciertas realizaciones,
dicha cantidad está dentro del intervalo de 0,0001 a 20% en moles, y
preferentemente 0,05 a 5% en moles, como opción de mayor preferencia
1-3% en moles, con respecto al agente reactivo de
limitación, el cual puede ser o bien un compuesto aromático o el
alcohol (o alcóxido) o ambos, dependiendo de qué agente reactivo se
encuentre en exceso estequiométrico. En el caso en el que la fórmula
molecular del complejo del agente catalizador incluye más de un
metal, la cantidad del complejo del agente catalizador usado en la
reacción puede ser ajustado adecuadamente. A modo de ejemplo,
Pd_{2}(dba)_{3} tiene dos centros metálicos; y por
lo tanto, la cantidad molar de Pd_{2}(dba)_{3}
usada en la reacción puede reducirse a la mitad sin sacrificar
actividad catalítica.
Además, los agentes catalizadores heterogéneos
que contienen formas de estos elementos también son agentes
catalizadores adecuados para cualquiera de las reacciones
catalizadas con metal de transición de la presente invención. Se
prefieren los agentes catalizadores que contienen paladio y níquel.
Se espera que estos agentes catalizadores rindan de manera similar
ya que se sabe que sufren reacciones similares, a saber, reacciones
de adición oxidativa y reacciones de eliminación reductora, las
cuales se piensa que están relacionadas con la formación de los
éteres de arilo de la presente invención. Sin embargo, se piensa que
los ligandos diferentes modifican el rendimiento del agente
catalizador, por ejemplo, modificando la reactividad y evitando
reacciones secundarias no deseadas.
Mientras sea adecuado, los agentes catalizadores
empleados en el método sujeto de la presente invención comprende el
uso de metales que pueden actuar como mediadores en el acoplamiento
cruzado de los grupos arilo Ar-X y el alcohol como
se definió más arriba. Por ejemplo, los metales adecuados incluyen
platino, paladio y níquel. La forma particular del metal que se va a
usar en la reacción es seleccionada para proveer, bajo las
condiciones de la reacción, centros metálicos que no están saturados
de forma coordenada y no están en su estado máximo de oxidación. El
centro metálico del agente catalizador debería ser un metal de
transición de valencia cero, tal como Pd o Ni con la capacidad de
sufrir adición oxidativa en la unión Ar-X. El estado
de valencia cero, M^{0}, puede estar generado in situ a
partir de M^{+2}.
Para ilustrar más en detalle, los agentes
catalizadores metálicos de transición incluyen complejos solubles de
platino, paladio y níquel. El níquel y el paladio son de especial
preferencia y el de mayor preferencia es el paladio. Se presume que
un centro metálico de valencia cero participa en la secuencia de
formación de la unión catalítica de carbono y oxigeno. Por lo tanto,
es deseable que el centro metálico esté en el estado de valencia
cero o sea capaz de ser reducido a metal (0). Los complejos de
paladio soluble incluyen, pero no están limitados a,
tris(dibencilideneacetona) dipaladio
[Pd_{2}(dba)_{3}],
bis(dibencilideneacetona) paladio
[Pd(dba)_{2}] y acetato de paladio.
Alternativamente, y en especial para los agentes catalizadores de
níquel, las especies activas en la etapa de adición oxidativa pueden
encontrarse en el estado de adición oxidativa (+1) en el metal.
Se prefieren los agentes catalizadores que
contienen paladio y níquel. Se espera que estos agentes
catalizadores rindan de manera comparable ya que se sabe que sufren
reacciones similares, a saber, reacciones de acoplamiento cruzado,
las cuales pueden estar relacionadas con la formación de los éteres
de arilo de la presente invención.
El acoplamiento puede estar catalizado por agente
catalizador de paladio, el cual puede tomar la forma de, como
ejemplo ilustrativo, PdCl_{2}, Pd (OAc)_{2},
(CH_{3}CN)_{2}PdCl_{2},
Pd[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{4}, y
Pd(0) soportado por polímero. En otras realizaciones, la
reacción puede estar catalizada por medio de un agente catalizador
de níquel, tal como Ni(acac)_{2},
NiCl_{2}[P(C_{6}H_{5})]_{2}, níquel de Raney y
similares, en el que "acac" representa acetilecetonato.
En algunos casos, puede ser necesario o incluir
agentes reactivos adicionales en la reacción para promover la
reactividad del agente catalizador metálico de transición o del
núcleo arilo activado. En especial, puede resultar ventajoso incluir
una base adecuada. En general, se puede usar una variedad de bases
en la práctica de la presente invención. Preferentemente, la base es
capaz de extraer un protón para promover la formación del alcóxido
metálico. No se ha determinado si la
des-protonización se produce antes o después de la
coordinación del oxígeno. La base puede encontrarse opcionalmente
inhibida espacialmente para desalentar la coordinación metálica de
la base en aquellas circunstancias en las que dicha coordinación es
posible, es decir, alcóxidos metálicos álcali. Las bases de ejemplo
incluyen tales como por ejemplo: un alcóxido tal como
terc-butóxido de sodio, una amida metálica álcali
tal como amida de sodio, diisopropilamida de litio o un
bis(trialquil-silil)amidas metálico
álcali, por ej., tal como
bis-(trimetil-silil)amida de litio o
bis-(trimetil-silil) amida de sodio, una amida
terciaria (por ej., trietilamina, trimetilamina,
N,N-dimetilaminopiridina,
1,5-diazabicicl[4.3.0]noneno-5
(DBN), 1,5-diazabicicl
[5-4.0]undeceno-5 (DBU),
álcali, carbonato terroso alcalino, bicarbonato o hidróxido (por
ej., sodio, magnesio, calcio, bario, carbonato de potasio, hidróxido
y bicarbonato). Solamente a modo de ejemplo, las bases adecuadas
incluyen NaH, LiH, KH, K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3},
Tl_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3}, K(OtBu), Ll(OtBu),
Na(OtBu) K(OPh), Na(OPh), trietilamina o sus
mezclas. Se ha hallado que NaH, Na(OtBu) y K_{2}CO_{3}
son útiles en una amplia variedad de reacciones de formación de
unión de éter de arilo. Las bases preferidas incluyen
Cs_{2}CO_{3}, DBU, NaH, KOt-Bu,
KN(SiMe_{3})_{2}, NaN (SiMe_{3})_{2}, y
LiN(SiMe_{3})_{2}.
La base se usa en proporciones aproximadamente
estequiométricas en la reacción usando alcohol. La presente
invención ha demostrado que no hay necesidad de grandes excesos de
base para obtener buen rendimiento de éter de arilo bajo condiciones
de reacción moderadas. No se necesitan más de cuatro equivalentes y
preferentemente no más de cuatro equivalentes. Además, en las
reacciones que usan el correspondiente alcóxido como agente
reactivo, puede no haber necesidad alguna de base adicional.
De esta manera, se puede preparar una amplia gama
de éteres de arilo a partir de los alcoholes disponibles. La
reacción puede lograrse usando una amplia gama de alcoholes, los
cuales pueden estar disponibles comercialmente o pueden ser
obtenidos a partir de síntesis convencionales usando una variedad de
métodos conocidos en la técnica.
Como resulta claro a partir de la discusión más
arriba, los productos que pueden ser producidos mediante la reacción
de eterificación de la presente invención pueden sufrir más
reacción/es para producir sus derivados deseados. Dichas reacciones
de derivatización permisibles pueden ser llevadas a cabo de acuerdo
con los procedimientos convencionales conocidos en la técnica. Por
ejemplo, las reacciones de derivatización potencial incluyen
esterificación, oxidación de alcoholes a aldehídos y ácidos,
N-alquilación de amidas, reducción de nitrilo,
acilación de cetonas mediante ésteres, acilación de aminas y
similares.
Las reacciones de eterificación de la presente
invención pueden ser llevadas a cabo bajo una amplia variedad de
condiciones, aunque se entenderá que los solventes e intervalos de
temperaturas descriptos en el presente documento no son limitadores
y sólo corresponden a un modo preferido de un procedimiento de la
invención.
En general, se preferirá que las reacciones sean
llevadas a cabo usando condiciones moderadas las cuales no afectaran
de forma adversa a los reactantes, el agente catalizador, o el
producto. Por ejemplo, la temperatura de reacción influye en la
velocidad de la reacción, así como en la estabilidad de los
reactantes y el agente catalizador. Las reacciones serán llevadas a
cabo generalmente a temperaturas dentro del intervalo de 25ºC a
300ºC, más preferentemente dentro del intervalo de 25ºC a 150ºC.
En general, las reacciones sujeto de la presente
invención son llevadas a cabo en un medio de reacción líquido. Las
reacciones son llevadas a cabo en un solvente inerte,
preferentemente uno en el cual los ingredientes de la reacción,
incluyendo el agente catalizador, son sustancialmente solubles. Los
solventes adecuados son disolventes hidrocarbonados aromáticos tales
como benceno, xileno y tolueno, o combinaciones de dos o más
solventes.
La presente invención también contempla la
reacción en una mezcla bifásica de solventes, en una emulsión o
suspensión, o la reacción en una vesícula lípida o
bi-capa. En ciertas realizaciones, puede preferirse
efectuar las reacciones catalizadas en la fase sólida con uno o más
reactantes anclados a un soporte sólido.
En ciertas realizaciones, se prefiere efectuar
las reacciones en una atmósfera inerte de un gas tal como nitrógeno
o argón.
\newpage
Los procedimientos de reacción de la presente
invención pueden ser conducidos de acuerdo con la modalidad
continua, semi-continua o por lotes y pueden
comprender una operación de reciclado de líquido según se desee. Los
procedimientos de la presente invención son preferentemente
realizados de acuerdo con la modalidad por lotes. Del mismo modo, el
modo u orden de agregar los ingredientes de la reacción, agente
catalizador y solvente generalmente tampoco son críticos y pueden
lograrse de acuerdo con cualquier modalidad convencional.
La reacción puede ser conducida en una zona de
reacción simple o en una pluralidad de zonas de reacción, en series
o en paralelo o pueden ser conducidas por lotes o de forma
continuada en una zona tubular alargada o una serie de dichas zonas.
Los materiales de construcción empleados deben ser inertes a los
materiales de inicio durante la reacción y la fabricación de los
equipos debe poder soportar las temperaturas y presiones de la
reacción. Durante los procedimientos se pueden utilizar
convenientemente medios para introducir y/o ajustar la cantidad de
los materiales de inicio o los ingredientes introducidos por lotes o
de forma continua en la zona de reacción durante el curso de la
reacción, en especial, para mantener la velocidad molar deseada de
los materiales de inicio. Las etapas de la reacción pueden verse
afectadas por la adición gradual de uno de los materiales de inicio
al otro. Además, las etapas de la reacción pueden estar combinadas
por la adición conjunta de los materiales de inicio al agente
catalizador metálico. Si no se desea o no se puede obtener una
conversión completa, los materiales de inicio pueden ser separados
del producto y reciclados nuevamente en la zona de reacción.
Los procedimientos pueden ser conducidos o bien
en equipos de reacción recubiertos en vidrio, acero inoxidable o de
tipo similar. La zona de reacción puede estar equipada con uno o más
intercambiador/es de calor externos y/o internos para controlar las
fluctuaciones de temperatura indebidas, o para evitar cualquier
posible temperatura de reacción de "escape".
Además, uno o más reactantes puede ser
inmovilizado o incorporado en un polímero u otra matriz insoluble,
por ejemplo, por medio de derivatización con uno o más de los
sustituyentes del grupo arilo.
La reacción de eterificación sujeto de la
presente invención se presta fácilmente a la creación de librerías
combinatorias de éteres de arilo para la identificación de actividad
farmacéutica, agroquímica u otra actividad biológica o relacionada
con la medicina o cualidades relacionadas con el material. Una
librería combinatoria, para los efectos de la presente invención es
una mezcla de compuestos relacionados químicamente los cuales pueden
identificarse de manera conjunta para la propiedad deseada. La
preparación de muchos compuestos relacionados en una única reacción
reduce enormemente y simplifica la cantidad de procesos de
identificación que necesitan ser llevados a cabo. La identificación
de la propiedad biológica, farmacéutica, agroquímica o física
adecuada es realizada por medio de métodos convencionales.
La diversidad en la librería puede ser creada en
una variedad de niveles. Por ejemplo, los grupos arilo de sustrato
usados en las reacciones combinatorias pueden ser diversas en
términos del resto arilo del centro, por ej., una variación en
términos de la estructura del anillo, y/o puede ser variada con
respecto a los otros sustituyentes.
Existe una variedad de técnicas disponibles en la
técnica para generar librerías combinatorias de moléculas orgánicas
pequeñas tales como las arilaminas sujeto de la presente invención.
Ver, por ejemplo, Blondelle et al. (1995) Trends Anal. Chem.
14:83; las Patentes de Affymax US 5 359 115 y 5 362 899: la Patente
Eliman U.S. 5 288 514: la publicación Still et al. PCT WO 94/08051;
Chen et al. (1994) JACS 116:2661: Kerr et al. (1993) JACS
115:252; las publicaciones PCT WO 92/10092, WO 93/09668 y WO
91/07087; y la publicación de Lerner et al. PCT WO 93/20242). Del
mismo modo, una variedad de librerías en el orden de aproximadamente
100 a 1.000.000 o más diversómeros de los éteres de arilo sujetos de
la presente invención pueden ser sintetizados e indentificados por
una actividad o propiedad en especial.
En una realización de ejemplo, se puede
sintetizar una librería de diversómeros sustituidos usando la
reacción de acoplamiento cruzado de alcohol sujeto de la presente
invención adaptada a las técnicas descritas en la publicación de
Still et al. PCT WO 94/08051, por ej., estando unidas a una perla de
polímero por medio de un grupo hidrolizable o fotolizable, por ej.,
ubicados en una de las posiciones del grupo arilo o un sustituyente
del alcohol. De acuerdo con la técnica de Still et al., la librería
es sintetizada en un conjunto de perlas, cada perla incluye un
conjunto de etiquetas que identifican el diversómero en particular
en dicha perla. En una realización, la cual es especialmente
adecuada para descubrir los inhibidores de enzimas, las perlas
pueden ser dispersadas sobre la superficie de una membrana
permeable, y los diversómeros son liberados de las perlas por medio
de lisis del enlazador de la perla. El diversómero de cada perla se
difundirá por la membrana hacia una zona de ensayo, en la cual
interactuará con un ensayo de la enzima.
La invención puede ser entendida con referencia a
los siguientes ejemplos, los cuales se presentan solamente a los
efectos ilustrativos y no son limitadores. Se encontraron
disponibles comercialmente todos los compuestos aromáticos y de
alcoholes para reacciones intermoleculares. Se prepararon los
sustratos usados en las reacciones intramoleculares mediante métodos
orgánicos sintéticos estándar en aproximadamente 3-5
etapas sintéticas. Se encontraron disponibles comercialmente todos
los agentes catalizadores de paladio.
Los ejemplos 1-11 demuestran la
versatilidad de la vía sintética del éter de arilo de la presente
invención. Se sometieron una variedad de compuestos aromáticos
sustituidos con restos de alcohol unidos al acoplamiento cruzado
catalizado por paladio para producir éteres heterocíclicos
sustituidos de forma variada. Los compuestos aromáticos y alcoholes
de inicio se registran en la Tabla 1. Las reacciones fueron llevadas
a cabo como se describe en la leyenda.
