ES2776889T3 - Síntesis de gamma-carbolinas condensadas a heterociclo sustituido - Google Patents

Síntesis de gamma-carbolinas condensadas a heterociclo sustituido Download PDF

Info

Publication number
ES2776889T3
ES2776889T3 ES08742074T ES08742074T ES2776889T3 ES 2776889 T3 ES2776889 T3 ES 2776889T3 ES 08742074 T ES08742074 T ES 08742074T ES 08742074 T ES08742074 T ES 08742074T ES 2776889 T3 ES2776889 T3 ES 2776889T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
formula
aryl
compound
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08742074T
Other languages
English (en)
Inventor
John Tomesch
Peng Li
Wei Yao
Qiang Zhang
James Beard
Andrew Thompson
Hua Cheng
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Intra Cellular Therapies Inc
Original Assignee
Intra Cellular Therapies Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39759858&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2776889(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Intra Cellular Therapies Inc filed Critical Intra Cellular Therapies Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2776889T3 publication Critical patent/ES2776889T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/16—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Uso de un compuesto de fórmula 2G': **(Ver fórmula)** en donde: (i) k es 1 o 2; (ii) m es 0, 1 o 2; (iii) n es 1, 2 o 3; (iv) B es un grupo protector; (v) R5 es H o alquilo C1-C4; (vi) R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, halo, haloalquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1-C6; (vii) X-Y es un **(Ver fórmula)** (viii) R10 es H o alquilo C1-4, en forma libre o de sal, en la fabricación de un compuesto de Fórmula 2J: **(Ver fórmula)** en donde: (i) k es 1 o 2;: (ii) m es 0, 1 o 2;: (iii) n es 1, 2 o 3;: (iv) X es N;: (v) R5 es H o alquilo C1-C4;: (vi) R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, hidroxi, alcoxi C1-6, nitro, halo, haloalquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1-C6;: (vii) R10 es H o alquilo C1-4;: ...

Description

DESCRIPCIÓN
Síntesis de gamma-carbolinas condensadas a heterociclo sustituido
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método para la preparación de gamma-carbolinas condensadas a heterociclo sustituido, intermedios útiles para producirlas y un método para producir dichos intermedios.
Antecedentes de la invención
Las gamma-carbolinas condensadas a heterociclo sustituido son útiles como agonistas o antagonistas de los receptores 5-HT2, en particular los receptores 5-HT2A y 5-HT2C, para tratar trastornos del sistema nervioso central, que incluyen obesidad, ansiedad, depresión, psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueño, trastornos sexuales, migraña, afecciones asociadas con dolor cefálico, fobias sociales y trastornos gastrointestinales tales como disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal.
El documento US 2004/0220178 A1 (Robichaud et al.) divulga gamma-carbolinas condensadas a heterociclo sustituido y el uso de dichos compuestos o sus formas de sal farmacéuticamente aceptables, en métodos para tratar el comportamiento adictivo y los trastornos del sueño.
Los métodos tradicionales para la preparación de gamma-carbolinas condensadas a heterociclo sustituido enantioméricamente puras implican ciclación de indol de Fischer de aril hidrazina (por ejemplo, dihidroquinoxalin-1-(2H)-amina, 2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-amina o 2H-benzo[b][1,4]tiazin-4(3H)-amina) con cetonas cíclicas sustituidas adecuadamente (por ejemplo, piperidin-4-ona) para proporcionar compuestos de indol tetracíclicos (por ejemplo, 1,3,7,8,9,10-hexahidro-1H-pirido-[3',4':4,5]-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina). Este núcleo indol se reduce después para proporcionar el producto dihidroindol tetracíclico cis o trans (es decir, indolina tetracíclica cis o trans), lo que requiere procedimientos de purificación exhaustivos tales como cromatografía quiral en columna para proporcionar un producto enantioméricamente puro. Este método como un todo es ineficaz debido a que requiere un exceso de reactivos e intermedios de reacción para producir productos racémicos, en donde dicho producto se purifica en la etapa final para dar un rendimiento del 25-50 % en el mejor de los casos. Existe por lo tanto una necesidad de un proceso más eficaz para fabricar gamma-carbolinas condensadas a heterociclo sustituido enantioméricamente puras.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona usos de compuestos, métodos para preparar compuestos y determinados compuestos per se, tal como se define en las reivindicaciones. La siguiente descripción está sujeta a esta definición.
La presente divulgación proporciona métodos para la preparación de gamma-carbolinas condensadas a heterociclo sustituido en las formas libre o de sal farmacéuticamente aceptable, intermedios usados en la preparación, por ejemplo intermedios del tipo 2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol enantioméricamente puros y los métodos para producir dichos intermedios y dichas gamma-carbolinas condensadas a heterociclo sustituido se divulgan en la presente divulgación.
Las gamma-carbolinas condensadas a heterociclo sustituido y sus sales farmacéuticamente aceptables producidas de acuerdo con la presente divulgación se representan mediante la estructura principal mostrada en la fórmula 1J:
Figure imgf000002_0001
Las representaciones a modo de ejemplo de los compuestos de la divulgación y R1 R6a, R6b, R7, R8 R9 R10, X, k, m y n son como se describen en las patentes de Estados Unidos n.° 6.552.017; 6.548.493; 6.713.471 y 6.849.619, patentes reexpedidas de Estados Unidos n.° 39.680 y 38.679 y solicitud de patente publicada de Estados Unidos n.° US 2004/0220178 A1 y US 2004/0209864 A1. Se ha descubierto que estos compuestos son útiles como agonistas y antagonistas del receptor 5-HT2 usados para tratar trastornos del sistema nervioso central que incluyen obesidad, ansiedad, depresión, psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueño, trastornos sexuales, migraña, afecciones asociadas con dolor cefálico, fobias sociales y trastornos gastrointestinales tales como disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal.
Por lo tanto, la presente divulgación proporciona compuestos del tipo dihidroindol (o indolina) cis sustancialmente enantioméricamente puros, tal como se divulga a continuación en las fórmulas 1C, 1D, 1E, 1E', 1F" y 1G', por ejemplo, al menos un 70 %, preferentemente un 80 %, más preferentemente al menos un 90 %, lo más preferentemente más de un 95 % de compuestos cis de las fórmulas siguientes (por ejemplo, 1C, 1D, 1E, 1E', 1F" y 1G') con respecto al resto de sus otros estereoisómeros, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, que son útiles, por ejemplo, como intermedios para la producción de compuestos de fórmula 1J:
1.1: Compuestos de fórmula 1C:
Figure imgf000003_0001
en donde:
(i) k es 1 o 2;
(ii) m es 0, 1 o 2;
(iii) A = Cl, Br, F o I;
(iv) R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, halo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
1.2: Compuestos de fórmula 1D:
Figure imgf000003_0002
en donde:
(i) k es 1 o 2;
(ii) m es 0, 1 o 2;
(iii) A = Cl, Br, F o I;
(iv) B es un grupo protector;
(v) R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, halo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
1.3: Compuestos de fórmula 1E':
Figure imgf000004_0001
en donde:
(i) k es 1 o 2;
(ii) m es 0, 1 o 2;
(iii) B es un grupo protector.
(iv) R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, halo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
1.4: Compuestos de fórmula 1E:
Figure imgf000004_0002
en donde:
(i) k es 1 o 2;
(ii) m es 0, 1 o 2;
(iii) n es 1, 2 o 3;
(iv) A = Cl, Br, F o I;
(v) B es un grupo protector;
(vi) R7, R8 y R9 son R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, halo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y
(vii) X-Y- es un HO-CH2-, HS-CH2-, H(R')N-CH2- o H(R')N-C(O)-, en donde R' es H o alquilo C1.4.
1.5: Compuestos de fórmula 1F"
Figure imgf000005_0001
Fórmula 1F"
en donde:
(i) k es 1 o 2;
(ii) m es 0, 1 o 2;
(iii) n es 1, 2 o 3;
(iv) B es un grupo protector;
(v) R7, R8 y R9 son R7 , R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, halo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y
(vi) -X-Y- es -(R')N-C(O)-, en donde R' es H o alquilo C1-4.
1.6: Compuestos de fórmula 1G':
Figure imgf000005_0002
Fórmula 1G'
en donde:
(i) k es 1 o 2;
(ii) m es 0, 1 o 2;
(iii) n es 1, 2 o 3;
(iv) B es un grupo protector;
(v) R7, R8 y R9 son R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, halo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y
(vi) R10 es alquilo C1-4, alquenilo o alquinilo.
La divulgación también proporciona compuestos de las fórmulas siguientes:
2.1. Fórmula 1G', en donde R10 es alquilo C1-C4, alquenilo o alquinilo.
2.2. Fórmula 1G', en donde R10 es metilo.
2.3. Fórmula 1F", en donde -X-Y- es -(R')N-C(O)-, en donde R' es H o alquilo C1-4.
2.4. Cualquiera de las fórmulas 1F", 1G' o 2.1-2.3, en donde n es 1, 2 o 3.
2.5. Cualquiera de las fórmulas 1F", 1G o 2.1-2.3, en donde n es 1.
2.6. Fórmula 1E, en donde X-Y- es HO-CH2-, HS-CH2-, H(R')N-CH2- o H(R')N-C(O)- y R' es H o alquilo C1.4. 2.7. Fórmula 1E, en donde X-Y- es H(R')N-CH2- y R' es H o alquilo C1-4.
2.8. Cualquiera de las fórmulas 1D, 1E, 1E', 1F", 1G' o 2.1-2.7, en donde B es un grupo protector.
2.9. Cualquiera de las fórmulas 1D, 1E, 1E', 1F", 1G' o 2.1-2.7, en donde B tiene la fórmula general de -P-Z, en donde P es -C(O)-, -C(O)O- o -S(O)2- y Z es alquilo o arilalquilo.
2.10. Cualquiera de las fórmulas 1 D, 1E, 1E', 1 F", 1G' o 2.1-2.7, en donde B es-C(O)Oalquilo.
2.11. Cualquiera de las fórmulas 1D, 1E, 1E', 1F'", 1G' o 2.1-2.7, en donde B es-C(O)OEt o -C(O)OiPr.
2.12. Cualquiera de las fórmulas 1C, 1D o 2.8-2.11, en donde A es Cl, Br, F o I.
2.13. Cualquiera de las fórmulas 1C, 1D o 2.8-2.11, en donde A es Cl.
2.14. Cualquiera de las fórmulas 1C, 1D, 1E, 1E', 1F", 1G' o 2.1-2.13, en donde R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, halo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
2.15. Cualquiera de las fórmulas 1C, 1D, 1E, 1E', 1F', 1G' o 2.1-2.13, en donde R7, R8 y R9 son H.
2.16. Cualquiera de las fórmulas 1C, 1D, 1E, 1E', 1F', 1G' o 2.1-2.15, en donde k y m son independientemente 0, 1, 2 o 3.
2.17. Cualquiera de las fórmulas 1C, 1D, 1E, 1E', 1F', 1G' o 2.1-2.15, en donde k y m son 1.
2.18. Cualquiera de las fórmulas anteriores en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi y haloalquilo comprenden independientemente 1-6 átomos de carbono.
