CN103626766B - 与取代的杂环稠合的γ‑咔啉的合成 - Google Patents

与取代的杂环稠合的γ‑咔啉的合成 Download PDF

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Abstract

本发明提供了制备与取代的杂环稠合的γ‑咔啉的方法、用于制备该化合物的中间体、所述中间体的制备方法以及所述的与杂环稠合的γ‑咔啉。

Description

与取代的杂环稠合的γ-咔啉的合成
本申请为2008年3月12日提交的申请号为PCT/US2008/003340、发明名称为“与取代的杂环稠合的γ-咔啉的合成”的国际申请的分案申请，该国际申请于2009年11月12日进入中国国家阶段，申请号为200880015771.0。
相关申请
本申请要求于2007年3月12日提交的美国临时申请号60/906,473的优先权，该申请的内容全文引入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及制备与取代的杂环稠合的γ-咔啉的方法、用于制备它们的中间体以及所述中间体的制备方法。
发明背景
与取代的杂环稠合的γ-咔啉可用作5-HT2受体、特别是5-HT2A和5-HT2C受体的激动剂或拮抗剂，用于治疗中枢神经系统病症，包括肥胖、焦虑、抑郁、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性功能障碍、偏头痛、与头疼有关的情况、社交恐惧症以及胃肠道病症如胃肠道动力障碍。
制备对映体纯的与取代的杂环稠合的γ-咔啉的传统方法涉及将芳基肼(例如,二氢喹喔啉-1-(2H)-胺、2H-苯并[b][1,4]嗪-4(3H)-胺或2H-苯并[b][1,4]噻嗪-4(3H)-胺)与适当取代的环酮(例如,哌啶-4-酮)进行Fischer吲哚环化以得到四环的吲哚化合物(例如,1,3,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[3',4':4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉)。然后将该吲哚母核还原得到顺式或反式的四环二氢吲哚(即,顺式或反式的四环二氢吲哚)产物，该产物需要非常耗时的纯化方法例如手性柱色谱法以得到对映体纯的产物。从整体上讲，该方法的效率低下，因为需要过量的试剂和反应中间体来产生外消旋的产物，该外消旋的产物在最后的步骤中进行纯化，收率至多为25-50%。因此，需要更有效的制备对映体纯的与取代的杂环稠合的γ-咔啉的方法。
发明概述
本发明提供了制备游离或可药用盐形式的与取代的杂环稠合的γ-咔啉的方法、制备中所用的中间体，例如对映体纯的2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚型的中间体、制备所述中间体的方法以及所述与取代的杂环稠合的γ-咔啉。
通过本发明制备的与取代的杂环稠合的γ-咔啉及其可药用盐由式1J所示的母核结构表示:
本发明化合物的代表性例子以及R1、R6a、R6b、R7、R8、R9、R10、X、k、m和n如美国专利6,552,017;6,548,493;6,713,471;和6,849,619，美国再版专利39,680和38,679，以及美国专利申请号10/787,941和10/786,935中所述，其内容分别引入本文作为参考。已发现这些化合物可用作5-HT2受体激动剂和拮抗剂，用于治疗中枢神经系统病症，包括肥胖、焦虑、抑郁、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性功能障碍、偏头痛、与头疼有关的情况、社交恐惧症以及胃肠道病症如胃肠道动力障碍。
因此，本发明提供了基本上对映体纯的如下结构式1C、1D、1E、1E’、1F’’和1G’所公开的顺式二氢吲哚型化合物，例如，相对于它们的所有其它立体异构体而言，至少70%，优选80%，更优选至少90%，最优选大于95%为具有如下结构式(例如,1C、1D、1E、1E’、1F’’和1G’)的游离或可药用盐形式的顺式化合物，所述化合物可用作例如制备式1J化合物的中间体:
1.1:式1C的化合物:
其中:
(i)k是1或2;
(ii)m是0、1或2;
(iii)A=Cl、Br、F或I;
(iv)R7、R8和R9彼此独立地是H或任选取代的C1-C6烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、羟基、烷氧基、硝基、卤素、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
1.2:式1D的化合物:
其中:
(i)k是1或2;
(ii)m是0、1或2;
(iii)A=Cl、Br、F或I;
(iv)B是保护基;
(v)R7、R8和R9彼此独立地是H或任选取代的C1-C6烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、羟基、烷氧基、硝基、卤素、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
1.3:式1E’的化合物:
其中:
(i)k是1或2;
(ii)m是0、1或2;
(iii)B是保护基。
(iv)R7、R8和R9彼此独立地是H或任选取代的C1-C6烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、羟基、烷氧基、硝基、卤素、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
1.4:式1E的化合物:
其中:
(i)k是1或2;
(ii)m是0、1或2;
(iii)n是1、2或3;
(iv)A=Cl、Br、F或I;
(v)B是保护基;
(vi)R7、R8和R9彼此独立地是H或任选取代的C1-C6烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、羟基、烷氧基、硝基、卤素、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基;并且
(vii)X–Y–是HO-CH2–、HS-CH2–、H(R’)N-CH2–或H(R’)N-C(O)–,其中R’是H或C1-4烷基。
1.5:式1F’’的化合物
其中:
(i)k是1或2;
(ii)m是0、1或2;
(iii)n是1、2或3;
(iv)B是保护基;
(v)R7、R8和R9彼此独立地是H或任选取代的C1-C6烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、羟基、烷氧基、硝基、卤素、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基;并且
(vi)–X–Y–是–(R’)N-C(O)–,其中R’是H或C1-4烷基。
1.6:式1G’的化合物:
其中:
(i)k是1或2;
(ii)m是0、1或2;
(iii)n是1、2或3;
(iv)B是保护基;
(v)R7、R8和R9彼此独立地是H或任选取代的C1-C6烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、羟基、烷氧基、硝基、卤素、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基;并且
(vi)R10是C1-4烷基、链烯基或链炔基。
本发明还提供了如下结构式的化合物:
2.1.式1G’,其中R10是C1-C4烷基、链烯基或链炔基。
2.2.式1G’,其中R10是甲基。
2.3.式1F’’,其中–X–Y–是–(R’)N-C(O)–,其中R’是H或C1-4烷基。
2.4.式1F’’、1G’或2.1-2.3任意一项,其中n是1、2或3。
2.5.式1F’’、1G或2.1-2.3任意一项,其中n是1。
2.6.式1E,其中X–Y–是HO-CH2–、HS-CH2–、H(R’)N-CH2–或H(R’)N-C(O)–并且R’是H或C1-4烷基。
2.7.式1E,其中X–Y–是H(R’)N-CH2–并且R’是H或C1-4烷基。
2.8.式1D、1E、1E’、1F’’、1G’或2.1-2.7任意一项,其中B是保护基。
2.9.式1D、1E、1E’、1F’’、1G’或2.1-2.7任意一项,其中B具有通式-P-Z的结构,其中P是–C(O)–、–C(O)O–或–S(O)2–并且Z是烷基或芳基烷基。
2.10.式1D、1E、1E’、1F’’、1G’或2.1-2.7任意一项,其中B是–C(O)O烷基。
2.11.式1D、1E、1E’、1F’’、1G’或2.1-2.7任意一项,其中B是–C(O)OEt或–C(O)OiPr。
2.12.式1C、1D或2.8-2.11任意一项,其中A是Cl、Br、F或I。
2.13.式1C、1D或2.8-2.11任意一项,其中A是Cl。
2.14.式1C、1D、1E、1E’、1F’’、1G’或2.1-2.13任意一项,其中R7、R8和R9彼此独立地是H或任选取代的C1-C6烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、羟基、烷氧基、硝基、卤素、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
2.15.式1C、1D、1E、1E’、1F’、1G’或2.1-2.13任意一项,其中R7、R8和R9是H。
2.16.式1C、1D、1E、1E’、1F’、1G’或2.1-2.15任意一项,其中k和m彼此独立地是0、1、2或3。
2.17.式1C、1D、1E、1E’、1F’、1G’或2.1-2.15任意一项,其中k和m是1。
2.18.前述的任一结构式，其中烷基、链烯基、链炔基、烷氧基和卤代烷基独立地包含1-6个碳原子。
2.19.前述的任一结构式，其中芳基烷基和杂芳基烷基的烷基独立地具有1-6个碳原子。
2.20.前述的任一结构式，其中环烷基和杂环烷基独立地具有3-10个碳原子。
2.21.前述的任一结构式，其中，相对于它们的所有其它立体异构体而言，所述化合物是至少70%，优选80%，更优选至少90%，最优选大于95%的具有如下结构式(例如,1C、1D、1E、1E’、1F’’和1G’)的游离或可药用盐形式的顺式化合物。
本发明还提供了基本上光学纯的游离或可药用盐形式的以下结构式2C、2D、2E、2E’、2F’’和2G’所公开的顺式二氢吲哚型的化合物，例如，相对于它们的所有反式异构体而言，至少70%，优选80%，更优选至少90%，最优选大于95%为顺式异构体，所述化合物可用作例如制备式2J化合物的中间体:
1.7:式2C的化合物:
其中:
(i)k是1或2;
(ii)m是0、1或2;
(iii)A=Cl、Br、F或I;
(iv)R5是H或C1-C4烷基;
(v)R7、R8和R9彼此独立地是H或任选取代的C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基或杂芳基C1-C6烷基。
1.8:式2D的化合物:
其中:
(i)k是1或2;
(ii)m是0、1或2;
(iii)A=Cl、Br、F或I;
(iv)B是保护基;
(v)R5是H或C1-C4烷基;
(vi)R7、R8和R9彼此独立地是H或任选取代的C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基或杂芳基C1-C6烷基。
1.9:式2E’的化合物:
其中:
(i)k是1或2;
(ii)m是0、1或2;
(iii)B是保护基
(iv)R5是H或C1-C4烷基;
(v)R7、R8和R9彼此独立地是H或任选取代的C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、羟基、烷氧基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基或杂芳基C1-C6烷基。
1.10:式2E的化合物:
其中:
(i)k是1或2;
(ii)m是0、1或2;
(iii)n是1、2或3;
(iv)A=Cl、Br、F或I;
(v)B是保护基;
(vi)R5是H或C1-C4烷基;
(vii)R7、R8和R9彼此独立地是H或任选取代的C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、羟基、烷氧基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基或杂芳基C1-C6烷基;并且
(viii)X–Y–是HO-CH2–、HS-CH2–、H(R’)N-CH2–或H(R’)N-C(O)–,其中R’是H或C1-C4烷基。
1.11:式2F’’的化合物
其中:
(i)k是1或2;
(ii)m是0、1或2;
(iii)n是1、2或3;
(iv)B是保护基;
(v)R5是H或C1-C4烷基;
(vi)R7、R8和R9彼此独立地是H或任选取代的C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基或杂芳基C1-C6烷基;并且
(vii)–X–Y–是–(R’)N-C(O)–,其中R’是H或C1-C4烷基。
1.12:式2G的化合物:
其中:
(i)k是1或2;
(ii)m是0、1或2;
(iii)n是1、2或3;
(iv)B是保护基;
(v)R5是H或C1-C4烷基;
(vi)R7、R8和R9彼此独立地是H或任选取代的C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、羟基、C1-6烷氧基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基或杂芳基C1-C6烷基;并且
(vii)R10是H或C1-4烷基。
本发明还提供了如下结构式的化合物:
2.22.式2G,其中R10是H或C1-C4烷基;
2.23.式2G或2.22,其中R10是H;
2.24.式2G或2.22,其中R10是甲基;
2.25.式2F’’,其中–X–Y–是–(R’)N-C(O)–,其中R’是H或C1-4烷基;
2.26.式2F’’或2.25,其中–X–Y–是–(R’)N-C(O)–,其中R’是H或甲基;
2.27.式2E,其中X–Y–是HO-CH2–、HS-CH2–、H(R’)N-CH2–或H(R’)N-C(O)–并且R’是H或C1-4烷基;
2.28.式2E或2.27,其中X–Y–是H(R’)N-CH2–并且R’是H或C1-4烷基;
2.29.式2E或2.27-2.28任意一项,其中X–Y–是H(R’)N-CH2–并且R’是H;
2.30.式2E或2.27-2.29任意一项,其中X–Y–是H(R’)N-CH2–并且R’是甲基;
2.31.式2D、2E、2E’、2F’’、2G或2.22-2.30任意一项,其中B是保护基;
2.32.式2D、2E、2E’、2F’’、2G或2.22-2.31任意一项,其中B具有通式-P-Z的结构,其中P是–C(O)–、–C(O)O–或–S(O)2–并且Z是烷基或芳基烷基;
2.33.式2D、2E、2E’、2F’’、2G或2.22-2.32任意一项,其中B是–C(O)O烷基;
2.34.式2D、2E、2E’、2F’’、2G或2.1-1.7任意一项,其中B是–C(O)OEt或–C(O)OiPr;
2.35.式2E、2F’’、2G或2.22-2.34任意一项,其中n是1、2或3。
2.36.式2E、2F’’、2G或2.22-2.35任意一项,其中n是1;
2.37.式2C、2D或2.31-2.36任意一项,其中A是Cl、Br、F或I。
2.38.式2C、2D或2.31-2.37任意一项,其中A是Cl或Br;
2.39.式2C、2D、2E、2E’、2F’’、2G或2.22-2.38任意一项,其中R7、R8和R9彼此独立地是H或任选取代的C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、羟基、C1-6烷氧基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基或杂芳基C1-C6烷基;
2.40.式2C、2D、2E、2E’、2F’、2G或2.22-2.39任意一项,其中R7、R8和R9是H;
2.41.式2C、2D、2E、2E’、2F’、2G或2.22-2.40任意一项,其中k和m彼此独立地是0、1、2或3;
2.42.式2C、2D、2E、2E’、2F’、2G或2.22-2.41任意一项,其中k和m是1;
2.43.前述的任一结构式，其中k是1且m是1;
2.44.前述的任一结构式，其中R5是H或C1-C4烷基;
2.45.前述的任一结构式，其中R5是H;
2.46.前述的任一结构式，其中烷基包括烷基、链烯基和/或链炔基。
2.47.前述的任一结构式，其中两个手性碳原子上的两个氢原子彼此呈顺式，从而具有如下的通式结构:
2.48.前述的任一结构式，其中的顺式异构体选自式2C-1、2D-1、2E-1、2E’-1、2F’’-1和2G-1;其游离或盐的形式。
方法
另一方面，本发明提供了制备游离或盐形式的如上所定义的式1C的化合物或2.12-2.21任意一项所述的化合物的方法(方法1C):
该方法包括如下步骤:
a)将式1A的化合物
还原成式1B的化合物;和
b)通过手性酸拆分或手性色谱法分离式1B的化合物的对映体。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备游离或盐形式的如上所定义的式1C的化合物或2.1237-2.2148任意一项所述的化合物的方法(方法2C):
该方法包括如下步骤:
a)将式2A的化合物
还原成式2B的化合物;和
b)通过手性酸拆分或手性色谱法分离式2B的化合物的对映体。
将式1A化合物还原成式1B化合物可以通过使用还原剂来完成，所述还原剂包括但不限于:硅烷在酸(例如,乙酸或三氟乙酸)的存在下;金属(例如,锌)和无机酸(例如盐酸);钠和液氨;钠和乙醇;或使用硼烷-胺复合物(例如硼烷-三乙胺，在四氢呋喃中);或氰基硼氢化钠在酸例如乙酸或三氟乙酸的存在下。式1A化合物向式1B化合物的转化还可以通过催化氢化来完成，其中，将式IA的化合物用氢气在催化剂例如氧化钯、钯碳或氧化铂的存在下进行处理(参见Hudlicky,M.,“Reductions in Organic Chemistry”,Ellis Horwood,Ltd.,Chichester,UK,1984)。将式2A化合物还原成式2B化合物可以通过使用将式1A化合物还原成式1B化合物所述的类似还原剂来完成，例如硅烷(例如三乙基硅烷)在酸(例如,乙酸或三氟乙酸)的存在下;金属(例如,锌)和无机酸(例如盐酸);钠和液氨;钠和乙醇;或使用硼烷-胺复合物(例如硼烷-三乙胺，在四氢呋喃中);NaBH(OAc)3;或氰基硼氢化钠在酸例如乙酸或三氟乙酸的存在下。式1A化合物向式1B化合物的转化还可以通过催化氢化来完成，其中，将式IA的化合物用氢气在催化剂例如氧化钯、钯碳或氧化铂的存在下进行处理。在一个特别优选的实施方案中，还原用三乙基硅烷在三氟乙酸的存在下完成。
在一个实施方案中，式1B化合物的对映体分离可以通过手性酸拆分来完成，其中使用手性酸例如手性的磺酸或单或二元羧酸或其衍生物。所述酸的例子包括但不限于，(+/–)/(R/S)酒石酸、(+/–)/(R/S)(单-或二-乙酰基)酒石酸、(+/–)/(R/S)(单-或二-苯甲酰基)酒石酸、(+/–)/(R/S)(单-或二-新戊酰基)酒石酸、(+/–)/(R/S)扁桃酸、(+/–)/(R/S)乙酰氧基苯基乙酸、(+/–)/(R/S)甲氧基苯基乙酸、(+/–)/(R/S)羟基扁桃酸、(+/–)/(R/S)卤代扁桃酸(例如4-氟扁桃酸)、(+/–)/(R/S)乳酸和(+/–)/(R/S)樟脑磺酸。类似地，式2B化合物的对映体分离也可以通过手性酸拆分来完成，其中使用手性酸例如手性的磺酸或单或二元羧酸或其衍生物。所述酸的例子包括但不限于，(+/–)/(R/S)酒石酸、(+/–)/(R/S)(单-或二-乙酰基)酒石酸、(+/–)/(R/S)(单-或二-苯甲酰基)酒石酸、(+/–)/(R/S)(单-或二-新戊酰基)酒石酸、(+/–)/(R/S)扁桃酸、(+/–)/(R/S)乙酰氧基苯基乙酸、(+/–)/(R/S)甲氧基苯基乙酸、(+/–)/(R/S)羟基扁桃酸、(+/–)/(R/S)卤代扁桃酸(例如4-氟扁桃酸)、(+/–)/(R/S)乳酸和(+/–)/(R/S)樟脑磺酸。优选用扁桃酸进行式1B或2B化合物的拆分。在一个特别优选的实施方案中，所述的酸是(S)-(+)-扁桃酸。如果首先除去不需要的对映体，则可以使拆分过程优化。因此，在一个特别优选的实施方案中，通过首先加入(R)-(-)-扁桃酸以除去不需要的对映体，然后再加入(S)-(+)-扁桃酸以获得的所需的产物来完成拆分。