Como se muestra en la Tabla 1, se obtuvieron
heterociclos de cinco, seis y siete miembros con buenos rendimientos
a partir del haluro de arilo correspondiente. Además, se halló que
una cantidad de grupos funcionales era compatible con las
condiciones de reacción incluyendo los acétalos (Ejemplo 3), éteres
de sililo (Ejemplo 4), y amidas (Ejemplo 7). Las reacciones
realizadas mediante el método A fueron significativamente más lentas
(24-36 h) que las reacciones realizadas mediante el
método B (1-6 h), sin embargo, las reacciones que
usaron el método A fueron un poco más limpias. La ciclización del
sustrato de yoduro de arilo (Ejemplo 2) fue extremadamente lenta en
tolueno, pero en 1,4-dioxano, la conversión completa
se produjo en 24-36 h. Se usaron dos equivalentes de
ligando relativo al paladio (P:Pd = 4) y dos equivalentes de base
relativa al sustrato para lograr rendimientos razonables en las
reacciones de ciclización del Ejemplo 11 que contiene un alcohol
secundario. Los sub-productos observados incluyeron
des-halogenación de los haluros de arilo y en el
caso de los sustratos que contienen alcoholes secundarios, junto con
la oxidación del alcohol a una cetona.
(Tabla pasa a página
siguiente)
^{a} Método A: 5% en moles
Pd(OAc)_{2}, 6% en moles Tol-BINAP,
1,2 equiv de K_{2}CO_{3} en tolueno a 100ºC. Método B: 3% en
moles Pd(Oac)_{2}, 3,6% en moles DPPF, 1,2 equiv de
NaOt-Bu en tolueno a 80ºC. Método C: 5% en moles
Pd(OAc)_{2}, 10% en moles DPPF, 2,0 equiv de
NaOt-Bu en tolueno a 90ºC. ^{b} Rendimiento se
refiere al rendimiento aislado promedio de dos o más ciclos. La
reacción se llevó a cabo en 1,4-dioxano.
\newpage
Ejemplo comparativo
1
Este ejemplo demuestra la síntesis intermolecular
catalizada por paladio del éter de arilo,
4-t-butoxibenzonitrilo.
Se cargó un tubo Schlenk con Na(OtBu) (97
mg, 1,00 mmol), Pd(OAc)_{2} (5,6 mg, 0,025 mmol),
(R)(+)2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo
(Tol-BINAP) (20,4 mg, 0,030 mmol),
4-bromobenzonitrilo (91 mg, 0,50 mmol), y tolueno (3
mL). Se calentó la mezcla a 100ºC durante 30 h bajo una atmósfera de
argón. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se agregó éter
de dietilo (20 mL) y water (20 mL). Se separó la capa orgánica, se
lavó en salmuera (20 mL), se secó sobre MgSO_{4} anhidro, y se
concentró al vacío. El producto crudo fue purificado por medio de
cromatografía de destello sobre gel de sílice (19/1 hexanos /
acetato de etilo) para producir
4-t-butoxibenzonitrilo como un
aceite de color amarillo (39 mg, rendimiento del 45%).
Ejemplo comparativo
2
Este ejemplo demuestra la síntesis intermolecular
catalizada por paladio del éter de arilo,
4-f-butilfenil-t-butil-éter.
Se cargó un Schlenk secado en horno equipado con
una barra de agitación recubierta en teflón con
Na(Ot-Bu) (97 mg, 1,00 mmol),
Pd(OAc)_{2} (5,6 mg, 0,025 mmol), y
Tol-BINAP (20,4 mg, 0,030 mmol). Se vació el
Schlenk, se volvió a llenar con argón, y se cargó con tolueno (3 mL)
y 4-t-butil bromobenceno (87 \muL,
0,50 mmol). La mezcla fue calentada a 100ºC durante 40 h, y en ese
momento la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y se le agregó
éter de dietilo (20 mL) y agua (20 mL). La capa orgánica fue
separada, lavada en salmuera (20 mL), secada sobre MgSO_{4}
anhidro, y concentrada al vacío. El producto crudo fue purificado
por medio de cromatografía de destello sobre gel de sílice (99/1
hexanos / acetato de etilo) para producir
4-t-butilfenil-t-butil-éter
como un aceite de color amarillo (59 mg, rendimiento del 53%).
Ejemplo comparativo
3
Este ejemplo demuestra la síntesis intermolecular
catalizada por paladio del éter de arilo,
4-benzonitrilo ciclopentilo éter.
Se cargó un tubo Schlenk con NaH (80,0 mg,
dispersión del 60% en aceite mineral, 2,00 mmol), ciclopentanol (182
\muL, 2,00 mmol), y tolueno (2,5 mL). La mezcla fue calentada a
70ºC durante 30 minutos bajo una atmósfera de argon seguido por la
adición de Pd(OAc)_{2} (6,7 mg, 0,030 mmol),
(R)-(+)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftil
(Tol-BINAP) (27,2 mg, 0,040 mmol),
4-bromobenzonitrilo (182 mg, 1,00 mmol), y tolueno
(2,5 mL). La mezcla fue calentada a 100ºC durante 1,5 h y en ese
momento se agregaron éter de dietilo (30 mL) y agua (30 mL) a
temperatura ambiente. La capa orgánica fue separada, lavada en
salmuera (20 mL), secada sobre MgSO_{4} anhidro, y concentrada al
vacío. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía
de destello sobre gel de sílice (19/1 hexanos / acetato de etilo)
para producir 4-benzonitrilo ciclopentilo éter como
un aceite incoloro (140 mg, rendimiento del 75%).
Ejemplo comparativo
4
Este ejemplo demuestra la síntesis intermolecular
catalizada por paladio del éter de arilo,
4-benzonitrilo isopropilo éter.
Se cargó un Schlenk secado en horno equipado con
una barra de agitación recubierta en teflón con NaH (dispersión del
60% en aceite mineral, 40 mg, 1,00 mmol), colocado bajo vacío, y se
volvió a llenar con argón. A esto se le agregó
2-propanol (46 \muL, 0,60 mmol) y tolueno (2 mL).
La mezcla fue calentada a 50ºC durante 15 min, y en ese momento se
agregaron 4-bromobenzonitrilo (91 mg, 0,50 mmol),
Pd_{2}(dba)_{3} (6,9 mg, 0,0075 mmol),
(R)-(+)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftil
(Tol-BINAP) (12,2 mg, 0,018 mmol), y 1 mL de
tolueno. Se calentó la mezcla a 50ºC bajo una atmósfera de argón.
Después de 22 h, se agregaron agua (50 mL) y éter de dietilo (50 mL)
y se separó la capa acuosa y se extrajo con éter de dietilo (50 mL).
Los elementos orgánicos fueron combinados, lavados con salmuera (50
mL) y secados sobre MgSO_{4} anhidro. El producto crudo fue
purificado por medio de cromatografía de destello sobre gel de
sílice (19/1 hexanos / acetato de etilo) para producir
4-benzonitrilo isopropilo éter como un sólido blanco
(65 mg, rendimiento del 80%).
Ejemplo comparativo
5
Este ejemplo demuestra la síntesis intermolecular
catalizada por paladio del éter de arilo,
1-naftil-ciclohexil éter.
Se cargó un Schlenk secado en horno equipado con
una barra de agitación recubierta en teflón con NaH (40 mg, 1,50
mmol), tolueno (2 mL) y ciclohexanol (94 \muL, 0,90 mmol). Se
calentó la mezcla a 70ºC durante 10 min bajo una atmósfera de argón.
A esto se le agregó 1-bromonaftaleno (104 \muL,
0,75 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (10,3 mg, 0,0113
mmol),
(R)-(+)2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo
(Tol-BINAP) (18,3 mg, 0,027 mmol), y 2 mL de
tolueno. La mezcla fue calentada a 70ºC durante 20 h y en ese
momento se agregaron éter de dietilo (60 mL) y agua (60 mL). Se
separó la capa acuosa y se extrajo con éter de dietilo (60 mL). Los
elementos orgánicos fueron combinados, lavados con salmuera (60 mL)
y secados sobre MgSO_{4} anhidro. El agente de secado fue
eliminado mediante filtrado, y el alcohol madre, fue concentrado al
vacío. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía
de destello sobre gel de sílice (50/1 hexanos / acetato de etilo)
para producir 1-naftil ciclohexilo éter como un
aceite incoloro (101 mg, rendimiento del 60%).
Ejemplo comparativo
6
Este ejemplo demuestra la síntesis intermolecular
catalizada por paladio del éter de arilo,
3-pentilo-(4-trifluorometil fenil)
éter.
Se cargó un Schlenk secado en horno equipado con
una barra de agitación recubierta en teflón con NaH (dispersión del
60% en aceite mineral, 60 mg, 1,50 mmol), colocado bajo vacío, y se
volvió a llenar con argón. A esto se le agregó tolueno (2 mL) y
3-pentanol (98 \muL, 0,90 mmol). La mezcla fue
calentada a 70ºC durante 10 min, y en ese momento se agregaron
4-bromobenzotrifluoruro (105 \muL, 0,75 mmol),
Pd_{2}(dba)_{3} (10,3 mg, 0,0113 mmol),
(R)-(+)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftil
(Tol-BINAP) (18,3 mg, 0,027 mmol), y 1 mL de
tolueno. La mezcla fue calentada a 70ºC durante 18 h y en ese
momento se agregaron éter de dietilo (60 mL) y agua (60 mL). Se
separó la capa acuosa y se extrajo con éter de dietilo (60 mL). Los
elementos orgánicos fueron combinados, lavados con salmuera (60 mL)
y secados sobre MgSO_{4} anhidro. El agente de secado fue
eliminado mediante filtrado, y el alcohol madre, fue concentrado al
vacío. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía
de destello sobre gel de sílice (19/1 hexanos / acetato de etilo)
para producir
3-pentil-(4-trifluorometilfenil)
éter como un aceite incoloro (114 mg, rendimiento del 54%).
Ejemplo comparativo
7
Este ejemplo demuestra la síntesis intermolecular
catalizada por paladio del éter de arilo, 9-antril
ciclopentil-éter.
Se cargó un Schlenk secado en horno equipado con
una barra de agitación recubierta en teflón con NaH (dispersión del
60% en aceite mineral, 60 mg, 1,50 mmol), colocado bajo vacío, y se
volvió a llenar con argón. A esto se le agregó tolueno (2 mL) y
ciclopentanol (109 \muL, 0,90 mmol). La mezcla fue calentada a
70ºC durante 15 min, y en ese momento se agregaron
9-bromoantraceno (193 \muL, 0,75 mmol),
Pd_{2}(dba)_{3} (10,3 mg, 0,0113 mmol),
(R)-(+)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo
(Tol-BINAP) (18,3 mg, 0,027 mmol), y 2 mL de
tolueno. Se calentó la mezcla a 100ºC bajo una atmósfera de argón.
Después de 20 horas se agrego éter de dietilo (30 mL) y salmuera (30
mL). La capa orgánica fue separada y secada sobre MgSO_{4}
anhidro. El agente de secado fue eliminado mediante filtrado, y el
alcohol madre, fue concentrado al vacío. El producto crudo fue
purificado por medio de cromatografía de destello sobre gel de
sílice (99/1 hexanos / acetato de etilo) para producir
9-antril ciclopentilo éter como un sólido amarillo
(135 mg, rendimiento del 68%).
Ejemplo comparativo
8
Este ejemplo demuestra la síntesis intermolecular
catalizada por paladio del éter de arilo,
4-benzonitrilo bencilo éter.
Se cargó un Schlenk secado en horno equipado con
una barra de agitación recubierta en teflón con NaH (dispersión del
60% en aceite mineral, 60 mg, 1,50 mmol), colocado bajo vacío, y se
volvió a llenar con argón. A esto se le agregó tolueno (2 mL) y
alcohol de bencilo (93 \muL, 0.90 mmol). La mezcla fue calentada a
70ºC durante 10 min, y en ese momento se agregaron
4-bromobenzonitrilo (139 \mug, 0,75 mmol),
Pd_{2}(dba)_{3} (10,3 mg, 0,0113 mmol),
(R)-(+)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo
(Tol-BINAP) (18,3 mg, 0,027 mmol), y 1 mL de
tolueno. Se calentó la mezcla a 70ºC bajo una atmósfera de argón.
Después de 14 horas se agrego éter de dietilo (50 mL) y agua (50
mL). Se separó la capa acuosa y se extrajo con éter de dietilo (50
mL). Los elementos orgánicos fueron combinados, lavados con salmuera
(50 mL) y secados sobre MgSO_{4} anhidro. El agente de secado fue
eliminado mediante filtrado, y el alcohol madre, fue concentrado al
vacío. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía
de destello sobre gel de sílice (19/1 hexanos / acetato de etilo)
para producir 9-benzonitrilo bencil éter como un
sólido blanco (113 mg, rendimiento del 72%).
Ejemplo comparativo
9
Este ejemplo demuestra la síntesis intermolecular
catalizada por paladio del éter de arilo,
4-benzonitrilo metil éter.
Se cargó un Schlenk secado en horno equipado con
una barra de agitación recubierta en teflón con NaH (dispersión del
60% en aceite mineral, 60 mg, 1,50 mmol), colocado bajo vacío, y se
volvió a llenar con argón. A esto se le agregó tolueno (2 mL) y
alcohol de metilo (87 \muL, 0,90 mmol). La mezcla fue calentada a
70ºC durante 10 min, y en ese momento se agregaron
4-bromobenzonitrilo (136 \mug, 0,75 mmol),
Pd_{2}(dba)_{3} (10,3 mg, 0,0113 mmol),
(R)-(+)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftil
(Tol-BINAP) (18,3 mg, 0,027 mmol), y 1 mL de
tolueno. Se calentó la mezcla a 70ºC bajo una atmósfera de argón.
Después de 20 horas se agrego éter de dietilo (50 mL) y agua (50
mL). Se separó la capa acuosa y se extrajo con éter de dietilo (50
mL). Los elementos orgánicos fueron lavados con salmuera (50 mL), y
secados sobre MgSO_{4}. El agente de secado fue eliminado mediante
filtrado, y el alcohol madre, fue concentrado al vacío. El producto
crudo fue purificado por medio de cromatografía de destello sobre
gel de sílice (19/1 hexanos / acetato de etilo) para producir
9-benzonitrilo metil éter como un sólido blanco (77
mg, rendimiento del 77%).
\newpage
Ejemplo comparativo
10
Observación directa de la eliminación reductora
de C-O a partir de complejos alcóxidos (arilo)
paladio para formar éteres de arilo.
La reacción de KOCH_{2}CMe_{3} con
[(R)-Tol-BINAP]Pd(p-C_{6}H_{4}CN)Br
(1) o
(dppf)Pd(p-C_{6}H_{4}CN)Br
(2) formó los complejos de paladio
(p-cianofenil)neopentóxido
[P-P]Pd(p-C_{6}H_{4}CN)(OCH_{2}CMe_{3})
[P-P = Tol-BINAP (4),
dppf(6)] como productos exclusivos. La termólisis de 4 en
THF-d_{8} a 55ºC formó
p-neopentoxibenzonitrilo (5) en rendimiento del 85%
(t_{1/2} = 2,7 min). La termólisis de 6 en
THF-d_{8} a 55ºC formó 5 en rendimiento del 60% y
pivaldehído en rendimiento del 23% (t_{1/2} = 8,8 min). El
análisis cinético de la descomposición de 4 en presencia del exceso
de alcóxido estableció la ley de la velocidad de dos tiempos:
Velocidad = k[4] + k[4][KOCN_{2}CMe_{3}]. La vía
independiente del alcóxido coincide con la eliminación reductora
directa de 4 para generar 5 y
[(R)-Tol-BINAP]Pd (I). La vía
dependiente del alcóxido coincide con el ataque del alcóxido al
paladio seguido por la eliminación reductora de un complejo
bis(alcóxido) coordinado con cinco o coincide con el ataque
del alcóxido al propio átomo de carbono del grupo arilo unido al
paladio seguido por la eliminación de
{[(R)-Tol-BINAP]
Pd(OCH_{2}CMe_{3})}^{-} (1a).