2.19. Cualquiera de las fórmulas anteriores en donde el alquilo del arilalquilo y el heteroarilalquilo es independientemente de 1-6 átomos de carbono.
2.20. Cualquiera de las fórmulas anteriores en donde el cicloalquilo y el heterocicloalquilo es independientemente de 3-10 átomos de carbono
2.21. Cualquiera de las fórmulas anteriores en donde dichos compuestos son al menos un 70%, preferentemente un 80 %, más preferentemente al menos un 90 %, lo más preferentemente más de un 95 % de compuestos cis de las fórmulas siguientes (por ejemplo, 1C, 1D, 1E, 1E', 1F" y 1G') con respecto al resto de sus otros estereoisómeros, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.
La presente divulgación proporciona compuestos del tipo dihidroindol (o indolina) cis sustancialmente ópticamente puros tal como de divulga a continuación en las fórmulas 2C, 2D, 2E, 2E', 2F" y 2G', por ejemplo, al menos un 70 %, preferentemente un 80 %, más preferentemente al menos un 90 %, lo más preferentemente más de un 95 % del isómero cis con respecto a sus isómeros trans, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, que son útiles, por ejemplo, como intermedios para la producción de compuestos de fórmula 2J:
1.7: Compuestos de fórmula 2C:
Figure imgf000006_0001
en donde:
(i) k es 1 o 2;
(ii) m es 0, 1 o 2;
(iii) A = Cl, Br, F o I;
(iv) R5 es H o alquilo C1-C4;
(v) R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10 , heterocicloalquilo C3-C10, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, halo, haloalquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1-C6.
1.8: Compuestos de fórmula 2D:
Figure imgf000007_0001
en donde:
(i) k es 1 o 2;
(ii) m es 0, 1 o 2;
(iii) A = Cl, Br, F o I;
(iv) B es un grupo protector;
(v) R5 es H o alquilo C1-C4;
(vi) R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, halo, haloalquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1 -C6.
1.9: Compuestos de fórmula 2E':
Figure imgf000007_0002
en donde:
(i) k es 1 o 2;
(ii) m es 0, 1 o 2;
(iii) B es un grupo protector
(iv) R5 es H o alquilo C1-C4;
(v) R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, hidroxi, alcoxi, nitro, halo, haloalquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1-C6.
1.10: Compuestos de fórmula 2E:
Figure imgf000008_0001
en donde:
(i) k es 1 o 2;
(ii) m es 0, 1 o 2;
(iii) n es 1, 2 o 3;
(iv) A = Cl, Br, F o I;
(v) B es un grupo protector;
(vi) R5 es H o alquilo C1-C4;
(vii) R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, hidroxi, alcoxi, nitro, halo, haloalquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1-C6 y
(viii) X-Y- es un HO-CH2-, HS-CH2-, H(R')N-CH2- o H(R')N-C(O)-, en donde R' es H o alquilo C1-C4.
1.11: Compuestos de fórmula 2F"
Figure imgf000008_0002
Fórmula 2F"
en donde:
(i) k es 1 o 2;
(ii) m es 0, 1 o 2;
(iii) n es 1, 2 o 3;
(iv) B es un grupo protector;
(v) R5 es H o alquilo C1 -C4;
(vi) R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, halo, haloalquilo C1 -C6, arilo, arilalquilo C1 -C6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1-C6 y
(vii) -X-Y- es -(R')N-C(O)-, en donde R' es H o alquilo C1-C4.
1.12: Compuestos de fórmula 2G:
Figure imgf000009_0001
en donde:
(i) k es 1 o 2 ;
(ii) m es 0 , 1 o 2 ;
(iii) n es 1, 2 o 3;
(iv) B es un grupo protector;
(v) R5 es H o alquilo C1-C4;
(vi) R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, hidroxi, alcoxi C1-6, nitro, halo, haloalquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1-C6 y
(vii) R10 es H o alquilo C1-4.
La divulgación también proporciona compuestos de las fórmulas siguientes:
2.22. Fórmula 2G, en donde R10 es H o alquilo C1-C4;
2.23. Fórmula 2G o 2.22, en donde R10 es H;
2.24. Fórmula 2G o 2.22, en donde R10 es metilo;
2.25. Fórmula 2F", en donde -X-Y- es -(R')N-C(O)-, en donde R' es H o alquilo C1-4;
2.26. Fórmula 2F" o 2.25, en donde -X-Y- es -(R')N-C(O)-, en donde R' es H o metilo;
2.27. Fórmula 2E, en donde X-Y- es HO-CH2-, HS-CH2-, H(R')N-CH2- o H(R')N-C(O)- y R' es H o alquilo C1.4; 2.28. Fórmula 2E o 2.27, en donde X-Y- es H(R')N-CH2- y R' es H o alquilo C1-4;
2.29. Fórmula 2E o cualquiera de 2.27-2.28, en donde X-Y- es H(R')N-Ch 2- y R' es H;
2.30. Fórmula 2E o cualquiera de 2.27-2.29, en donde X-Y- es h (r ')n-CH2- y R' es metilo;
2.31. Cualquiera de las fórmulas 2D, 2E, 2E', 2F", 2G o 2.22-2.30, en donde B es un grupo protector;
2.32. Cualquiera de las fórmulas 2D, 2E, 2E', 2F", 2G o 2.22-2.31, en donde B tiene la fórmula general de -P-Z, en donde P es -C(O)-, -C(O)O- o -S(O)2- y Z es alquilo o arilalquilo;
2.33. Cualquiera de las fórmulas 2D, 2E, 2E', 2F", 2G o 2.22-2.32, en donde B es -C(O)Oalquilo;
2.34. Cualquiera de las fórmulas 2D, 2E, 2E', 2F''', 2G o 2.1-1.7, en donde B es -C(O)OEt o -C(O)OiPr;
2.35. Cualquiera de las fórmulas 2E, 2F", 2G o 2.22-2.34, en donde n es 1, 2 o 3.
2.36. Cualquiera de las fórmulas 2E, 2F", 2G o 2.22-2.35, en donde n es 1;
2.37. Cualquiera de las fórmulas 2C, 2D o 2.31-2.36, en donde A es Cl, Br, F o I.
2.38. Cualquiera de las fórmulas 2C, 2D o 2.31-2.37, en donde A es Cl o Br;
2.39. Cualquiera de las fórmulas 2C, 2D, 2E, 2E', 2F", 2G o 2.22-2.38, en donde R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, hidroxi, alcoxi C1-6, nitro, halo, haloalquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1-C6; 2.40. Cualquiera de las fórmulas 2C, 2D, 2E, 2E', 2F', 2G o 2.22-2.39, en donde R7, R8 y R9 son H;
2.41. Cualquiera de las fórmulas 2C, 2D, 2E, 2E', 2F', 2G o 2.22-2.40, en donde k y m son independientemente 0, 1, 2 o 3;
2.42. Cualquiera de las fórmulas 2C, 2D, 2E, 2E', 2F', 2G o 2.22-2.41, en donde k y m son 1;
2.43. Cualquiera de las fórmulas anteriores en las que k es 1 y m es 1;
2.44. Cualquiera de las fórmulas anteriores en las que R5 es H o alquilo C1-C4;
2.45. Cualquiera de las fórmulas anteriores en las que R5 es H;
2.46. Cualquiera de las fórmulas anteriores en las que alquilo comprende alquilo, alquenilo y/o alquinilo.
2.47. Cualquiera de las fórmulas anteriores en las que los dos átomos de hidrógeno en los dos átomos de carbono quirales son cis entre sí, por lo que tienen las estructuras generales siguientes:
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
2.48. Cualquiera de las fórmulas anteriores en las que el isómero cis se selecciona entre las fórmulas 2C-1,2D-1,2E-1,2E'-1,2F"-1 y 2G-1; en forma libre o de sal.
MÉTODO
En otro aspecto, la divulgación proporciona un método (Método 1C) para preparar los compuestos de fórmula 1C o cualquiera de 2.12-2.21:
Figure imgf000011_0002
en forma libre o de sal, según se ha descrito anteriormente, comprendiendo dicho método las etapas de:
a) reducir los compuestos de fórmula 1A
Figure imgf000011_0003
a compuestos de fórmula 1B; y
Figure imgf000012_0001
b) separar los enantiómeros de los compuestos de fórmula 1B mediante resolución ácida quiral o cromatografía quiral.
En otra realización, la divulgación proporciona un método (Método 2C) para preparar los compuestos de fórmula 1C o cualquiera de 2.37-2.48:
Figure imgf000012_0002
en forma libre o de sal, según se ha descrito anteriormente, comprendiendo dicho método las etapas de:
a) reducir los compuestos de fórmula 2A
Figure imgf000012_0003
a compuestos de fórmula 2B; y
Figure imgf000012_0004
b) separar los enantiómeros de los compuestos de fórmula 2B mediante resolución ácida quiral o cromatografía quiral.
La reducción de los compuestos de fórmula 1A a compuestos de fórmula 1B se puede conseguir mediante el uso de un agente reductor que incluye: silanos en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido acético o trifluoroacético); metal (por ejemplo, cinc) y ácido mineral (por ejemplo, ácido clorhídrico); sodio y amoniaco líquido; sodio en etanol o a través del uso de complejos de borano-amina (por ejemplo, borano-trietilamina en tetrahidrofurano) o cianoborohidruro sódico en presencia de un ácido tal como ácido acético o trifluoroacético. La conversión del compuesto de fórmula 1A a fórmula 1B se puede conseguir también mediante hidrogenación catalítica en la que los compuestos de fórmula IA se tratan con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como óxido de paladio, paladio sobre carbono un óxido de platino (véase Hudlicky, M., "Reductions in Organic Chemistry", Elles Horwood, Ltd., Chichester, Reino Unido, 1984). La reducción de los compuestos de fórmula 2A a compuestos de fórmula 2B se puede conseguir mediante el uso de agentes similares a los descritos para la reducción de los compuestos de fórmula 1A a 1B, por ejemplo silanos (por ejemplo, trietilsilano) en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido acético o trifluoroacético); metal (por ejemplo, cinc) y ácido mineral (por ejemplo, ácido clorhídrico); sodio y amoniaco líquido; sodio en etanol o mediante el uso de complejos de borano-amina (por ejemplo, borano-trietilamina en tetrahidrofurano); NaBH(OAc)3 o cianoborohidruro sódico en presencia de un ácido tal como ácido acético o trifluoroacético. La conversión del compuesto de fórmula 1A a fórmula 1B se puede conseguir también mediante hidrogenación catalítica en la que los compuestos de fórmula IA se tratan con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como óxido de paladio, paladio sobre carbono u óxido de platino. En una realización especialmente preferente, la reducción se consigue mediante el uso de trietilsilano en presencia de ácido trifluoroacético.