在另一个实施方案中，式1B化合物的对映体分离可以用手性色谱法来完成，例如使用以商品名销售的直链淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)柱。式1B的外消旋体化合物可以用流动相例如乙醇以100-450mL/min的流速洗脱。在另一个实施方案中，式1B的外消旋体化合物可以用流动相例如甲醇或异丙醇洗脱。可以收集和分离所需化合物、优选式1C或2C的化合物的级分。在一个实施方案中,手性色谱法使用20μm,5cm ID x50cm L柱和100%乙醇流动相，流速为150mL/min。在另一个实施方案中，手性色谱法使用20μm,11cm IDx25cm L柱和100%乙醇流动相，流速为400mL/min。
在另一个实施方案中，式2B化合物的对映体分离可通过使用以上分离式1B化合物的方法中所述的手性色谱法来实现。
另一方面，本发明提供了制备游离或盐形式的如上所定义的式1D的化合物或2.128-2.2121任意一项所述的化合物的方法(方法1D):
该方法包括将式1C化合物的哌啶-1-基胺用保护试剂在碱的存在下进行保护的步骤:
在另一个实施方案中，方法1D的保护试剂包括如下通式:
其中:
(i)Y是卤素、咪唑基、苯并三唑、N-(氧基)琥珀酰亚胺、烷氧基、-O-烷基芳基或-O-芳基;
(i)Z是任选取代的烷基、芳基、烷基芳基或-OR，其中R是烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基;
(ii)P是-C(O)-、-C(O)O-或S(O)2。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备游离或盐形式的如上所定义的式2D的化合物或2.1231-2.2148任意一项所述的化合物的方法(方法2D):
该方法包括将式2C化合物的哌啶-1-基胺用保护试剂进行保护的步骤:
在另一个实施方案中，方法2D的保护试剂包括如下通式:
其中:
(iii)Y是卤素、咪唑基、苯并三唑、N-(氧基)琥珀酰亚胺、烷氧基、烷氧基羰基、-O-烷基芳基或-O-芳基;
(ii)Z是任选取代的烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基羰基或-OR，其中R是烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基;
(iv)P是-C(O)-、-C(O)O-、-O-或S(O)2。
式1C或2C化合物的保护试剂的例子包括但不限于，苄氧基羰基氯(Cbz-Cl)、三苯基甲基氯、氯甲酸乙酯、叔丁氧基羰基酐(BOC2)、苄基N-琥珀酰亚氨基碳酸酯或苯甲酰卤(例如苯甲酰氯或酰溴)、(苄氧羰基)-苯并三唑、苄基卤(例如苄基氯或苄基溴)、1-芳烃磺酰氯或甲苯磺酰氯。式1C或2C化合物的保护试剂的另一个例子是对甲氧基苄基醚。本文所公开的保护试剂并非穷举性的。关于胺保护试剂的其它例子，可以参见这方面的许多普通教科书之一，例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，Theodora Green(出版商:John Wiley&Sons)，其公开的内容在此引入本文作为参考。在向式1C的化合物中加入保护基后，取代基包含如下通式:
其中:
(i)Z是任选取代的烷基、芳基、烷基芳基或-OR，其中R是烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基;
(ii)P是-C(O)-、-C(O)O-或S(O)2。
该实施方案的保护步骤通常需要加入碱如丁基锂或金属氢化物(例如氢化钾)或碱金属或碱土金属的碳酸盐(例如碳酸钾或碳酸钠)或有机胺(例如三乙胺)。优选地，式1D或2D化合物的保护试剂是氯甲酸乙酯或BOC酐。在一个特别优选的实施方案中，所述的保护试剂是氯甲酸乙酯并且所述的碱是三乙胺。
另一方面，本发明提供了制备游离或盐形式的如上所定义的式1E的化合物或2.126-2.2121任意一项所述的化合物的方法(方法1E):
该方法包括将式1D的化合物:
用(a)如下通式的亲核性烷基卤化物:
其中:
(i)A=Cl、F、Br或I;
(ii)X–Y是–H’OCH2–、–HSCH2–、–H(R’)N-CH2–或–H(R’)N-C(O)–，其中R’是H或C1-4烷基;
(iii)n是1、2或3;
和(b)碱进行N-烷基化的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备游离或盐形式的如上所定义的式2E的化合物或2.12-2.21任意一项所述的化合物的方法(方法2E):
该方法包括将式2D的化合物:
用(a)如下通式的亲核性烷基卤化物:
其中:
(i)A=Cl、F、Br或I;
(ii)X–Y是–H’OCH2–、–HSCH2–、–H(R’)N-CH2–或–H(R’)N-C(O)–，其中R’是H或C1-4烷基;
(iii)n是1、2或3;
和(b)碱进行N-烷基化的步骤。
方法1E或2E的亲核性烷基卤化物的例子包括但不限于，2-氯乙酰胺、2-溴乙酰胺、氯乙酸、氯丙酸、2-氯硫代S-乙酸。可用于方法1E或2E的碱的例子包括但不限于有机碱例如胺碱(例如铵、三乙胺、N,N’-二异丙基乙基胺或4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP);1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-5-烯(DBU));或无机碱例如氢化物(例如氢化钠、氢化锂或氢化钾)、醇盐(例如叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂以及K(OAr)、Na(OAr))或碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐或氢氧化物(例如钠、镁、钙、钾、铯或钡的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物或磷酸盐)。任选地，该N-烷基化反应可在碘源例如碘化钾或碘化钠、优选碘化钾的存在下进行。在一个优选的实施方案中，其中X–Y–是H(R’)N-C(O)–或H(R’)N-CH2–、R’是H并且n是1的式1E或2E的化合物用2-氯乙酰胺在N,N’-二异丙基乙基胺和碘化钾的存在下进行。在另一个优选的实施方案中，使用氯乙酰胺、碘化钾、异丙基乙基胺并使用二恶烷作为溶剂。
另一方面，本发明提供了制备式1F的化合物:
其中:
(i)k是1或2;
(ii)m是0、1或2;
(iii)n是1、2或3;
(iv)B是保护基;
(v)R7、R8和R9彼此独立地是H或任选取代的C1-C6烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、羟基、烷氧基、硝基、卤素、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基;并且
(vi)X–Y是–OCH2–、–SCH2–、–(R’)N-CH2–或–(R’)N-C(O)–，其中R’是H或C1-4烷基;
或2.3-2.21任意一项所述的化合物的方法(方法1F)：
该方法包括将如上所定义的式1E的化合物:
用:
(a)选自元素周期表第8-11族的过渡金属催化剂;和
(b)碱进行处理的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备式2F的化合物:
其中:
(i)k是1或2;
(ii)m是0、1或2;
(iii)n是1、2或3;
(iv)B是保护基;
(v)R5是H或C1-C4烷基;
(vi)R7、R8和R9彼此独立地是H或任选取代的C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基或杂芳基C1-C6烷基;并且
(vii)–X–Y–是–OCH2–、–SCH2–、–(R’)N-CH2–或–(R’)N-C(O)–，其中R’是H或C1-4烷基;
或2.325-2.21任意一项所述的化合物的方法(方法2F)：
该方法包括将如上所定义的式2E的化合物:
用
(a)选自元素周期表第8-11族的过渡金属催化剂;和
(b)碱进行处理的步骤。
用于方法1F或2F的过渡金属催化剂可以是选自元素周期表第8-11族的过渡金属(例如钯、铜、镍、铂、钌或铑)的原子、离子、盐或复合物。所述过渡金属催化剂的例子包括但不限于铜催化剂，例如CuI、CuCl、CuBr、CuBr2、醋酸Cu(II)、Cu2Cl2、Cu2O、Cu，或钯或镍催化剂例如Pd2(dba)2、Pd/C、PdCl2、Pd(OAc)2、(CH3CN)2PdCl2、Pd[P(C6H5)3]4、二(二亚苄基丙酮)钯[Pd2(dba)3]、Ni(乙酰基丙酮酸盐)2、NiCl2[P(C6H5)]2和Ni(1,5-环辛二烯)2，如美国专利6,759,554B2;6,395,916B1;6,307,087B1所述，这些专利全文引入本文作为参考。在一个优选的实施方案中，过渡金属催化剂是铜催化剂。在一个特别优选的实施方案中，所述催化剂是CuI。
用于方法1F或2F的碱可以是本领域已知的布朗斯台德碱或路易斯碱，包括例如，胺碱(例如三乙胺、三甲基胺、N,N’-二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO))、氢化物(例如氢化钠、氢化锂或氢化钾)、醇盐(例如叔丁醇钠或叔丁醇钾)、碳酸盐(例如碳酸钠或碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸铯)或磷酸盐(例如磷酸钾)。在一个优选的实施方案中，所述的碱是碱金属或碱土金属(钠、钾、铯、钡等)的碳酸盐。在一个特别优选的实施方案中，所述的碱是碳酸钾。
在另一个实施方案中，方法1F还包括将式1E的化合物用已知能与过渡金属催化剂络合的单齿或二齿配体处理的步骤。所述配体的例子包括但不限于:
(1)酚或胺配体例如任选取代的芳基醇、1,2-二胺、1,2-氨基醇、咪唑卡宾、4-(二甲基氨基)吡啶、2-(氨基甲基)吡啶、4,7-二苯基-1,10-菲咯啉、4,7-二甲基-1,10-菲咯啉、5-甲基-1,10-菲咯啉、5-氯-1,10-菲咯啉和5-硝基-1,10-菲咯啉;
(2)N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和1-甲基-2-吡咯烷酮;
(3)式1所示的配体:
其中
·A和B彼此独立地表示选自单环或多环环烷基、环烯基、芳基和杂环的稠环，所述的环在环结构中具有4至8个原子;
·X表示NR2、P(烷基)2、P(环烷基)2、AsR2或OR;
·Y表示H、烷基、NR2或AsR2;
·X和Y不同;
·R、Ra、Rb、Rc和Rd在每次出现时彼此独立地表示氢、卤素、烷基、链烯基、链炔基、羟基、烷氧基、硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺、酰胺、磷酰基、磷酸酯、膦、羰基、羧基、甲酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒基烷基、酮、醛、酯、杂烷基、腈、胍、脒、缩醛、缩酮、胺氧化物、芳基、杂芳基、叠氮化物、氮杂环丙烷、氨基甲酸酯、环氧化物、羟胺酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R80;
·Re和Rf在每次出现时彼此独立地表示卤素、烷基、链烯基、链炔基、羟基、烷氧基、硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺、酰胺、磷酰基、磷酸酯、膦、羰基、羧基、甲酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒基烷基、酮、醛、酯、杂烷基、腈、胍、脒、缩醛、缩酮、胺氧化物、芳基、杂芳基、叠氮化物、氮杂环丙烷、氨基甲酸酯、环氧化物、羟胺酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R80;
·A和B彼此独立地是未取代的或分别被Re和Rf取代，取代的最高次数受稳定性和价键规则的限制;
·Ra和Rb、或Rc和Rd、或同时，合在一起任选地表示在环的骨架中具有总共5-7个原子的环;所述的环在其骨架中具有0、1或2个杂原子;并且所述的环是取代或未取代的;
·R80表示未取代的或取代的芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环;
·m是0至8的整数，包括端值;并且
·当是手性的时，所述配体是对映体的混合物或单个对映体;
(4)式2所示的配体:
其中
·X表示PR2;
·Y表示H、NR2、OR或SR;
·R在每次出现时独立地表示烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或--(CH2)m--R80;
·Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh在每次出现时彼此独立地表示氢、卤素、烷基、链烯基、链炔基、羟基、烷氧基、硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺、酰胺、磷酰基、磷酸酯、膦、羰基、羧基、甲酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒基烷基、酮、醛、酯、杂烷基、腈、胍、脒、缩醛、缩酮、胺氧化物、芳基、杂芳基、叠氮化物、氮杂环丙烷、氨基甲酸酯、环氧化物、羟胺酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R80;
·选自Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh的一对或多对彼此相邻的取代基合在一起任选地表示在环的骨架中具有总共5-7个原子的环;所述的环在其骨架中具有0、1或2个杂原子;并且所述的环是取代或未取代的;
·R80表示未取代的或取代的芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环;
·m是0至8的整数，包括端值;并且
·当是手性的时，所述配体是对映体的混合物或单个对映体;
(5)式3所示的配体:
其中
·X表示NR2、P(烷基)2、P(环烷基)2、AsR2或OR;
·Y表示H、烷基、NR2、AsR2或OR;
·X和Y不同;
·R、Ra、Rb、Rc和Rd在每次出现时彼此独立地表示氢、卤素、烷基、链烯基、链炔基、羟基、烷氧基、硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺、酰胺、磷酰基、磷酸酯、膦、羰基、羧基、甲酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒基烷基、酮、醛、酯、杂烷基、腈、胍、脒、缩醛、缩酮、胺氧化物、芳基、杂芳基、叠氮化物、氮杂环丙烷、氨基甲酸酯、环氧化物、羟胺酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R80;
·Re和Rf在每次出现时彼此独立地表示卤素、烷基、链烯基、链炔基、羟基、烷氧基、硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺、酰胺、磷酰基、磷酸酯、膦、羰基、羧基、甲酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒基烷基、酮、醛、酯、杂烷基、腈、胍、脒、缩醛、缩酮、胺氧化物、芳基、杂芳基、叠氮化物、氮杂环丙烷、氨基甲酸酯、环氧化物、羟胺酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R80;
·联萘核的B和B'环彼此独立地是未取代的或分别被Re和Rf取代，取代的最高次数受稳定性和价键规则的限制;
·Ra和Rb、或Rc和Rd、或同时，合在一起任选地表示在环的骨架中具有总共5-7个原子的环;所述的环在其骨架中具有0、1或2个杂原子;并且所述的环是取代或未取代的;
·R80表示未取代的或取代的芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环;
·m是0至8的整数，包括端值;并且
·当是手性的时，所述配体是对映体的混合物或单个对映体;
(6)式4所示的配体:
其中:
·R在每次出现时独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基和--(CH2)m--R80;
·联苯核的A和A'环彼此独立地是未取代的或分别被R1和R2取代，取代的最高次数受稳定性和价键规则的限制;
·Ra和Rb在每次出现时彼此独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤素、--SiR3和--(CH2)m--R80;
·R80表示未取代的或取代的芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环;
·m是0至8的整数，包括端值;并且
·当是手性的时，所述配体是对映体的混合物或单个对映体;
(7)式5所示的配体:
·R在每次出现时独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基和--(CH2)m--R80;
·联萘核的A、B、A'和B'环彼此独立地是未取代的或分别被Ra、Rb、Rc和Rd取代，取代的最高次数受稳定性和价键规则的限制;
·Ra、Rb、Rc和Rd在每次出现时彼此独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤素、--SiR3和--(CH2)m--R80;
·R80表示未取代的或取代的芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环;
·m是0至8的整数，包括端值;并且
·当是手性的时，所述配体是对映体的混合物或单个对映体;
·条件是当R是环烷基或芳基时，有至少一个Ra、Rb、Rc或Rd;
(8)式6所示的配体:
·R在每次出现时独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基和--(CH2)m--R80;
·联苯核的A和A'环彼此独立地是未取代的或分别被Ra和Rb取代，取代的最高次数受稳定性和价键规则的限制;
·Ra和Rb在每次出现时独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤素、--SiR3和--(CH2)m--R80;
·R80表示未取代的或取代的芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环;
·m是0至8的整数，包括端值;并且
·当是手性的时，所述配体是对映体的混合物或单个对映体;和
(9)式7所示的配体:
其中
·R在每次出现时独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基和--(CH2)m--R80;
·P(R)2表示P(烷基)2或P(环烷基)2;
·联萘核的A、B、A'和B'环彼此独立地是未取代的或分别被Ra、Rb、Rc和Rd取代，取代的最高次数受稳定性和价键规则的限制;
·Ra、Rb、Rc和Rd在每次出现时彼此独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤素、--SiR3和--(CH2)m--R80;
·R80表示未取代的或取代的芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环;
·m是0至8的整数，包括端值;并且
·当是手性的时，所述配体是对映体的混合物或单个对映体。