La eliminación reductora a partir de un centro
metálico de un grupo 10 de baja valencia para formar una unión
C-C arilo representa la etapa de formación de unión
clave en una variedad de protocolos de acoplamiento cruzado
catalítico pertinentes desde el punto de vista sintético. ^{1}
Como resultado, los mecanismos de la eliminación reductora de
C-C a partir de complejos Pd, Ni, y Pt bien
definidos ha sido investigada intensamente. ^{2} Del mismo modo,
la eliminación reductora de CX [X = N, S] sirve presumiblemente como
la etapa de formación de unión clave en los protocolos de
acoplamiento cruzado catalizado por paladio, ^{3,4} y se han
observado directamente ambas eliminaciones reductoras de
C-NS y C-S^{6} a partir de
complejos metálicos de grupo 10 bien caracterizados. A pesar de los
numerosos ejemplos de complejos metal(arilo)alcóxido
de grupo 10, ^{7} no se ha observado la eliminación reductora
térmica directa para formar una unión C-O arilo.
^{8,9} Recientemente, hemos desarrollado un procedimiento
catalizado por paladio para la formación de éteres de arilo a partir
de bromuros de arilo y alcóxidos de sodio los cuales emplean mezclas
de Pd(OAc)_{2} y ligandos bis(fosfinos)
quelantes voluminosos tales como
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
(dppf) o
(R)-(+)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo
[(R)-Tol-BINAP]. ^{10}
Significativamente, este sistema pareció facilitar una oportunidad
para observar la eliminación reductora de
(arilo)C-O a partir de un centro metálico de
grupo 10. En el presente documento, reportamos la generación de
complejos paladio (arilo)alcóxido inestables desde el punto
de vista térmico los cuales sufren eliminación reductora para formar
éteres de arilo.
Nuestro enfoque para generar complejos paladio
(arilo)alcóxido con ligandos quelantes de bis(fosfina)
comprendió el desplazamiento directo del ligando de bromuro de un
complejo (p-cianofenil)bromuro de paladio con
neopentóxido de potasio. Se empleó neopentóxido debido a sus signos
diagnósticos en el espectro de RMN ^{1}H y porque el neopentanol
se acopla eficazmente con bromuros de arilo bajo condiciones
catalíticas.^{11} Se prepararon los complejos necesarios de
paladio bis(fosfina) quelante
(p-cianofenil)bromuro de paladio
Pd[(R)-Tol-BINAP](p-C_{6}H_{4}CN)(Br)
(1) y Pd(dppf)(p-C_{6}H_{4}CN)(Br) (2) en
buen rendimiento (>75%) a partir de la reacción de atenuador
tri(o-tolilfosfina) de paladio
{Pd[P(o-tolilo)_{3}](P-C_{6}H_{4}CN)(\muBr)}_{2}
(3) con (q-Tol-BINAP o dppf,
respectivamente. Los complejos 1 - 3 se caracterizaron por técnicas
espectroscópicas estándar y análisis elemental (Esquema 21.1).
El tratamiento de una solución de color amarillo
pálido de 1 en THF-d_{8} con un pequeño exceso de
(\sim1,1 equiv.) neopentóxido de potasio formó una solución de
color anaranjado del complejo de neopentóxido de paladio
[(q-Tol-BINAP]Pd(p-C_{6}H_{4}CN)(OCH_{2}CMe_{3})
(4) en un rendimiento cuantitativo (RMN ^{1}H; PhSiMe_{3}
estándar interno). Las soluciones de 4 se oscurecieron en unos pocos
minutos a temperatura ambiente y los intentos por aislar 4 de la
reacción en escala preparatoria correspondiente no resultaron
exitosos. Como resultado, el complejo alcóxido 4 se caracterizó por
espectroscopía de RMN ^{1}H y ^{31}P sin aislamiento. El
espectro de RMN ^{1}H de 4 en THF-d_{8} mostró
un índice de 1:11:1 de picos de p-tolilo a \delta
2,38, 2,19, 1,98, y 1,93 y una resonancia simple de
terc-butilo a 0,17; el índice de estas resonancias
estableció la velocidad de 1:1 de los ligandos de neopentóxido a los
grupos de
[(R)-Tol-BINAP]PdAr. Un par
de dobletes a 2,76 y 2.62 (J = 8,8 Hz) asignados a los protones de
metileno diaestereotópico del ligando de alcóxido confirmaron la
unión del alcóxido al fragmento metálico quiral. El espectro de RMN
^{31}P de 4 mostró dos dobletes a 25,1 y 12,1 (Jpp = \sim 36
Hz), los cuales establecieron la coordinación bidentada del ligando
de fosfino al fragmento alcóxido de paladio.
La termólisis de una solución recién preparada de
4 en THF-d_{8} a 55ºC condujo a la rápida
descomposición (t_{1/2} A 2,7 min).^{12} El análisis de RMN
^{1}H y GCMS de la solución negra resultante reveló la formación
de p-neopentoxibenzonitrilo (5, 85%),
4,4'-dimetilbifenilo (\sim10%), y vestigios de
benzonitrilo (<5%).^{13} No se observaron productos resultantes
a partir del intercambio arilo Pd/P ^{14,15} tales como
p-neopentoxitolueno o
4-metil-4'-ciano-bifenilo.
La termólisis de 4 en presencia de PPh_{3} no condujo a ningún
aumento del rendimiento de 5 sino que disminuyó el rendimiento de
4,4'-dimetilbifenilo (< 2%). Este comportamiento
se opone al de la eliminación reductora de C-S a
partir de complejos de
paladio(arilo)terc-butilsulfuro los
cuales requieren de la presencia de un agente de captura para
generar altos rendimientos de tioéter.^{5} Además, estas
observaciones sugieren que la reacción de separación de la unión de
P-C que forma 4,4'-dimetil bifenilo
se produce a continuación de la eliminación reductora de
C-O a partir de la especie reactiva
bis(fosfina) Pd(O)
[(R)-Tol-BINAP]Pd (I);
PPh_{3} presumiblemente captura I antes de la adición oxidativa de
P-C. La termólisis de 4 en presencia de 30,04 M
KOCH_{2}CMe_{3} condujo a una formación casi cuantitativa de 5
(^{3}94 \pm 5%).
La adición de 1,1 eq de KOCH_{2}CMe_{3} a una
suspensión de 2 en THF-d_{8} formó
Pd(dppf)(p-_{6}H_{4}CN)(OCH_{2}CMe_{3})
(6) como la única especie de paladio como se indicó en la
espectroscopia de RMN ^{1}H y ^{31}P; 6 se caracterizó por RMN
^{1}H y ^{31}P sin aislamiento. La descomposición del complejo
de neopentóxido 6 a 55ºC fue 4 veces más lenta (t_{1/2} = 8,8 min)
que la descomposición de 4. Los análisis de RMN ^{1}H y GC de la
solución negra resultante revelaron la presencia de 5 (60%),
pivaldehído (23%), benzonitrilo (30%), y bifenilo (\sim10%) (Tabla
21.1, Esquema 21.2). Presumiblemente, la velocidad más baja de
eliminación reductora de 6 con respecto a 4 conduce a la eliminación
competitiva de \beta-hidrógeno en el caso de 6 con
formación de pivaldehído.^{l6}
| Constantes de velocidad de primer orden y rendimientos de 5 para la descomposición de 4 ([Pd] A | |||
| 1 x 10^{-2} M) en THF-d_{8}. | |||
| Temp | [KOCH_{2}CH_{3}] | (104) k_{obs}S^{-1} | Rendimiento de ArOR (\pm5%) |
| 23 | 0,0017 | 1,42 \pm 0,01 | 76 |
| 23 | 0,0017 | 1,43 \pm 0,09 | - |
| 23 | 0,0017 | 1,45 \pm 0,02 | 72^{a} |
| 35 | 0,0017 | 5,2 \pm 0,2 | - |
| 37 | 0,0017 | 6,3 t 0,2 | - |
| 47 | 0,0017 | 15,7 \pm 0,2 | 84 |
| 47 | 0,0017 | 14,9 t 0,5 | 86 |
| 47 | 0,0017 | 16,1 \pm 0,3 | -^{b} |
| 47 | 0,043 | 11,8 \pm 0,6 | 97 |
| 47 | 0,11 | 20,9 \pm 0,6 | 97 |
| 47 | 0,12 | 23,0 t 0,9 | - |
| 47 | 0,17 | 23,2 \pm 0,3 | 94 |
| 47 | 0,20 | 25,5 \pm 0,9 | - |
| 47 | 0,26 | 33 \pm 1 | - |
| 47 | 0,28 | 33 \pm 1 | - |
| Constantes de velocidad de primer orden y rendimientos de 5 para la descomposición de 4 ([Pd] A | |||
| 1 x 10^{-2} M) en THF-d_{8}. | |||
| Temp | [KOCH_{2}CH_{3}] | (104) k_{obs}S^{-1} | Rendimiento de ArOR (\pm5%) |
| 52 | 0,0017 | 30 \pm 1 | 85 |
| 55 | 0,0017 | 43 \pm 2 | - |
| 55 | 0,0017 | 45 \pm 3 | 87^{a} |
| 57 | 0,0017 | 58 \pm 2 | 86 |
| ^{a} contenía PPh_{3} (0,15 M). | |||
| ^{b} contenía KBr en exceso . |
La cinética de la eliminación reductora de 4 fue
investigada con mayor detalle en un esfuerzo por sondear el
mecanismo de la formación de unión de C-O mediada
por paladio. La termólisis de una solución recién preparada de 4
{[4]_{0} = 17 mM} en THF-d_{8} a 47ºC
condujo al deterioro de primer orden de 4 sobre > 3 semi vidas
con una velocidad constante de k_{obs} = 1,52 \pm 0,05 x
10^{-3} s^{-1,12,17,18}. La velocidad de descomposición de 4 en
THF-d_{8} no fue alterada significativamente
(<10%) por la presencia de PPh_{3} (0,15 M) o KBr (saturado)
pero fue acelerada por la adición de un exceso de
KOCH_{2}CMe_{3}. Para poder determinar la dependencia de la
velocidad en la concentración de alcóxido, se midieron las
constantes de velocidad observadas para la descomposición de 4 como
una función de la concentración de KOCH_{2}CMe_{3} de 0,0017 a
0,30 M a 47ºC en THF-d_{8}. La gráfica de
k_{obs} versus la concentración de alcóxido fue lineal con una
interceptación positiva significativa de la ordenada la cual
estableció la ley de la velocidad de dos tiempos mostrados en eq 1,
en el cual k= 1,50 \pm 0,07 x 10^{3} s^{-1}
[\DeltaG^{\neq}= 22,9 \pm 0,1 kcal mol^{-1}] y k = 6,2
\pm 0,4 x 10^{3} s^{-1} M^{-1} [\DeltaG^{\neq}= 22,0
\pm 0,1 kcal mol^{-1}].^{17} Además, se midieron las
constantes de velocidad observadas para la desaparición de 4 en
ausencia del KOCH_{2}CMe_{3}^{12} añadido a temperaturas entre
23 y 57ºC en THF-d_{8}. La gráfica de Eyring de
los datos facilitó los parámetros de activación para la vía
independiente de alcóxido: \DeltaH^{\neq}= 19,8 \pm 0,8 kcal
mol^{-1}; \DeltaS^{\neq}= -9 \pm eu.^{17,19}
(1)velocidad= -
\frac{\text{-
}d[4]}{dt}=k[4]+k'[4][KOCH_{2}CMe_{3}]
El ligando de neopentóxido de 4 sufrió un
intercambio asociativo sencillo con el KOCH_{2}CMe_{3} libre at
47ºC en THFd_{8}. A una concentración baja de
KOCH_{Z}CMe_{3} (<2 mM), el espectro de RMN ^{1}H de 4 a
47ºC mostró una marcada resonancia de terc-butilo
(\omega_{1/2} < 2 Hz) sin ninguna pérdida de acoplamiento
entre los protones de bencilo diaestereotópicos. Sin embargo, en
presencia del exceso de KOCH_{2}CMe_{3}, el pico de
terc-butilo se amplió considerablemente. Las
constantes de velocidad observadas para el intercambio de alcóxido
fueron determinadas a partir de la ampliación de la línea de exceso
(\Delta\omega_{1/2} = k/\Pi)^{20} como función de la
concentración de alcóxido de 0,0017 a 0,3 M KOCH_{2}CMe_{3} a
47ºC. Una gráfica de kobs, versus [KOCH_{z}CMe_{3}] estableció
una dependencia de primer orden de la velocidad de intercambio en la
concentración de alcóxido y la ley de velocidad de segundo orden
mostrada en eq 2, en la que k_{ex} = 1,0 \pm 0,1 x 10^{2}
s^{-1} M^{-1} [\DeltaG^{\neq} = 15,8 \pm 0,1 kcal
mol^{-1}].^{17}
(2)velocidad de intercambio
de alcóxido =
K_{ex}[4][KOCH_{2}CMe_{3}]
Se ha propuesto que la eliminación reductora a
partir de metales d_{8} planares cuadrados para formar uniones de
C-C se produzca a partir de los complejos
coordinados tres, cuatro o cinco. ^{1} La ley de velocidad del
experimento para la descomposición de 4 (eq 1) coincide con la
eliminación reductora de C-O mediante la oposición
de las vías dependientes de alcóxidos e independientes de alcóxidos.
Los parámetros de activación para la vía independiente de alcóxido
coinciden con la eliminación reductora unimolecular de forma directa
a partir de 4 a la forma 5 y presumiblemente a la especie
Pd(0) I (Esquema 21.3), en la que la constante de velocidad
empírica k = k_{1} (Esquema 21.3).^{15} No podemos descartar
estrictamente un mecanismo iniciado por medio de la disociación
rápida y reversible de un centro fosfórico único. Sin embargo, la
velocidad de la eliminación reductora de CS a partir de complejos de
paladio(arilo)terc-butilsulfuro no fue
efectuada por la rigidez del ligando de fosfino quelante, lo cual
sugirió que la disociación del ligando no precedió la eliminación
reductora.^{5}
La vía dependiente del alcóxido podría producirse
mediante un ataque rápido y reversible del alcóxido al paladio para
generar el intermedio bis(alcóxido) coordinado cinco
{Pd[(R)-Tol-BINAP](p-C_{6}H_{4}CN)(OCH_{2}CMe_{3})_{2}}^{-}
(II) o un isómero relacionado. ^{21} La eliminación reductora que
limita la velocidad a partir de II podría entonces generar 5 y
presumiblemente al fragmento de alcóxido de paladio coordinado tres
{[(R)-Tol-BINAP]Pd(OCH_{2}CMe_{3})}^{-}
(1a). La posición intermedia de II está soportada por el intercambio
de alcóxido asociativo sencillo observado para 4 en presencia de
KOCH_{2}CMe_{3}. La ley de velocidad estacionaria para esta vía
(eq 3) es de la misma forma que el segundo término de la ley de
velocidad del experimento (eq 1), en la que k'=
k_{2}k_{3}/(k_{2} + k_{3}). Por el contrario, la vía
dependiente de alcóxido podría producirse mediante el ataque directo
del alcóxido al propio átomo de carbono del grupo arilo unido a
paladio para formar el complejo Meisenheimer III. El colapso de III
generaría entonces a 5 y la. La ley de velocidad estacionaria para
esta vía (eq 4) es también de la misma forma que el segundo término
de la ley de velocidad del experimento (eq 1), en la que k'=
k_{4}k_{5}/(k_{4} + k_{5}). ^{22}
(3)velocidad =
-\frac{d[4]}{dt} = \frac{k2k3}{k_{-
2}+k_{3}}[4][KOCH_{2}CMe_{3}]
(4)velocidad =
-\frac{d[4]}{dt} = \frac{k_{4}k_{5}}{k_{-
4}+k_{5}}[4][KOCH_{2}CMe_{3}]
En conclusión, hemos presentado los primeros
ejemplos de la eliminación reductora de C-O a partir
de complejos alcóxidos (arilo) metálicos del grupo 10 para formar
éteres de arilo. El análisis cinético de la descomposición de 4 en
presencia del exceso de alcóxido estableció la ley de la velocidad
de dos tiempos que consistió con la presencia de tanto una vía
independiente de alcóxido como dependiente de alcóxido para la
eliminación reductora de C-O. Continuamos
investigando el mecanismo de esta importante transformación.