En una realización, la separación enantiomérica de los compuestos de fórmula 1B se puede conseguir por resolución ácida quiral en la que se usan ácidos quirales tales como ácidos sulfónicos quirales o ácidos mono o dicarboxílicos o derivados de los mismos. Los ejemplos de dichos ácidos incluyen (+/-)/(R/S) ácido tartárico, (+/-)/ (R/S) ácido (mono o diacetil)tartárico, (+/-)/(R/S) ácido (mono o di-benzoil)tartárico, (+/-)/(R/S) ácido (mono o di-pivaloil)tartárico, (+/-)/(R/S) ácido mandélico, (+/-)/ (R/S) ácido acetoxifenil acético, (+/-)/(R/S) ácido metoxifenil acético, (+/-)/(R/S) ácido hidroximandélico, (+/)/(R/S) ácido halomandélico (por ejemplo, ácido 4-fluoromandélico), (+/-)/(R/S) ácido láctico y (+/)/(R/S) ácido canfor sulfónico. De manera similar, la separación enantiomérica de los compuestos de fórmula 2B se puede conseguir por resolución ácida quiral en la que se usan ácidos quirales tales como ácidos sulfónicos quirales o ácidos mono o dicarboxílicos o derivados de los mismos. Los ejemplos de dichos ácidos incluyen (+/-)/(R/S) ácido tartárico, (+/-)/ (R/S) ácido (mono o diacetil)tartárico, (+/-)/(R/S) ácido (mono o di-benzoil)tartárico, (+/-)/(R/S) ácido (mono o di-pivaloil)tartárico, (+/-)/(R/S) ácido mandélico, (+/-)/ (R/S) ácido acetoxifenil acético, (+/-)/(R/S) ácido metoxifenil acético, (+/-)/(R/S) ácido hidroximandélico, (+/)/(R/S) ácido halomandélico (por ejemplo, ácido 4-fluoromandélico), (+/-)/(R/S) ácido láctico y (+/)/(R/S) ácido canfor sulfónico. Preferentemente, la resolución de los compuestos de fórmula 1B o 2B se consigue usando ácido mandélico. En una realización especialmente preferente, dicho ácido es (S)-(+)-ácido mandélico. La resolución se puede optimizar cuando el enantiómero no deseado se elimina primero. Por lo tanto, en una realización especialmente preferente, se consigue la resolución añadiendo (R)-(-)-ácido mandélico para eliminar primero el enantiómero no deseado, seguido de la adición de (S)-(+)-ácido mandélico para obtener el producto deseado.
En otra realización, la separación enantiomérica de los compuestos de fórmula 1B se puede conseguir usando cromatografía quiral, por ejemplo usando una columna de amilosa tris(3,5-dimetilfenilcarbamato) vendida con el nombre comercial de "CHIRALPAK® AD®". Los compuestos racémicos de fórmula 1B se pueden eluir con una fase móvil tal como etanol a un caudal de 100-450 ml/min. En otra realización más, los compuestos racémicos de fórmula 1B se puede eluir con una fase móvil tal como metanol o alcohol isopropílico. Las fracciones para los compuestos deseados, preferentemente, compuestos de fórmula 1C o 2C, se puede recoger y aislar. En una realización, la cromatografía quiral comprende el uso de CHIRALPAK® AD®, 20 ^m, columna de 5 cm ID x 50 cm L y fase móvil de etanol al 100% a un caudal de 150 ml/min. En otra realización, la cromatografía quiral comprende el uso de CHIRALPAK® AD®, 20 ^m, columna de 11 cm ID x 25 cm L y fase móvil de etanol al 100 % a un caudal de 400 ml/min.
En otra realización, la separación enantiomérica de los compuestos de fórmula 2B se puede conseguir usando cromatografía quiral tal como se ha descrito anteriormente en el método para separar los compuestos de fórmula 1B.
En otro aspecto, la divulgación proporciona un método (Método 1D) para preparar los compuestos de fórmula 1D o cualquiera de 2.8-2.21:
Fórmula 1D
como se ha descrito anteriormente en el presente documento en forma libre o de sal, comprendiendo dicho método la etapa de proteger la piperidin-amina de los compuestos de fórmula 1C:
Figure imgf000014_0001
con un agente protector en presencia de una base.
En una realización adicional, el agente protector del método 1D comprende la fórmula general:
Figure imgf000014_0002
en donde:
(i) Y es halógeno, imidazoílo, benzotriazol, N-(oxi)succinimida, alcoxi, -O-alquilarilo u -O-arilo;
(i) Z es alquilo opcionalmente sustituido, arilo, alquilarilo u -OR en donde R es alquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo;
(ii) P es -C(O)-, -C(O)O- o S(O)2.
En otra realización, la divulgación proporciona también un método (Método 2D) para preparar compuestos de fórmula 2D o cualquiera de 2.31-2.48:
Figure imgf000014_0003
como se ha descrito anteriormente en el presente documento en forma libre o de sal, comprendiendo dicho método la etapa de proteger la piperidin-amina de los compuestos de fórmula 2C:
Figure imgf000014_0004
con un agente protector.
En una realización adicional, el agente protector del método 2D comprende la fórmula general:
Figure imgf000015_0001
en donde:
(iii) Y es halógeno, imidazoílo, benzotriazol, N-(oxi)succinimida, alcoxi, alcoxicarbonilo, -O-alquilarilo u -O-arilo; (ii) Z es alquilo opcionalmente sustituido, arilo, alquilarilo, alcoxicarbonilo u -OR en donde R es alquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo;
(iv) P es -C(O)-, -C(O)O-, -O- o S(O)2.
Los ejemplos del agente protector de los compuestos de fórmula 1C o 2C incluyen cloruro de benziloxicarbonilo (Cbz-CI), cloruro de trifenilmetilo, cloroformiato de etilo, anhídrido de t-butoxicarbonilo (BOC2), /V-succinimidil carbonato de bencilo o haluro de benzoílo (por ejemplo, cloruro o bromuro de benzoílo), (benciloxicarbonil)-benzo triazol, haluro de bencilo (por ejemplo, cloruro o bromuro de bencilo), cloruro de 1-areno sulfonilo o cloruro de tolueno sulfonilo. Otro ejemplo de agente protector de los compuestos de fórmula 1C o 2C es p-metoxibencil éter. Los agentes protectores divulgados en el presente documento no pretenden ser exhaustivos. Para otros ejemplos de agente protector de amina, véase uno de los muchos textos generales sobre la materia, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" de Theodora Green (editor: John Wiley & Sons). Después de la adición del agente protector a los compuestos de fórmula 1C, el sustituyente B por lo tanto contiene una fórmula general:
Figure imgf000015_0002
en donde:
(i) Z es alquilo opcionalmente sustituido, arilo, alquilarilo u -OR en donde R es alquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo;
(ii) P es -C(O)-, -C(O)O- o S(O)2.
La etapa de protección de esta realización normalmente requiere la adición de una base tal como butillitio o hidruros de metal (por ejemplo, hidruro potásico) o carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos (por ejemplo, carbonato de potasio o de sodio) o aminas orgánicas (por ejemplo, trietilamina). Preferentemente, el agente protector de los compuestos de fórmula 1D o 2D es cloroformiato de etilo o BOC anhídrido. En una realización especialmente preferente, dicho agente protector es cloroformiato de etilo y dicha base es trietilamina.
En otro aspecto, la divulgación proporciona también un método (Método 1E) para preparar compuestos de fórmula 1E o cualquiera de 2.6-2.21:
Figure imgf000015_0003
en la forma libre o de sal tal como se ha descrito anteriormente en el presente documento, comprendiendo dicho método la etapa de N-alquilación de los compuestos de fórmula 1D:
Figure imgf000016_0001
con (a) un haluro de alquilo nucleófilo de fórmula general:
A
l ) > n
X ---- Y
en donde:
(i) A = Cl, F, Br o I;
(ii) X-Y es a -HOCH2-, -HSCH2-, -H(R')N-CH2- o -H(R')N-C(O)-, en donde R' es H o alquilo C1.4;
(iii) n es 1, 2 o 3 y (b) una base.
En otra realización, la divulgación proporciona también un método (Método 2E) para preparar compuestos de fórmula 2E o cualquiera de 2.27-2.48:
Figure imgf000016_0002
en la forma libre o de sal tal como se ha descrito anteriormente en el presente documento, comprendiendo dicho método la etapa de N-alquilación de los compuestos de fórmula 2D:
Figure imgf000016_0003
con (a) un haluro de alquilo nucleófilo de fórmula general:
Figure imgf000017_0001
en donde:
(i) A = Cl, F, Br o I;
(ii) X-Y es a -HOCH2-, -HSCH2-, -H(R')N-CH2- o -H(R')N-C(O)-, en donde R' es H o alquilo C1-4;
(iii) n es 1,2 o 3 y (b) una base.
Los ejemplos de haluro de alquilo nucleófilo para el método 1E o 2E incluyen 2-cloroacetamida, 2-bromoacetamida, ácido cloroacético, ácido cloropropiónico, S-ácido 2-cloroetanotioico. Los ejemplos de bases útiles para el método 1E o 2E incluyen bases orgánicas tales como bases amina (por ejemplo, amonio, trietilamina, N,N'-diisopropiletil amina o 4-(dimetilamino)piridina (DMAP); 1,5-diazabicicl[4.3.0]-non-5-eno (DBN), 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno (DBU)); o bases inorgánicas tales como hidruros (por ejemplo, hidruro de sodio, litio o potasio), alcóxidos, (por ejemplo, f-butóxido de sodio, potasio o litio y K(OAr), Na(OAr)) o carbonato, bicarbonato, fosfato o hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo (por ejemplo, carbonato, bicarbonato, hidróxido o fosfato de sodio, magnesio, calcio, potasio, cesio o bario). Opcionalmente, dichas reacción de N-alquilación se puede conseguir en presencia de una fuente de yoduro tal como yoduro potásico yoduro sódico, preferentemente yoduro potásico. En una realización preferente, los compuestos de fórmula 1E o 2E, en donde X-Y-es H(R')N-C(O)- o H(R')N-CH2-, R' es H y n es 1, se preparan usando 2-cloroacetamida en presencia de N,N'-diisopropiletil amina y yoduro potásico. En otra realización preferente, se usa cloroacetamida, yoduro de potasio, isopropiletilamina en disolvente de dioxano.
En otro aspecto, la divulgación también proporciona un método (Método 1F) para preparar los compuestos de fórmula 1F:
Figure imgf000017_0002
en donde:
(i) k es 1 o 2;
(ii) m es 0, 1 o 2;
(iii) n es 1, 2 o 3;
(iv) B es un agente protector;
(v) R7 , R8 y R9 son independientemente H o alquilo Ci -C6 opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, halo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y
(vi) X-Y es -OCH2-, -SCH2-, -(R')N-CH2- o -(R')N-C(O)-, en donde R' es H o alquilo C1-4 o cualquiera de 2.3-2.21,
comprendiendo dicho método la etapa de tratar los compuestos de fórmula 1E:
Fórmula 1E
según se ha descrito anteriormente, con:
(a) un catalizador de metal de transición seleccionado entre un grupo que consiste en los grupos 8-11 de la tabla periódica y
(b) una base.