酚或胺配体的例子包括但不限于，2-苯基苯酚、2,6-二甲基苯酚、2-异丙基苯酚、1-萘酚、8-羟基喹啉、8-氨基喹啉、DBU、2-(二甲基氨基)乙醇、N,N-二乙基水杨基酰胺、2-(二甲基氨基)甘氨酸、N,N,N',N'-四甲基-1,2-二氨基乙烷、4,7-二苯基-1,10-菲咯啉、4,7-二甲基-1,10-菲咯啉、5-甲基-1,10-菲咯啉、5-氯-1,10-菲咯啉、5-硝基-1,10-菲咯啉、4-(二甲基氨基)吡啶、2-(氨基甲基)吡啶、(甲基亚氨基)二乙酸、顺式-1,2-二氨基环己烷、反式-1,2-二氨基环己烷、顺式-和反式-1,2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、反式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、顺式-和反式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N-甲苯基-1,2-二氨基环己烷、反式-N-甲苯基-1,2-二氨基环己烷、顺式-和反式-N-甲苯基-1,2-二氨基环己烷的混合物、乙醇胺、1,2-二氨基乙烷、N,N'-二甲基-1,2-二氨基乙烷、N,N-二甲基-2-羟基苯甲酰胺、N,N-二乙基-2-羟基苯甲酰胺、氟-N,N-二乙基-2-羟基苯甲酰胺、氯-N,N’-二乙基-2-羟基苯甲酰胺、(2-羟基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮、联苯-2-酚、2-吡啶基苯酚、1,2-苯二胺、氨、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和1-甲基-2-吡咯烷酮，如美国专利6,759,554B2;6,395,916B1;6,307,087B1、Klapars,A.等人,J.Am.Chem.Soc.(2002)124,7421-7428;Kang,S.,等人,Synlett,3,427-430(2002);Sugahara,M.和Ukita,T.,Chem.Pharm.Bull.(1997)45,719-721所述，在此将它们引入本文作为参考。
在另一个实施方案中，方法2F还包括将式2E的化合物用已知能与过渡金属催化剂络合的单齿或二齿配体处理的步骤。所述配体的例子包括但不限于以上在方法1F中所公开的配体。在一个优选的实施方案中，方法1F或2F的配体是任选取代的1,2-二胺配体。在一个特别优选的实施方案中，所述的配体是N,N’-二甲基-1,2-二氨基乙炔、反式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、N-丁基乙二胺。在一个最优选的实施方案中，所述的配体是N,N’-二甲基-1,2-二氨基乙烷。不受任何理论的限制，据信所述配体可以通过稳定和溶解金属催化剂来促进反应。
在另一个实施方案中，本发明还提供了制备如上所定义的式1E’的化合物或2.8-2.21任意一项所述的化合物的方法(方法1E’):
该方法包括将式1D的化合物用
(a)二苯甲酮亚胺;(b)选自元素周期表第8-11族的过渡金属催化剂;(c)碱;和(d)选自下列的配体进行处理的步骤:
(1)酚或胺配体例如任选取代的芳基醇、1,2-二胺、1,2-氨基醇、咪唑卡宾、4-(二甲基氨基)吡啶、2-(氨基甲基)吡啶、4,7-二苯基-1,10-菲咯啉、4,7-二甲基-1,10-菲咯啉、5-甲基-1,10-菲咯啉、5-氯-1,10-菲咯啉和5-硝基-1,10-菲咯啉;
(2)式1所示的配体:
其中
·A和B彼此独立地表示选自单环或多环环烷基、环烯基、芳基和杂环的稠环，所述的环在环结构中具有4至8个原子;
·X表示NR2、P(烷基)2、P(环烷基)2、AsR2或OR;
·Y表示H、烷基、NR2或AsR2;
·X和Y不同;
·R、Ra、Rb、Rc和Rd在每次出现时彼此独立地表示氢、卤素、烷基、链烯基、链炔基、羟基、烷氧基、硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺、酰胺、磷酰基、磷酸酯、膦、羰基、羧基、甲酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒基烷基、酮、醛、酯、杂烷基、腈、胍、脒、缩醛、缩酮、胺氧化物、芳基、杂芳基、叠氮化物、氮杂环丙烷、氨基甲酸酯、环氧化物、羟胺酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R80;
·Re和Rf在每次出现时彼此独立地表示卤素、烷基、链烯基、链炔基、羟基、烷氧基、硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺、酰胺、磷酰基、磷酸酯、膦、羰基、羧基、甲酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒基烷基、酮、醛、酯、杂烷基、腈、胍、脒、缩醛、缩酮、胺氧化物、芳基、杂芳基、叠氮化物、氮杂环丙烷、氨基甲酸酯、环氧化物、羟胺酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R80;
·A和B彼此独立地是未取代的或分别被Re和Rf取代，取代的最高次数受稳定性和价键规则的限制;
·Ra和Rb、或Rc和Rd、或同时，合在一起任选地表示在环的骨架中具有总共5-7个原子的环;所述的环在其骨架中具有0、1或2个杂原子;并且所述的环是取代或未取代的;
·R80表示未取代的或取代的芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环;
·m是0至8的整数，包括端值;并且
·当是手性的时，所述配体是对映体的混合物或单个对映体;
(3)式2所示的配体:
其中
·X表示PR2;
·Y表示H、NR2、OR或SR;
·R在每次出现时独立地表示烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或--(CH2)m--R80;
·Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh在每次出现时彼此独立地表示氢、卤素、烷基、链烯基、链炔基、羟基、烷氧基、硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺、酰胺、磷酰基、磷酸酯、膦、羰基、羧基、甲酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒基烷基、酮、醛、酯、杂烷基、腈、胍、脒、缩醛、缩酮、胺氧化物、芳基、杂芳基、叠氮化物、氮杂环丙烷、氨基甲酸酯、环氧化物、羟胺酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R80;
·选自Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh的一对或多对彼此相邻的取代基合在一起任选地表示在环的骨架中具有总共5-7个原子的环;所述的环在其骨架中具有0、1或2个杂原子;并且所述的环是取代或未取代的;
·R80表示未取代的或取代的芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环;
·m是0至8的整数，包括端值;并且
·当是手性的时，所述配体是对映体的混合物或单个对映体;
(4)式3所示的配体:
其中
·X表示NR2、P(烷基)2、P(环烷基)2、AsR2或OR;
·Y表示H、烷基、NR2、AsR2或OR;
·X和Y不同;
·R、Ra、Rb、Rc和Rd在每次出现时彼此独立地表示氢、卤素、烷基、链烯基、链炔基、羟基、烷氧基、硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺、酰胺、磷酰基、磷酸酯、膦、羰基、羧基、甲酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒基烷基、酮、醛、酯、杂烷基、腈、胍、脒、缩醛、缩酮、胺氧化物、芳基、杂芳基、叠氮化物、氮杂环丙烷、氨基甲酸酯、环氧化物、羟胺酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R80;
·Re和Rf在每次出现时彼此独立地表示卤素、烷基、链烯基、链炔基、羟基、烷氧基、硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺、酰胺、磷酰基、磷酸酯、膦、羰基、羧基、甲酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒基烷基、酮、醛、酯、杂烷基、腈、胍、脒、缩醛、缩酮、胺氧化物、芳基、杂芳基、叠氮化物、氮杂环丙烷、氨基甲酸酯、环氧化物、羟胺酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R80;
·联萘核的B和B'环彼此独立地是未取代的或分别被Re和Rf取代，取代的最高次数受稳定性和价键规则的限制;
·Ra和Rb、或Rc和Rd、或同时，合在一起任选地表示在环的骨架中具有总共5-7个原子的环;所述的环在其骨架中具有0、1或2个杂原子;并且所述的环是取代或未取代的;
·R80表示未取代的或取代的芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环;
·m是0至8的整数，包括端值;并且
·当是手性的时，所述配体是对映体的混合物或单个对映体;
(5)式4所示的配体:
其中:
·R在每次出现时独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基和--(CH2)m--R80;
·联苯核的A和A'环彼此独立地是未取代的或分别被R1和R2取代，取代的最高次数受稳定性和价键规则的限制;
·Ra和Rb在每次出现时彼此独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤素、--SiR3和--(CH2)m--R80;
·R80表示未取代的或取代的芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环;
·m是0至8的整数，包括端值;并且
·当是手性的时，所述配体是对映体的混合物或单个对映体;
(6)式5所示的配体:
·R在每次出现时独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基和--(CH2)m--R80;
·联萘核的A、B、A'和B'环彼此独立地是未取代的或分别被Ra、Rb、Rc和Rd取代，取代的最高次数受稳定性和价键规则的限制;
·Ra、Rb、Rc和Rd在每次出现时彼此独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤素、--SiR3和--(CH2)m--R80;
·R80表示未取代的或取代的芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环;
·m是0至8的整数，包括端值;并且
·当是手性的时，所述配体是对映体的混合物或单个对映体;
·条件是当R是环烷基或芳基时，有至少一个Ra、Rb、Rc或Rd;
(7)式6所示的配体:
·R在每次出现时独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基和--(CH2)m--R80;
·联苯核的A和A'环彼此独立地是未取代的或分别被Ra和Rb取代，取代的最高次数受稳定性和价键规则的限制;
·Ra和Rb在每次出现时独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤素、--SiR3和--(CH2)m--R80;
·R80表示未取代的或取代的芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环;
·m是0至8的整数，包括端值;并且
·当是手性的时，所述配体是对映体的混合物或单个对映体;
(8)式7所示的配体:
其中
·R在每次出现时独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基和--(CH2)m--R80;
·P(R)2表示P(烷基)2或P(环烷基)2;
·联萘核的A、B、A'和B'环彼此独立地是未取代的或分别被Ra、Rb、Rc和Rd取代，取代的最高次数受稳定性和价键规则的限制;
·Ra、Rb、Rc和Rd在每次出现时彼此独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤素、--SiR3和--(CH2)m--R80;
·R80表示未取代的或取代的芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环;
·m是0至8的整数，包括端值;并且
·当是手性的时，所述配体是对映体的混合物或单个对映体;和
(9)2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备如上所定义的式2E’的化合物或2.31-2.48任意一项所述的化合物的方法(方法2E’):
该方法包括将式2D的化合物用(a)二苯甲酮亚胺;(b)选自元素周期表第8-11族的过渡金属催化剂;(c)碱;和(d)选自如上在方法1E中所述配体的配体进行处理的步骤。
用于方法1E’或2E’的过渡金属催化剂包括选自元素周期表第8-11族的过渡金属(例如钯、铜、镍、铂、钌或铑)的原子、离子、盐或复合物。所述过渡金属催化剂的例子包括但不限于铜催化剂(例如CuI、CuCl、CuBr、CuBr2、醋酸Cu(II)、Cu2Cl2、Cu2O、Cu)。其它有用的过渡金属催化剂的例子包括钯或镍的复合物，包括但不限于Pd2(dba)2、Pd/C、PdCl2、Pd(OAc)2、(CH3CN)2PdCl2、Pd[P(C6H5)3]4、二(二亚苄基丙酮)钯[Pd2(dba)2]、Ni(乙酰基丙酮酸盐)2、NiCl2[P(C6H5)]2和Ni(1,5-环辛二烯)2，如美国专利6,759,554B2;6,395,916B1;6,307,087B1所述，这些专利引入本文作为参考。
用于方法1E’或2E’的碱的例子包括例如，胺碱(例如三乙胺、N,N’-二异丙基乙基胺或4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP);1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-5-烯(DBU))和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO);无机碱例如氢化物(例如氢化钠、氢化锂和氢化钾)、醇盐(例如叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂、K(OAr)或Na(OAr))或碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐或氢氧化物(例如钠、镁、钙、钾、铯、钡的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物和磷酸盐)和六甲基二硅胺烷基钾。在一个特别优选的实施方案中，方法1E’包括将化合物1D用(1)二苯甲酮亚胺;(2)Pd2(dba)2;(3)叔丁醇钠;和(4)2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘处理的步骤。
另一方面，本发明还提供了制备如上所定义的式1F’’的化合物或2.3-2.21任意一项所述的化合物的方法(方法1F’’):
该方法包括将游离或盐形式的如上所定义的式1E’的化合物:
用(1)具有如下通式的卤代乙酸烷基酯:
其中:
(i)A是Cl、Br或I;并且
(ii)R12是C1-4烷基;和
(2)碱进行处理的步骤。
在方法1E’的另一个实施方案中，将式1E’的化合物在碘化钠或碘化钾的存在下用卤代乙酸烷基酯进行处理。在一个特别优选的实施方案中，方法1E’包括将式1D的化合物用(1)溴乙酸乙酯;(2)碳酸钠;和(3)碘化钾进行处理的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备如上所定义的式2F’’的化合物或2.25-2.48任意一项所述的化合物的方法(方法2F’’):
该方法包括将游离或盐形式的如上所定义的式2E’的化合物:
用(1)具有如下通式的卤代乙酸烷基酯:
其中:
(i)A是Cl、Br或I;并且
(ii)R12是C1-4烷基;和
(2)碱进行处理的步骤。
在方法2E’的另一个实施方案中，将式2E’的化合物在碘化钠或碘化钾的存在下用卤代乙酸烷基酯进行处理。
另一方面，本发明还提供了制备游离或盐形式的式1G的化合物:
其中:
(i)k是1或2;
(ii)m是0、1或2;
(iii)n是1、2或3;
(iv)B是保护基;
(v)R7、R8和R9彼此独立地是H或任选取代的C1-C6烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、羟基、烷氧基、硝基、卤素、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基;
(vi)X–Y是或;并且
(vii)R10是C1-4烷基、链烯基或链炔基;
或2.1-2.21任意一项所述的化合物的方法(方法1G)：
该方法包括将式1F’的化合物进行N-烷基化的步骤:
其中:
(i)k是1或2;
(ii)m是0、1或2;
(iii)n是1、2或3;
(iv)B是保护基;
(v)R7、R8和R9彼此独立地是H或任选取代的C1-C6烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、羟基、烷氧基、硝基、卤素、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基;并且
(vi)X–Y是–(R’)N-CH2–或–(R’)N-C(O)–,其中R’是H。
另一方面，本发明还提供了制备游离或盐形式的式2G’的化合物:
其中:
(i)k是1或2;
(ii)m是0、1或2;
(iii)n是1、2或3;
(iv)B是保护基;
(v)R5是H或C1-C4烷基;
(vi)R7、R8和R9彼此独立地是H或任选取代的C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基或杂芳基C1-C6烷基;
(vii)X–Y是或并且
(viii)R10是C1-4烷基;
或2.22-2.48任意一项所述的化合物的方法(方法2G)：
该方法包括将式2F’的化合物进行N-烷基化的步骤:
其中:
(i)k是1或2;
(ii)m是0、1或2;
(iii)n是1、2或3;
(iv)B是保护基;
(viii)R5是H或C1-C4烷基;
(v)R7、R8和R9彼此独立地是H或任选取代的C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基或杂芳基C1-C6烷基;并且
(vi)-X–Y-是–(R’)N-CH2–或–(R’)N-C(O)–,其中R’是H。
方法1G或2G的N-烷基化可以通过将式2F’的化合物用任选取代的烷基卤化物(例如,碘甲烷、碘乙烷)在碱(例如,碳酸钾)的存在下进行处理来实现。
另一方面，本发明提供了制备式2G的化合物的方法(方法3G’)，该方法包括将式2E’’的化合物(其中X-Y是HN(R’)CH2或HN(R’)-C(O)-)用(i)过渡金属催化剂;(ii)碱和(iii)任选的在方法2F’’中所述的单齿或二齿配体进行处理的步骤。
在另一个实施方案中，本发明还提供了制备如上所定义的式2G的化合物的方法(方法3G)，该方法包括如下步骤:
a)将游离或盐形式的如上所定义的式2D的化合物用(i)如上所定义的如下通式的亲核性烷基卤化物:
(ii)碱和(iii)碘化钾在溶剂例如二恶烷中进行处理;和
b)加入(i)选自元素周期表第8-11族的过渡金属催化剂;(ii)碱;和(iii)任选的已知能与过渡金属催化剂络合的单齿或二齿配体。