^{11b} En particular, estamos sondeando los efectos electrónicos y
esteáricos de tanto el grupo arilo unido a paladio como el ligando
de fosfino quelante sobre la velocidad y la eficacia de la
eliminación reductora de C-O.
Protocolo del experimento para el ejemplo
comparativo
9
Todas las manipulaciones y reacciones fueron
llevadas a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno o argón en una caja
manipulada mediante guantes o mediante las técnicas estándar de
Schlenk. Las reacciones de escala preparatoria fueron llevadas a
cabo en tubos Schlenk secados en horno o a la llama equipados con
una barra de agitación, una junta de manga lateral y un tabique. Se
obtuvieron espectros de RMN en tubos de RMN de pared fina de 5 mm
secados en horno tapados con un tabique de goma en un espectrómetro
Varian XL-300 a 22ºC a menos que se haya indicado lo
contrario. Se efectuó una cromatografía gaseosa en un cromatógrafo
de gases Hewlett-Packard modelo 5890 usando una
columna capilar de polimetilsiloxano de 25 m. Se determinaron los
factores de respuesta de GC a partir de mezclas de compuestos puros.
Los análisis elementales fueron llevados a cabo por de E+R
Microanalytical Laboratories (Corona, NY). Se destilaron éter de
dietilo, hexano, y TNF-d_{8} a partir de
soluciones de cetilo de sodiobenzofenona bajo argón o nitrógeno. Se
usaron Pd_{2}(DBA)_{3},
P(o-tol)_{3},
(R-Tol-BINAP, dppf (Strem),
4-bromobenzonitrilo, pivaldehído, bifenilo,
4,4'-dimetilbifenilo, and benzonitrilo (Aldrich) tal
como se los recibió. Se sintetizó KOCH_{2}CMe_{3} a partir de la
reacción de neopentanol anhidro(Aldrich) y 1 equiv de KH en
THF.
Se prepararon muestras para análisis cinético a
partir de soluciones de caldo del complejo haluro de arilo paladio
adecuado y se efectuaron en tubos de RMN de pared fina de 5 mm
secados en horno tapados con tabiques de goma. El volumen del
solvente en los tubos de RMN fue calculado a partir de la altura del
solvente medida a 25ºC de acuerdo con la relación V (mL) = H (mm) x
0,01384 - 0,006754 y a partir de la dependencia de la temperatura
de la densidad del benceno.^{23} Se obtuvieron los datos cinéticos
mediante espectroscopia de RMN ^{1}H en la sonda calentada de un
espectrómetro Varian XL-300. Se midieron las
temperaturas de la sonda con un termómetro de glicol de etileno y se
mantuvieron a \pm 0,5ºC durante el período de adquisición de
datos. Las jeringas empleadas para la medición de los líquidos para
las mediciones cinéticas fueron calibradas por medio de
desplazamiento de mercurio y tenían una exactitud de > 95%. Los
límites de error para las constantes de velocidad se refieren a la
desviación estándar de la línea de ajuste de los mínimos cuadrados
correspondientes.
Se agitó una solución púrpura de
Pd_{2}(DBA)_{3} (1,0 g, 1,1 mmol),
P(o-tol)_{3} (1,3 g, 4,3 mmol) y
p-bromobenzonitrilo (2,0 g, 11 mmol) en benceno (60
mL) a temperatura ambiente durante 1 h. La solución verde / marrón
resultante fue filtrada a través de Celite y el benceno fue
evaporado bajo vacío. El residuo aceitoso fue disuelto en Et_{2}O
(25 mL) y se le permitió descansar a temperatura ambiente durante
toda la noche. El precipitado amarillo resultante fue filtrado,
lavado con Et_{2}O y secado bajo vacío para dar 3 (0,95 g, 75%)
como un polvo de color amarillo. RMN ^{1}H (CHCl_{3}, 55ºC):
\delta 7.33, 7,13, 6,90, 6,73, 2,10. ^{31}P {^{1}H} RMN
(CDCl_{3}, 55ºC): \delta \sim22,5 (br s). IR (THF):
v_{(C\equiv N)} 2222 cm^{-1}. Anal: calcd. (hallado) para
C_{56}H_{50}Br_{2}N_{2}P_{2}Pd_{2}: C, 56,73 (56,57);
H, 4,25 (4,51).
Se agitó una solución de 3 (200 mg, 0,17 mmol), y
(R)-Tol-BINAP (240 mg, 0,35 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (10 mL) a temperatura ambiente durante 5 h y luego
se evaporó bajo vacío. El residuo aceitoso fue disuelto en Et_{2}O
(10 mL) y se le permitió descansar a temperatura ambiente durante 4
h. El precipitado resultante fue filtrado, lavado con Et_{2}O y
secado bajo vacío para dar 1 (308 g, 94%) como un sólido de color
amarillo que contenía vestigios de éter (< 5%) mediante análisis
de RMN ^{1}H. RMN ^{1}H (THF): \delta 8,26 (dd, J= 8,73,
10,5), 8,04, (t, J= 8,2 Hz), 7,98 (t, J= 9,3 Hz), 7,91 (q, J= 7,7
Hz), 7,77 - 7,60 (m, 7 H), 7,38 (m, 4 H), 7,28 - 7,14 (m, 5 H), 6,90
(d, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,77 (d, J= 6,8 Hz, 2 H, C_{6}H_{4}CN),
6,67 (d, J= 7,0 Hz, 2 H, C_{6}H_{4}CN), 2,76 (s, 3 H,
p-tolilo), 2,56, (s, 3 H, p-tolilo),
2,31, (s, 3 H, p-tolilo), 2,29 (s, 3 H,
p-tolilo). ^{31}P {^{1}H} RMN: \delta 26,7 (d,
J= 38,1 Hz), 11,4 (d, J= 37,9 Hz). IR (THF): v_{[C\equiv N]} 2219
cm^{-1}. Anal: calcd. (hallado) para C_{55}H_{44}BrNP_{2}Pd:
C, 68,30 (68,36); H, 4,59 (4,87).
Se agitó una solución de 3 (200 mg, 0,17 mmol), y
dppf (258 mg, 0,47 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) a temperatura
ambiente durante 12 h. La solución resultante fue concentrada bajo
vacío. La adición de Et_{2}O (10 mL) formó un precipitado que fue
filtrado, lavado con Et_{2}O y secado bajo vacío para dar 2 (280
mg, 79%) como un sólido de color amarillo brillante que contenía
vestigios de éter (<5%) mediante análisis de RMN ^{1}H. RMN
^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,01 (dt, J= 2,7, 9,7 Hz), 7,47 (m, 6
H), 7,33 (t, J= 11,2 Hz, 6 H), 7,12 (dt, J= 1,7, 15,4 Hz, 6 H), 6,76
(d, J= 7,54 Hz, 2 H), 4,68 (d, J= 1,95 Hz, 2 H, Cp), 4,51 (s, 2 H,
Cp), 4,14 (d, J= 2,23 Hz, 2 H, Cp), 3,59 (d, J = 1,74 Hz, 2 H, Cp).
^{31}P {^{1}H} RMN(CDCl_{3}): S 30,0 (d, J= 29,2 Hz),
10,8 (d, J= 31,6 Hz). IR (CH_{2}Cl_{2}): v_{[C\equiv N]} 2220
cm^{-1}. Anal: calcd. (hallado) para
C_{41}H_{32}BrFeNP_{2}Pd: C, 58,43 (58,41); H, 3,83
(3,98).
Se agregó una solución de 0,54 M de
KOCH_{2}Me_{3} en THF-d_{8} (25 \muL, 1,35 x
10^{-2} mmol) por medio de una jeringa a una solución incolora de
2 (12 mg, 1,25 x 10^{-2} mmol) y PhSiMe_{3} (1,75 mg, 1,16 x
10^{-2} mmol) en THF-d_{8} (0,70 mL). El tubo
fue agitado brevemente a temperatura ambiente y fue centrifugado
para formar una solución de color anaranjado de 4 en rendimiento
cuantitativo (98 \pm 5%) mediante espectroscopia de RMN ^{1}H
versus estándar interno de PhSiMe_{3}. 4 resultó inestable desde
el punto de vista térmico y fue analizado sin aislamiento mediante
espectroscopia de RMN ^{1}H y ^{31}P. ^{1}H RMN
(THF-d_{8}): además de una pequeña resonancia que
correspondió al alcóxido libre (\delta 0.85), se observaron
resonancias a \delta 7,83 (t, J= 8,4 Hz), 7,78 - 7,59 (m), 7,51 -
7,25 (m), 7,12 (t, J= 7,4 Hz), 7,04-6,93 (m), 6,81
(d, J= 7,0 Hz), 6,44 (d, J= 7,4 Hz), 6,29 (d, J= 7,4 Hz) 2,76 (d, J=
9,0 Hz, 1 H, -OCH_{2}CMe_{3}), 2,62 (d, J= 8,8 Hz, 1
H,-OCH_{2}CMe_{3}), 2,38 (s, 3 H, p-tolilo),
2,19 (s, 3 H, p-tolilo), 1,98 (s, 3 H,
p-tolilo), 1,93 (s, 3 H, p-tolilo),
0,17 (s, 9 H, CMe_{3}), ^{31}P {^{1}H} RMN
(THF-d_{8}): S 29,3 (d, J= 36,6 Hz), 14,1 (d, J=
36,7 Hz). IR (THF): v_{[C\equiv N]} 2218 cm^{-1}.
Se trató una suspensión amarilla de 2 (11 mg, 1,3
x 10^{-2} mmol) en THF-d_{8} (0,70 mL) con
alícuotas de KOCH_{2}Me_{3} en THF-d_{8}. La
adición de 1,1 equiv de alcóxido formó una solución de color
anaranjado de 6 y una pequeña cantidad de KOCH_{2}Me_{3} libre
como productos únicos mediante espectroscopía RMN ^{1}H. A pesar
de la descomposición relativamente lenta de 6 a temperatura ambiente
(t_{1/2} \ring{A} 4 h) los intentos por aislar 6 de la reacción
de escala preparatoria correspondiente solo dio sólidos marrones
impuros. RMN ^{1}H (22ºC, THF-d_{8}): \delta
8,21 (m, 4 H), 7,46 (m), 7,40 (d J= 11,5 Hz), 7,37 (dd, J= 1,2, 11,6
Hz), 7,31 (t, J= 7,3 Hz), 7,09 (dt, J= 2,1, 8,0 Hz), 6,75 (dd, J=
2,2, 8,2 Hz, 2 H), 4,82 (q, J= 2,0 Hz, 2 H, Cp), 4,58 (br s, 2 H,
Cp), 4,20 (t, J= 1,6 Hz, 2 H, Cp), 3,55 (q, J= 1,8 Hz, 2 H, Cp),
2,68 (s, 2 H, OCH_{2}CMe_{3}), 0,23 (s, 9 H,
OCH_{2}CMe_{3}), ^{31}P {^{1}H} RMN (22ºC,
THF-d_{8}): \delta 30,9 (d, J= 32 Hz), 11,9
(d, J= 31,7 Hz). IR (THF): v_{[C\equiv N]} 2218 cm^{-1}.
Se colocó un tubo de RMN que contenía una
solución preparada recientemente de 4 (12 mg, 1,2 x 10^{-2} mmol)
y PhSiMe_{3} (1,75 mg, 1,16 x 10^{-2} mmol) en
THF-d_{8} (0,70 mL) {[KOCH_{2}CMe_{3}]
\ring{A} 1.7 mM} en una sonda de un espectrómetro de RMN
calentada a 47ºC. Se determinaron las concentraciones de 4, y
p-neopentoxibenzonitrilo, mediante la integración de
la resonancia de terc-butilo para 4 (\delta 0,17)
y p-neopentoxibenzonitrilo (\delta 1,06) versus la
resonancia de trimetilsililo de PhSiMe_{3} (\delta 0,25) en el
espectro de RMN ^{1}H. Se determinaron las concentraciones de
4,4'-dimetilbifenilo y benzonitrilo mediante la
integración de los picos para 4,4'-dimetilbifenilo,
benzonitrilo, y PhSiMe_{3} en el espectro de la GC. Se determinó
la constante de velocidad de primer orden para la desaparición de 4
a partir de una gráfica de In [4] versus tiempo (Figura 2, Tabla
21.1). La gráfica correspondiente de la concentración recíproca
versus el tiempo (Figura 3) se desvió considerablemente de la
linealidad.
También se obtuvieron las constantes de velocidad
de primer orden para la desaparición de 4 en ausencia de la adición
de KOCH_{2}CMe_{3} (<2 mM) a 23, 35, 37, 52, y 57ºC (Figura
2, Tabla 21.1); se obtuvieron los parámetros de activación a partir
de una gráfica In [k/T] versus 1/T (Figura 4). También se midieron
las constantes de velocidad de primer orden para la desaparición de
4 como función de [KOCH_{2}CMe_{3}] a partir de 0,043 to 0,30 M
a 47ºC en THF-d_{8} (Tabla 21.1). Se obtuvieron
soluciones de 4 con concentraciones de KOCH_{2}CMe_{3} que
variaron de 0,43 a 0,12 M mediante un procedimiento análogo al
descrito más arriba. Se prepararon soluciones de 4 con
concentraciones de KOCH_{2}CMe_{3} > 0,12 M agregando una
solución de THF-d_{8} (mediante jeringa) de 4 (17
mM) a un tubo de RMN que contenía KOCH_{2}CMe_{3} sólido. Se
obtuvo la constante de velocidad de primer orden k como la
interceptación de una gráfica de kobs versus [KOCH_{2}CMe_{3}]
(Figura 5). Se obtuvo la constante de velocidad de segundo orden k a
partir de la pendiente de esta gráfica.