En otra realización, la divulgación proporciona un método (Método 2F) para preparar los compuestos de fórmula 2F:
Figure imgf000018_0001
en donde:
(i) k es 1 o 2 ;
(ii) m es 0 , 1 o 2 ;
(iii) n es 1, 2 o 3;
(iv) B es un grupo protector;
(v) R5 es H o alquilo C1-C4;
(vi) R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, halo, haloalquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6 , heteroarilo o heteroarilalquilo C1-C6; y
(vii) -X-Y- es -OCH2-, -SCH2-, -(R')N-CH2- o -(R')N-C(O)-, en donde R' es H o alquilo C1-4 o cualquiera de 2.25­ 2.48,
comprendiendo dicho método la etapa de tratar los compuestos de fórmula 2E:
Figure imgf000018_0002
según se ha descrito anteriormente en el presente documento con:
(a) un catalizador de metal de transición seleccionado entre un grupo que consiste en los grupos 8-11 de la tabla periódica y
(b) una base.
El catalizador de metal de transición del método 1F o 2F puede ser un átomo, ion, sal o complejo de metales de transición seleccionado entre los grupos 8-11 de la tabla periódica (por ejemplo, paladio, cobre, níquel, platino, rutenio o rodio). Los ejemplos de catalizadores de metal de transición incluyen catalizadores de cobre tales como Cul, CuCI, CuBr, CuBr2 , acetato de Cu(II), Cu2Cl2 , Cu2O, Cu o catalizadores de paladio o níquel tales como Pd2(dba)2 , Pd/C, PdCh, Pd(OAc)2, (CH3CN)2PdCl2, Pd^CaHa^h bis(dibencilidenoacetona)paladio [Pd2(dba)3], Ni(acetilacetonato)2, NiCh[P(C6 H5)]2 y Ni(1,5-ciclooctadieno)2 tal como se describe en las patentes de Estados Unidos 6.759.554B2; 6.395.916B1; 6.307.087B1. En una realización preferente, el catalizador de metal de transición es catalizador de cobre. En una realización especialmente preferente, dicho catalizador es Cul.
La base útil para el método 1F o 2F puede ser una base de Bronsted o una base de Lewis bien conocida en la técnica, incluyendo, solo a modo de ejemplo, bases amina (por ejemplo, trietilamina, trimetilamina, N,N'-diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO)), hidruros (por ejemplo, hidruro de sodio, litio o potasio), alcóxidos (por ejemplo, ferc-butóxido de sodio o potasio), carbonatos (por ejemplo, carbonato o bicarbonato sódico, carbonato de potasio o cesio) o fosfatos (por ejemplo, fosfato de potasio). En una realización preferente, la base es un carbonato de metales alcalinos o alcalinotérreos (por ejemplo, sodio, potasio, cesio, bario, etc.). En una realización especialmente preferente, dicha base es carbonato potásico.
En otra realización más, el método 1F comprende además la etapa de tratar el compuesto de fórmula 1E con un ligando mono o bidentado conocido para ligar con los catalizadores de metal de transición. Los ejemplos de dicho ligando incluyen:
(1) ligandos fenólicos o de amina tales como alcohol arílico opcionalmente, 1,2-diamina, 1,2-aminoalcohol, carbeno de imidazolio, 4-(dimetilamino)piridina, 2-(aminometil)piridina, 4,7-difenil-1,10-fenantrolina, 4,7-dimetil-1,10-fenantrolina, 5-metil-1,10-fenantrolina, 5-cloro-1,10-fenantrolina y 5-nitro-1,10-fenantrolina;
(2) N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y 1 -metil-2-pirrolidinona;
(3) ligando representado por la estructura 1:
Figure imgf000019_0001
en donde
• A y B independientemente representan anillos condensados seleccionados entre el grupo que consiste en cicloalquilos monocíclicos o policíclicos, cicloalquenilos, arilos y anillos heterocíclicos, teniendo dichos anillos de 4 a 8 átomos en una estructura de anillo;
• X representa NR2, P(alquilo)2, P(cicloalquilo)2 , AsR2 u OR;
• Y representa H, alquilo, NR2 o AsR2;
• X e Y no son idénticos;
• R, Ra , Rb, Rc y Rd, cada vez que aparecen, independientemente representan hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxilo, sililoxi, amino, nitro, sulfhidrilo, alquiltio, imina, amida, fosforilo, fosfonato, fosfina, carbonilo, carboxilo, carboxamida, anhídrido, sililo, tioalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, selenoalquilo, cetona, aldehído, éster, heteroalquilo, nitrilo, guanidina, amidina, acetal, cetal, óxido de amina, arilo, heteroarilo, azida, aziridina, carbamato, epóxido, ácido hidroxámico, imida, oxima, sulfonamida, tioamida, tiocarbamato, urea, tiourea o —(CH2)m --R80;
• Re y Rf, cada vez que aparecen, independientemente representan halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxilo, sililoxi, amino, nitro, sulfhidrilo, alquiltio, imina, amida, fosforilo, fosfonato, fosfina, carbonilo, carboxilo, carboxamida, anhídrido, sililo, tioalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, selenoalquilo, cetona, aldehído, éster, heteroalquilo, nitrilo, guanidina, amidina, acetal, cetal, óxido de amina, arilo, heteroarilo, azida, aziridina, carbamato, epóxido, ácido hidroxámico, imida, oxima, sulfonamida, tioamida, tiocarbamato, urea, tiourea o -(CH2)m--R80;
• A y B independientemente están sin sustituir o sustituidos con Re y Rf, respectivamente, cualquier número de veces hasta las limitaciones impuestas por la estabilidad y las reglas de valencia;
• Ra y Rb, o Rc y Rd o ambos, tomados juntos opcionalmente representan un anillo que tiene un total de 5-7 átomos en la cadena principal de dicho anillo; teniendo dicho anillo cero, uno o dos heteroátomos en su cadena principal y dicho anillo está sustituido o sin sustituir;
• R80 representa un arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o policiclo sin sustituir o sustituido;
• m es un número entero en el intervalo de 0 a 8 ambos incluidos y
• el ligando, cuando es quiral, es una mezcla de enantiómeros o un enantiómero sencillo;
(4) ligando representado por la estructura 2:
Figure imgf000020_0001
en donde
• X representa PR2;
• Y representa H, NR2, OR o SR;
• R representa, independientemente cada vez que aparece, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo o --(CH2)m --R80;
• Ra , Rb, Rc , Rd , Re , Rf, Rg y Rh, cada vez que aparecen, independientemente representan hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxilo, sililoxi, amino, nitro, sulfhidrilo, alquiltio, imina, amida, fosforilo, fosfonato, fosfina, carbonilo, carboxilo, carboxamida, anhídrido, sililo, tioalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, selenoalquilo, cetona, aldehído, éster, heteroalquilo, nitrilo, guanidina, amidina, acetal, cetal, óxido de amina, arilo, heteroarilo, azida, aziridina, carbamato, epóxido, ácido hidroxámico, imida, oxima, sulfonamida, tioamida, tiocarbamato, urea, tiourea o --(CH2)m --R80;
• uno o más pares de sustituyentes, con una relación orto entre los mismos, seleccionados entre el grupo que consiste en Ra , Rb, Rc , Rd, Re , Rf, Rg y Rh, tomados juntos opcionalmente re total de 5-7 átomos en la cadena principal de dicho anillo; teniendo dicho anillo cero, uno o dos heteroátomos en su cadena principal y dicho anillo está sustituido o sin sustituir;
• R80 representa un arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o policiclo sin sustituir o sustituido;
• m es un número entero en el intervalo de 0 a 8 ambos incluidos y
• el ligando, cuando es quiral, es una mezcla de enantiómeros o un enantiómero sencillo;
(5) ligando representado por la estructura 3:
Figure imgf000020_0002
en donde
• X representa NR2, P(alquilo)2, P(cicloalquilo)2 , AsR2 u OR;
• Y representa H, alquilo, NR2, AsR2 u o R;
• X e Y no son idénticos;
• R, Ra , Rb, Rc y Rd, cada vez que aparecen, independientemente representan hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxilo, sililoxi, amino, nitro, sulfhidrilo, alquiltio, imina, amida, fosforilo, fosfonato, fosfina, carbonilo, carboxilo, carboxamida, anhídrido, sililo, tioalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, selenoalquilo, cetona, aldehído, éster, heteroalquilo, nitrilo, guanidina, amidina, acetal, cetal, óxido de amina, arilo, heteroarilo, azida, aziridina, carbamato, epóxido, ácido hidroxámico, imida, oxima, sulfonamida, tioamida, tiocarbamato, urea, tiourea o --(CH2)m --R80;
• Re y Rf, cada vez que aparecen, independientemente representan halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,
hidroxilo, alcoxilo, sililoxi, amino, nitro, sulfhidrilo, alquiltio, imina, amida, fosforilo, fosfonato, fosfina, carbonilo, carboxilo, carboxamida, anhídrido, sililo, tioalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, selenoalquilo, cetona, aldehído, éster, heteroalquilo, nitrilo, guanidina, amidina, acetal, cetal, óxido de amina, arilo, heteroarilo, azida, aziridina, carbamato, epóxido, ácido hidroxámico, imida, oxima, sulfonamida, tioamida, tiocarbamato, urea, tiourea o -(CH2 )m--R80;
• los anillos B y B' del núcleo de binaftilo independientemente están sin sustituir o sustituidos con Re y Rf, respectivamente, cualquier número de veces hasta las limitaciones impuestas por la estabilidad y las reglas de valencia;
• Ra y Rb, o Rc y Rd o ambos, tomados juntos opcionalmente representan un anillo que consiste en un total de 5-7 átomos en la cadena principal de dicho anillo; teniendo dicho anillo cero, uno o dos heteroátomos en su cadena principal y dicho anillo está sustituido o sin sustituir;
• R80 representa un arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o policiclo sin sustituir o sustituido;
• m es un número entero en el intervalo de 0 a 8 ambos incluidos y
• el ligando, cuando es quiral, es una mezcla de enantiómeros o un enantiómero sencillo;
(6) ligando representado por la estructura 4:
Figure imgf000021_0001
en donde:
• R se selecciona, independientemente cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo y --(CH2)m --R80; • los anillos A y A' del núcleo de bifenilo independientemente están sin sustituir o sustituidos con R1 y R2, respectivamente, cualquier número de veces hasta las limitaciones impuestas por la estabilidad y las reglas de valencia;
• Ra y Rb se seleccionan, independientemente cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, halógeno, --SiR3 y --(CH2)m --R80;
• R80 representa un arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o policiclo sin sustituir o sustituido;
• m es un número entero en el intervalo de 0 a 8 ambos incluidos y
• el ligando, cuando es quiral, es una mezcla de enantiómeros o un enantiómero sencillo;
(7) ligando representado por la estructura 5:
Figure imgf000021_0002
• R se selecciona, independientemente cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo y --(CH2)m --R80; • los anillos A, B, A' y B' del núcleo de binaftilo independientemente están sin sustituir o sustituidos con Ra , Rb, Rc y Rd, respectivamente, cualquier número de veces hasta las limitaciones impuestas por la estabilidad y las reglas de valencia;
• Ra , Rb, Rc y Rd, se seleccionan, independientemente cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, halógeno, --SiR3 y --(CH2)m --R80;
• R80 representa un arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o policiclo sin sustituir o sustituido;
• m es un número entero en el intervalo de 0 a 8 ambos incluidos y
• el ligando, cuando es quiral, es una mezcla de enantiómeros o un enantiómero sencillo;
• con la condición de que cuando R es cicloalquilo o arilo, hay al menos una instancia de Ra , Rb, Rc o Rd;
(8) ligando representado por la estructura 6:
Figure imgf000022_0001
• R se selecciona, independientemente cada vez que aparece, entre el conjunto que comprende alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo y --(CH2)m --R80; • los anillos A y A' del núcleo de bifenilo independientemente pueden estar sin sustituir o sustituidos con Ra y Rb, respectivamente, cualquier número de veces hasta las limitaciones impuestas por la estabilidad y las reglas de valencia;
• Ra y Rb se seleccionan, independientemente cada vez que aparece, entre el conjunto que comprende alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, halógeno, --SiR3 y --(CH2 )m --R80;
• R80 representa un arilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclo o un policiclo sin sustituir o sustituido;
• m es un número entero en el intervalo de 0 a 8 ambos incluidos y
• el ligando, cuando es quiral, se puede proporcionar en forma de una mezcla de enantiómeros o como un enantiómero sencillo y
(9) ligando representado por la estructura 7:
Figure imgf000022_0002
en donde
• R se selecciona, independientemente cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo y --(CH2)m --R80; • P(R)2 representa P(alquilo)2 o P(cicloalquilo)2 ;
• los anillos A, B, A' y B' del núcleo de binaftilo independientemente están sin sustituir o sustituidos con Ra , Rb, Rc y Rd, respectivamente, cualquier número de veces hasta las limitaciones impuestas por la estabilidad y las reglas de valencia;
• Ra , Rb, Rc y Rd, se seleccionan, independientemente cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, halógeno, --SiR3 y --(CH2)m --R80;
• R80 representa un arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o policiclo sin sustituir o sustituido;
• m es un número entero en el intervalo de 0 a 8 ambos incluidos y
• el ligando, cuando es quiral, es una mezcla de enantiómeros o un enantiómero sencillo.