方法3G的步骤(a)中的亲核性烷基卤化物、碱和碘化钾可以是方法1E和2E中所述的那些。在一个优选的实施方案中，亲核性烷基卤化物是氯乙酰胺或N-甲基氯乙酰胺，碱是异丙基乙基胺。方法3G的步骤(b)中的过渡金属催化剂可以是方法1F和2F中所述的那些(例如，铜催化剂例如CuI、CuCl、CuBr、CuBr2、醋酸Cu(II)、Cu2Cl2、Cu2O、Cu或钯或镍催化剂例如Pd2(dba)2、Pd/C、PdCl2、Pd(OAc)2、(CH3CN)2PdCl2、Pd[P(C6H5)3]4、二(二亚苄基丙酮)钯[Pd2(dba)3]、Ni(乙酰基丙酮酸盐)2、NiCl2[P(C6H5)]2和Ni(1,5-环辛二烯)2)。在一个具体的实施方案中，催化剂是CuI。方法3G中的已知能与过渡金属催化剂络合的单齿或二齿配体的例子包括在方法1F和2F中所述的那些。
另一方面，本发明提供了制备式1H的化合物的方法(方法1H):
其中:
(i)k是1或2;
(ii)m是0、1或2;
(iii)n是1、2或3;
(iv)B是保护基;
(v)R7、R8和R9彼此独立地是H或任选取代的C1-C6烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、羟基、烷氧基、硝基、卤素、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基;
(vi)X是N;
(vii)R10是H或C1-4烷基;并且
(viii)R6a和R6b彼此独立地选自H;
该方法包括将式1G的化合物的酮基还原成亚甲基的步骤:
其中:
(i)k是1或2;
(ii)m是0、1或2;
(iii)n是1、2或3;
(iv)B是保护基;
(v)R7、R8和R9彼此独立地是H或任选取代的C1-C6烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、羟基、烷氧基、硝基、卤素、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基;
(vi)X–Y是并且
(vii)R10是C1-4烷基、链烯基或链炔基。
该还原反应可用选自下列的还原剂来进行：金属氢化物(例如,二异丁基氢化铝(DIBAL)、二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al)或氰基硼氢化钠);硼烷(例如,BH3-THF);或有机硼烷(例如二(苄氧基)硼烷)。或者，该转化还可通过用氢气在催化剂(例如钯碳、氧化钯等)的存在下进行催化氢化;通过将酮和水合肼在碱例如氢氧化钠或氢氧化钾的存在下加热进行Wolff-Kishner还原(参见Todd,Org.React.4,378-422(1948));或通过将酮与锌汞齐和无机酸的水溶液例如盐酸一起加热进行Clemmensen还原(参见Vedejs,Org.React.22,401-422(1975))来实现。可以完成该还原反应的其它试剂包括磷酸三异丙酯、铜和硫酸以及锡和盐酸。
另一方面，本发明提供了制备式2H的化合物的方法(方法2H):
其中:
(i)k是1或2;
(ii)m是0、1或2;
(iii)n是1、2或3;
(iv)B是保护基;
(v)R5是H或C1-C4烷基;
(vi)R7、R8和R9彼此独立地是H或任选取代的C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基或杂芳基C1-C6烷基;
(vii)X是N;
(viii)R10是H或C1-4烷基;并且
(ix)R6a和R6b彼此独立地选自H;
该方法包括将游离或盐形式的如上所定义的式2G’的化合物的酮基还原成亚甲基的步骤:
该还原反应可用选自以上方法1H中所述的还原剂来进行。在另一个实施方案中，酮的还原包括使用9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(9-BBN)。
另一方面，本发明提供了制备式1I的化合物的方法(方法1I):
其中:
(i)k是1或2;
(ii)m是0、1或2;
(iii)n是1、2或3;
(iv)R7、R8和R9彼此独立地是H或任选取代的C1-C6烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、羟基、烷氧基、硝基、卤素、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基;
(v)X是N、S或O;
(vi)当X是N时R10是H或C1-4烷基，或当X是O或S时R10不存在;并且
(vii)R6a和R6b是H;
该方法包括将式1H的化合物脱保护的步骤:
其中:
(i)k是1或2;
(ii)m是0、1或2;
(iii)n是1、2或3;
(iv)B是保护基;
(v)R7、R8和R9彼此独立地是H或任选取代的C1-C6烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、羟基、烷氧基、硝基、卤素、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基;
(vi)X是N、O或S;
(vii)当X是N时R10是H或C1-4烷基，或当X是O或S时R10不存在;并且
(viii)R6a和R6b是H。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备式2I的化合物的方法(方法2I):
其中:
(i)k是1或2;
(ii)m是0、1或2;
(iii)n是1、2或3;
(iv)R5是H或C1-C4烷基;
(v)R7、R8和R9彼此独立地是H或任选取代的C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、羟基、C1-6烷氧基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基或杂芳基C1-C6烷基;
(vi)X是N、S或O;
(vii)当X是N时R10是H或C1-4烷基，或当X是O或S时R10不存在;并且
(viii)R6a和R6b是H;
该方法包括将如上所定义的式2H的化合物脱保护的步骤:
方法1I或2I的保护基的脱保护条件需要根据所选择的保护基而改变，并且可能涉及酸或碱催化或催化氢化。因此，例如，当保护基是酰基例如烷酰基或烷氧基羰基(例如,乙氧基羰基)或芳酰基时，脱保护可通过例如用碱例如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠水解来实现。或者，酰基保护基如叔丁氧基羰基可通过用适宜的酸例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理来除去。芳基甲氧基羰基保护基例如苄氧羰基可通过例如用催化剂例如钯碳进行氢化或用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼处理来除去。可用于该脱保护步骤的其它试剂的例子参见“Protective Groups in Organic Synthesis”，Theodora Green(出版商:John Wiley&Sons)。
另一方面，本发明提供了制备式1J的化合物的方法(方法1J):
其中:
(i)k是1或2;
(ii)m是0、1或2;
(iii)n是1、2或3;
(iv)X是N、S或O;
(v)R7、R8和R9彼此独立地是H或任选取代的C1-C6烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、羟基、烷氧基、硝基、卤素、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基;
(vi)当X是N时R10是H或C1-4烷基，或当X是O或S时R10不存在;
(vii)R6a和R6b是H;并且
(viii)R1是H或任选取代的C1-C6烷基、环烷基、芳基、芳基烷基(例如,苄基)、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧代烷基(例如,4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基))、芳基氧基烷基(例如,3-(4-氟苯氧基)丙基))、杂芳基氧代烷基、杂芳基氧基烷基、芳基亚磺酰基烷基或杂芳基亚磺酰基烷基;
该方法包括将如上所定义的式1I的化合物:
用(a)如下通式的化合物:
其中:
(i)Z是-C(O)-、-O-或S(O)2-;
(ii)R13是任选取代的芳基、芳基烷基、烷基、杂芳基、杂芳基烷基;和
(iii)G是C1-C8烷基卤化物(例如,丙基氯);
和(b)碱进行N-烷基化的步骤。
在另一个实施方案中，本发明还提供了制备式2J的化合物的方法(方法2J):
其中:
(i)k是1或2;
(ii)m是0、1或2;
(iii)n是1、2或3;
(iv)X是N、S或O;
(v)R5是H或C1-C4烷基;
(vi)R7、R8和R9彼此独立地是H或任选取代的C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、羟基、C1-6烷氧基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基或杂芳基C1-C6烷基;
(vii)当X是N时R10是H或C1-4烷基，或当X是O或S时R10不存在;
(viii)R6a和R6b是H;并且
(ix)R1是H或任选取代的C1-C6烷基、环烷基、芳基、芳基C1-C6烷基(例如,苄基)、杂芳基、杂芳基C1-C6烷基、芳基氧代C1-C6烷基(例如,4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基))、芳基氧基C1-C6烷基(例如,3-(4-氟苯氧基)丙基))、杂芳基氧代C1-C6烷基、杂芳基氧基C1-C6烷基、芳基亚磺酰基C1-C6烷基或杂芳基亚磺酰基C1-C6烷基;
该方法包括将如上所定义的式2I的化合物:
用(a)如下通式的化合物:
其中:
(i)Z是-C(O)-、-O-或S(O)2-;
(ii)R13是任选取代的芳基、芳基C1-C6烷基、C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基C1-C6烷基;并且
(iii)G是C1-C8烷基卤化物(例如,丙基氯);
和(b)碱进行N-烷基化的步骤。
方法1J或2J所用的碱可以是布郎斯台德碱或路易斯碱。所述碱的例子包括但不限于胺碱(例如,铵、三乙胺、N,N’-二异丙基乙基胺或4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP);1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-5-烯(DBU));或氢化物(例如氢化钠、氢化锂或氢化钾)、醇盐(例如叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂、K(OAr)或Na(OAr))或碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐或氢氧化物(例如钠、镁、钙、钾、铯或钡的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物或磷酸盐)。任选地，方法1I还包括使用碘化钠或碘化钾。在一个优选的实施方案中，将式1I的化合物用4-氯-4’-氟-丙基苯基酮在三乙基胺和碘化钾的存在下进行烷基化。
另一方面，本发明提供了制备如上所定义的式1J或2J化合物的可药用盐的方法(方法1K):
该方法包括将式1J或2J化合物的游离碱与适当的酸在水或有机溶剂或二者的混合物中反应以生成本发明的式1J或2J化合物的可药用酸加成盐的步骤；通常，优选非水性溶媒例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适当的酸可以是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙基磺酸等。
本发明还提供了如下制备式1C-1J(例如,式1C、1D、1E、1E’、1F’’、1G’、1G、1H、1I和1J)化合物的方法:
3.1用于制备式1J的任何化合物的方法，包括将式1I的化合物用1-(3-氯丙氧基)-4-氟苯和碱进行处理的步骤。
3.2用于制备式1J的任何化合物的方法，包括将式1I的化合物用1-(3-氯丙氧基)-4-氟苯和三乙胺进行处理的步骤。
3.3用于制备式1J的任何化合物的方法，包括将式1I的化合物用4-氯-4’-氟-丙基苯基酮和碱进行处理的步骤。
3.4用于制备式1J的任何化合物的方法，包括将式1I的化合物用4-氯-4’-氟-丙基苯基酮和三乙胺进行处理的步骤。
3.5用于制备式1J、1I的任何化合物的方法或方法3.1-3.4的任意一项所述的方法,包括将式1H的化合物脱保护的步骤。
3.6用于制备式1J、1I的任何化合物的方法或方法3.1-3.4的任意一项所述的方法,包括将式1H的化合物用氢氧化钠脱保护的步骤。
3.7用于制备式1J、1I的任何化合物的方法或方法3.1-3.4的任意一项所述的方法，包括将式1H的化合物用三氟乙酸脱保护的步骤。
3.8用于制备式1J-1H的任何化合物的方法或方法3.1-3.7的任意一项所述的方法，包括将式1G’的化合物用还原剂进行处理的步骤。
3.9用于制备式1J-1H的任何化合物的方法或方法3.1-3.7的任意一项所述的方法，包括将式1G’的化合物用硼烷-THF进行处理的步骤。
3.10用于制备式1J-1G的任何化合物的方法或方法3.1-3.9的任意一项所述的方法，包括将式1F的化合物用烷基卤化物和碱进行处理的步骤。
3.11用于制备式1J-1G的任何化合物的方法或方法3.1-3.9的任意一项所述的方法，包括将式1F的化合物用碘甲烷和碳酸钾进行处理的步骤。
3.12用于制备式1J-1G、1F’’的任何化合物的方法或方法3.1-3.11的任意一项所述的方法，包括将式1E’的化合物用(a)A-(CH2)-C(O)-OR,其中R是H或烷基;和(b)碱进行处理的步骤。
3.13用于制备式1J-1G、1F’’的任何化合物的方法或方法3.1-3.11的任意一项所述的方法，包括将式1E’的化合物用溴乙酸乙酯和碳酸钠进行处理的步骤。
3.14用于制备式1J-1G、1F’’的任何化合物的方法或方法3.1-3.11的任意一项所述的方法，包括将式1E’的化合物用溴乙酸乙酯、碳酸钠和碘化钾进行处理的步骤。
3.15用于制备式1J-1F的任何化合物的方法或方法3.1-3.11的任意一项所述的方法，包括将式1E的化合物用选自元素周期表第8-11族的过渡金属催化剂和碱进行处理的步骤。
3.16用于制备式1J-1F的任何化合物的方法或方法3.1-3.11的任意一项所述的方法，包括将式1E的化合物用铜催化剂和碱进行处理的步骤。
3.17用于制备式1J-1F的任何化合物的方法或方法3.1-3.11的任意一项所述的方法，包括将式1E的化合物用CuI和碱进行处理的步骤。
3.18用于制备式1J-1F的任何化合物的方法或方法3.1-3.11的任意一项所述的方法，包括将式1E的化合物用CuI和布朗斯台德碱进行处理的步骤。
3.19用于制备式1J-1F的任何化合物的方法或方法3.1-3.11的任意一项所述的方法，包括将式1E的化合物用CuI和碳酸钾进行处理的步骤。
3.20用于制备式1J-1F的任何化合物的方法或方法3.1-3.11的任意一项所述的方法，包括将式1E的化合物用选自第8-11族的过渡金属催化剂、碱和单齿或二齿配体进行处理的步骤。
3.21用于制备式1J-1F的任何化合物的方法或方法3.1-3.11的任意一项所述的方法，包括将式1E的化合物用CuI、碳酸钾和N,N’-二甲基乙二胺进行处理的步骤。
3.22用于制备式1J-1F、1E的任何化合物的方法或方法3.1-3.21的任意一项所述的方法，包括将式1D的化合物用(a)如上所定义的通式X-Y-(CH2)n-A的化合物;和(b)碱进行处理的步骤。
3.23用于制备式1J-1F、1E的任何化合物的方法或方法3.1-3.21的任意一项所述的方法，包括将式1D的化合物用2-氯乙酰胺和二异丙基乙基胺进行处理的步骤。
3.24用于制备式1J-1F、1E的任何化合物的方法或方法3.1-3.21的任意一项所述的方法，包括将式1D的化合物用2-氯乙酰胺、二异丙基乙基胺和碘化钠或碘化钾进行处理的步骤。
3.25用于制备式1J-1F、1F’’或1E’的任何化合物的方法或方法3.1-3.21的任意一项所述的方法，包括将式1D的化合物用二苯甲酮亚胺;钯催化剂;碱和2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘进行处理的步骤。
3.26用于制备式1J-1F、1F’’或1E’的任何化合物的方法或方法3.1-3.21的任意一项所述的方法，包括将式1D的化合物用二苯甲酮亚胺;Pd2(dba)2;叔丁醇钠;和2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘进行处理的步骤。
3.27用于制备式1J-1F、1F’’、1E、1E’、1D的任何化合物的方法或方法3.1-3.26的任意一项所述的方法，包括将式1C的化合物用保护试剂进行保护的步骤。
3.28用于制备式1J-1F、1F’’、1E、1E’、1D的任何化合物的方法或方法3.1-3.26的任意一项所述的方法，包括将式1C的化合物用如上所定义的通式Y-P-Z的保护试剂在碱的存在下进行保护的步骤。
3.29用于制备式1J-1F、1F’’、1E、1E’、1D的任何化合物的方法或方法3.1-3.26的任意一项所述的方法，包括将式1C的化合物用氯甲酸乙酯和碱进行保护的步骤。
3.30用于制备式1J-1F、1F’’、1E、1E’、1D的任何化合物的方法或方法3.1-3.26的任意一项所述的方法，包括将式1C的化合物用氯甲酸乙酯和三乙胺进行保护的步骤。
3.31用于制备式1J-1F、1F’’、1E、1E’、1D的任何化合物的方法或方法3.1-3.26的任意一项所述的方法，包括将式1C的化合物用Boc酐和碱进行保护的步骤。
3.32用于制备式1J-1F、1F’’、1E、1E’、1D、1C的任何化合物的方法或方法3.1-3.31的任意一项所述的方法，包括(a)将式1A的化合物用还原剂还原和(b)将式1B的化合物用手性酸拆分的步骤。
3.33用于制备式1J-1F、1F’’、1E、1E’、1D、1C的任何化合物的方法或方法3.1-3.31的任意一项所述的方法，包括(a)将式1A的化合物用氰基硼氢化钠还原和(b)将式1B的化合物用手性酸拆分的步骤。
3.34用于制备式1J-1F、1F’’、1E、1E’、1D、1C的任何化合物的方法或方法3.1-3.31的任意一项所述的方法，包括(a)将式1A的化合物用三乙基硅烷在酸的存在下还原和(b)将式1B的化合物用手性酸拆分的步骤。
3.35用于制备式1J-1F、1F’’、1E、1E’、1D、1C的任何化合物的方法或方法3.1-3.31的任意一项所述的方法，包括(a)将式1A的化合物用三乙基硅烷在三氟乙酸的存在下还原和(b)将式1B化合物的对映体通过手性酸拆分或通过手性色谱法分离的步骤。
3.36用于制备式1J-1F、1F’’、1E、1E’、1D、1C的任何化合物的方法或方法3.1-3.31的任意一项所述的方法，包括(a)将式1A的化合物用三乙基硅烷在三氟乙酸的存在下还原和(b)将式1B化合物的对映体通过手性酸拆分或通过手性色谱法分离的步骤。
3.37用于制备式1J-1F、1F’’、1E、1E’、1D、1C的任何化合物的方法或方法3.1-3.31的任意一项所述的方法，包括(a)将式1A的化合物用三乙基硅烷在三氟乙酸的存在下还原和(b)将式1B化合物的对映体通过手性色谱法分离的步骤。
3.38用于制备式1J-1F、1F’’、1E、1E’、1D、1C的任何化合物的方法或方法3.1-3.31的任意一项所述的方法，包括(a)将式1A的化合物用三乙基硅烷在三氟乙酸的存在下还原和(b)将式1B化合物的对映体用直链淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)柱分离的步骤。
3.39用于制备式1J-1F、1F’’、1E、1E’、1D、1C的任何化合物的方法或方法3.1-3.31的任意一项所述的方法，包括(a)将式1A的化合物用三乙基硅烷在三氟乙酸的存在下还原和(b)将式1B化合物的对映体用直链淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)柱分离并用乙醇流动相洗脱所需产物的步骤。