Se colocó un tubo de RMN que contenía una
solución preparada recientemente de 4 (12 mg, 1,2 x 10^{-2} mmol,
19 mM), PhSiMe_{3} (1,75 mg, 1,16 x 10^{-2} mmol), y
KOCH_{2}CMe_{3} (3,4 mg, 0,0271 mmol, 0,043 mM) en
THF-d_{8} (0.63 mL) en la sonda de un
espectrómetro de RMN calentada a 47ºC. Se determinó la ampliación de
la línea de exceso (\Delta\omega_{1/2}) de la resonancia del
terc-butilo de 4 midiendo el ancho máximo a la
altura media (\omega_{1/2}) para la resonancia del
terc-butilo de 4 (\delta 0,17) relativo a
\omega_{1/2} para la resonancia del trimetilsililo de PhSiMe_{3}
(\delta 0,25) en el espectro de RMN ^{1}H [\Delta\omega_{1/2}
(4) = \omega_{1/2} (4) - \omega_{1/2} (PhTMS)]. Debido a que la
separación de los picos de terc-butilo para
PdOCH_{2}CMe_{3} y KOCH_{2}CMe_{3} (\Deltav > 200 Hz)
fue mucho mayor que la ampliación en exceso de la resonancia del
terc-butilo de 4 (\omega_{1/2} = 5,5 Hz), se
empleó la aproximación de intercambio lento (\omega_{1/2} =
k_{obs}/\Pi) para convertir \Delta\omega_{1/2} a
k_{obs}.^{24} También se determinaron las constantes de velocidad
observadas para el intercambio de alcóxido en concentraciones de
KOCH_{2}CMe_{3} que variaron de 0,0017 a 0,30 M. La constante de
velocidad de segundo orden k_{ex} para el intercambio de alcóxido
con 4 fue determinada a partir de la pendiente de una gráfica de
k_{obs}, versus [KOCH_{2}CMe_{3}] (Figura 6, Tabla 21.2).
| [KOCH_{2}CH_{3}] | k_{obs} s^{-1} | [KOCH_{2}CH_{3} | kobs s^{- 1} |
| 0,0017 | 0,62 | 0,12 | 16 |
| 0,0082 | 1,6 | 0,17 | 18 |
| 0,019 | 3,0 | 0,20 | 22 |
| 0,030 | 4,2 | 0,26 | 26 |
| 0,043 | 6,1 | 0,28 | 29 |
| 0,11 | 17 |
Se colocó un tubo de RMN que contenía una
solución preparada recientemente de 6 (11 mg, 1,2 x 10^{-2} mmol,
18 mM) en THF-d_{8} (0,70 mL) y mesitileno (1,72
mg, 1,14 x 10^{-2} mmol) en una sonda de un espectrómetro de RMN
pre-calenta a 55ºC. Se determinaron las
concentraciones de 6, y p-neopentoxibenzonitrilo, y
pivaldehído mediante la integración de las resonancias de
terc-butilo para 6 (\delta 0,23),
p-neopentoxibenzonitrilo (\delta 1,06) y
pivaldehído (\delta 1,04) versus la resonancia de metilo de
mesitileno (\delta 2,12) en el espectro de RMN ^{1}H. Se
determinaron las concentraciones bifenilo y benzonitrilo mediante la
integración de los picos para bifenilo, benzonitrilo, y mesitileno
en el espectro de la GC. Se determinó la constante de velocidad de
primer orden para la desaparición de 6 (k_{obs} = 1,33 \pm 0,04
x 10^{-3} s^{-1}) a partir de una gráfica de In [6] versus
tiempo.
1) (a) Stille, J. K. Angew. Chem. Int.
Ed. Engl. 1986, 25,508. (b) Miyaura, N.;
Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457. (c) de
Meijere, A.; Meyer, F. E. Angew. Chem. int.
Ed. Engl. 1994, 33, 2379.
2) (a) Collman, J. P.; Hegedus, L.
S.; Norton, J. R.; Finke, R. G. Principles and
Applications of Organotransition Metal Chemistry; University
Science: Mill Valley, CA, 1987: p 322.
\newpage
3) (a) Kosugi, M.; Ogata, T.:
Terada. M.; Sano, H.; Migita, T. Bull Chem.
Soc. Jpn. 1985, 58, 3657. (b) Dickens, M. J.;
Gilday, J. P.; Mowlem T J.; Widdowson, D. A.
Tetrahedron, 1991, 47, 8621 y sus referencias
adjuntas.
4) (a) Wolfe, J. P.; Wagaw, S.;
Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118,
7215 y sus referencias adjuntas. (b) Louie, J.;
Hartwig, J. F. Tetrahedron LetL 1995, 36,
3609.
5) Baranano, D.; Hartwig, J. F.
J. Am. Chem. Soc. 1995, 117,2937.
6) (a) Driver, M. S.; Hartwig, J.
F. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7217. (b)
Villanueva, L. A.; Abboud, K. A.; Boncella,
J. M. Organometallics, 1994, 13, 3921.
7) Bryndza, H. E.; Tam, W. Chem.
Rev. 1988, 88, 1163.
8) Se ha demostrado que la oxidación de
oxametalaciclos de níquel forma uniones de
C(sp^{3})-O.Koo, K.;
Hillhouse, G. L.; Rheingold, A. L.
Organometallics, 1995, 14, 456.
9) Se ha observado que la eliminación reductora a
partir de Pd y Ni forma una unión de éster
C(O)-O: Komiya. S.; Akai, Y.;
Tanaka, K.; Yamamoto, T; Yamamoto, A.
Organometallics 1985, 4,1130.
10) (a) Palucki, M.; Wolfe, J. P.;
Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1996,
118,10333. (b) Palucki, M.; Buchwald, S. L.
presentado.
11) (a) L. resultados no publicados. (b)
Investigamos una gama de alcóxidos e informaremos los resultados de
estos estudios en un trabajo completo.
12) La solución contenía una pequeña cantidad
(< 2 mM) de KOCH_{2}CMe_{3} libre.
13) (a) Todavía no está claro cual es el destino
final del paladio. El espectro de RMN ^{1}H de la mezcla de
reacción reveló una amplia resonancia a \delta 2,1 que
posiblemente corresponda a complejos de paladio
(R)Tol-BINAP mientras que el espectro de RMN
^{31}P mostró una pequeña resonancia para
(R)-Tol-BINAP libre(\delta
16,1) y una resonancia amplia a \delta \sim2. No se observó
ninguna resonancia en la región esperada para
Pd[(R)-Tol-BINAP]_{2}
{\delta 25 para Pd[(R)-
BINAP]_{2}}^{13b}. (b) Ozawa, F.; Kubo, A.; Hayashi, T Chem. Lett.1992, 2177.
BINAP]_{2}}^{13b}. (b) Ozawa, F.; Kubo, A.; Hayashi, T Chem. Lett.1992, 2177.
14) Morita, D. K.; Stille, J. K.;
Norton, J. R, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117,
8576.
15) Braterman, P. S.; Cross, R. J.;
Young, G. B. J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1977,
1892.
16) (a) Bryndza, H. E.; Calabrese,
J. C.; Marsi, M.; Roe, D. C.; Tam, W.;
Bercaw, J. E. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108,
4805. (b) Hoffman, D. M,;Lappas, D.; Wierda, D.
A. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 10538. (c)
Blum, O.; Milstein, D. Angew. Chem., Int. Ed.
Engl. 1995, 34, 229.
17) Ver protocolo del experimento más arriba.
18) Las gráficas de segundo orden
correspondientes (ver la Información de Soporte) se desvió
significativamente de la linealidad. Las mediciones de velocidad que
emplearon diferentes lotes de 4 y KOCH_{2}CMe_{3} brindaron
valores para kobs que fueron diferentes en < 7.5%.
19) Bajo estas condiciones {[KOCH_{2}CMe_{3}]
< 2 mM}, k > > k[KOCH_{2}CMe_{3}], y k_{obs} A
k.
20) Bovey, F. A. Nuclear Magnetic
Resonance Spectroscopy, 2nd Ed. Academic Press: San Diego, CA,
1988.
21) La estructura de II propuesta asume que el
ligando Tol-BINAP se extenderá en sitios
ecuatorial-axial (90º) más que en sitios
ecuatorial-ecuatorial (120º) en la
bi-pirámide trigonal debido al ángulo mordedura de
preferencia de \sim92º; Hayashi, T.; Konishi, M.;
Kobori, Y; Kumada, M.; Higuchi, T;
Hirotsu, K. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106,
158.
22) Esta ley de velocidad asume el colapso de
limitación de velocidad de III. La ley de velocidad para la
formación de limitación de velocidad de III, seguida del rápido
colapso para formar 5 (velocidad =
k_{4}[4][KOCH_{2}CMe_{3}]) también es de la misma forma
que el segundo término de la ley de velocidad del experimento.
23) International Critical Tables of Numerical
Data, Physics, Chemistry, and Technology, Volumen lll,
Washburn, E. W., Ed.; McGraw-Hill: London,
1928; pp 29, 39,221.
24) Bovey, F. A. Nuclear Magnetic
Resonance Spectroscopy, 2nd Ed. Academic Press: San Diego, CA,
(1988).
La síntesis de éteres de arilo por medio de la
formación intermolecular de una unión de carbono y oxígeno puede ser
catalizada por una combinación de Pd_{2}(dba)_{3}
o Pd(OAc)_{2} y Tol-BINAP en
tolueno. Este procedimiento produce éteres de arilo en rendimientos
de moderados a buenos. Mientras que se observa poca o ninguna
conversión en reacciones control realizadas en tolueno, se halló que
para algunos bromuros de arilo pobres en electrones la sustitución
aromática nucleofílica podía ser llevada a cabo en DMF en ausencia
de un agente catalizador metálico bajo condiciones moderadas.
Los éteres de arilo son constituyentes
estructurales omnipresentes en las moléculas importantes desde el
punto de vista farmacológico, y, en consecuencia, se ha dirigido
mucha investigación hacia su síntesis.^{l}
Los métodos disponibles para la síntesis de
éteres de arilo por medio de la sustitución nucleofílica directa o
catalizada por Cu(I) de un haluro de arilo con un alcohol
requiere típicamente de temperaturas altas de reacción y/o un gran
excesso del alcohol y se encuentran limitadas en el campo de
aplicación del sustrato.^{2,3,4} La necesidad de emplear HMPA,
DMSO o DMF como solvente disminuye aún más la posibilidad de
aplicación de estos métodos, en especial por los procedimientos de
gran escala.
Recientemente, hemos reportado el primer ejemplo
de formación de unión de carbono y oxígeno aromática catalizada por
paladio; la propia sustitución intramolecular catalizada por Pd de
un haluro de arilo con un alcohol para dar heterociclos de
oxígeno.^{5-6} Este método fue utilizado para
sintetizar heterociclos de oxígeno con cinco, seis y siete miembros
en rendimientos de moderados a buenos.^{7} Intentamos determinar
si un sistema de agente catalizador relacionado podría ser usado
para la síntesis de éteres de arilo mediante el acoplamiento
intermolecular de alcoholes y bromuros de arilo (eq 1).^{8} En el
presente documento, reportamos nuestros resultados iniciales, los
cuales demuestran la viabilidad de usar catálisis con paladio para
la formación intermolecular de uniones de carbono y oxígeno en un
procedimiento que tiene lugar bajo condiciones moderadas.
Las condiciones empleadas para el procedimiento
intramolecular (ver más arriba) no fueron aplicables de forma
inmediata a la versión intermolecular. Sin embargo, hallamos que la
reacción de 2-propanol,
4-bromobenzonitrilo y NaH en presencia de 1,5% en
moles de Pd_{2}(dba)_{3} y 3% en moles de
(S)-(-)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo
(Tol-BINAP) a 50ºC produjeron
4-isopropoxi-benzonitrilo en un
rendimiento aislado de 8O%. ^{9} Aunque el
Pd(OAc)_{2} resultó ser un efectivo precursor de agente catalizador, el uso de Pd_{2} (dba)_{3} dio velocidads de producto superiores para sub-productos reducidos (benzonitrilo) como se determinó mediante análisis de GC. ^{10} Los bromuros de arilo que contienen sustituyentes tomadores de electrones (Tabla 1, entradas 1-5) se acoplaron efectivamente con una amplia variedad de alcoholes, incluyendo 2-propanol, 3-pentanol, (1 R, 2S, 5R)-(-)-mentol, ^{11} alcohol de bencilo y metanol dentro de las 24 horas usando 1,5% en moles de Pd_{2}(dba)_{3} y 3.6% en moles de Tol-BINAP a 70ºC. ^{12} El acoplamiento catalizado por Pd de metanol con 4-bromobenzonitrilo resulta de interés debido a que se ha demostrado con anterioridad que el metanol en combinación con cantidades catalíticas de Pd(PPh_{3})_{4} es efectivo para reducir los haluros de arilo a los productos arenos des-halogenados con la formación concomitante de HCHO. ^{13} La aplicación de esta tecnología usando bromuros de arilo ricos en electrones o neutrales y distintos alcoholes producen los productos de acoplamiento deseados con buenos rendimientos sólo cuando se emplean los alcóxidos de alcoholes terciarios o cicloalcanoles. Por ejemplo, la reacción de 4-bromo-t-butilbenceno con 2-propanol o ciclopentanol produjo predominantemente el producto de reducción t-butilbenceno. Sin embargo, la reacción con NaOt-Bu produjo el producto de éter de arilo en un rendimiento aislado de 53% (entrada 6). ^{14} Una reacción similar de 1-bromonaftaleno con 2-propanol produjo naftaleno como producto principal, mientras que, el empleo de ciclohexanol produjo el producto de éter de arilo en un rendimiento de 65% (entrada 7). Se observaron velocidades más altas de éter de arilo a antraceno para la reacción de 9-bromoantraceno con tetrahidro-4-H-pirán-4-ol que con ciclopentanol (entradas 8 y 9). ^{15}
Pd(OAc)_{2} resultó ser un efectivo precursor de agente catalizador, el uso de Pd_{2} (dba)_{3} dio velocidads de producto superiores para sub-productos reducidos (benzonitrilo) como se determinó mediante análisis de GC. ^{10} Los bromuros de arilo que contienen sustituyentes tomadores de electrones (Tabla 1, entradas 1-5) se acoplaron efectivamente con una amplia variedad de alcoholes, incluyendo 2-propanol, 3-pentanol, (1 R, 2S, 5R)-(-)-mentol, ^{11} alcohol de bencilo y metanol dentro de las 24 horas usando 1,5% en moles de Pd_{2}(dba)_{3} y 3.6% en moles de Tol-BINAP a 70ºC. ^{12} El acoplamiento catalizado por Pd de metanol con 4-bromobenzonitrilo resulta de interés debido a que se ha demostrado con anterioridad que el metanol en combinación con cantidades catalíticas de Pd(PPh_{3})_{4} es efectivo para reducir los haluros de arilo a los productos arenos des-halogenados con la formación concomitante de HCHO. ^{13} La aplicación de esta tecnología usando bromuros de arilo ricos en electrones o neutrales y distintos alcoholes producen los productos de acoplamiento deseados con buenos rendimientos sólo cuando se emplean los alcóxidos de alcoholes terciarios o cicloalcanoles. Por ejemplo, la reacción de 4-bromo-t-butilbenceno con 2-propanol o ciclopentanol produjo predominantemente el producto de reducción t-butilbenceno. Sin embargo, la reacción con NaOt-Bu produjo el producto de éter de arilo en un rendimiento aislado de 53% (entrada 6). ^{14} Una reacción similar de 1-bromonaftaleno con 2-propanol produjo naftaleno como producto principal, mientras que, el empleo de ciclohexanol produjo el producto de éter de arilo en un rendimiento de 65% (entrada 7). Se observaron velocidades más altas de éter de arilo a antraceno para la reacción de 9-bromoantraceno con tetrahidro-4-H-pirán-4-ol que con ciclopentanol (entradas 8 y 9). ^{15}
^{a} para entradas 1-9 y
7-9, condiciones de reacción: 1,5% en moles de
Pd_{2}(dba)_{3}. 3,6% en moles de
Tol-BINAP, 1 equiv de bromuro de arilo, 1,2 equiv de
alcohol y 2,0 equiv de NaH. Para entrada 6: 5% en moles de
Pd(OAc)_{2}. 6% en moles de
Tol-BINAP, 1 equiv de bromuro de arilo y 2,0 equiv
de NaO t-Bu. ^{b} Rendimientos se refiere a los
rendimientos asilados promedio para dos ciclos.
Mientras que solamente se han llevado a cabo los
estudios preliminares del mecanismo de este procedimiento, se
continúa más probablemente mediante una vía similar a la de la
reacción de formación de unión de C-O intramolecular
catalizada por Pd ^{5} y el procedimiento de aminación de arilo
relacionado (Esquema 22.1 a). ^{16} La adición oxidativa del
complejo Pd(0)Ln al bromuro de arilo produce A. La
sustitución del bromuro con el alcóxido produce
paladio(arilo)alcóxido B. La eliminación reductora de
B produce el éter de arilo con regeneración del agente catalizador
activo. ^{17} En los casos que se continúan en rendimientos más
bajos, una secuencia de eliminación de un
\beta-hidruro /eliminación reductora que produce
el sub-producto areno reducido compite con la
eliminación reductora (Esquema 22.1 b). ^{13c} Como se observó en
el procedimiento de aminación de arilo, los efectos del ligando son
claves para favorecer el procedimiento de eliminación reductora
sobre la vía de eliminación del \beta-hidruro.