Los ejemplos de ligandos fenólicos o de amina incluyen 2-fenilfenol, 2,6-dimetilfenol, 2-isopropilfenol, 1-naftol, 8-hidroxiquinolina, 8-aminoquinolina, DBU, 2-(dimetilamino)etanol, N,N-dietilsalicilamida, 2-(dimetilamino)glicina, N,N,N',N'-tetrametil-1,2-diaminoetano, 4,7-difenil-1,10-fenantrolina, 4,7-dimetil-1,10-fenantrolina, 5-metil-1,10-fenantrolina, 5-cloro-1,10-fenantrolina, 5-nitro-1,10-fenantrolina, 4-(dimetilamino)piridina, 2-(aminometil)piridina, ácido (metilimino)diacético, cis-1,2-diaminociclohexano, trans-1,2-diaminociclohexano, una mezcla de cis- y trans-1,2-diaminociclohexano, cis-N,N'-dimetil-1,2-diaminociclohexano, trans-N,N'-dimetil-1,2-diaminociclohexano, una mezcla de cis- y trans-N,N'-dimetil-1,2-diaminociclohexano, cis-N-tolil-1,2-diaminociclohexano, trans-N-tolil-1,2-diaminociclohexano, una mezcla de cis-y trans-N-tolil-1,2-diaminociclohexano, etanolamina, 1,2-diaminoetano, N,N'-dimetil-1,2-diaminoetano, N,N-dimetil-2-hidroxibenzamida, N,N-dietil-2-hidroxibenzamida, fluoro-N,N-dietil-2-hidroxibenzamida, cloro-N,N'-dietil-2-hidroxibenzamida, (2-hidroxifenil)(pirrolidin-1-il)metanona, bifenil-2-ol, 2-piridilfenol, 1,2-bencenodiamina, amoníaco, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y 1 -metil-2-pirrolidinona tal como se describe en las patentes de Estados Unidos n. 6.759.554B2; 6.395.916B1; 6.307.087B1, Klapars, A. et al., J. Am. Chem. Soc. (2002) 124, 7421-7428; Kang, S., et al., Synlett, 3, 427-430 (2002); Sugahara, M. y Ukita, T., Chem. Pharm. Bull. (1997) 45, 719-721.
En otra realización más, el método 2F comprende además la etapa de tratar el compuesto de fórmula 2E con un ligando mono o bidentado conocido para ligar con los catalizadores de metal de transición. Los ejemplos de dicho ligando incluyen ligandos divulgados anteriormente en el método 1F. En una realización preferente, el ligando del método 1F o 2F son ligandos de 1,2-diamina opcionalmente sustituidos. En una realización especialmente preferente, dicho ligando es N,N'-dimetil-1,2-diaminoetano, trans-N,N'-dimetil-1,2-diaminociclohexano, N-butiletilendiamina. En una realización más preferente, dicho ligando es N,N'-dimetil-1,2-diaminoetano. Sin quedar ligados a teoría alguna, se cree que los ligandos facilitan la reacción estabilizando y solubilizando el catalizador de metal.
En otra realización, la divulgación también proporciona un método (Método 1E') para preparar compuestos de fórmula 1E' o cualquiera de 2.8-2.21:
Figure imgf000023_0001
según se ha descrito anteriormente, comprendiendo dicho método la etapa de tratar los compuestos de fórmula 1D con (a) benzofenona imina; (b) un catalizador de metal de transición seleccionado entre los grupos 8-11 de la tabla periódica; (c) una base y (d) ligandos seleccionados entre un grupo que consiste en:
(1) ligandos fenólicos o de amina tales como alcohol arílico opcionalmente, 1,2-diamina, 1,2-aminoalcohol, carbeno de imidazolio, 4-(dimetilamino)piridina, 2-(aminometil)piridina, 4,7-difenil-1,10-fenantrolina, 4,7-dimetil-1,10-fenantrolina, 5-metil-1,10-fenantrolina, 5-cloro-1,10-fenantrolina y 5-nitro-1,10-fenantrolina;
(2) ligando representado por la estructura 1:
Figure imgf000024_0001
en donde
• A y B independientemente representan anillos condensados seleccionados entre el grupo que consiste en cicloalquilos monocíclicos o policíclicos, cicloalquenilos, arilos y anillos heterocíclicos, teniendo dichos anillos de 4 a 8 átomos en una estructura de anillo;
• X representa NR2, P(alquilo)2, P(cicloalquilo)2 , AsR2 u OR;
• Y representa H, alquilo, NR2 o AsR2;
• X e Y no son idénticos;
• R, Ra , Rb, Rc y Rd, cada vez que aparecen, independientemente representan hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxilo, sililoxi, amino, nitro, sulfhidrilo, alquiltio, imina, amida, fosforilo, fosfonato, fosfina, carbonilo, carboxilo, carboxamida, anhídrido, sililo, tioalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, selenoalquilo, cetona, aldehído, éster, heteroalquilo, nitrilo, guanidina, amidina, acetal, cetal, óxido de amina, arilo, heteroarilo, azida, aziridina, carbamato, epóxido, ácido hidroxámico, imida, oxima, sulfonamida, tioamida, tiocarbamato, urea, tiourea o —(CH2)m --R80;
• Re y Rf, cada vez que aparecen, independientemente representan halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxilo, sililoxi, amino, nitro, sulfhidrilo, alquiltio, imina, amida, fosforilo, fosfonato, fosfina, carbonilo, carboxilo, carboxamida, anhídrido, sililo, tioalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, selenoalquilo, cetona, aldehído, éster, heteroalquilo, nitrilo, guanidina, amidina, acetal, cetal, óxido de amina, arilo, heteroarilo, azida, aziridina, carbamato, epóxido, ácido hidroxámico, imida, oxima, sulfonamida, tioamida, tiocarbamato, urea, tiourea o -(CH2)m--R80;
• A y B independientemente están sin sustituir o sustituidos con Re y Rf, respectivamente, cualquier número de veces hasta las limitaciones impuestas por la estabilidad y las reglas de valencia;
• Ra y Rb, o Rc y Rd o ambos, tomados juntos opcionalmente representan un anillo que tiene un total de 5-7 átomos en la cadena principal de dicho anillo; teniendo dicho anillo cero, uno o dos heteroátomos en su cadena principal y dicho anillo está sustituido o sin sustituir;
• R80 representa un arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o policiclo sin sustituir o sustituido;
• m es un número entero en el intervalo de 0 a 8 ambos incluidos y
• el ligando, cuando es quiral, es una mezcla de enantiómeros o un enantiómero sencillo;
(3) ligando representado por la estructura 2:
Figure imgf000024_0002
en donde
• X representa PR2;
• Y representa H, NR2, OR o SR;
• R representa, independientemente cada vez que aparece, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo o --(CH2)m --Ra o ;
• Ra , Rb, Rc , Rd , Re , Rf, Rg y Rh, cada vez que aparecen, independientemente representan hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxilo, sililoxi, amino, nitro, sulfhidrilo, alquiltio, imina, amida, fosforilo, fosfonato, fosfina, carbonilo, carboxilo, carboxamida, anhídrido, sililo, tioalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, selenoalquilo, cetona, aldehído, éster, heteroalquilo, nitrilo, guanidina, amidina, acetal, cetal, óxido de amina, arilo, heteroarilo, azida, aziridina, carbamato, epóxido, ácido hidroxámico, imida, oxima, sulfonamida, tioamida, tiocarbamato, urea, tiourea o --(CH2)m --R80;
• uno o más pares de sustituyentes, con una relación orto entre los mismos, seleccionados entre el grupo que consiste en Ra , Rb, Rc , Rd, Re , Rf, Rg y Rh, tomados juntos opcionalmente representan un anillo que tiene un total de 5-7 átomos en la cadena principal de dicho anillo; teniendo dicho anillo cero, uno o dos heteroátomos en su cadena principal y dicho anillo está sustituido o sin sustituir;
• R80 representa un arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o policiclo sin sustituir o sustituido;
• m es un número entero en el intervalo de 0 a 8 ambos incluidos y
• el ligando, cuando es quiral, es una mezcla de enantiómeros o un enantiómero sencillo;
(4) ligando representado por la estructura 3:
Figure imgf000025_0001
en donde
• X representa NR2, P(alquilo)2, P(cicloalquilo)2 , AsR2 u OR;
• Y representa H, alquilo, NR2, AsR2 u o R;
• X e Y no son idénticos;
• R, Ra , Rb, Rc y Rd, cada vez que aparecen, independientemente representan hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxilo, sililoxi, amino, nitro, sulfhidrilo, alquiltio, imina, amida, fosforilo, fosfonato, fosfina, carbonilo, carboxilo, carboxamida, anhídrido, sililo, tioalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, selenoalquilo, cetona, aldehído, éster, heteroalquilo, nitrilo, guanidina, amidina, acetal, cetal, óxido de amina, arilo, heteroarilo, azida, aziridina, carbamato, epóxido, ácido hidroxámico, imida, oxima, sulfonamida, tioamida, tiocarbamato, urea, tiourea o --(CH2)m --Ra e;
• Re y Rf, cada vez que aparecen, independientemente representan halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxilo, sililoxi, amino, nitro, sulfhidrilo, alquiltio, imina, amida, fosforilo, fosfonato, fosfina, carbonilo, carboxilo, carboxamida, anhídrido, sililo, tioalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, selenoalquilo, cetona, aldehído, éster, heteroalquilo, nitrilo, guanidina, amidina, acetal, cetal, óxido de amina, arilo, heteroarilo, azida, aziridina, carbamato, epóxido, ácido hidroxámico, imida, oxima, sulfonamida, tioamida, tiocarbamato, urea, tiourea o -(CH2)m--R8o;
• los anillos B y B' del núcleo de binaftilo independientemente están sin sustituir o sustituidos con Re y Rf, respectivamente, cualquier número de veces hasta las limitaciones impuestas por la estabilidad y las reglas de valencia;
• Ra y Rb, o Rc y Rd o ambos, tomados juntos opcionalmente representan un anillo que consiste en un total de 5-7 átomos en la cadena principal de dicho anillo; teniendo dicho anillo cero, uno o dos heteroátomos en su cadena principal y dicho anillo está sustituido o sin sustituir;
• Rao representa un arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o policiclo sin sustituir o sustituido;
• m es un número entero en el intervalo de 0 a 8 ambos incluidos y
• el ligando, cuando es quiral, es una mezcla de enantiómeros o un enantiómero sencillo;
(5) ligando representado por la estructura 4:
Figure imgf000026_0001
en donde:
• R se selecciona, independientemente cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo y —(CH2)m —R80; • los anillos A y A' del núcleo de bifenilo independientemente están sin sustituir o sustituidos con R1 y R2, respectivamente, cualquier número de veces hasta las limitaciones impuestas por la estabilidad y las reglas de valencia;
• Ra y Rb se seleccionan, independientemente cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, halógeno, --SiR3 y --(CH2)m --R80;
• R80 representa un arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o policiclo sin sustituir o sustituido;
• m es un número entero en el intervalo de 0 a 8 ambos incluidos y
• el ligando, cuando es quiral, es una mezcla de enantiómeros o un enantiómero sencillo;
(6) ligando representado por la estructura 5:
Figure imgf000026_0002
• R se selecciona, independientemente cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo y —(CH2)m —R80; • los anillos A, B, A' y B' del núcleo de binaftilo independientemente están sin sustituir o sustituidos con Ra , Rb, Rc y Rd, respectivamente, cualquier número de veces hasta las limitaciones impuestas por la estabilidad y las reglas de valencia;
• Ra , Rb, Rc y Rd, se seleccionan, independientemente cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, halógeno, --SiR3 y --(CH2)m --R80;
• R80 representa un arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o policiclo sin sustituir o sustituido;
• m es un número entero en el intervalo de 0 a 8 ambos incluidos y
• el ligando, cuando es quiral, es una mezcla de enantiómeros o un enantiómero sencillo;
• con la condición de que cuando R es cicloalquilo o arilo, hay al menos una instancia de Ra , Rb, Rc o Rd;
(7) ligando representado por la estructura 6:
Figure imgf000027_0001
• R se selecciona, independientemente cada vez que aparece, entre el conjunto que comprende alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo y --(CH2)m --R80; • los anillos A y A' del núcleo de bifenilo independientemente pueden estar sin sustituir o sustituidos con Ra y Rb, respectivamente, cualquier número de veces hasta las limitaciones impuestas por la estabilidad y las reglas de valencia;
• Ra y Rb se seleccionan, independientemente cada vez que aparece, entre el conjunto que comprende alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, halógeno, --SiR3 y --(CH2 )m — R80;
• R80 representa un arilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclo o un policiclo sin sustituir o sustituido;
• m es un número entero en el intervalo de 0 a 8 ambos incluidos y
• el ligando, cuando es quiral, se puede proporcionar en forma de una mezcla de enantiómeros o como un enantiómero individual;
(8) ligando representado por la estructura 7:
Figure imgf000027_0002
en donde
• R se selecciona, independientemente cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo y --(CH2)m --R80; • P(R)2 representa P(alquilo)2 o P(cicloalquilo)2 ;
• los anillos A, B, A' y B' del núcleo de binaftilo independientemente están sin sustituir o sustituidos con Ra , Rb, Rc y Rd, respectivamente, cualquier número de veces hasta las limitaciones impuestas por la estabilidad y las reglas de valencia;
• Ra , Rb, Rc y Rd, se seleccionan, independientemente cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, halógeno, --SiR3 y --(CH2)m —R80;
• R80 representa un arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o policiclo sin sustituir o sustituido;
• m es un número entero en el intervalo de 0 a 8 ambos incluidos y
• el ligando, cuando es quiral, es una mezcla de enantiómeros o un enantiómero sencillo; y
(9) 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo.
En otra realización, la divulgación también proporciona un método (Método 2E') para preparar compuestos de fórmula 2E' o cualquiera de 2.31-2.48:
Figure imgf000028_0001
según se ha descrito anteriormente, comprendiendo dicho método la etapa de tratar los compuestos de fórmula 2D con (a) benzofenona imina; (b) un catalizador de metal de transición seleccionado entre los grupos 8-11 de la tabla periódica; (c) una base y (d) un ligando seleccionado entre un grupo que consiste en ligandos tal como se han descrito anteriormente en el método 1E.
Los catalizadores de metal de transición útiles del método 1E' y 2E' incluyen átomos, iones, sales o complejos de metales de transición seleccionados entre los grupos 8-11 de la tabla periódica (por ejemplo, paladio, cobre, níquel, platino, rutenio o rodio). Los ejemplos de dichos catalizadores de metales de transición incluyen catalizadores de cobre (por ejemplo, Cul, CuCI, CuBr, CuBr2, acetato de Cu (II), Cu2Cl2, Cu2O, Cu). Otros ejemplos de catalizadores de metales de transición útiles incluyen complejos de paladio o níquel que incluyen Pd2(dba)2, Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, (CH3CN)2PdCl2, Pd[P(C6H5)3]4, bis(dibencilidenoacetona)paladio [Pd2(dba)2], Ni(acetilacetonato)2, NiCl2[P(C6H5)]2 y Ni(1,5-ciclooctadieno)2 tal como se describe en las patentes de Estados Unidos 6.759.554B2; 6.395.916B1; 6.307.087B1.
Los ejemplos de una base útil para el método 1E' o 2E' incluyen, por ejemplo, bases amina (por ejemplo, trietilamina, N,N'-diisopropiletil amina o 4-(dimetilamino)piridina (DmAP); 1,5-diazabicicl[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno (DBU)) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO); bases inorgánicas tales como hidruros (por ejemplo, hidruro de sodio, litio y potasio), alcóxidos, (por ejemplo, f-butóxido de sodio, potasio o litio, K(OAr) o Na(OAr)) o carbonato, bicarbonato, fosfato o hidróxido de metales alcalinos o alcalinotérreos (por ejemplo, carbonato, bicarbonato, hidróxido y fosfato de sodio, magnesio, calcio, potasio, cesio, bario) y hexametildisilazano de potasio. En una realización especialmente preferente, el método 1E' comprende la etapa de tratar el compuesto 1D con (1) benzofenona imina; (2) Pd2(dba)2; (3) ferc-butóxido de sodio y (4) 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo.
En otro aspecto, la divulgación también proporciona un método (Método 1F") para preparar compuestos de fórmula 1F" o cualquiera de 2.3-2.21:
Figure imgf000028_0002
según se ha descrito anteriormente, comprendiendo dicho método la etapa de tratar compuestos de fórmula 1E':
Figure imgf000029_0001
en la forma libre o de sal tal como se han descrito anteriormente en el presente documento con (1 ) haloacetato de alquilo que tiene una fórmula general de:
Figure imgf000029_0002
en donde:
(1) A es Cl, Br o I y
(ii) R12 es alquilo C1-4;
(2 ) una base.
En otra realización del método 1E', el yoduro de sodio o de potasio está presente cuando el compuesto de fórmula 1E' se trata con el haloacetato de alquilo. En una realización especialmente preferente, el método 1E' comprende la etapa de tratar el compuesto de fórmula 1D con (1) bromoacetato de etilo; (2) carbonato sódico y (3) yoduro potásico.
En otra realización más, la divulgación proporciona un método (Método 2F") para preparar compuestos de fórmula 2F" o cualquiera de 2.25-2.48:
Figure imgf000029_0003
Fórmula 2F"
según se ha descrito anteriormente, comprendiendo dicho método la etapa de tratar compuestos de fórmula 2E':
Figure imgf000030_0001
en la forma libre o de sal tal como se han descrito anteriormente en el presente documento con (1 ) haloacetato de alquilo que tiene una fórmula general de:
Figure imgf000030_0002
en donde:
(1) A es Cl, Br o I; y
(ii) R12 es alquilo C1-4 ;
(2 ) una base.
En otra realización más del método 2E', el yoduro de sodio o de potasio está presente cuando el compuesto de fórmula 2E' se trata con el haloacetato de alquilo.
En otro aspecto, la invención también proporciona un método (Método 1G) para preparar compuestos de fórmula 1G:
Figure imgf000030_0003
en donde:
(i) k es 1 o 2;
(ii) m es 0, 1 o 2;
(iii) n es 1, 2 o 3;
(iv) B es un grupo protector;
(v) R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, halo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
(vi) X-Y es un
l i
NC(O)— Q — NCH2—
(vii) R10 es alquilo C1-4 , alquenilo o alquinilo o cualquiera de 2.1 -2.2 1 ,
en forma libre o de sal, comprendiendo dicho método la etapa de N-alquilación de los compuestos de fórmula 1F':
Figure imgf000031_0001
en donde:
(i) k es 1 o 2 ;
(ii) m es 0 , 1 o 2 ;
(iii) n es 1, 2 o 3;
(iv) B es un agente protector;
(v) R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, halo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y
(vi) X-Y es -(R')N-CH2- o -(R')N-C(O)-, en donde R' es H.
En otro aspecto, la divulgación también proporciona un método (Método 2G) para preparar compuestos de fórmula 2G':
Figure imgf000031_0002
Fórmula 2G'
en donde:
(i) k es 1 o 2 ;
(ii) m es 0 , 1 o 2 ;
(iii) n es 1, 2 o 3;
(iv) B es un grupo protector;
(v) R5 es H o alquilo C1-C4;
(vi) R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, halo, haloalquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1-C6;
(vii) X-Y es un
Figure imgf000031_0003
y
(viii) R10es alquilo C1-4 o cualquiera de 2.22-2.48,
en forma libre o de sal, comprendiendo dicho método la etapa de N-alquilación de los compuestos de fórmula 2F':
Figure imgf000032_0001
Fórmula 2F'
en donde:
(i) k es 1 o 2 ;
(ii) m es 0 , 1 o 2 ;
(iii) n es 1, 2 o 3;
(iv) B es un grupo protector;
(viii) R5 es H o alquilo C1-C4;
(v) R7 , R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, halo, haloalquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1-C6 y
(vi) -X-Y- es -(R')N-CH2- o -(R')N-C(O)-, en donde R' es H.
La N-alquilación del método 1G o 2G se puede conseguir tratando los compuestos de Fórmula 2F' con un haluro de alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, yoduro de metilo, yodoetano) en presencia de una base (por ejemplo, carbonato potásico).