3.40用于制备式1J-1F、1F’’、1E、1E’、1D、1C的任何化合物的方法或方法3.1-3.31的任意一项所述的方法，包括(a)将式1A的化合物用三乙基硅烷在三氟乙酸的存在下还原和(b)将式1B的化合物用(S)-(+)-扁桃酸拆分的步骤。
3.41用于制备式1J-1F、1F’’、1E、1E’、1D、1C的任何化合物的方法或方法3.1-3.31的任意一项所述的方法，包括(a)将式1A的化合物用还原剂还原和(b)将式1B的化合物用(S)-(+)-扁桃酸拆分的步骤。
3.42用于制备式1J-1F、1F’’、1E、1E’、1D、1C的任何化合物的方法或方法3.1-3.31的任意一项所述的方法，包括(a)将式1A的化合物用三乙基硅烷在三氟乙酸的存在下还原和(b)将式1B的化合物用(S)-(+)-扁桃酸拆分的步骤。
本发明还提供了如下制备式2C-2J(例如,式2C、2D、2E、2E’、2F、2G’、2G、2H、2I和2J)化合物的方法:
4.1用于制备式2J的任何化合物的可药用酸加成盐的方法，包括将式2J化合物的游离碱用酸处理以得到本发明的式1J或2J的可药用酸加成盐的步骤。
4.24.1的方法，其中所述的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羟乙基磺酸。
4.3用于制备式2J的任何化合物的方法或4.1-4.2的方法，包括将式2I的化合物用1-(3-氯丙氧基)-4-氟苯和碱进行处理的步骤。
4.4用于制备式2J的任何化合物的方法，包括将式2I的化合物用1-(3-氯丙氧基)-4-氟苯和三乙胺或二异丙基乙基胺进行处理的步骤。
4.5用于制备式2J的任何化合物的方法，包括将式2I的化合物用4-氯-4’-氟-丙基苯基酮和碱进行处理的步骤。
4.6用于制备式2J的任何化合物的方法，包括将式2I的化合物用4-氯-4’-氟-丙基苯基酮和三乙胺或二异丙基乙基胺进行处理的步骤。
4.7用于制备式2J、2I的任何化合物的方法或方法4.1-4.6任意一项所述的方法，包括将式2H的化合物脱保护的步骤。
4.8用于制备式2J或2I的任何化合物的方法或方法4.1-4.6任意一项所述的方法，包括将式2H的化合物用碱(例如,氢氧化钠或氢氧化钾)脱保护的步骤。
4.9用于制备式2J、2I的任何化合物的方法或方法4.1-4.6任意一项所述的方法，包括将式2H的化合物用三氟乙酸脱保护的步骤。
4.10用于制备式2J-2H的任何化合物的方法或方法4.1-4.6任意一项所述的方法，包括将式2G’的化合物用还原剂进行处理的步骤。
4.11用于制备式2J-2H的任何化合物的方法或方法4.1-4.6任意一项所述的方法，包括将式2G’的化合物用硼烷-THF进行处理的步骤。
4.12用于制备式2J-2G的任何化合物的方法或方法4.1-4.611任意一项所述的方法，包括将式2F的化合物用烷基卤化物和碱进行处理的步骤。
4.13用于制备式2J-2G的任何化合物的方法或方法4.1-4.611任意一项所述的方法，包括将式2F的化合物用碘甲烷和碳酸钾进行处理的步骤。
4.14用于制备式2J-2G、2F’’的任何化合物的方法或方法4.1-4.613任意一项所述的方法，包括将式1E’的化合物用(a)A-(CH2)-C(O)-OR,其中R是H或烷基;和(b)碱进行处理的步骤。
4.15用于制备式2J-2G、2F’’的任何化合物的方法或方法4.1-4.614任意一项所述的方法，包括将式2E’的化合物用溴乙酸乙酯和碳酸钠进行处理的步骤。
4.16用于制备式2J-2G、2F’’的任何化合物的方法或方法4.1-4.613任意一项所述的方法，包括将式2E’的化合物用溴乙酸乙酯、碳酸钠和碘化钾进行处理的步骤。
4.17用于制备式2J-2F的任何化合物的方法或方法4.1-4.613任意一项所述的方法，包括将式2E的化合物用选自元素周期表第8-11族的过渡金属催化剂和碱进行处理的步骤。
4.18用于制备式2J-2F的任何化合物的方法或方法4.1-4.613任意一项所述的方法，包括将式2E的化合物用铜催化剂和碱进行处理的步骤。
4.19用于制备式2J-2F的任何化合物的方法或方法4.1-4.613任意一项所述的方法，包括将式2E的化合物用CuI和碱进行处理的步骤。
4.20用于制备式2J-2F的任何化合物的方法或方法4.1-4.613任意一项所述的方法，包括将式2E的化合物用CuI和布朗斯台德碱进行处理的步骤。
4.21用于制备式2J-2F的任何化合物的方法或方法4.1-4.613任意一项所述的方法，包括将式2E的化合物用CuI和碳酸钾进行处理的步骤。
4.22用于制备式2J-2F的任何化合物的方法或方法4.1-4.621任意一项所述的方法，还包含单齿或二齿配体。
4.23用于制备式2J-2F的任何化合物的方法或方法4.1-4.613任意一项所述的方法，包括将式2E的化合物用选自第8-11族的过渡金属催化剂、碱和单齿或二齿配体进行处理的步骤。
4.24用于制备式2J-2F的任何化合物的方法或方法4.1-4.623任意一项所述的方法，包括将式2E的化合物用CuI、碳酸钾和N,N’-二甲基乙二胺进行处理的步骤。
4.25用于制备式2J-2F、2E的任何化合物的方法或方法4.1-4.624任意一项所述的方法，包括将式2D的化合物用(a)如上所定义的通式X-Y-(CH2)n-A的化合物;和(b)碱进行处理的步骤。
4.26用于制备式2J-2F、2E的任何化合物的方法或方法4.1-4.624任意一项所述的方法，包括将式2D的化合物用2-氯乙酰胺和二异丙基乙基胺进行处理的步骤。
4.27用于制备式2J-2F、2E的任何化合物的方法或方法4.1-4.624任意一项所述的方法，包括将式2D的化合物用2-氯乙酰胺、二异丙基乙基胺和碘化钠或碘化钾进行处理的步骤。
4.28用于制备式2J-2F、2F’’或2E’的任何化合物的方法或方法4.1-4.624任意一项所述的方法，包括将式2D的化合物用二苯甲酮亚胺;钯催化剂;碱和2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘进行处理的步骤。
4.29用于制备式2J-2F、2F’’或2E’的任何化合物的方法或方法4.1-4.624任意一项所述的方法，包括将式2D的化合物用二苯甲酮亚胺;Pd2(dba)2;叔丁醇钠;和2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘进行处理的步骤。
4.30用于制备式2J-2F、2F’’、2E、2E’、2D的任何化合物的方法或方法4.1-4.629任意一项所述的方法，包括将式2C的化合物用保护试剂进行保护的步骤。
4.31用于制备式2J-2F、2F’’、2E、2E’、2D的任何化合物的方法或方法4.1-4.30的任意一项所述的方法，包括将式2C的化合物用如上所定义的通式Y-P-Z的保护试剂在碱的存在下进行保护的步骤。
4.32用于制备式2J-2F、2F’’、2E、2E’、2D的任何化合物的方法或方法4.1-4.30的任意一项所述的方法，包括将式2C的化合物用氯甲酸乙酯和碱进行保护的步骤。
4.33用于制备式2J-2F、2F’’、2E、2E’、2D的任何化合物的方法或方法4.1-4.32的任意一项所述的方法，包括将式2C的化合物用氯甲酸乙酯和三乙胺进行保护的步骤
4.34用于制备式2J-2F、2F’’、2E、2E’、2D的任何化合物的方法或方法4.1-4.31的任意一项所述的方法，包括将式2C的化合物用Boc酐和碱进行保护的步骤。
4.35用于制备式2J-2F、2F’’、2E、2E’、2D、2C的任何化合物的方法或方法4.1-4.35的任意一项所述的方法，包括(a)将式2A的化合物用还原剂还原和(b)将式2B的化合物用手性酸或通过手性色谱法拆分的步骤。
4.36用于制备式2J-2F、2F’’、2E、2E’、2D、2C的任何化合物的方法或方法4.1-4.35的任意一项所述的方法，包括(a)将式2A的化合物用氰基硼氢化钠还原和(b)将式2B的化合物用手性酸或通过手性色谱法拆分的步骤。
4.37用于制备式2J-2F、2F’’、2E、2E’、2D、2C的任何化合物的方法或方法4.1-4.35的任意一项所述的方法，包括(a)将式2A的化合物用三乙基硅烷在酸的存在下还原和(b)将式2B的化合物用手性酸或通过手性色谱法拆分的步骤。
4.38用于制备式2J-2F、2F’’、2E、2E’、2D、2C的任何化合物的方法或方法4.1-4.33或4.37的任意一项所述的方法，包括(a)将式2A的化合物用三乙基硅烷在三氟乙酸的存在下还原和(b)将式2B化合物的对映体通过手性酸拆分或通过手性色谱法分离的步骤。
4.39用于制备式2J-2F、2F’’、2E、2E’、2D、2C的任何化合物的方法或方法4.1-4.35或4.37-4.38的任意一项所述的方法，包括(a)将式2A的化合物用三乙基硅烷在三氟乙酸的存在下还原和(b)将式2B化合物的对映体通过手性酸拆分或通过手性色谱法分离的步骤。
4.40用于制备式2J-2F、2F’’、2E、2E’、2D、2C的任何化合物的方法或方法4.1-4.39的任意一项所述的方法，包括(a)将式2A的化合物用三乙基硅烷在三氟乙酸的存在下还原和(b)将式2B的化合物用(S)-(+)-扁桃酸拆分的步骤。
4.41用于制备式2J-2F、2F’’、2E、2E’、2D、2C的任何化合物的方法或方法4.1-4.39的任意一项所述的方法，包括(a)将式2A的化合物用还原剂还原和(b)将式2B的化合物用(S)-(+)-扁桃酸拆分的步骤。
4.42用于制备式2J-2F、2F’’、2E、2E’、2D、2C的任何化合物的方法或方法4.1-4.39的任意一项所述的方法，包括(a)将式2A的化合物用三乙基硅烷在三氟乙酸的存在下还原和(b)将式2B的化合物用(S)-(+)-扁桃酸拆分的步骤。
4.43用于制备式2J-2F、2F’’、2E、2E’、2D、2C的任何化合物的方法或方法4.1-4.35的任意一项所述的方法，包括(a)将式2A的化合物用三乙基硅烷在三氟乙酸的存在下还原和(b)将式2B化合物的对映体通过手性色谱法进行分离的步骤。
4.44用于制备式2J-2F、2F’’、2E、2E’、2D、2C的任何化合物的方法或方法4.1-4.35或4.43的任意一项所述的方法，包括(a)将式2A的化合物用三乙基硅烷在三氟乙酸的存在下还原和(b)将式2B化合物的对映体用直链淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)柱分离的步骤。
4.45用于制备式2J-2F、2F’’、2E、2E’、2D、2C的任何化合物的方法或方法4.1-4.35或4.43-4.44的任意一项所述的方法，包括(a)将式2A的化合物用三乙基硅烷在三氟乙酸的存在下还原和(b)将式2B化合物的对映体用直链淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)柱分离并用乙醇、甲醇或异丙醇流动相洗脱所需产物的步骤。
发明详述
本文所述的化合物及其可药用盐可以通过与之相似的方法或化学领域已知的方法用于本文所述和举例说明了的方法。应当理解，在本文所述的关于合成方法的描述中，所有建议的反应条件，包括溶剂、反应压力、反应温度、实验持续时间和后处理操作的选择都是关于所述反应的标准条件，这是本领域技术人员很容易理解的。因此，有的时候，反应可能需要在升高的温度下进行或者需要更长或更短的时间。有机合成领域的技术人员可以理解，分子各部分上存在的功能基必须与所建议的反应试剂和反应相容。如果无法购买到，则这些方法所用的原料可以通过采用与已知化合物的合成相同或相似的技术从化学领域中选择的方法来制备。本文所引用的所有参考文献均全文引入本文作为参考。
当k是1,m是1并且n是1时，本文所述的四环系统的编号例如如下所示:
当k是1,m是1并且n是1时，本文所述的六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚衍生物的编号例如如下所示:
除非在具体实施方案中对各术语另有具体定义，否则本文所用的术语具有如下一般的定义。
短语“可药用盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中通过形成其酸或碱盐对母体化合物进行了修饰。可药用盐的例子包括但不限于碱性残基例如胺的无机或有机酸盐;酸性残基例如羧酸的碱或有机盐等。可药用盐包括所形成的母体化合物的常规的无毒盐或季铵盐，例如由无毒的无机或有机酸形成的盐。例如，所述常规的无毒盐包括从无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等衍生的盐；以及从有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙基磺酸等制备的盐。
本发明的可药用盐可以通过常规的化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，所述的盐可以通过将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适宜的碱或酸在水或有机溶剂或二者的混合物中反应来形成。通常优选非水性溶媒例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适宜盐的列表可以参见Remington's PharmaceuticalSciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418，其公开的内容在此引入作为参考。
术语“烷基”或“亚烷基”包括具有指定的碳原子数的支链或直链的饱和脂肪族烃基;例如，“C1-C6烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基。烷基的例子包括但不仅限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3-甲基戊基、4-甲基戊基等。
“链烯基”或“亚链烯基”包括具有指定的碳原子数和一个或多个可以在链中任何稳定的点出现的碳碳双键的支链或直链构型的烃链。链烯基的例子包括但不仅限于乙烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。
“炔基”或“亚炔基”包括具有指定的碳原子数和一个或多个可以在链中任何稳定的点出现的碳碳三键的支链或直链构型的烃链，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
“烷氧基”或“烷基氧基”表示通过氧桥连接的具有指定的碳原子数的以上所定义的烷基。烷氧基的例子包括但不仅限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。类似地，“烷硫基”表示通过硫桥连接的具有指定的碳原子数的以上所定义的烷基。
本文所用的“卤代”、“卤素”或“卤化物”是指氟、氯、溴和碘。因此，本文中的“烷基卤化物”是指与以上所定义的烷基连接的卤素基团，例如碘甲烷或碘丁烷。
“环烷基”包括含有至少一个脂肪族环的单环或多环环系。因此，“环烷基”可以简单地指环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基等。当环烷基是多环系统时，所述的系统可以含有一个与芳香族、非芳香族、杂芳族或非芳香族杂环稠合的脂肪族环，例如八氢-1H-茚、2,3-二氢-1H-茚或5,6,7,8-四氢喹啉。
本文中的术语“杂环烷基”是指含有至少一个包含至少一个选自O、N和S的杂原子的脂肪族环的单环或多环系统。因此，杂环烷基可以指哌啶基、哌嗪基、2-吡咯烷酮基、1,2,3,4-四氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、2H-吡咯基或1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶。
本文中所用的术语“芳基”是指含有至少一个芳环(即，含有4n+2个π电子的平面环，其中n是整数)的稳定的5至7元单环或多环或7至14元的多环环系。因此，术语“芳基”包括苯基、萘基及其衍生物。术语“芳基”还包括含有至少一个与一个或多个芳香族或非芳香族或杂芳族环稠合的芳香族环的多环系统(例如，2,3-二氢-1H-茚)。
本文中所用的术语“杂环”或“杂芳基”是指含有至少一个包含至少一个独立地选自N、O和S的杂原子的芳香族环的稳定的5至7元单环或多环或7至14元的多环环系。因此，“杂环”或“杂芳基”可以包括单个的杂芳族环和与其它杂芳族环或非杂芳族环或非芳香族环稠合的杂芳族环。杂环可以在能够产生稳定结构的任何杂原子或碳原子上与其侧基连接。如果产生的化合物是稳定的话，本文所述的杂环可以在任何碳或氮原子上被取代。杂环或杂芳基的例子包括但不仅限于1H-吲唑、噻唑基、呋喃基、吡啶基、喹啉基、吡咯基、吲哚或5,6,7,8-四氢喹啉。
术语“多环”是指包含一个或多个稠合在一起的芳香族、非芳香族(即脂环族)、杂芳族、非芳族杂环(杂脂环族)环的稠合环系。
本文所用的术语“取代的”是指指定原子上的任何一个或多个氢被所选的指定基团代替，条件是不超过指定原子的正常价键并且所述取代产生了稳定的化合物。因此，任选取代的烷基可以指其中一个或多个氢被所选的指定基团代替的以上所定义的烷基，所述指定的基团包括但不限于卤素、羟基、氨基、巯基、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基(例如CH2Cl、CF3、CH3CH2Br等)、胺、酰胺基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、羧基、羰基、硅烷基、烷基氨基、烷基酰氨基、硝基、氰基、卤素、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、R-环烷基、R-杂环烷基、R-C(O)-、R-C(O)-OR’、R-O-R’、-N(R)(R’)，其中R和R’彼此独立地是H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基。
术语“拆分”是本领域的一种术语，是指通过将有机酸或碱与外消旋混合物的各组分反应形成非对映体的盐并将所述的盐通过例如结晶的方法分离而将外消旋混合物分离成其对映体。术语“手性酸拆分”是指通过利用手性酸将外消旋混合物分离成其对映体。
术语“色谱法”是本领域公知的，是指通过与固定相相互作用并将混合物的各组分用流动相例如乙醇、甲醇、乙腈、水或其混合物洗脱来将混合物分离的技术。术语“手性色谱法”是指其中的固定相是手性的。
术语“手性酸”是指任何能够与式1B的化合物形成非对映体盐的光学活性的酸。本文中的术语“单或二元羧酸”或“磺酸”是指任何分别含有一个或两个羧基功能基和一个磺酸基团的化合物。所述酸的例子包括但不限于(+/–)/(R/S)酒石酸、(+/–)/(R/S)(单-或二-乙酰基)酒石酸、(+/–)/(R/S)(单-或二-苯甲酰基)酒石酸、(+/–)/(R/S)(单-或二-新戊酰基)酒石酸、(+/–)/(R/S)扁桃酸、(+/–)/(R/S)乙酰氧基苯基乙酸、(+/–)/(R/S)甲氧基苯基乙酸、(+/–)/(R/S)羟基扁桃酸、(+/–)/(R/S)卤代扁桃酸(例如4-氟扁桃酸)、(+/–)/(R/S)乳酸和(+/–)/(R/S)樟脑磺酸。
术语“保护试剂”是指能够与需要保护的原子反应从而阻断和掩盖其功能的任何化合物。其通常用来暂时性的修饰潜在的反应性功能基从而防止其发生不希望的化学转化。所需的保护试剂是能够与反应条件相容或对反应条件是稳定的并且随后在不需要保护时能够很容易地裂解的那些。保护试剂的例子可以参见“Protective Groups in OrganicSynthesis”，Theodora Green(出版商:John Wiley&Sons)，其公开的内容引入本文作为参考。
术语“脱保护”是指除去或裂解保护基。对于上述保护基所需的脱保护条件随保护基的选择而改变并且可能涉及酸(例如，盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸或路易斯酸例如硼三(三氟乙酸酯))或碱(碱金属氢氧化物，例如，氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠)催化或催化氢化条件(例如，氢和钯碳)。