Pensamos que el uso de ligandos menos donadores de electrones y
abultados (aunque probablemente aún ligandos quelantes) debería
favorecer el procedimiento de eliminación reductora.
^{16b,18c}
\newpage
Bajo las condiciones empleadas, no se observó la
formación de éter de arilo en tolueno en ausencia de agente
catalizador para ninguno de los sustratos examinados en la Tabla
22.1. Debido a que las velocidades de los procesos de sustitución
aromática nucleofílica se encuentran aumentados en solventes polares
apróticos, decidimos investigar más en detalle las reacciones no
catalizadas usando DMF como solvente para el sustrato que se muestra
en la Tabla 22.1. ^{19} De hecho, bajo estas condiciones, los
bromuros de arilo que contienen sustituyentes tomadores de
electrones podrían ser convertidos efectivamente en éteres de arilo
(entradas 1-5). En informes anteriores de las
reacciones de sustitución nucleofílica de bromuros de arilo con
alcoholes, se emplearon generalmente o bien temperaturas más altas o
el uso de 4 o más equivalentes del alcohol. Para los sustratos
estudiados, hallamos que 1,2 equivalentes del alcohol fueron
suficientes para lograr buenos rendimientos de éteres de arilo a
55-70ºC. ^{20} Por el contrario, en reacciones de
bromuros de arilo ricos o neutrales en electrones con alcoholes en
DMF se observaron sólo pequeñas cantidades (<10%) de productos de
éter de arilo. Además, bajo estas condiciones, se observaron tanto
los meta- como los para-isómeros en la reacción de
4-bromo-t-butilbenceno
con NaOt-Bu lo que sugiere que existe una vía
funcional de bencina. ^{21}
Para poder contrastar aún más los procesos
catalizados y los no catalizados, y para extender la utilidad
sintética de la transformación catalizada por Pd, se examinó la
reacción de
4-bromo-2-clorobenzonitrilo
bajo ambas condiciones, las condiciones catalizadas por Pd en
tolueno y las condiciones no catalizadas en DM F (Tabla 22.2). La
reacción catalizada por Pd de
4-bromo-2-clorobenzonitrilo
con ciclohexanol, NaOt-Bu o alcohol de
sec-fenetilo en tolueno produjo un producto de éter
de arilo que resultó a partir de la sustitución única del bromuro.
En la ausencia de un agente catalizador de Pd, se observó la
sustitución lenta de cloruro en tolueno para ciclohexanol y alcohol
de sec-fenetilo, mientras que la reacción con NaOt
Bu no produjo productos de éter de arilo. En DMF, la reacción no
catalizada por ciclohexanol o alcohol de
sec-fenetilo en DMF produjo una mezcla de productos
de éter de arilo, mientras que no se observaron productos de éter de
arilo con NaOt Bu.
(Tabla 22.2 pasa a página
siguiente)
^{a} Rendimientos se refiere al rendimiento
aislado promedio de C para dos ciclos. ^{b} El producto aislado de
la reacción catalizada portiene 5% de
4-ciclohaxiloxibenzonitrilo. Rendimiento aislado
para la reacción no catalizada se refiere a una mezcla de C y D.
Rendimiento aislado para la reacción no catalizada se refiere a la
suma del rendimiento aislado para C y D.
Los resultados presentados más arriba brindan
prueba del concepto que nuestra metodología catalizada por paladio
es aplicable para la formación de éteres de arilo mediante el
acoplamiento intermolecular de un bromuro de arilo y un alcóxido.
Además, nuestro estudio es instructivo de las sustituciones no
catalizadas tanto en tolueno (bajo las condiciones del procedimiento
catalizado) como en DMF. Indican que la comparación exacta de las
eficacias de las reacciones catalizadas y no catalizadas requiere
del uso de condiciones favorables de reacción para ambos casos.
Protocolo del experimento para el ejemplo
comparativo
11
Todas las reacciones fueron llevadas a cabo en
utensilios de vidrio secados en horno o a la llama. Todas las
manipulaciones que comprendían materiales sensibles al contacto con
el aire fueron llevadas a cabo en caja para manipulación con guantes
en atmósfera de vacío bajo nitrógeno purificado o usando las
técnicas estándar de Schlenk bajo atmósfera de argón. Todas las
reacciones fueron llevadas a cabo bajo una atmósfera de argón y
fueron agitadas con un agitador magnético. Se destiló tolueno bajo
nitrógeno a partir de sodio fundido. Se compraron
terc-butóxido de sodio y hidruro de sodio (95%)
Aldrich Chemical Company y se almacenaron en caja para manipulación
con guantes de atmósfera de vacío. Se compraron
(S)-(-)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo)
(Tol-BINAP), Pd_{2}(dba)_{3},
Pd(OAc)_{2}, de Strem Chemical Company y se
utilizaron sin más purificación. Se compraron hidruro de sodio (en
dispersión al 60% en aceite mineral), alcohol de metilo anhidro,
ciclopentanol, 3-pentanol, (1R, 2S, 5R)-(-)mentol,
9-bromoantraceno, alcohol de
sec-fenetilo, 2-propanol anhidro,
alcohol de bencilo anhidro,
tetrahidro-4H-pirán-4-ol,
mentol, 4-bromobenzonitrilo, y
1-bromonaftaleno de Aldrich Chemical Company y se
utilizaron sin más purificación. Se compraron
4-bromobenzotrifluoruro y
4-bromo-2-clorobenzonitrilo
de Lancaster Inc. y se utilizaron sin más purificación. Se compró
ciclohexanol de Mallinckrodt Inc. Y se destiló sobre CaH_{2} bajo
presión reducida. Se compró DMF anhidro de Aldrich Chemical Company
o se destiló sobre CaH_{2}. Se llevaron a cabo purificaciones
mediante cromatografía de gel de sílice mediante cromatografía de
destello usando sílice E. M. Science Kieselgel 60 (malla
230-400) envasado en columnas. Rendimientos se
refieren a los rendimientos aislados de compuestos de pureza mayor
que 95% como se determinó mediante cromatografía gaseosa capilar
(GC) y análisis de espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear de
protón (RMN ^{1}H). También se caracterizaron nuevos compuestos
mediante análisis de elementos (E & R Analytical Laboratory,
Inc). Los rendimientos reportados en esta sección se refieren a un
solo experimento mientras que aquellos reportados en la Tabla 1 son
un promedio de dos experimentos.
Se cargó un frasco Schlenk equipado con una barra
de agitación recubierta en teflón con NaH (1,0 mmol, en dispersión
al 60% en aceite mineral), tolueno (2 mL) y el alcohol (0,50 mmol).
La mezcla fue calentada a 70ºC durante 15 min bajo una atmósfera de
argón, se enfrió a temperatura ambiente, y se agregaron
Pd_{2}(dba)_{3} (0,0075 mmol),
Tol-BINAP (0,018 mmol), bromuro de arilo (0,50 mmol)
y 1 mL de tolueno.
La mezcla fue agitada a la temperatura indicada
hasta que el material de inicio se consumió de acuerdo al análisis
mediante GC. En este momento, se enfrió la solución a temperatura
ambiente y se agregó éter de dietilo (50 mL) y water (50 mL). Se
separó la capa acuosa y se extrajo con éter de dietilo (50 mL). Las
fracciones orgánicas fueron separadas, lavadas en salmuera (50 mL),
secadas sobre MgSO_{4} anhidro, filtradas y concentradas al vacío.
El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía de
destello sobre gel de sílice.
Se siguió el procedimiento general en una escala
de 0,50 mmol para producir 65 mg (rendimiento del 80%) de un aceite
incoloro. IR (nítido, cm^{-1}) V_{max}: 2981, 2225, 1605, 1506,
1299, 1259; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,55 (d, J= 8,7 Hz,
2H), 6,91 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,61 (septet, J=6,0, 1H), 1,34 (d, J=
6,0 Hz, 6H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) 161,4, 133,9, 126,3, 116,0,
70,4, 21,7; Anal Calcd. para C_{10}H_{11} NO: C, 74,51; H, 6,88,
hallado: C, 74,35; H, 7,08.
Se siguió el procedimiento general en una escala
de 0,75 mmol para producir 114 mg (rendimiento del 54%) de un aceite
incoloro. IR (nítido, cm^{-1}) v_{max}: 2970, 1615, 1518, 1329,
1257, 1161, 1116, 1068; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,53 (d,
J= 8,7 Hz, 2H), 6,96 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 4,19 (quintet, J= 5,8 Hz, I
H), 1,65-1,77 (m, 4H) 0,97 (t, J= 7,4 Hz, 6H);
^{13}C RMN(CDCl_{3}) S 161,4, 126,9, 126,8, 126,7, 115,6,
80,5, 26,0, 9,5; Anal Calcd. para C_{12}H_{15}F_{3}O: C,
62,31; H, 6,11, hallado: C, 62,04; H, 6,30.
Se siguió el procedimiento general en una escala
de 0,5 mmol para producir 96 mg (rendimiento del 74%) como un sólido
blanco. mp 73ºC; IR (nítido, cm^{-1}) v_{max}: 2959, 2220,
1602, 1504, 1252, 988; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,55 (d, J=
8,5 Hz, 2H), 9,92 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 4,10 (dt, 1 H, J= 3,8, 10,4
Hz), 2,08-2,15 (m, 2H), 1,68-1,79
(m, 2H), 1,40-1,60 (m, 2H),
0,90-1,97 (m, 9H), 0,74 (d, J = 7,0 Hz, 3H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) 161,8, 134,0, 119,4, 115,8, 103,2, 77,8,
47,7, 39,8, 34,3, 31,3, 26,1, 23,2, 22,0, 20,6,16,5; Anal Calcd.
para C_{17}H_{24}NO: C, 70,33; H, 9,01, hallado: C, 79,50; H,
8,91.
Se siguió el procedimiento general en una escala
de 0,75 mmol para producir 113 mg (rendimiento del 72%) de un sólido
blanco mp 89-90ºC (lit mp 91-93ºC);
IR (KBR, cm^{-1}) v_{max}: 2220, 1606, 1508, 1462, 1263,
1170,1027, 837; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,57 (dd, J= 6,8,
1,9 Hz, 2H), 7,37-7,42 (m, 5H), 7,02 (dd, J= 6,8,
1,9 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 161,8,
135,6, 133,9, 128,6, 128,3, 127,3, 119,0, 115,5, 104,1, 70,2; Anal
Calcd. para C_{14}H_{11}NO: C, 80,35; H, 5,30, hallado: C,
80,60; H, 5,27.
Se siguió el procedimiento general en una escala
de 0,75 mmol para producir 77 mg (rendimiento del 77%) como un
sólido blanco. mp 56.0-56.8ºC (lit^{23} mp
57-59ºC); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7.57 (d,
J= 8,9 Hz, 2H), 6,93 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H); ^{13}C RMN
(CDCl_{3}) \delta 162,7, 133,8, 119,0, 114,6, 103,8, 55,4.
Se cargó un frasco Schlenk equipado con una barra
de agitación recubierta en teflón con
Na(Ot-Bu) (97 mg, 1,00 mmol),
Pd(OAc)_{2} (5,6 mg, 0,025 mmol), y
Tol-BINAP (20,4 mg, 0,030 mmol). Se vació el frasco,
se volvió a llenar con argón, y se cargó con tolueno (3 mL) y
4-t-butil bromobenceno (87 \muL,
0,50 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC durante 40 h, se enfrió a
temperatura ambiente y se agregó éter de dietilo (20 mL) y water (20
mL). La capa orgánica fue separada, lavada en salmuera (20 mL),
secada sobre MgSO_{4} anhidro, y concentrada al vacío. El producto
crudo fue purificado por medio de cromatografía de destello sobre
gel de sílice (99/1 hexano / acetato de etilo) para producir
4-t-butilfenil-t-butil-éter
como un aceite incoloro (59 mg, rendimiento del 53%). IR (nítido,
cm^{-1}) V_{max}: 2964, 1605, 1506, 1364, 1245, 1169; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,25 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,89 (d, J=
9,0 Hz, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,30 (s, 9H); ^{13}C RMN (CDCl_{3})
\delta 153,0, 145,9, 77,9, 34,2, 31,5, 28,9; Anal Calcd. para
C_{14}H_{22}O: C, 81,50; H, 10,75, hallado: C, 81,59; H,
10,53.
\newpage
Se cargó un frasco Schlenk equipado con una barra
de agitación recubierta en teflón con NaH (40 mg, 1,50 mmol),
tolueno (2 mL) y ciclohezanol (94 \muL, 0,90 mmol). La mezcla fue
calentada a 70ºC durante 10 minutos bajo una atmósfera de argón y
luego enfriada a temperatura ambiente. A esto se le agregó
1-bromonaftaleno (104 \muL, 0,75 mmol),
Pd_{2}(dba)_{3} (10,3 mg, 0,0125 mmol),
(R)-(+)-2,2'-(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo
(Tol-BINAP) (18,3 mg, 0,027 mmol), y 2 mL de
tolueno. La mezcla fue calentada a 70ºC durante 20 h y en ese
momento se agregaron éter de dietilo (60 mL) y agua (60 mL). Se
separó la capa acuosa y se extrajo con éter de dietilo (60 mL). Las
fracciones orgánicas fueron combinadas, lavadas en salmuera (60 mL),
secadas sobre MgSO_{4} anhidro. El agente de secado fue eliminado
mediante filtrado y alcohol madre fue concentrado al vacío. El
producto crudo fue purificado por medio de cromatografía de destello
sobre gel de sílice (50/1 hexanos / acetato de etilo) para producir
1-naftil ciclohexilo éter como un aceite incoloro
(101 mg, rendimiento del 60%). IR (nítido, cm^{-1}) v_{max}:
3051, 2934, 2857, 1579, 1401, 1268, 1236, 1094; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 8,25-8,29 (m, 1 H),
7,69-7,36 (m, 1 H), 7,28-7,43 (m,
3H), 6,77 (dd, J= 7,1, 1,3 Hz, 1 H), 4,41 (quintet, J= 4,4 Hz, 1 H),
1,93-1,97 (m, 2H), 1,32-1,80 (m 8H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 153,5, 134,8, 127,4, 126,7,
126,2, 125,8, 124,9, 122,4, 119,9, 75,3, 31,6, 25,8, 23,6; Anal
Calcd. para C_{16}H_{18}O: C, 84,91; H, 8,02, hallado: C, 85,04;
H, 7,88.
Se siguió el procedimiento general en una escala
de 0,5 mmol con una temperatura de reacción de 100ºC para producir
58 mg (rendimiento del 49%) de un sólido blanco mp
60-62ºC; IR (nítido, cm^{-1}) V_{max}: 2960,
1337, 1084; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,29-8,32 (m, 2H), 8,19 (s, 1 H),
7,95-7,99 (m, 2H), 7,41-7,48 (m,
4H), 4,90-4,96 (m, ^{1}H),
2,00-2,20 (m, 4H), 1,65-1,85 (m,
4H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 150,9, 132,4, 130,9, 128,3,
125,3, 124,7, 123,1, 121,7, 88,3, 33,1, 23,1; Anal Calcd. para
C_{19}H_{18}O: C, 86,99; H, 6,92, hallado: C, 87,2; H, 6,92
Se siguió el procedimiento general en una escala
de 0,50 mmol con una temperatura de reacción de 100ºC para producir
125 mg (rendimiento del 90%) de un sólido amarillomp
99,9-100,8ºC; IR (KBr, cm^{-1}) v_{max}: 3048,
2951, 2839, 1409, 1343, 1168, 1092, 1003, 737; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 8,27-8,30 (m, 2H), 8,18 (s, 1
H), 7,92-7,97 (m, 2H), 7,39-7,48 (m,
4H), 4,38-4,46 (m, 1 H), 3,98-4,06
(m, 2H), 3,27-3,37 (m, 2H),
1,95-2,17 (m, 4H); ^{13}C RMN (CDCl_{3})
\delta 149,4, 132,3, 128,3, 125,4, 125,3, 125,0, 122,8, 122,1,
106,5, 80,5, 66,2, 33,6; Anal Calcd. para C_{19}H_{18}O_{2}:
C, 81,99; H, 6,52, hallado: C, 81,75; H, 6,66.