En otro aspecto, la divulgación proporciona un método (Método 3G') para preparar los compuestos de fórmula 2G comprendiendo dicho método la etapa de tratar un compuesto de fórmula 2E" (en donde X-Y es HN(R')CH2 o HN(R')-C(O)-) con (i) un catalizador de metal de transición; (ii) una base y (iii) opcionalmente un ligando mono o bidentado tal como se divulga en el método 2F".
En otra realización más, la divulgación también proporciona el método 3G para preparar compuestos de fórmula 2G tal como se ha descrito anteriormente en el presente documento comprendiendo el método las etapas de:
a) tratar un compuesto de fórmula 2D en forma libre o de sal tal como se ha descrito anteriormente en el presente documento con (i) un haluro de alquilo nucleófilo de fórmula general:
A
<)>„
X ---- Y
según se ha descrito anteriormente, (ii) una base y (iii) yoduro potásico en un disolvente tal como dioxano y b) añadiendo (i) un catalizador de metal de transición seleccionado entre un grupo que consiste en los grupos 8 ­ 11 de la tabla periódica; (ii) una base y (iii) opcionalmente un ligando mono o bidentado conocido por ligar con los catalizadores de metal de transición.
El haluro de alquilo nucleófilo, la base y el potasio de la etapa (a) del método 3G pueden ser los que se han descrito anteriormente en los métodos 1E y 2E. En una realización preferente, el haluro de alquilo nucleófilo es cloroacetamida o N-metil cloroacetamida y la base es isopropiletilamina. Los ejemplos de catalizador de metal de transición de la etapa (b) del método 3G pueden ser los que se han descrito en los métodos 1F y 2F (por ejemplo, catalizadores de cobre tales como Cul, CuCI, CuBr, CuBr2, acetato de Cu (II), Cu2Cl2 , Cu2O, Cu o catalizadores de paladio o níquel tales como Pd2(dba)2, Pd/C, PdCI2, Pd(OAc)2, (CHaCN^ PdCh, Pd[P(Ca H5)3]4, bis(dibencilidenoacetona)paladio [Pd2(dba)3], Ni(acetilacetonato)2, NiCl2[P(C6H5 )]2 y Ni(1 ,5 -ciclooctadieno)2). En una realización particular, el catalizador es Cul. Los ejemplos de ligando mono o bidentado conocidos para ligar con los catalizadores de metal de transición del método 3G incluyen los descritos anteriormente en los métodos 1F y 2F. En otro aspecto, la divulgación también proporciona un método (Método 1H) para preparar los compuestos de fórmula 1H:
Figure imgf000033_0001
en donde:
(i) k es 1 o 2;
(ii) m es 0, 1 o 2;
(iii) n es 1, 2 o 3;
(iv) B es un grupo protector;
(v) R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, halo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
('vi) ' X e 10s un N y J
(vii) R es H o alquilo C1-4 y
(viii) R6a y R6b se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste en H;
comprendiendo dicho método la etapa de reducir la cetona de los compuestos de fórmula 1G:
Figure imgf000033_0002
en donde:
(i) k es 1 o 2;
(ii) m es 0, 1 o 2;
(iii) n es 1, 2 o 3;
(iv) B es un grupo protector;
(v) R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, halo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
(vi) X-Y es un
Figure imgf000033_0003
(vii) R10 es alquilo C1-4, alquenilo o alquinilo;
a un metileno. Dicha reducción se puede conseguir a través del uso de un agente reductor seleccionado entre un grupo que consiste en hidruros de metal (por ejemplo, hidruro de diisobutil aluminio (DIBAL), hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio (Red-AI) o cianoborohidruro sódico); boranos (por ejemplo, BH3-THF) u organoboranos (por ejemplo, bis(benciloxi)borano). Como alternativa, dicha conversión se puede conseguir también mediante hidrogenación catalítica usando hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, paladio sobre carbono, óxido de paladio, etc.); la reducción de Wolff-Kishner calentando la cetona con hidrato de hidrazina en presencia de una base tal como hidróxido de sodio o de potasio (véase Todd, Org. React. 4, 378-422 (1948)); o la reducción de Clemmensen calentando la cetona con amalgama de cinc y ácido mineral acuoso tal como ácido clorhídrico (véase Vedejs, Org. React. 22, 401-422 (1975)). Otros reactivos que también pueden conseguir dicha reducción incluyen fosfato de triisopropilo, cobre en presencia de ácido sulfúrico y estaño en presencia de ácido clorhídrico.
En otro aspecto, la divulgación también proporciona un método (Método 2H) para preparar los compuestos de fórmula 2H:
Figure imgf000034_0001
en donde:
(i) k es 1 o 2;
(ii) m es 0, 1 o 2;
(iii) n es 1, 2 o 3;
(iv) B es un grupo protector;
(v) R5 es H o alquilo C1-C4;
(vi) R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10 , heterocicloalquilo C3-C10, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, halo, haloalquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1-C6;
(vii) X es un N y
(viii) R10 es H o alquilo C1-4 y
(ix) R6a y R6b se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste en H;
comprendiendo dicho método la etapa de reducir la cetona de los compuestos de fórmula 2G':
Figure imgf000034_0002
Fórmula 2G'
en forma libre o de sal tal como se ha descrito en el presente documento anteriormente a un metileno. Dicha reducción se puede conseguir mediante el uso de un agente reductor seleccionado entre un grupo tal como se ha descrito anteriormente en el método 1 H. En otra realización, la reducción de la cetona comprende el uso de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN).
En otro aspecto, la divulgación también proporciona un método (Método 1I) para preparar los compuestos de fórmula 1I:
Figure imgf000035_0001
en donde:
(i) k es 1 o 2;
(ii) m es 0, 1 o 2;
(iii) n es 1, 2 o 3;
(iv) R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, halo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
(v) X es un N, S u O;
(vi) R10 es H o alquilo C1-4 cuando X es N o R10 es inexistente cuando X es O o S y
(vii) R6a y R6b son H;
comprendiendo dicho método la etapa de desproteger los compuestos de Fórmula 1H:
Figure imgf000035_0002
en donde:
(i) k es 1 o 2;
(ii) m es 0, 1 o 2;
(iii) n es 1, 2 o 3;
(iv) B es un agente protector;
(v) R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, halo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
(vi) X es un N, O o S y
(vii) R 10 es H o alquilo C1-4 cuando X es N o R 10 es inexistente cuando X es O o S y
(viii) R6a y R6b son H.
En otra realización, la divulgación proporciona un método (Método 21) para preparar los compuestos de Fórmula 21:
Figure imgf000036_0001
en donde:
(i) k es 1 o 2;
(ii) m es 0, 1 o 2;
(iii) n es 1, 2 o 3;
(iv) R5 es H o alquilo C1-C4;
(v) R7 , R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, hidroxi, alcoxi C1-6, nitro, halo, haloalquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1-C6;
(vi) X es un N, S u O;
(vii) R10 es H o alquilo C1-4 cuando X es N o R10 es inexistente cuando X es O o S y
(viii) R6a y R6b son H;
comprendiendo dicho método la etapa de desproteger los compuestos de Fórmula 2H:
Figure imgf000036_0002
tal como se ha descrito anteriormente en el presente documento.
Las condiciones de desprotección de los grupos protectores del método 1I o 2I necesariamente varían con la elección del grupo protector y pueden implicar catálisis ácida o básica o hidrogenación catalítica. Así, por ejemplo, donde el agente protector es un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo (por ejemplo, etoxicarbonilo) o un grupo aroílo, la desprotección se puede conseguir, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio, potasio o sodio. Como alternativa, un agente protector de acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo se puede eliminar, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico o ácido trifluoroacético. Un agente protector de arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo se puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono o por tratamiento con un ácido de Lewis tal como trifluoroacetato de boro). Para más ejemplos de reactivos útiles para dicha etapa de desprotección, véase "Protective Groups in Organic Synthesis" de Theodora Green (editor: John Wiley & Sons).
En otro aspecto, la divulgación también proporciona un método (Método 1J) para preparar los compuestos de fórmula 1J:
Figure imgf000037_0001
en donde:
(i) k es 1 o 2;
(ii) m es 0, 1 o 2;
(iii) n es 1, 2 o 3;
(iv) X es N, S u O;
(v) R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, halo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
(vi) R10 es H o alquilo C1-4 cuando X es N o R10 es inexistente cuando X es O o S;
(vii) R6a y R6b son H y
(viii) R1 es H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo), heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxoalquilo (por ejemplo, 4-(4-fluorofenil)-4-oxobutilo)), ariloxialquilo (por ejemplo, 3-(4-fluorofenoxi)propilo)), heteroariloxoalquilo, heteroariloxialquilo, aril sulfinilalquilo o heteroaril sulfinilalquilo;
comprendiendo dicho método la etapa de N-alquilación de los compuestos de fórmula 1I:
Figure imgf000037_0002
según se ha descrito anteriormente, con (a) un compuesto de fórmula general:
Figure imgf000037_0003
en donde:
(i) Z es -C(O)-, -O- o S(O)2-;
(ii) R13 es arilo, arilalquilo, alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido y
(iii) G es haluro de alquilo C1-C8 (por ejemplo, cloruro de propilo) y (b) una base.
En otra realización, la divulgación también proporciona un método (Método 2J) para preparar los compuestos de fórmula 2J:
Figure imgf000038_0001
en donde:
(i) k es 1 o 2 ;
(ii) m es 0 , 1 o 2 ;
(iii) n es 1, 2 o 3;
(iv) X es N, S u O;
(v) R5 es H o alquilo C1-C4;
(vi) R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, hidroxi, alcoxi C1-6 , nitro, halo, haloalquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1-C6;
(vii) R10 es H o alquilo C1-4 cuando X es N o R10 es inexistente cuando X es O o S;
(viii) R6a y R6b son H y
(ix) R1 es H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, arilalquilo C1-C6 (por ejemplo, bencilo), heteroarilo, heteroarilalquilo C1-C6, ariloxoalquilo C1-C6 (por ejemplo, 4-(4-fluorofenil)-4-oxobutilo)), ariloxialquilo C1-C6 (por ejemplo, 3-(4-fluorofenoxi)propilo)), heteroariloxoalquilo C1-C6 , heteroariloxialquilo C1-C6, aril sulfinilalquilo C1-C6 o heteroaril sulfinilalquilo C1-C6 ;
comprendiendo dicho método la etapa de N-alquilación de los compuestos de fórmula 2I:
Figure imgf000038_0002
según se ha descrito anteriormente, con (a) un compuesto de fórmula general:
Figure imgf000038_0003
en donde:
(i) Z es -C(O)-, -O- o S(O)2-;
(ii) R13 es arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 , heteroarilo, heteroarilalquilo C1-C6 y (iii) G es haluro de alquilo C1-C8 (por ejemplo, cloruro de propilo) y (b) una base.