本文中的术语“催化剂”是指能够改变、诱导、增强、影响和促进化合物或反应的反应性而其本身不被消耗的任何物质或试剂。术语“过渡金属催化剂”是指在d轨道具有电子的任何金属，例如选自元素周期表第3-12族或镧系的金属。可用于本发明方法的催化剂包括元素周期表第8-11族的过渡金属的原子、离子、盐或复合物。“元素周期表第3-12族”是指根据IUPAC系统编号的元素周期表的各族。因此，元素周期表第8-11族的过渡金属包括铁、钌、锇、钴、铑、铱、镍、钯、铂、铜、银和金。所述催化剂的例子包括但不限于CuI、CuCl、CuBr、CuBr2、醋酸Cu(II)、Cu2Cl2、Cu2O、Cu、Pd2(dba)2、Pd/C、PdCl2、Pd(OAc)2、(CH3CN)2PdCl2、Pd[P(C6H5)3]4、二(二亚苄基丙酮)钯[Pd2(dba)3]、Ni(乙酰基丙酮酸盐)2、NiCl2[P(C6H5)]2和Ni(1,5-环辛二烯)2。相对于反应试剂，催化剂通常(但不是必须)以亚化学计量使用。优选地，相对于反应试剂，过渡金属催化剂的用量为0.5-20mol%，首选10mol%。
本文中所用的术语“碱”是指有机或无机碱例如胺碱(例如，铵、三乙胺、N,N’-二异丙基乙基胺或4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP);1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-5-烯(DBU));或氢化物(例如氢化钠、氢化锂或氢化钾)、醇盐(例如叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂、K(OAr)或Na(OAr))或碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐或氢氧化物(例如钠、镁、钙、钾、铯或钡的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物或磷酸盐)。
术语“布朗斯台德碱”是本领域公知的，是指可以接受质子的不带电荷或带电荷的原子或分子，例如氧化物、胺、醇盐或碳酸盐。布郎斯台德碱的例子包括但不限于，K3PO4、K2CO3、Na2CO3、Tl2CO3、Cs2CO3、K(OtBu)、Li(OtBu)、Na(OtBu)、K(OPh)和Na(OPh)或它们的混合物。
术语“路易斯碱”是本领域公知的，是指在某些反应条件下能够贡献一对电子的化学部分。路易斯碱的例子包括但不限于不带电荷的化合物例如醇、硫醇、烯烃和胺(例如，氨、三乙胺)，以及带电荷的部分例如醇盐。硫醇盐、碳负离子各种其它有机阴离子。
本文中的术语“酸”是指路易斯酸或布郎斯台德酸。路易斯酸是本领域的一种术语，是指能够接受一对电子的化学部分(例如，三氟化硼)。布郎斯台德酸是指任何能够贡献一个质子的化学部分(例如，乙酸、三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸以及本领域已知的其它有机酸。。
术语“配体”是指能够贡献或通过配位和/或共价键与另一个中心原子、特别是金属共享一个或多个电子的任何原子、分子或离子。“单齿配体”是指具有一个与中心原子的结合位点的配体(例如，吡啶或氨)。“二齿配体”是指具有两个结合位点的配体(例如，N,N’-二甲基乙二胺、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺或1,10-菲咯啉)。可用于第8-11族过渡金属的配体包括但不限于2-苯基苯酚、2,6-二甲基苯酚、2-异丙基苯酚、1-萘酚、8-羟基喹啉、8-氨基喹啉、DBU、2-(二甲基氨基)乙醇、N,N-二乙基水杨基酰胺、2-(二甲基氨基)甘氨酸、N,N,N',N'-四甲基-1,2-二氨基乙烷、4,7-二苯基-1,10-菲咯啉、4,7-二甲基-1,10-菲咯啉、5-甲基-1,10-菲咯啉、5-氯-1,10-菲咯啉、5-硝基-1,10-菲咯啉、4-(二甲基氨基)吡啶、2-(氨基甲基)吡啶、(甲基亚氨基)二乙酸、顺式-1,2-二氨基环己烷、反式-1,2-二氨基环己烷、顺式-和反式-1,2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、反式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、顺式-和反式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N-甲苯基-1,2-二氨基环己烷、反式-N-甲苯基-1,2-二氨基环己烷、顺式-和反式-N-甲苯基-1,2-二氨基环己烷的混合物、乙醇胺、1,2-二氨基乙烷、N,N'-二甲基-1,2-二氨基乙烷、N,N-二甲基-2-羟基苯甲酰胺、N,N-二乙基-2-羟基苯甲酰胺、氟-N,N-二乙基-2-羟基苯甲酰胺、氯-N,N’-二乙基-2-羟基苯甲酰胺、(2-羟基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮、联苯-2-酚、2-吡啶基苯酚、1,2-苯二胺、氨、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮或它们的混合物，以及如上所述的联苯和联萘配体。在某些实施方案中，配体的用量可以是化学计算量或过量。在另一个实施方案中，配体可用作反应的溶剂。因此，试剂例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮或其它液态胺可以同时作为反应的溶剂和配体。
术语“N,N’-二甲基乙二胺”可与“N,N’-二甲基-1,2-二氨基乙烷”互换使用。
短语“亲核性烷基卤化物”是指在分子的一部分上带有烷基卤化物功能基并且在分子的另一部分上带有亲核性基团的任何化合物。术语“亲核性的”或“亲核基团”是本领域公知的，是指带有一对反应性电子的化学部分。因此，亲核性烷基卤化物的例子包括但不限于2-氯乙酰胺、氯乙酸、氯丙酸以及具有如下通式的那些:
其中A是卤素基团并且X是亲核基团例如–N–、–O–或–S–基团。
术语“还原”是指将分子中的功能基从一种氧化状态转化成一种较低的氧化状态。术语“还原剂”或“还原试剂”是指本领域已知的能够将分子中的功能基从一种氧化状态转化成一种较低的氧化状态的任何化合物和复合物。还原可通过直接的电子、氢化物或氢原子转移来实现。可用于方法1C的典型的还原剂包括金属氢化物(例如，氢化锂铝、硼氢化钠、氰基硼氢化钠)和存在催化剂(例如，阮内镍、钯炭、硼化镍、金属铂或其氧化物、铑、钌和氧化锌、五氰基钴(II)Co(CN)5 3-)条件下的氢。催化氢化通常在室温和高于常压的压力下进行，但是对于较难还原的双键可能需要更高的温度和压力。可用于将双键转化成单键的其它还原剂包括硅烷和酸;氰基硼氢化钠和酸;锌和酸;钠和液氨;钠和乙醇;以及硼烷-三乙胺。用于在方法1H中将酮还原成亚甲基的典型的还原剂包括但不限于金属氢化物(例如，二异丁基氢化铝(DIBAL)、二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al)或氰基硼氢化钠);硼烷(例如BH3-THF);或有机硼烷(例如二(苄氧基)硼烷)。或者，所述转化还可通过用氢气在催化剂(例如镍、钯炭、硼化镍、金属铂、氧化铂、氧化钯、氧化铑、氧化钌或氧化锌)的存在下进行催化氢化;通过将酮和水合肼在碱例如氢氧化钠或氢氧化钾的存在下加热进行Wolff-Kishner还原(参见Todd,Org.React.4,378-422(1948));或通过将酮与锌汞齐和无机酸的水溶液例如盐酸一起加热进行Clemmensen还原(参见Vedejs,Org.React.22,401-422(1975))来实现。可以完成该还原反应的其它试剂包括磷酸三异丙酯、铜和硫酸以及锡和盐酸。其它还原剂的例子可以参见“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”,Jerry March,p.771-790,John Wiley&Sons,Inc.(第4版)。
术语“烷基化”是指通过取代或加成将烷基引入到有机化合物上。因此，术语“N-烷基化”是指将烷基引入到有机化合物的氮原子上。
实施例
本发明的化合物可以通过如下反应方案进行制备。
实施例1:6-溴-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐[Int-1]的制备
6-溴-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐可通过将(2-溴苯基)肼盐酸盐(50.0g,219mmol)、4-哌啶酮一水合物盐酸盐(36.0g,230mmol)、乙醇(500ml)和盐酸(50ml)进行混合来制备。将形成的混合物加热至回流6小时然后冷却至室温，过滤，用乙醇洗涤并干燥得到固体。
实施例2:[4aS,9bR]-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚的制备
[4aS,9bR]-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚可通过将6-溴-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐与三氟乙酸(630ml,8.48mmol)和三乙基硅烷(172ml)混合来制备。将该混合物在氮气下室温搅拌19小时。真空除去过量的三氟乙酸和三乙基硅烷。向残余的油中加入己烷(550ml)并在室温下搅拌1小时；滗出己烷。再加入250ml己烷，搅拌1小时并滗出己烷。向残余的油中加入2N氢氧化钠直至pH=10，然后用二氯甲烷萃取。将有机层合并，用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。
[4aS,9bR]-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚的对映体分离可通过将外消旋的6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(8g,31.6mmol)在50℃(油浴)下溶于甲醇(160mL)并分批加入(R)-扁桃酸(4.8g,31.6mmol)来实现。将得到的澄清溶液在50℃搅拌数分钟并滴加乙醚(80mL)。将形成的溶液冷却至室温并滤出白色沉淀(R-扁桃酸盐,3.7g)。HPLC分析显示>99%ee。将滤液浓缩，用1N氢氧化钠(100mL)处理并用二氯甲烷萃取两次(2x50mL)。将二氯甲烷层合并，用盐水洗涤(2x200mL)并用硫酸钠干燥。将二氯甲烷溶液浓缩成油状(5.59g)并在50℃下重新溶于甲醇(90mL)。分批加入(S)-(+)-扁桃酸(3.53g,23.2mmol)。将得到的澄清溶液在50℃搅拌数分钟并滴加乙醚(45mL)。将形成的溶液冷却至室温并滤出白色沉淀(S-扁桃酸盐,4.19g)。HPLC分析显示>99%ee。R-扁桃酸盐:[α]D 25=-98.1,S-扁桃酸盐:[α]D 25=+102,溶剂:DMSO。或者，拆分可用甲醇和叔丁基甲基醚(MTBE)的混合物进行。
或者,[4aS,9bR]-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚可通过将外消旋的6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(9.61g,38.0mmol)在50℃下溶于甲醇(190mL)并分批加入(S)-(+)-扁桃酸(5.78g,38.0mmol)来分离。将得到的澄清溶液在50℃搅拌数分钟并滴加乙醚(95mL)。将形成的溶液冷却至室温。滤出白色沉淀(S-扁桃酸盐,4.1g)。HPLC分析显示>99%ee。
[4aS,9bR]-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚的对映体分离还可通过将外消旋的6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1710gm“粗品”，理论值1570gm,6.21mol)通过加热至40-50℃(氮气氛)溶于甲醇(24l)来进行。向混合物中一次性加入(R)–(-)-扁桃酸(944g,6.2mol)。关闭加热套的电源并向混合物中加入MTBE(13L)。将形成的溶液在搅拌下冷却至室温，在搅拌下于15-25℃陈化30-40小时。通过过滤分离产物得到米色沉淀，将其在室温下晾干过夜。由此得到580gm(23%)Int-2R-扁桃酸盐。手性HPLC分析显示移动较慢的不需要的对映体以单峰存在(>99%ee)。
将滤液浓缩，用水(25L)稀释，搅拌并用50%NaOH(800ml)处理至用pH试纸测量时pH约为14。将游离碱用二氯甲烷萃取(2x17L和1x6L)。将二氯甲烷层合并，干燥(Na2SO4)并浓缩得到固体游离碱(～1150g)。通过在氮气下加热至40-50℃将游离碱溶于甲醇(17L)并加入(S)–(+)-扁桃酸(692g,4.55mol)。关闭加热套的电源并将向溶液中一次性加入MTBE(8.5L)。将形成的溶液在搅拌下冷却至室温并陈化30-40小时。通过过滤分离米色沉淀产物并在室温下晾干过夜。得到828gm(33%)S-扁桃酸盐。手性HPLC分析显示存在快速移动的对映体(>99%ee)并有两种其它的杂质，含量各为约1%(其就在不需要的对映体之前洗脱)。R-扁桃酸盐:[α]D 25=-98.1,S-扁桃酸盐:[α]D 25=+102,溶剂:DMSO(约10mg在3ml DMSO中)。手性HPLC条件:ChiralPak AD-H,250x4.6mm,30%IPA的己烷溶液，含0.1%二乙胺,流速0.8ml/min,254nm下UV检测。通过将盐在IPA中超声制备样品。
除了手性拆分外,[4aS,9bR]-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚的对映体分离还可以通过制备型色谱法用柱,20μm,5cm idx50cm L来进行。将26.4g、23.0g和14.8g外消旋6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚分别在搅拌下溶于100%乙醇(任选地轻微加热)然后用0.4μm的滤纸过滤。分别以25mL的体积注射进样并用100%乙醇以150mL/min的流速在25℃下洗脱。或者，将420g外消旋6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚以类似的方式溶解，过滤并以55mL的体积注射到柱,20μm,11cm ID x25cm L上，流速400mL/min。在330nm的紫外波长下检测产物。收集产物并将溶剂在旋转蒸发仪上在40℃及50-70mbar的真空下蒸发。将产物通过手性HPLC分析用AD-H4.6mm ID x250mm柱进行分析，柱温30℃，100%乙醇流动相，流速0.7mL/min，在200nm、230nm、250nm、280nm或325nm下检测。还将产物通过手性HPLC分析用Eclipse,5μm XDB-C8,4.6mm ID x250mm柱进行分析，柱温30℃,75:25甲醇/0.1%二乙胺水溶液，流速1mL/min，在250nm、200nm、230nm、280nm或325nm下检测。分离的产物>98%ee。
实施例3:(4aS,9bR)-6-溴-3,4,4a,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(9bH)-甲酸乙酯的制备
(4aS,9bR)-6-溴-3,4,4a,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(9bH)-甲酸乙酯可以通过如下方式制备：首先通过用50%氢氧化钠水溶液处理然后将产物萃取到MTBE中得到[4aS,9bR]-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(36.0g,0.142mol))的游离碱。然后可以通过将[4aS,9bR]-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(36.0g,0.142mol))在THF(300ml)和三乙胺(24ml)中的悬浮液在冰水浴中冷却来完成向(4aS,9bR)-6-溴-3,4,4a,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(9bH)-甲酸乙酯的转化。通过注射器泵在1小时内滴加氯甲酸乙酯(13.5ml,0.142mol)。移走冰水浴并将混合物在室温下继续搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土垫并将溶剂蒸发得到(4aS,9bR)-6-溴-3,4,4a,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(9bH)-甲酸乙酯)。1HNMR(CDCl3,300MHz):1.20-1.35(m,3H),1.73-1.85(m,1H),1.85-1.99(m,1H),3.22-3.52(m,3H),3.52-3.66(m,1H),3.66-3.95(Br,1H),3.95-4.21(m,4H),6.60(t,J=7.7Hz,1H),7.04(d,J=7.2Hz,1H),7.20(d,J=8.1Hz,1H)。
除了使用[4aS,9bR]-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(式1C化合物)的游离碱外，还可以用[4aS,9bR]-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚的(S)-扁桃酸盐进行反应。在一个100mL的圆底烧瓶上安装磁力搅拌棒、恒压加液漏斗并在加液漏斗的顶端安装氮气入口。向烧瓶中加入S-扁桃酸盐原料(5g,12.35mmol)、Na2CO3(2.88g,27.17mmol)和25mL THF。在25℃下(加热块温度)于大约70分钟内向黄色的反应混合物中加入氯甲酸乙酯(1.64g,15.11mmol)在5mL THF中的溶液。将混合物在25℃下继续搅拌10分钟并通过HPLC进行监测。通过HPLC观察到不到2%的原料，所需产物约为98%。向混合物中加入12.5mL EtOH，然后将混合物减压浓缩除去约30mL溶剂(大部分是THF)。然后向混合物中加入37.5mL H2O,所形成的混合物在pH试纸上显示pH>9。然后将黄色混合物在室温下搅拌约1小时，然后过滤。将固体用25mL H2O冲洗。在真空烘箱中在约58℃干燥约16小时，得到3.9442g黄色固体(98%收率)。固体的1H NMR是正确的，并且显示没有(s)-扁桃酸。产物的HPLC分析显示所需产物具有>99%的纯度。LC-MS显示M/e=326(M+1)的峰。
实施例4:[4aS,9bR]-5-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-溴-3,4,4a,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(9bH)-甲酸乙酯的制备
(4aS,9bR)-5-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-溴-3,4,4a,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(9bH)-甲酸乙酯可以通过将(4aS,9bR)-6-溴-3,4,4a,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(9bH)-甲酸乙酯(5.648g,17.4mmol)、2-氯乙酰胺(7.32g,78.2mmol)、碘化钾(19.2g,77.7mol)和二异丙基乙基胺(19mL,115mmol)在乙腈(80mL)中的悬浮液加热回流27小时来制备。真空除去溶剂并向残余物中加入水(200mL)，搅拌1小时。滤出形成的白色固体，用乙醇洗涤并干燥。
实施例5:(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氢-2-氧代-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-甲酸乙酯的制备