Se siguió el procedimiento general en una escala
de 0,50 mmol para producir 96 mg (rendimiento del 81) como un sólido
blanco mp 30-32ºC. El producto aislado tenía una
impureza del 5% como lo determinó el análisis por GC el cual fue
identificado por medio de GC/MS como
4-ciclohexiloxibenzonitrilo (GC/MS, m/z = 201) y el
análisis de RMN. IR (nítido, cm^{-1}) v_{max}: 2935, 2228, 1599,
1491, 1044; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,52-7,57 (m, 1 H), 6,98 (d, J = 2,4 Hz,
11-1), 6,80-6,85 (m,
11-1), 4,31 (quinteto, J= 3,8 Hz,
11-1), 1,90-2,01 (m, 2H),
1,74-1,89 (m, 2H), 1,50-1,62 (m,
3H), 1,30-1,43 (m, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3})
\delta 161,8, 138,1, 134,9, 116,9, 116,4, 114,6, 104,3, 76,3,
31,3, 25,3, 23,4; GC/MS (m/z) 235, 237.
Se siguió el procedimiento general en una escala
de 0,50 mmol para producir 107 mg (rendimiento del 83%) de un aceite
incoloro. IR (nítido, cm^{-1}) v_{max}: 3032, 2982, 2932, 2228,
1598, 1489, 1454, 1297, 1277, 1239, 1067; RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 7,24-7,46 (m, 6H), 6,97 (d, J=2,4 Hz, 1 H),
5,33 (q, J= 6,4 Hz, 1 H), 1,65 (d, J= 6,4 Hz, 3H); ^{13}C RMN
(CDCl_{3}) \delta 161,8, 141,2, 137,9, 134,8, 128,9, 128,1,
125,3, 117,5, 116,2, 114,7, 104,8, 77,5, 24,1; Anal Calcd. para
C_{15}H_{12}ClNO: C, 70,02; H, 4,70, hallado: C, 70,14; H,
4,68.
Se siguió el procedimiento general en una escala
de 0,50 mmol para producir 87 mg (rendimiento del 83%) de un aceite
incoloro. (Tabla 2, entrada 3) IR (nítido, cm^{-1}) v_{max}:
2980, 2228, 1595, 1484, 1238, 1160, 1041; RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 7,54-7,56 (m, 1 H),
7,09-7,10 (m, 1 H), 6,93-6,97 (m 1
H), 1,44 (s, 9H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 160,6, 137,4,
134,4, 123,1, 120,5, 116,1, 106,4, 81,0, 28,7; Anal Calcd. para
C_{11}H_{12}ClNO: C, 63,01; H, 5,77, hallado: C, 62,09; H,
5,56.
Se cargó un frasco Schlenk que puede ser vuelto a
cerrar herméticamente de 25 mL con NaH (0,60 mmol, en dispersión al
60% en aceite mineral), DMF anhidro (2 mL) alcohol (0,60 mmol) y
haluro de arilo (0,50 mmol) bajo una atmósfera de argón. El frasco
fue cerrado herméticamente y calentado a la temperatura indicada
hasta que el material de inicio se consumió de acuerdo al análisis
mediante GC. En este momento, se enfrió la solución a temperatura
ambiente y se agregó éter de dietilo (50 mL) y water (50 mL). Se
separó la capa acuosa y se extrajo con éter de dietilo (50 mL). Las
capas orgánicas fueron combinadas, lavadas en salmuera (50 mL),
secadas sobre MgSO_{4} anhidro, filtradas y concentradas al vacío.
El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía de
destello sobre gel de sílice.
Se siguió el procedimiento general para la
reacción de acoplamiento no catalizada en DMF en una escala de 0,50
mmol para producir 61 mg (rendimiento del 40%) del compuesto del
título como un sólido blanco y
2-cloro-4-sec-fenetil
oxibenzonitrilo (44 mg, rendimiento del 34%) como un aceite incoloro
mp 101-102ºC; IR (KBr, cm^{-1}) v_{max}: 2226,
1590, 1482, 1408, 1253, 1063, 943; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,29-7,39 (m, 6H), 7,07 (dd, J= 8,3, 1,6 Hz, 1 H),
6,99 (d, 1,6 Hz, 1 H), 5,39 (q, J= 6,4 Hz, 1 H), 1,71 (d, J= 6,4 Hz,
1 H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 159,4, 140,4, 133,7, 128,3,
127,8, 127,6, 124,9, 123,7, 117,4, 115,2, 76,0, 23,6; Anal Calcd.
para C_{15}H_{12}BrNO: C, 59,62; H, 4,00, hallado: C, 59,41; H,
3,84.
(1) Para revisión de las reacciones de unión de
C-O arilo y alquenilo, ver: (a) Chiuy, C.
K.-F. En Comprehensive Organic Functional Group Transformations;
Katritzky, A. R.; Meth-Cohn, O.; Rees, C. W., Ed;
Pergamon Press: New York, 1995; Vol. 2, Ch. 2.13. (b)
Paradisi, C. En Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B.
M.; Fleming, L; Semmelhack, M. F., Ed; Pergamon Press:
New York, 1991; Vol 4, Ch 2.1.
(2) (a) Lu, T.; Hyunsook, K. S.;
Zhang. H.; Bott, S.; Atwood, J. L.;
Echegoyen, L.; Gokel, G. W. J. Org. Chem.
1990, 55, 2269. (b) Pluta, K. J. Heterocyclic
Chem. 1984, 31, 557 (c) Testaferri, L.;
Tiecco, M.; Tingali, M.; Bartoli, C.;
Massoli, A. Tetrahedron 1985?, 41, 1373. (d)
Testaferri, L.; Tiecco, M.; Tingoli, D.;
Chianelli, D.; Montanucci, M. Tetrahedron
1983, 39, 193. (e) Shaw, J. E.; Kunerth, D. C.;
Swanson, S. B. J. Org. Chem. 1978, 41, 732. (f)
Bradshaw, J. S.; Hales, R. H. J. Org. Chem.
1971, 36, 318
(3) (a) Lee, S.; Frescas, S.;
Nichols, D. E. Synthetic Comm. 1995, 25, 2775.
(b) Capdevielle, P.; Maumy, M. Tetrahedron
Lett. 1993, 34, 1007. (c) Keegstra, M. A.;
Peters, T H.; Brandsma, L.Tetrahedron
1992, 48, 3633. (d) Yeager, G. W.; Schissel, D.
N. Synthesis 1991, 63. (e) Aalten, H. L.;
Van Koten, G.; Grove, D. M.; Kuilman, T;
Piekstra, O. G.; Hulshof, L. A.; Sheldon, R. A.
Tetrahedron 1989, 45, 5565. Se usaron agentes
reactivos de organobismuto penta-valentes en la
síntesis de éteres de arilo en presencia y ausencia de sales de Cu,
ver: (d) Barton, D. H. R.; Finet, J.-P.;
Khamsi. J.; Pichon, C. Tetrahedron LetL
1986, 27, 3619. (e) Barton, D. H. R.; Finet,
J.-P.; Motherwell, W. B.; Pichon, C. J. Chem.
Soc., Perkin Trans. /1987, 251.
(4) Se usó una variedad de complejos metálicos de
transición deficientes en electrones como activadores para la
síntesis de éteres de arilo a partir de la reacción de fluoruros de
arilo y cloruros de arilo con alcoholes ver: (a) Pearson, A.
J.; Bruhn, P. R.; Gouzoules, F.; Lee,
S-H. J. Chem. Soc., Chem. Commun.
1989, 659. Pearson, A. J.; Gelormini, A. M.
J. Org. Chem. 1994, 59, 4561. (c) Moriarty, R.
M.; Ku, Y-Y.; Gill, U. S.
Organometallics 1988, 7, 660. (d) Baldoli, C.;
Buttero, P. D.; Maiorana, S.; Papagni, A. J.
Chem. Soc., Chem. Commun. 1985, 1181. (e) Percec,
V.; Okita, S. J. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem.
1993, 31, 923.
(5) Palucki, M.; Wolfe, J. P.;
Buchwald, S, L. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118,
10333. (6) Mann, G.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem.
Soc. 1996, 118, 13109.
(7) Para ejemplos de síntesis de éteres de arilo
catalizadas por níquel, ver: (a) Cramer, R.; Coulson,
D. R. J Org. Chem. 1975, 40, 2267. (b) Cristau,
H.-J.; Desmurs, J.-R. Ind. Chem. Libr. 1995, 7,
249.
(8) Se ha reportado que el tratamiento de
trans-[PdBr(C_{6}H_{5})(PPh_{3})_{2}] con una
solución de NaOMe en tolueno a 35ºC produjo benceno (rendimiento del
80%), HCHO (rendimiento del 20%) y anisol (vestigio) ver:
Yoshida, T.; Okano, T.; Otsuka, S. J. Chem.
Soc., Dalton Trans. 1976, 993.
(9) Se puede usar cualquiera de los enantiómeros
de Tol-BINAP así como de BINAP. Sin embargo, BINAP
es aproximadamente 2,6 veces más caro (Strem Chemicals) que
Tol-BINAP.
(10) Las reacciones llevadas a cabo a 100ºC
usando Pd(OAc)_{2} como agente
pre-catalizador produjeron un éter de arilo a una
relación de benzonitrilo de 6:1, mientras que no se observó el
sub-producto de benzonitrilo usando
Pd_{2}(dba)_{3} como agente
pre-catalizador.
(11) Debido a que sólo se detectó un producto por
medio de análisis de GC y TLC, y la estereoquímica del carbono
carbinol fue preservada en la reacción de acoplamiento
intramolecular catalizada por Pd (ver referencia 5), se asume que la
estereoquímica de (1R, 2S, 5R)-(-)-mentol se
preserva durante el curso de la reacción.
(12) El siguiente es un procedimiento
representativo: Se cargó un frasco Schlenk secado al horno de 25 mL
con NaH (1,00 mmol, 40 mg, en dispersión al 60% en aceite mineral),
2-propanol (46 \muL 0,60 mmol) y tolueno (2 mL)
bajo una atmósfera de argón. La mezcla fue calentada a 50ºC durante
15 min, enfriada a temperatura ambiente, y se agregaron
4-bromobenzonitrilo (91 mg, 0,50 mmol),
Pd_{2}(dba)_{3} (6,9 mg, 0,0075 mmol),
(R)-(+)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftil
(Tol-BINAP) (12,2 mg, 0,018 mmol), y 1 mL de
tolueno. La mezcla fue calentada a 50ºC durante 22 h bajo una
atmósfera de argón y luego enfriada a temperatura ambiente. Se
agregaron agua (50 mL) y éter de dietilo (50 mL) y se separó la capa
acuosa y se extrajo con éter de dietilo (50 mL). Las capas orgánicas
fueron combinadas, lavadas en salmuera (50 mL), secadas sobre
MgSO_{4} anhidro. El agente de secado fue eliminado mediante
filtrado y alcohol madre fue concentrado al vacío. El producto crudo
fue purificado por medio de cromatografía de destello sobre gel de
sílice (19/1 hexanos / acetato de etilo) para producir
4-isopropoxibenzonitrilo como un aceite incoloro (65
mg, rendimiento del 80%).
(13) Zask, A.; Helquist, P. J.
Org. Chem. 1978, 43, 1619.
(14) (a) Con Pd(OAc)_{2} como
agente pre-catalizador se obtuvo una relación de
9,2:1 éter de arilo: t-butilbenceno; usando
Pd_{2}(dba)_{3} esta relación fue de 4:1 (análisis
de GC no corregido para factores de respuesta). Esta modalidad es
contraria a la observada en el acoplamiento catalizado por Pd de
4-bromobenzonitrilo con 2-propanol.
(b) En este procedimiento no se observó ningún meta producto, como
se esperaría a partir de la formación de bencina. (c) Tanto el
t-butilbenceno como el
4,4'-di-t-butilbifenilo
fueron sub-productos de la reacción catalizada por
paladio de 4-t-butilbromobenceno con
NaOtBu. No estamos seguros sobre el mecanismo de formación del
t-butilbenceno en esta reacción. (d) Contrariamente
a los otros sustratos examinados (Tabla 1), el uso de
t-BuOH y NaH en lugar de NaOtBu produjo grandes
cantidades de sub-productos de areno y solamente
vestigios del producto de éter de arilo deseado.
(15) El análisis por GC de la mezcla de reacción
cruda de 9-bromoantraceno con
tetrahidro-4H-pirán-4-ol
dio una relación de 10:1 de éter de arilo a antraceno, mientras que,
el análisis por GC de la mezcla de reacción cruda de
9-bromoantraceno con ciclopentanol dio una relación
de 2,4:1 de éter de arilo a antraceno. Aclaración: estas relaciones
no están corregidas para factores de respuesta.
(16) (a) Wolfe, J. P.; Wagaw, S.;
Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118,
7215. (b) Hartwig, J. F; Richards, S.;
Baranano, D.; Paul, F J. Am. Chem. Soc.
1996, 18, 3626. (c) Driver, M.S.; Hartwig, J.
F. J. Am. Chem.Soc. 1996, 118, 7217. (d)
Widenhoefer, R. A.; Buchwald, S. L
Organometallics 1996. 15, 2755. (e) Louie, J.;
Paul, F.; Hartwig, J. F. Organometallics
1996, 15, 2794. (f) Paul, F.; Patt, J.;
Hartwig. J. F Organometallics 1995, 14,
3030.
(17) La eliminación reductora directa a partir de
[(R)-Tol-BINAP]Pd(p-C_{6}H_{4}CN)(OCH_{2}CMe_{3})
para producir el producto de éter de arilo en un rendimiento de 84%
ha sido demostrado recientemente en este laboratorio.
(18) (a) Stille, J. K. The Chemistry of the
Metal-Carbon Bond, Vol 2, Hartley, F. R.; Patai, S.
Eds., Wiley, New York, 1985, 625. (b) Gillie, A.;
Stille, J. K. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102,
4933. (c) El efecto esteárico de los ligandos sobre la velocidad del
proceso de eliminación reductora fue reportado por primera vez por
Jones: Jones, W. D.; Kuykendall, V. L. Inorg.
Chem. 1991, 30, 2615.
(19) Las condiciones para la reacción de
sustitución nucleofílica requieren generalmente de 4,0 equivalentes
de alcóxido relativo al bromuro de arilo a 80-120ºC.
Ver referencia 2.
(20) Las reacciones no catalizadas llevadas a
cabo en DMF que no era estrictamente anhidro no produjeron productos
de éter de arilo. (21) (a) Cram, D. J.; Rickbom, R.;
Knox, G. R. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 6412.
(b) Hales, R. H.; Bradshaw, J. S.; Pratt, D.
R.; J. Org. Chem. 1971, 36, 314.
(22) Mauleon, D.; Granados, R.;
Minguillon J. Org. Chem. Soc. 1983, 48, 3105.
(23) Aldrich Chemical Company
Claims (16)
1. Un método para preparar un éter de arilo que
comprende: hacer reaccionar un alcohol con un compuesto aromático
que comprende un sustituyente activado, X, en un disolvente
hidrocarbonado aromático, en presencia de una base y un agente
catalizador seleccionado del grupo que consiste en los complejos de
níquel, paladio, y platino; en el que X es un resto cuyo ácido
conjugado, HX, tiene un pKa menor que 5,0.