将[4aS,9bR]-5-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-溴-3,4,4a,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(9bH)-甲酸乙酯(254mg,1.34mmol)、碘化亚铜(254mg,1.34mol)、碳酸钾(3.96g,28.7mmol)和N,N’-二甲基乙二胺(0.31mL,2.87mmol)在二恶烷(20mL)中的悬浮液在回流下加热4.5小时。补加碘化亚铜(250mg,1.32mmol)和N,N’-二甲基乙二胺(0.33mL,3.05mmol)。将形成的混合物继续加热回流3小时，然后在73℃加热约66小时。将反应混合物浓缩并通过短的氧化铝柱，用100:3:3二氯甲烷:三乙胺:甲醇洗脱。将从柱子上得到的溶液蒸发得到固体并将其重新溶于二氯甲烷。将二氯甲烷溶液用盐水洗涤,用磷酸钠干燥并浓缩得到固体(3.7g,95%,HPLC显示纯度为83%)。
实施例5-A:(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氢-2-氧代-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-甲酸乙酯的制备
除了以上的实施例5外，还可以通过“一锅法”从式1D的化合物开始制备(6bR,10aS)-3,6b,9,10,10a-六氢-3-甲基-2-氧代-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-甲酸乙酯。在一个2升的4颈圆底烧瓶上安装机械搅拌器、回流冷凝器、氮气入口、带有控制器的特氟龙涂层的K型温度探针和加热套。向烧瓶中加入(4aS,9bR)-6-溴-3,4,4a,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(9bH)-甲酸乙酯(250g,769mmol)、氯乙酰胺(124g,1153mmol,1.5equiv)、碘化钾(191.5g,1160mmol,1.5equiv)、二异丙基乙基胺(266mL,1531mmol,2.0equiv)和二恶烷(625mL)。将反应加热至约103℃的回流温度直至HPLC显示不到3%的原料(约48小时)。可能需要补加N-甲基氯乙酰胺和二异丙基乙基胺。然后将反应冷却至约80℃,并在该温度下加入碘化亚铜(29.2g,153.8mmol,0.2equiv)、碳酸钾(232.5g,1682mmol,2.2equiv)、二甲基乙二胺(49.6mL,461mmol,0.6equiv)并补加二恶烷(375mL)。将反应再次加热至回流并通过HPLC监测反应。在约103℃开始回流。通过HPLC监测反应。
实施例6:(6bR,10aS)-3,6b,9,10,10a-六氢-3-甲基-2-氧代-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-甲酸乙酯的制备
将(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氢-2-氧代-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-甲酸乙酯(17.3g,57.4mmol)、K2CO3(15.8g,114mmol)和碘甲烷(66ml,1060mmol)加入到2L的压力瓶中并加入500ml丙酮。将压力瓶在油浴中于109℃加热5.5小时然后冷却至室温。真空除去丙酮和过量的碘甲烷并加入200ml水，然后用DCM萃取。将DCM层合并，用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂得到(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氢-3-甲基-2-氧代-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-甲酸乙酯。
实施例6-A:(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氢-3-甲基-2-氧代-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-甲酸乙酯的制备
除了以上实施例6外，还可以通过“一锅法”从式1D的化合物开始制备(6bR,10aS)-3,6b,9,10,10a-六氢-3-甲基-2-氧代-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-甲酸乙酯。在一个2升的4颈圆底烧瓶上安装机械搅拌器、回流冷凝器、氮气入口、带有控制器的特氟龙涂层的K型温度探针和加热套。向烧瓶中加入(4aS,9bR)-6-溴-3,4,4a,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(9bH)-甲酸乙酯(250g,769mmol)、N-甲基氯乙酰胺(124g,1153mmol,1.5equiv)、碘化钾(191.5g,1160mmol,1.5equiv)、二异丙基乙基胺(266mL,1531mmol,2.0equiv)和二恶烷(625mL)。将反应加热至约103℃的回流温度直至HPLC显示不到3%的原料(约48小时)。可能需要补加N-甲基氯乙酰胺和二异丙基乙基胺。然后将反应冷却至约80℃,并在该温度下加入碘化亚铜(29.2g,153.8mmol,0.2equiv)、碳酸钾(232.5g,1682mmol,2.2equiv)、二甲基乙二胺(49.6mL,461mmol,0.6equiv)并补加二恶烷(375mL)。将反应再次加热至回流并通过HPLC监测反应。在约103℃开始回流。通过HPLC监测反应。
当反应结束时，将反应液冷却至约40℃并倒在快速硅胶级的塞子上(625g,2.5g/g)。将其用6.25L乙酸乙酯洗脱(真空下)。将洗脱液浓缩得到固体残余物(320gm)，然后溶于热乙醇(800ml)。将该混合物冷却至室温并搅拌过夜。第二天，将其冷却至0-5℃，陈化1小时然后过滤。将滤饼用冷的乙醇(150ml)洗涤并晾干得到170克(70%)白色固体状产物，HPLC显示其纯度>99A%。HPLC10:90至90:10CH3CN:H2O，15min。保持90:102min,0.025%TFA缓冲液,1.5mL/min,UV(220nm),Phenomenex Jupiter C18柱4.6mm x250mm。LC/MS在总离子色谱中显示产物纯度为75A%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)1.28(t,J=6.9Hz,3H),1.86-1.96(m,2H),2.72(br,1H),3.09-3.48(m,7H),3.86-4.21(m,5H),6.75(dd,J=1.2,7.8Hz,1H),6.82(t,J=7.8Hz,1H),6.90(dd,J=1.2,7.2Hz,1H)。
实施例7:(6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-甲酸酯的制备
(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氢-3-甲基-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-甲酸乙酯可以通过将BH3·THF(1M的THF溶液,143mL,143mmol)在室温下于15分钟内滴加到(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氢-3-甲基-2-氧代-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-甲酸乙酯(18.0g,约57mmol)在50ml THF中的悬浮液中进行制备。将形成的混合物加热回流3小时。将反应混合物在冰水浴中冷却并滴加150ml6N HCl。真空除去THF后，加入2N NaOH直至pH=9，然后用500ml DCM萃取。将DCM层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到粗品(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氢-3-甲基-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]-喹喔啉-8-甲酸乙酯。
或者，(6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉还可以按照如下方式制备:在一个5L的3颈圆底烧瓶上安装顶置搅拌器、氮气入口和特氟龙涂层的K型温度探针并向其中加入溶于THF(约50mL)的(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氢-3-甲基-2-氧代-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-甲乙酸酯(218g,691.3mmol)。将反应瓶抽真空/充入氮气3次，然后通过加液漏斗缓慢加入1M BH3-THF复合物在THF中的溶液(1962mL,1962mmol,2.8equiv)。然后将形成的澄清溶液在60℃下加热。将得到的混合物在60℃下加热约17小时，HPLC显示有89.0%的所需产物和约3.0%未反应的底物。将混合物在60℃继续搅拌3小时，然后在冰浴中冷却至约10℃。通过加液漏斗向混合物中缓慢加入MeOH(327mL,8073mmol,11.7equiv)，同时保持内部温度低于25℃。将形成的混合物在冰浴上搅拌约30分钟，然后真空浓缩得到黄色糊状物。将粗品糊状物在EtOAc(2180mL)和H2O(2180mL)之间进行分配。将分出的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩得到227.6g黄色液体。液体的HPLC分析表明有89%的所需产物和2.6%的杂质(RRt0.62)以及2.5%的原料。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.28(t,J=7.0Hz,3H),1.79-1.95(m,2H),2.74-2.92(m,5H),3.02-3.22(m,2H),3.22-3.38(m,3H),3.54-3.64(m,1H),3.78-4.24(m,4H),6.41(d,J=7.8Hz,1H),6.54(d,J=7.2Hz,1H),6.66(t,J=7.7Hz,1H);13C-NMR(CDCl3,75MHz)δ14.9,24.7,37.7,39.9,41.4,44.4,45.8,50.7,61.4,65.0,109.3,113.3,120.6,128.8,135.1,138.2,155.6。
实施例8:(6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉的制备
将(6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-甲酸酯(约18.5g,57mmol)、KOH(12.7g,226mmol)和正丁醇加入300ml压力瓶中并在油浴中于120℃加热3小时。真空除去正丁醇并加入300ml水，然后用DCM萃取。将DCM层合并，用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂得到(6bR,10aS)-乙基-3-甲基-2,3,6b,7,8,9,10,10a-八氢-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉。
或者，在一个5L的3颈圆底烧瓶中将剩余的Int-7粗品溶于浓HCl(1090mL)，然后将(6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-甲酸酯加入到5L反应瓶中。将形成的溶液在95℃加热15小时。然后将混合物在冰浴中冷却至约10℃并加入MTBE(1090mL)。然后通过加液漏斗向混合物中缓慢加入25%NaOH溶液(1308mL)，同时保持内部温度低于30℃。在加入NaOH溶液后，水层显示pH>14。然后向混合物中加入EtOAc(1090mL)，将形成的深色混合物在冰浴中搅拌约5分钟。分层，将水层用EtOAc(1090mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1090mL)洗涤，过滤并减压浓缩得到166.8g深棕色液体(理论收率158.5g)。液体的HPLC分析表明有88.1%的所需产物。产物的1H NMR是正确的，并且显示没有单个杂质的含量超过5%。LC-MS分析显示约93%的主峰，M/e=230(M+1)。将产物在N2下在冷的室内保存。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.71-1.97(m,2H),2.58-2.70(m,1H),2.80-2.92(m,6H),2.98-3.12(m,2H),3.26-3.37(m,3H),3.55-3.64(m,1H),6.41(d,J=7.8Hz,1H),6.51(d,J=7.2Hz,1H),6.65(t,J=7.8Hz,1H)。
实施例9:4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮的制备
将(6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉(约11.8g,约50mmol)、4-氯-4’-氟丙基苯基酮(15.0g,74.8mmol)、三乙胺(30mL,214mmol)和碘化钾(12.6g,76mmol)在二恶烷(65ml)和甲苯(65ml)中的混悬液加热至回流7小时。过滤并蒸发溶剂后，加入200ml DCM。将DCM溶液用盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并浓缩至约55ml。将浓缩的溶液滴加到600ml0.5N HCl的乙醚溶液中。滤出固体并用乙醚洗涤，然后将其溶于水。将形成的水溶液用2N NaOH碱化并用DCM萃取。将DCM层合并，用盐水洗涤(2x200mL)并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂并将残余物进行硅胶色谱得到4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮。
除了使用二恶烷外，反应还可在3-戊酮中进行。向一个安装有机械搅拌器、氮气入口、回流冷凝器和温度探针的5L三颈圆底烧瓶中加入230g(6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉(1mol)、249.78g KI(1.5mol,1.5equiv)、194.12g iPr2 NEt(1.5mol,1.5equiv)、301.76g4-氯-4’-氟丙基苯基酮(1.5mol,1.5equiv)和2300mL3-戊酮。将成的混合物在95℃(内温)下加热17小时，然后通过HPLC监测反应是否结束。然后用冰浴将混合物冷却至约10℃，然后加入5%NaOH溶液(2300mL)。然后将分出的水层用EtOAc(2300mL)萃取。将合并的有机层用硅胶垫(115g，用EtOA预塞满)过滤。然后将硅胶用EtOAc(2300mL)冲洗。将合并的滤液减压浓缩得到深棕色液体。然后向液体中加入EtOAc(2300mL)，随后加入1.5N HCl溶液(2300mL)。将混合物在室温下搅拌约20分钟，分层。将分离的有机层用1.5N HCl溶液(1150mL)萃取，然后分层。将合并的水层在冰浴中冷却至约10℃，然后加入EtOAc(2300mL)。通过加液漏斗向搅拌的混合物中加入25%NaOH溶液(1000mL)，同时保持内温低于25℃。将形成的混合物在冰浴中搅拌约20分钟，然后分层。pH试纸显示水层的pH在11至12之间。将水层用EtOAc(1150mL)反萃取，分层。将合并的有机层用盐水洗涤(1150mL),用Na2SO4(230g)干燥，过滤并真空浓缩得到368.8g深棕色液体。将粗品游离碱在N2下在黑暗的冷室内保存。

Claims (56)

1.游离或盐形式的下列化合物的用途：
a)式2B的化合物：
其中:
(i)k是1；
(ii)m是1；
(iii)A＝Cl、Br、F或I；
(iv)R5是H或C1-4烷基；
(v)R7、R8和R9是H；
或
b)式2C的化合物:
其中:
(i)k是1；
(ii)m是1；
(iii)A＝Cl、Br、F或I；
(iv)R5是H或C1-4烷基；
(v)R7、R8和R9是H；
用于制备游离或盐形式的式2J的化合物:
其中:
(i)k是1；
(ii)m是1；
(iii)n是1；
(iv)X是N；
(v)R5是H或C1-4烷基；
(vi)R7、R8和R9是H；
(vii)R10是H或C1-4烷基；
(viii)R6a和R6b是H；并且
(ix)R1是4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基。
2.权利要求1所述的用途，其中式2J化合物中的R5是H，式2B化合物和/或式2C化合物中的R5是H且A是Br。
3.权利要求1所述的用途，还包括如下步骤：
a)将式2A的化合物
还原成式2B的化合物
其中对于式2A和2B的化合物:
(i)k是1；
(ii)m是1；
(iii)A＝Cl、Br、F或I；
(iv)R5是H或C1-4烷基；
(v)R7、R8和R9是H；并且
b)通过手性酸拆分或手性色谱法分离式2B化合物。
4.权利要求3所述的用途，其中的步骤(a)使用选自下列的试剂:
a)硅烷和酸；
b)氰基硼氢化钠和酸；
c)锌和酸；
d)钠和液氨；
e)钠和乙醇；
f)硼烷-三乙胺；和
g)氢和选自镍、钯炭、硼化镍、金属铂、氧化铂、氧化铑、氧化钌和氧化锌的金属催化剂。
5.权利要求3所述的用途，其中的步骤a)包括使用硅烷和酸。
6.权利要求3所述的用途，其中的步骤a)包括使用三乙基硅烷和酸。
7.权利要求3所述的用途，其中的步骤a)包括使用三乙基硅烷和三氟乙酸。
8.权利要求3、4、5、6或7所述的用途，其中在步骤(b)中通过手性酸拆分分离式2B的化合物，其中所述的手性酸拆分步骤使用扁桃酸。
9.权利要求8所述的用途，其中所述的手性酸拆分步骤使用(S)-(+)-扁桃酸。
10.权利要求3-7任意一项所述的用途，其中R5是H且A是Br。
11.权利要求3-7任意一项所述的用途，其中在步骤(b)中通过手性色谱法分离式2B的化合物，其中所述的手性色谱法使用直链淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)柱。
12.权利要求8所述的用途，还包括将游离或盐形式的式2D的化合物:
其中:
(i)k是1；
(ii)m是1；
(iii)A＝Cl、Br、F或I；
(iv)B是保护基；
(v)R5是H或C1-4烷基；
(vi)R7、R8和R9是H；
用(a)2-氯乙酰胺和二异丙基乙基胺；和(b)选自元素周期表第8-11族的过渡金属催化剂和(c)碱进行处理的步骤。
13.权利要求12所述的用途，其中所述的金属催化剂是铜催化剂。
14.权利要求12所述的用途，其中所述的金属催化剂选自CuI、CuCl、CuBr、CuBr2、醋酸Cu(II)、Cu2Cl2、Cu2O和Cu。
15.权利要求12所述的用途，其中所述的金属催化剂是CuI。
16.权利要求15所述的用途，还包括使用选自下列的配体:2-苯基苯酚、2,6-二甲基苯酚、2-异丙基苯酚、1-萘酚、8-羟基喹啉、8-氨基喹啉、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、2-(二甲基氨基)乙醇、N,N-二乙基水杨基酰胺、2-(二甲基氨基)甘氨酸、N,N,N',N'-四甲基-1,2-二氨基乙烷、4,7-二苯基-1,10-菲咯啉、4,7-二甲基-1,10-菲咯啉、5-甲基-1,10-菲咯啉、5-氯-1,10-菲咯啉、5-硝基-1,10-菲咯啉、4-(二甲基氨基)吡啶、2-(氨基甲基)吡啶、(甲基亚氨基)二乙酸、顺式-1,2-二氨基环己烷、反式-1,2-二氨基环己烷、顺式-和反式-1,2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、反式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、顺式-和反式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N-甲苯基-1,2-二氨基环己烷、反式-N-甲苯基-1,2-二氨基环己烷、顺式-和反式-N-甲苯基-1,2-二氨基环己烷的混合物、乙醇胺、1,2-二氨基乙烷、N,N'-二甲基-1,2-二氨基乙烷、N,N-二甲基-2-羟基苯甲酰胺、N,N-二乙基-2-羟基苯甲酰胺、氟-N,N-二乙基-2-羟基苯甲酰胺、氯-N,N’-二乙基-2-羟基苯甲酰胺、(2-羟基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮、联苯-2-酚、2-吡啶基苯酚、1,2-苯二胺、氨、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮或它们的混合物。
17.权利要求16所述的用途，其中所述的配体是1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
18.权利要求16所述的用途，其中所述的配体是N,N’-二甲基-1,2-二氨基乙烷。
19.权利要求12-18任意一项所述的用途，其中所述的碱是碱金属或碱土金属的碳酸盐。
20.权利要求12-18任意一项所述的用途，其中所述的碱是碳酸钾。
21.权利要求12-18任意一项所述的用途，其中R5是H且A是Br。
22.权利要求1所述的用途，还包括将式2D的化合物
其中:
(i)k是1；
(ii)m是1；
(iii)A＝Cl、Br、F或I；
(iv)B是保护基；
(v)R5是H或C1-4烷基；
(vi)R7、R8和R9是H；
用(a)如下通式的亲核性烷基卤化物:
其中:
(i)A＝Cl、F、Br或I；
(ii)X–Y-是H(R’)N-CH2–或H(R’)N-C(O)–，其中R’是H或C1-4烷基；
并且
(iii)n是1；
和(b)碱进行处理的步骤。
23.权利要求22所述的用途，其中所述的亲核性烷基卤化物是2-氯乙酰胺。
24.权利要求22或23所述的用途，还包括使用碘化钾。
25.权利要求22或23所述的用途，其中R5是H且A是Br。
26.权利要求1所述的用途，还包括将游离或盐形式的式2G的化合物的酮基用还原剂还原成亚甲基的步骤:
其中:
(i)k是1；
(ii)m是1；
(iii)n是1；
(iv)B是保护基；
(v)R5是H或C1-4烷基；
(vi)R7、R8和R9是H；并且
(vii)R10是H或C1-4烷基。
27.权利要求26所述的用途，其中的还原剂是硼烷。
28.权利要求26所述的用途，其中的还原剂是硼烷-THF。
29.权利要求1所述的用途，还包括将游离或盐形式的式2C化合物的吡啶氮原子用保护试剂进行保护的步骤。
30.权利要求29所述的用途,其中所述的保护试剂具有如下通式
其中:
(i)Y是卤素、咪唑基、苯并三唑、N-(氧基)琥珀酰亚胺、烷氧基、-O-烷基芳基或-O-芳基；
(ii)Z是任选取代的烷基、芳基、烷基芳基或-OR，其中R是烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；并且
(iii)P是-C(O)-、-C(O)O-或S(O)2。
31.权利要求1所述的用途，还包括将游离或盐形式的式2D的化合物
其中:
(i)k是1；
(ii)m是1；
(iii)A＝Cl、Br、F或I；
(iv)B是保护基；
(v)R5是H或C1-4烷基；
(vi)R7、R8和R9是H；
用下列物质处理的步骤:
(a)二苯甲酮亚胺；
(b)选自第8-11族的过渡金属催化剂；
(c)碱；和
(d)选自下列的配体:
(1)选自下列的酚或胺配体：任选取代的芳基醇、1,2-二胺、1,2-氨基醇、咪唑卡宾、4-(二甲基氨基)吡啶、2-(氨基甲基)吡啶、4,7-二苯基-1,10-菲咯啉、4,7-二甲基-1,10-菲咯啉、5-甲基-1,10-菲咯啉、5-氯-1,10-菲咯啉和5-硝基-1,10-菲咯啉；
(2)式1所示的配体:
其中
·A和B彼此独立地表示选自单环或多环环烷基、环烯基、芳基和杂环的稠环，所述的环在环结构中具有4至8个原子；
·X表示NR2、P(烷基)2、P(环烷基)2、AsR2或OR；
·Y表示H、烷基、NR2或AsR2；
·X和Y不同；
·R、Ra、Rb、Rc和Rd在每次出现时彼此独立地表示氢、卤素、烷基、链烯基、链炔基、羟基、烷氧基、硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺、酰胺、磷酰基、磷酸酯、膦、羰基、羧基、甲酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒基烷基、酮、醛、酯、杂烷基、腈、胍、脒、缩醛、缩酮、胺氧化物、芳基、杂芳基、叠氮化物、氮杂环丙烷、氨基甲酸酯、环氧化物、羟胺酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R80；
·Re和Rf在每次出现时彼此独立地表示卤素、烷基、链烯基、链炔基、羟基、烷氧基、硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺、酰胺、磷酰基、磷酸酯、膦、羰基、羧基、甲酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒基烷基、酮、醛、酯、杂烷基、腈、胍、脒、缩醛、缩酮、胺氧化物、芳基、杂芳基、叠氮化物、氮杂环丙烷、氨基甲酸酯、环氧化物、羟胺酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R80；
·A和B彼此独立地是未取代的或分别被Re和Rf取代，取代的最高次数受稳定性和价键规则的限制；
·Ra和Rb、或Rc和Rd、或同时，合在一起任选地表示在环的骨架中具有总共5-7个原子的环；所述的环在其骨架中具有0、1个杂原子；并且所述的环是取代或未取代的；
·R80表示未取代的或取代的芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；
·m是0至8的整数，包括端值；并且
·当是手性的时，所述配体是对映体的混合物或单个对映体；
(3)式2所示的配体:
其中
·X表示PR2；
·Y表示H、NR2、OR或SR；
·R在每次出现时独立地表示烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或--(CH2)m--R80；
·Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh在每次出现时彼此独立地表示氢、卤素、烷基、链烯基、链炔基、羟基、烷氧基、硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺、酰胺、磷酰基、磷酸酯、膦、羰基、羧基、甲酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒基烷基、酮、醛、酯、杂烷基、腈、胍、脒、缩醛、缩酮、胺氧化物、芳基、杂芳基、叠氮化物、氮杂环丙烷、氨基甲酸酯、环氧化物、羟胺酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R80；
·选自Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh的一对或多对彼此相邻的取代基合在一起任选地表示在环的骨架中具有总共5-7个原子的环；所述的环在其骨架中具有0、1个杂原子；并且所述的环是取代或未取代的；
·R80表示未取代的或取代的芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；
·m是0至8的整数，包括端值；并且
·当是手性的时，所述配体是对映体的混合物或单个对映体；
(4)式3所示的配体:
其中
·X表示NR2、P(烷基)2、P(环烷基)2、AsR2或OR；
·Y表示H、烷基、NR2、AsR2或OR；
·X和Y不同；
·R、Ra、Rb、Rc和Rd在每次出现时彼此独立地表示氢、卤素、烷基、链烯基、链炔基、羟基、烷氧基、硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺、酰胺、磷酰基、磷酸酯、膦、羰基、羧基、甲酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒基烷基、酮、醛、酯、杂烷基、腈、胍、脒、缩醛、缩酮、胺氧化物、芳基、杂芳基、叠氮化物、氮杂环丙烷、氨基甲酸酯、环氧化物、羟胺酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R80；
·Re和Rf在每次出现时彼此独立地表示卤素、烷基、链烯基、链炔基、羟基、烷氧基、硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺、酰胺、磷酰基、磷酸酯、膦、羰基、羧基、甲酰胺、酸酐、硅烷基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒基烷基、酮、醛、酯、杂烷基、腈、胍、脒、缩醛、缩酮、胺氧化物、芳基、杂芳基、叠氮化物、氮杂环丙烷、氨基甲酸酯、环氧化物、羟胺酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或--(CH2)m--R80；
·联萘核的B和B'环彼此独立地是未取代的或分别被Re和Rf取代，取代的最高次数受稳定性和价键规则的限制；
·Ra和Rb、或Rc和Rd、或同时，合在一起任选地表示在环的骨架中具有总共5-7个原子的环；所述的环在其骨架中具有0、1个杂原子；并且所述的环是取代或未取代的；
·R80表示未取代的或取代的芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；
·m是0至8的整数，包括端值；并且
·当是手性的时，所述配体是对映体的混合物或单个对映体；
(5)式4所示的配体:
其中:
·R在每次出现时独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基和--(CH2)m--R80；
·联苯核的A和A'环彼此独立地是未取代的或分别被Ra和Rb取代，取代的最高次数受稳定性和价键规则的限制；
·Ra和Rb在每次出现时彼此独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤素、--SiR3和--(CH2)m--R80；
·R80表示未取代的或取代的芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；
·m是0至8的整数，包括端值；并且
·当是手性的时，所述配体是对映体的混合物或单个对映体；
(6)式5所示的配体:
其中
·R在每次出现时独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基和--(CH2)m--R80；
·联萘核的A、B、A'和B'环彼此独立地是未取代的或分别被Ra、Rb、Rc和Rd取代，取代的最高次数受稳定性和价键规则的限制；
·Ra、Rb、Rc和Rd在每次出现时彼此独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤素、--SiR3和--(CH2)m--R80；
·R80表示未取代的或取代的芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；
·m是0至8的整数，包括端值；并且
·当是手性的时，所述配体是对映体的混合物或单个对映体；
·条件是当R是环烷基或芳基时，有至少一个Ra、Rb、Rc或Rd；
(7)式6所示的配体:
其中
·R在每次出现时独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基和--(CH2)m--R80；
·联苯核的A和A'环彼此独立地是未取代的或分别被Ra和Rb取代，取代的最高次数受稳定性和价键规则的限制；
·Ra和Rb在每次出现时独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤素、--SiR3和--(CH2)m--R80；
·R80表示未取代的或取代的芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；
·m是0至8的整数，包括端值；并且
·当是手性的时，所述配体是对映体的混合物或单个对映体；
(8)式7所示的配体:
其中
·R在每次出现时独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基和--(CH2)m--R80；
·P(R)2表示P(烷基)2或P(环烷基)2；
·联萘核的A、B、A'和B'环彼此独立地是未取代的或分别被Ra、Rb、Rc和Rd取代，取代的最高次数受稳定性和价键规则的限制；
·Ra、Rb、Rc和Rd在每次出现时彼此独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤素、--SiR3和--(CH2)m--R80；
·R80表示未取代的或取代的芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；
·m是0至8的整数，包括端值；并且
·当是手性的时，所述配体是对映体的混合物或单个对映体；和
(9)2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘。
32.权利要求31所述的用途，其中所述的催化剂是Pd2(dba)2。
33.权利要求31所述的用途，其中所述的配体是2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘。
34.权利要求1所述的用途，还包括将游离或盐形式的式2E’的化合物
其中:
(i)k是1；
(ii)m是1；
(iii)B是保护基；
(iv)R5是H或C1-4烷基；
(v)R7、R8和R9是H，
用:
(1)具有如下通式的卤代乙酸烷基酯:
其中:
(i)A是Cl、Br或I；并且
(ii)R12是C1-4烷基；和
(2)碱进行处理的步骤。
35.权利要求34所述的用途，其中所述的卤代乙酸烷基酯是溴乙酸乙酯。
36.权利要求1所述的用途，还包括将游离或盐形式的式2F’的化合物用烷基卤化物在碱的存在下N-烷基化的步骤:
其中:
(i)k是1；
(ii)m是1；
(iii)n是1；
(iv)B是保护基；
(v)R5是H或C1-4烷基；
(vi)R7、R8和R9是H；并且
(vii)-X–Y-是–(R’)N-CH2–或–(R’)N-C(O)–,其中R’是H。
37.权利要求36所述的用途，其中所述的烷基卤化物是碘甲烷。
38.权利要求1所述的用途，还包括将游离或盐形式的式2H的化合物脱保护的步骤:
其中:
(i)k是1；
(ii)m是1；
(iii)n是1；
(iv)B是保护基；
(v)R5是H或C1-4烷基；
(vi)R7、R8和R9是H；
(vii)X是N；
(viii)R10是H或C1-4烷基；并且
(ix)R6a和R6b是H。
39.权利要求1所述的用途，还包括将游离或盐形式的式2I的化合物:
其中:
(i)k是1；
(ii)m是1；
(iii)n是1；
(iv)R5是H或C1-4烷基；
(v)R7、R8和R9是H；
(vi)X是N；
(vii)R10是H或C1-4烷基；并且
(viii)R6a和R6b是H；
用(a)如下通式的化合物:
其中:
(i)Z是-C(O)-、-O-或S(O)2-；
(ii)R13是任选取代的芳基、芳基C1-C6烷基、C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基C1-C6烷基；并且
(iii)G是C1-C8烷基卤化物；
和(b)碱进行N-烷基化的步骤。
40.权利要求39所述的用途，其中通式G-Z-R13的化合物是4-氯-4’-氟丙基苯基酮。
41.权利要求39所述的用途，其中通式G-Z-R13的化合物是1-(3-氯丙氧基)-4-氟苯。
42.权利要求39所述的用途，还包括使用碘化钠或碘化钾。
43.权利要求1所述的用途，还包括如下步骤：
a)将游离或盐形式的式2D的化合物:
其中:
k是1；
m是1；
A＝Cl、Br、F或I；
B是保护基；
R5是H或C1-4烷基；
R7、R8和R9是H；
用(i)如下通式的亲核性烷基卤化物:
其中:
(i)A＝Cl、F、Br或I；
(ii)X–Y-是H(R’)N-CH2–或H(R’)N-C(O)–，其中R’是H或C1-4烷基；并且
(iii)n是1；
(ii)碱和
(iii)碘化钾处理；和
b)加入(i)CuI；(ii)碱；和(iii)任选的选自下列的配体:2-苯基苯酚、2,6-二甲基苯酚、2-异丙基苯酚、1-萘酚、8-羟基喹啉、8-氨基喹啉、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、2-(二甲基氨基)乙醇、N,N-二乙基水杨基酰胺、2-(二甲基氨基)甘氨酸、N,N,N',N'-四甲基-1,2-二氨基乙烷、4,7-二苯基-1,10-菲咯啉、4,7-二甲基-1,10-菲咯啉、5-甲基-1,10-菲咯啉、5-氯-1,10-菲咯啉、5-硝基-1,10-菲咯啉、4-(二甲基氨基)吡啶、2-(氨基甲基)吡啶、(甲基亚氨基)二乙酸、顺式-1,2-二氨基环己烷、反式-1,2-二氨基环己烷、顺式-和反式-1,2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、反式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、顺式-和反式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N-甲苯基-1,2-二氨基环己烷、反式-N-甲苯基-1,2-二氨基环己烷、顺式-和反式-N-甲苯基-1,2-二氨基环己烷的混合物、乙醇胺、1,2-二氨基乙烷、N,N'-二甲基-1,2-二氨基乙烷、N,N-二甲基-2-羟基苯甲酰胺、N,N-二乙基-2-羟基苯甲酰胺、氟-N,N-二乙基-2-羟基苯甲酰胺、氯-N,N’-二乙基-2-羟基苯甲酰胺、(2-羟基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮、联苯-2-酚、2-吡啶基苯酚、1,2-苯二胺、氨、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮和N-丁基乙二胺。
44.权利要求43所述的用途，其中步骤(a)(i)所述的亲核性烷基卤化物是氯乙酰胺或N-甲基氯乙酰胺。
45.权利要求43所述的用途，其中步骤(a)(ii)所述的碱是二异丙基乙基胺。
46.权利要求43所述的用途，其中步骤(a)(i)所述的亲核性烷基卤化物是N-甲基氯乙酰胺，步骤(a)(ii)所述的碱是二异丙基乙基胺。
47.权利要求43-46任意一项所述的用途，其中步骤(b)包括使用配体。
48.权利要求47所述的用途，其中所述的配体是1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
49.权利要求47所述的用途，其中的配体选自N,N'-二甲基-1,2-二氨基乙烷、反式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、N-丁基乙二胺。
50.权利要求47所述的用途，其中的配体是N,N'-二甲基-1,2-二氨基乙烷。
51.权利要求43所述的用途，其中步骤(b)中的碱是碳酸钾。
52.权利要求48所述的用途，其中步骤(b)中的过渡金属催化剂是CuI；步骤(b)中的碱是碳酸钾。
53.权利要求47所述的用途，其中步骤(b)中的铜催化剂选自CuI、CuCl、CuBr、CuBr2、醋酸Cu(II)、Cu2Cl2、Cu2O和Cu。
54.权利要求47所述的用途，其中步骤(b)中的过渡金属催化剂是CuI。
55.权利要求1所述的用途，其中A是Br。
56.权利要求26-46任意一项所述的用途，其中R5是H且A是Br。
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