2. Un método para preparar un éter de arilo que
comprende: hacer reaccionar una sal de alcóxido con un compuesto
aromático que comprende un sustituyente activado, X, en un
disolvente hidrocarbonado aromático, en presencia de un agente
catalizador seleccionado del grupo que consiste en los complejos de
níquel, paladio, y platino; en el que X es un resto cuyo ácido
conjugado, HX, tiene un pKa menor que 5,0.
3. El método de la reivindicación 1, en el que el
agente catalizador está presente en una cantidad dentro del
intervalo de 0,0001 a 20% en moles con respecto al alcohol o al
compuesto aromático.
4. El método de la reivindicación 1, en el que el
agente catalizador está presente en una cantidad dentro del
intervalo de 0,05 a 5% en moles con respecto al alcohol o al
compuesto aromático.
5. El método de la reivindicación 1, en el que el
agente catalizador está presente en una cantidad dentro del
intervalo de 1 a 3% en moles con respecto al alcohol o al compuesto
aromático.
6. El método de la reivindicación 2, en el que el
agente catalizador está presente en una cantidad dentro del
intervalo de 0,0001 a 20% en moles con respecto a la sal de alcóxido
o al compuesto aromático.
7. El método de la reivindicación 2, en el que el
agente catalizador está presente en una cantidad dentro del
intervalo de 0,005 a 5% en moles con respecto a la sal de alcóxido o
al compuesto aromático.
8. El método de la reivindicación 2, en el que el
agente catalizador está presente en una cantidad dentro del
intervalo de 1 a 3% en moles con respecto a la sal de alcóxido o al
compuesto aromático.
9. El método de la reivindicación 2, en el que la
reacción se produce en presencia de una base.
10. El método de la reivindicación 1 ó 2, en el
que la reacción es llevada a cabo a una temperatura dentro del
intervalo de 50ºC a 120ºC.
11. El método de la reivindicación 1 ó 2, en el
que la reacción es llevada a cabo a una temperatura dentro del
intervalo de 65ºC a 100ºC.
12. El método de la reivindicación 1 ó 2, en el
que el disolvente hidrocarbonado aromático es tolueno.
13. El método de la reivindicación 12, en el que
la reacción es llevada a cabo a una temperatura dentro del intervalo
de 50ºC a 120ºC.
14. El método de la reivindicación 12, en el que
la reacción es llevada a cabo a una temperatura dentro del intervalo
de 65ºC a 100ºC.
15. El método de la reivindicación 1, 2, 7, 12, ó
13, en el que el agente catalizador es un complejo de paladio.
16. El método de la reivindicación 15, en el que
el paladio comprendido por el agente catalizador deriva de
tris(dis-bencilidénacetona)dipaladio,
acetato de paladio, o
bis(dis-bencilidénacetona)paladio.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/728,449 US5847166A (en) | 1996-10-10 | 1996-10-10 | Synthesis of aryl ethers |
| US728449 | 1996-10-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2200162T3 true ES2200162T3 (es) | 2004-03-01 |
Family
ID=24926897
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES97910139T Expired - Lifetime ES2200162T3 (es) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | Sintesis de eteres de arilo, metodos y reactivos relacionados. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5847166A (es) |
| EP (3) | EP1027316B1 (es) |
| JP (1) | JP2001501954A (es) |
| AT (1) | ATE240923T1 (es) |
| AU (1) | AU4759297A (es) |
| CA (1) | CA2267153C (es) |
| DE (1) | DE69722271T2 (es) |
| DK (1) | DK1027316T3 (es) |
| ES (1) | ES2200162T3 (es) |
| PT (1) | PT1027316E (es) |
| WO (1) | WO1998015515A1 (es) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5847166A (en) * | 1996-10-10 | 1998-12-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Synthesis of aryl ethers |
| DE19725872A1 (de) * | 1997-06-18 | 1998-12-24 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Butenylethern |
| US6323366B1 (en) | 1997-07-29 | 2001-11-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Arylamine synthesis |
| US6057456A (en) * | 1997-10-16 | 2000-05-02 | Yale University | Transition metal-catalyzed process for preparing alpha-arylated carbonyl-containing compounds |
| US5977361A (en) * | 1997-10-16 | 1999-11-02 | Yale University | Transition metal-catalyzed process for preparing N-aryl compounds |
| US6414173B1 (en) | 1998-07-02 | 2002-07-02 | University Of Maryland | Hypervalent silane and siloxane derivatives and the use thereof |
| US7223879B2 (en) | 1998-07-10 | 2007-05-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon |
| US6307087B1 (en) | 1998-07-10 | 2001-10-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon |
| DK1097158T3 (da) * | 1998-07-10 | 2006-05-29 | Massachusetts Inst Technology | Ligander til metaller og metalkatalyserede metoder |
| US6395916B1 (en) | 1998-07-10 | 2002-05-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon |
| EP1354887B1 (en) * | 1998-07-10 | 2007-04-25 | Massachussetts Institute of Technology | Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon |
| US6100398A (en) * | 1998-10-14 | 2000-08-08 | Yale University | Transition metal-catalyzed process for preparing N-aryl amine compounds |
| EP1233970A2 (en) | 1999-11-24 | 2002-08-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Protecting groups useful in the synthesis of polysaccharides, natural products, and combinatorial libraries |
| US6562989B2 (en) | 2000-08-07 | 2003-05-13 | Yale University | Catalyst for aromatic C—O, C—N, and C—C bond formation |
| DE10222330A1 (de) * | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Degussa | Verfahren zur katalysatorfreien Herstellung von Alkoxybenzonitrilen |
| US6489512B1 (en) | 2002-06-21 | 2002-12-03 | Rhodia Chirex Inc. | Method for making aryl hydrazines and substituted indoles |
| WO2005080320A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-09-01 | Warner-Lambert Company Llc | Androgen receptor modulators |
| US7507860B2 (en) * | 2004-04-13 | 2009-03-24 | Pfizer Inc. | Androgen modulators |
| US7138555B2 (en) | 2004-04-20 | 2006-11-21 | Xerox Corporation | Process for preparing iodoaromatic compounds and using the same |
| EP1740533A1 (en) * | 2004-04-22 | 2007-01-10 | Warner-Lambert Company LLC | Androgen modulators |
| WO2006006065A1 (en) * | 2004-07-08 | 2006-01-19 | Warner-Lambert Company Llc | Androgen modulators |
| WO2006018732A1 (en) * | 2004-08-18 | 2006-02-23 | Warner-Lambert Company Llc | Androgen modulators |
| TW200724139A (en) * | 2005-05-05 | 2007-07-01 | Warner Lambert Co | Androgen modulators |
| US20090170886A1 (en) * | 2005-08-08 | 2009-07-02 | Pfizer Inc | Androgen modulators |
| CN103626766B (zh) * | 2007-03-12 | 2017-06-09 | 细胞内治疗公司 | 与取代的杂环稠合的γ‑咔啉的合成 |
| WO2009076622A2 (en) | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Ligands for transition-metal-catalyzed cross-couplings, and methods of use thereof |
| EP2313357A2 (en) * | 2008-06-27 | 2011-04-27 | Futurefuel Chemical Company | Systems and methods for the preparation of alkyl aryl ethers |
| JP2010202589A (ja) * | 2009-03-04 | 2010-09-16 | Kuraray Co Ltd | ２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］フラン誘導体の製造方法、及びそれに用いられる新規化合物 |
| WO2011100438A2 (en) | 2010-02-10 | 2011-08-18 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Molecular thermoelectric device |
| CA2936749C (en) | 2010-06-11 | 2019-07-09 | Joshua R. Giguere | Transition metal-catalyzed processes for the preparation of n-allyl compounds and use thereof |
| US8841487B2 (en) | 2010-07-16 | 2014-09-23 | Abbvie Inc. | Phosphine ligands for catalytic reactions |
| CN105622525B (zh) | 2010-07-16 | 2019-02-15 | 艾伯维巴哈马有限公司 | 用于制备抗病毒化合物的方法 |
| US9255074B2 (en) | 2010-07-16 | 2016-02-09 | Abbvie Inc. | Process for preparing antiviral compounds |
| US8975443B2 (en) | 2010-07-16 | 2015-03-10 | Abbvie Inc. | Phosphine ligands for catalytic reactions |
| ES2727815T3 (es) | 2012-04-14 | 2019-10-18 | Intra Cellular Therapies Inc | Tratamiento del TEPT y de trastornos del control de impulsos |
| WO2014134716A1 (en) | 2013-03-08 | 2014-09-12 | The University Of British Columbia | Substituted organofluoroborates as imaging agents |
| CN105939712A (zh) | 2013-12-03 | 2016-09-14 | 细胞内治疗公司 | 新方法 |
| SI3125893T1 (sl) | 2014-04-04 | 2023-12-29 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Devterirani heterociklični zliti gama-karbolini kot antagonisti receptorjev 5-HT2A |
| RU2016143091A (ru) | 2014-04-04 | 2018-05-08 | Интра-Селлулар Терапиз, Инк. | Органические соединения |
| JP6476396B2 (ja) * | 2015-03-10 | 2019-03-06 | 国立大学法人名古屋大学 | 環化触媒、クロマン類の製法及びピロリジン類の製法 |
| RU2743513C2 (ru) | 2016-01-26 | 2021-02-19 | Интра-Селлулар Терапиз, Инк. | Органические соединения |
| PL3407889T3 (pl) | 2016-03-25 | 2021-11-22 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Związki organiczne i ich zastosowanie w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniom ośrodkowego układu nerwowego |
| US10654854B2 (en) | 2016-03-28 | 2020-05-19 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Salts and crystals of ITI-007 |
| EP3436016B1 (en) | 2016-03-28 | 2022-04-27 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel co-crystals |
| US10682354B2 (en) | 2016-03-28 | 2020-06-16 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compositions and methods |
| JP7013454B2 (ja) | 2016-10-12 | 2022-02-15 | イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | アモルファス固体分散体 |
| US10961245B2 (en) | 2016-12-29 | 2021-03-30 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines for treatment of central nervous system disorders |
| US10906906B2 (en) | 2016-12-29 | 2021-02-02 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| KR20240141212A (ko) | 2017-03-24 | 2024-09-25 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 신규한 조성물 및 방법 |
| EP3658145A4 (en) | 2017-07-26 | 2021-04-21 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | ORGANIC COMPOUNDS |
| MX2020000967A (es) | 2017-07-26 | 2020-09-28 | Intra Cellular Therapies Inc | Compuestos organicos. |
| EP3801527A4 (en) | 2018-06-08 | 2022-03-30 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | NEW METHODS |
| CA3106447A1 (en) | 2018-06-11 | 2019-12-19 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines synthesis |
| WO2020004502A1 (ja) | 2018-06-26 | 2020-01-02 | ダイキン工業株式会社 | フルオロビニルエーテル化合物の製造方法 |
| EP3843739A4 (en) | 2018-08-31 | 2022-06-01 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | NEW METHODS |
| KR20210052471A (ko) | 2018-08-31 | 2021-05-10 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 신규한 방법 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE734904A (es) * | 1969-04-10 | 1969-12-22 | ||
| US5847166A (en) * | 1996-10-10 | 1998-12-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Synthesis of aryl ethers |
-
1996
- 1996-10-10 US US08/728,449 patent/US5847166A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-10 DK DK97910139T patent/DK1027316T3/da active
- 1997-10-10 JP JP10517804A patent/JP2001501954A/ja not_active Ceased
- 1997-10-10 AU AU47592/97A patent/AU4759297A/en not_active Abandoned
- 1997-10-10 EP EP97910139A patent/EP1027316B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-10 EP EP02012164A patent/EP1245553A3/en not_active Withdrawn
- 1997-10-10 PT PT97910139T patent/PT1027316E/pt unknown
- 1997-10-10 EP EP02012284A patent/EP1254884A3/en not_active Withdrawn
- 1997-10-10 WO PCT/US1997/018719 patent/WO1998015515A1/en active IP Right Grant
- 1997-10-10 ES ES97910139T patent/ES2200162T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-10 CA CA002267153A patent/CA2267153C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-10 DE DE69722271T patent/DE69722271T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-10 AT AT97910139T patent/ATE240923T1/de active
-
1998
- 1998-12-08 US US09/206,820 patent/US6166226A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT1027316E (pt) | 2003-10-31 |
| CA2267153A1 (en) | 1998-04-16 |
| US6166226A (en) | 2000-12-26 |
| WO1998015515A1 (en) | 1998-04-16 |
| DE69722271T2 (de) | 2004-04-01 |
| CA2267153C (en) | 2004-07-20 |
| EP1254884A3 (en) | 2003-12-10 |
| EP1027316B1 (en) | 2003-05-21 |
| EP1245553A2 (en) | 2002-10-02 |
| EP1245553A3 (en) | 2003-12-10 |
| JP2001501954A (ja) | 2001-02-13 |
| DK1027316T3 (da) | 2003-09-15 |
| EP1254884A2 (en) | 2002-11-06 |
| DE69722271D1 (de) | 2003-06-26 |
| EP1027316A1 (en) | 2000-08-16 |
| US5847166A (en) | 1998-12-08 |
| ATE240923T1 (de) | 2003-06-15 |
| AU4759297A (en) | 1998-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2200162T3 (es) | Sintesis de eteres de arilo, metodos y reactivos relacionados. | |
| WO2022078306A1 (zh) | 一种大位阻氮杂环卡宾钯配合物及其制备方法与应用和基于其的索尼吉布的合成方法 | |
| KR20050085473A (ko) | 금속에 대한 리간드 및 이를 기초로 하는 금속 촉매작용에의한 방법 | |
| Avenoza et al. | Enantioselective synthesis of (S)-and (R)-α-methylserines: application to the synthesis of (S)-and (R)-N-Boc-N, O-isopropylidene-α-methylserinals | |
| Furniel et al. | Copper-catalyzed N–H insertion reactions from sulfoxonium ylides | |
| Nordstrøm et al. | Iridium catalysed synthesis of piperazines from diols | |
| CN109879731B (zh) | 一类二芳基甲烷卤代烯烃衍生物及制备方法 | |
| ES2283850T3 (es) | Nuevos complejos de carbeno-niquel, -paladio y -platino, su produccin y utilizacion en reacciones cataliticas. | |
| ES2261575T3 (es) | Complejos de carbenos n-heterociclicos y su uso. | |
| JP4365314B2 (ja) | ４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の製造方法 | |
| US3726924A (en) | Method for the preparation of tris (dimethylamino) methane | |
| CA3220865A1 (en) | Vinyl thianthrenium compound, process for its preparation and its use for transferring a vinyl group | |
| CN111484436A (zh) | 一种在吲哚c3位引入异戊烯基的方法 | |
| CN115286599A (zh) | 一种含苯并二氢呋喃结构的磺酰胺类化合物的合成方法 | |
| JPH069889A (ja) | フルオラン化合物及びその製造方法 | |
| KR20090102784A (ko) | 3,4-디아미노피리딘 유도체 | |
| CN117430542B (zh) | 一种三氟甲基吲哚衍生物的合成方法 | |
| EP4166531A1 (en) | Process for preparing a phenolic hydrocarbon | |
| KR101006737B1 (ko) | 구리 촉매를 이용한 2-술포닐이미노인돌린 제조방법 | |
| EP4112600A1 (en) | Vinyl thianthrenium compound, process for its preparation and its use for transferring a vinyl group | |
| KR20000023020A (ko) | 유기합성용 링커 결합 지지체, 그의 제조 방법 및 용도 | |
| WO2024165709A1 (en) | Phosphine ligands and their use in coupling reactions | |
| CN117886858A (zh) | 一种磷酸铵盐化合物及其制备方法与应用 | |
| Salts et al. | 3.3 SUBSTRATE SCOPE | |
| JP4166266B2 (ja) | 置換芳香族化合物の製造法および製造中間体 |