La base útil para el método 1J o 2J puede ser una base de Bronsted o de Lewis. Los ejemplos de dichas bases incluyen bases amina (por ejemplo, amonio, trietilamina, N,N'-diisopropiletil amina o 4-(dimetilamino)piridina (DMAP); 1,5-diazabicicl[4.3.0]-non-5-eno (DBN), 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno (DBU)) o hidruros (por ejemplo, hidruro de sodio, litio o potasio), alcóxidos, (por ejemplo, t-butóxido de sodio, potasio o litio y K(OAr), Na(OAr)) o carbonato, bicarbonato, fosfato o hidróxido de metales alcalinos o alcalinotérreos (carbonato, bicarbonato, hidróxido o fosfato de sodio, magnesio, calcio, potasio, cesio o bario). Opcionalmente, el método 1I comprende además el uso de yoduro de sodio o potasio. En una realización preferente, los compuestos de Fórmula 1I se alquilan con 4-cloro-4'-fluorobutirofenona en presencia de trietil amina y yoduro potásico.
En otro aspecto, la divulgación proporciona un método (Método 1K) para preparar sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula 1J o 2J:
Figure imgf000039_0001
según se ha descrito anteriormente, comprendiendo dicho método la etapa de hacer reaccionar la base libre de los compuestos de fórmula 1J o 2J con un ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos para dar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de fórmula 1J o 2J de la presente divulgación; generalmente, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. El ácido apropiado puede ser, por ejemplo, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico, acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico.
La divulgación también proporciona métodos para los compuestos de las fórmulas 1C-1J (por ejemplo, las fórmulas, 1C, 1D, 1E, 1E', 1F", 1G', 1G, 1H, 1I y 1J) como sigue:
3.1 Método para la preparación de cualquier compuesto de fórmula 1J que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 1I con 1-(3-cloropropoxi)-4-fluorobenceno y una base.
3.2 Método para la preparación de cualquier compuesto de fórmula 1J que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 1I con 1-(3-cloropropoxi)-4-fluorobenceno y trietilamina.
3.3 Método para la preparación de cualquier compuesto de fórmula 1J que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 1I con 4-cloro-4'-fluoro-butirofenona y una base.
3.4 Método para la preparación de cualquier compuesto de fórmula 1J que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 1I con 4-cloro-4'-fluoro-butirofenona y trietilamina.
3.5 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 1J, 1I o cualquiera de los métodos 3.1­ 3.4, que comprende la etapa de desproteger los compuestos de fórmula 1H.
3.6 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 1J o 1I o cualquiera de los métodos 3.1­ 3.4, que comprende la etapa de desproteger los compuestos de fórmula 1H con hidróxido sódico.
3.7 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 1J, 1I o cualquiera de los métodos 3.1­ 3.4 que comprende la etapa de desproteger los compuestos de fórmula 1H con ácido trifluoroacético.
3.8 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 1J-1H o cualquiera de los métodos 3.1­ 3.7 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 1G' con un agente reductor.
3.9 Método para la preparación de cualquier compuesto de la fórmula 1J-1H o cualquiera de los métodos 3.1-3.7 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 1G' con borano-THF.
3.10 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 1J-1G o cualquiera de los métodos 3.1­ 3.9 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 1F con un haluro de alquilo y una base.
3.11 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 1J-1G o cualquiera de los métodos 3.1­ 3.9 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 1F con un yoduro de metilo y carbonato potásico.
3.12 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 1J-1G, 1F" o cualquiera de los métodos 3.1- 3.11, que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 1E' con (a) A-(CH2 )-C(O)-OR, en donde R es H o alquilo y (b) base.
3.13 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 1J-1G, 1F" o cualquiera de los métodos 3.1- 3.11, que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 1E' con bromoacetato de etilo y carbonato sódico.
3.14 Método para la preparación de cualquiera de los compuestos de las fórmulas 1J-1G, 1F" o cualquiera de los métodos 3.1-3.11, que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 1E' con bromoacetato de etilo, carbonato sódico y yoduro potásico.
3.15 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 1J-1F o cualquiera de los métodos 3.1­ 3.11 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 1E con un catalizador de metal de transición seleccionado entre los grupos 8-11 de la tabla periódica y una base.
3.16 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 1J-1F o cualquiera de los métodos 3.1­ 3.11 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 1E con un catalizador de cobre y una base. 3.17 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 1J-1F o cualquiera de los métodos 3.1­ 3.11 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 1E con Cul y una base.
3.18 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 1J-1F o cualquiera de los métodos 3.1­ 3.11 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 1E con Cul y una base de Bronsted.
3.19 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 1J-1F o cualquiera de los métodos 3.1­ 3.11 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 1E con Cul y carbonato potásico.
3.20 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 1J-1F o cualquiera de los métodos 3.1­ 3.11 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 1E con un catalizador de metal de transición seleccionado entre los grupos 8-11, una base y un ligando mono o bidentado.
3.21 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 1J-1F o cualquiera de los métodos 3.1­ 3.11 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 1E con Cul, carbonato potásico y N,N'-dimetiletilendiamina.
3.22 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 1J-1F, 1E o cualquiera de los métodos 3.1- 3.21 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 1D con (a) un compuesto de la fórmula general X-Y-(CH2)n-A tal como se ha descrito anteriormente en el presente documento y (b) una base.
3.23 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 1J-1F, 1E o cualquiera de los métodos 3.1- 3.21 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 1D con 2-cloroacetamida y diisopropiletilamina.
3.24 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 1J-1F, 1E o cualquiera de los métodos 3.1- 3.21 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 1D con 2-cloroacetamida, diisopropiletilamina y yoduro de sodio o potasio.
3.25 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 1J-1F, 1F" o 1E' o cualquiera de los métodos 3.1-3.21 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 1D con benzofenona imina; catalizador de paladio; base y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo.
3.26 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 1J-1F, 1F" o 1E' o cualquiera de los métodos 3.1-3.21 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 1D con benzofenona imina; Pd2(dba)2 ; t-butóxido de sodio y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo.
3.27 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 1J-1F, 1F", 1E, 1E', 1D o cualquiera de los métodos 3.1-3.26 que comprende la etapa de proteger los compuestos de fórmula 1C con un agente protector.
3.28 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 1J-1F, 1F", 1E, 1E', 1D o cualquiera de los métodos 3.1-3.26 que comprende la etapa de proteger los compuestos de fórmula 1C con un agente protector que tiene la fórmula general de Y-P-Z tal como se ha descrito anteriormente en el presente documento en presencia de una base.
3.29 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 1J-1F, 1F", 1E, 1E', 1D o cualquiera de los métodos 3.1-3.26 que comprende la etapa de proteger los compuestos de fórmula 1C con cloroformiato de etilo y una base.
3.30 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 1J-1F, 1F", 1E, 1E', 1D o cualquiera de los métodos 3.1-3.26 que comprende la etapa de proteger los compuestos de fórmula 1C con cloroformiato de etilo y trietilamina.
3.31 Método para la preparación de cualquiera de los compuestos de las fórmulas 1J-1F, 1F", 1E, 1E', 1D o cualquiera de los métodos 3.1-3.26 que comprende la etapa de proteger los compuestos de fórmula 1C con Boc anhídrido y una base.
3.32 Método para la preparación de cualquiera de los compuestos de las fórmulas 1J-1F, 1F", 1E, 1E', 1D, 1C o cualquiera de los métodos 3.1-3.31 que comprende la etapa de (a) reducir los compuestos de fórmula 1A con un agente reductor y (b) resolver los compuestos de fórmula 1b con un ácido quiral.
3.33 Método para la preparación de cualquiera de los compuestos de las fórmulas 1J-1F, 1F", 1E, 1E', 1D, 1C o cualquiera de los métodos 3.1-3.31 que comprende la etapa de (a) reducir los compuestos de fórmula 1A con cianoborohidruro sódico y (b) resolver los compuestos de fórmula 1B con un ácido quiral.
3.34 Método para la preparación de cualquiera de los compuestos de las fórmulas 1J-1F, 1F", 1E, 1E', 1D, 1C o cualquiera de los métodos 3.1-3.31 que comprende la etapa de (a) reducir los compuestos de fórmula 1A con trietilsilano en presencia de un ácido y (b) resolver los compuestos de fórmula 1B con un ácido quiral.
3.35 Método para la preparación de cualquiera de los compuestos de las fórmulas 1J-1F, 1F", 1E, 1E', 1D, 1C o cualquiera de los métodos 3.1-3.31 que comprende la etapa de (a) reducir los compuestos de fórmula 1A con trietilsilano en presencia de ácido trifluoroacético y (b) separar los enantiómeros de los compuestos de fórmula 1B por resolución ácida quiral o por cromatografía quiral.
3.36 Método para la preparación de cualquiera de los compuestos de las fórmulas 1J-1F, 1F", 1E, 1E', 1D, 1C o cualquiera de los métodos 3.1-3.31 que comprende la etapa de (a) reducir los compuestos de fórmula 1A con trietilsilano en presencia de ácido trifluoroacético y (b) separar los enantiómeros de los compuestos de fórmula 1B por resolución ácida quiral o por cromatografía quiral.
3.37 Método para la preparación de cualquiera de los compuestos de las fórmulas 1J-1F, 1F", 1E, 1E', 1D, 1C o cualquiera de los métodos 3.1-3.31 que comprende la etapa de (a) reducir los compuestos de fórmula 1A con trietilsilano en presencia de ácido trifluoroacético y (b) separar los enantiómeros de los compuestos de fórmula 1B por cromatografía quiral.
3.38 Método para la preparación de cualquiera de los compuestos de las fórmulas 1J-1F, 1F", 1E, 1E', 1D, 1C o cualquiera de los métodos 3.1-3.31 que comprende la etapa de (a) reducir los compuestos de fórmula 1A con trietilsilano en presencia de ácido trifluoroacético y (b) separando los enantiómeros de los compuestos de fórmula 1B mediante el uso de una columna de amilasa tris(3,5-dimetilfenilcarbamato).
3.39 Método para la preparación de cualquiera de los compuestos de las fórmulas 1J-1F, 1F", 1E, 1E', 1D, 1C o cualquiera de los métodos 3.1-3.31 que comprende la etapa de (a) reducir los compuestos de fórmula 1A con trietilsilano en presencia de ácido trifluoroacético y (b) separando los enantiómeros de los compuestos de fórmula 1B mediante el uso de una columna de amilasa tris(3,5-dimetilfenilcarbamato) y eluyendo el producto deseado con una fase móvil de etanol.
3.40 Método para la preparación de cualquiera de los compuestos de las fórmulas 1J-1F, 1F", 1E, 1E', 1D, 1C o cualquiera de los métodos 3.1-3.31 que comprende la etapa de (a) reducir los compuestos de fórmula 1A con trietilsilano en presencia de ácido trifluoroacético y (b) resolviendo los compuestos de fórmula 1B con (S)-(+)-ácido mandélico.
3.41 Método para la preparación de cualquiera de los compuestos de las fórmulas 1J-1F, 1F", 1E, 1E', 1D, 1C o cualquiera de los métodos 3.1-3.31 que comprende la etapa de (a) reducir los compuestos de fórmula 1A con un agente reductor y (b) resolviendo los compuestos de fórmula 1B con (S)-(+)-ácido mandélico.
3.42 Método para la preparación de cualquiera de los compuestos de las fórmulas 1J-1F, 1F", 1E, 1E', 1D, 1C o cualquiera de los métodos 3.1-3.31 que comprende la etapa de (a) reducir los compuestos de fórmula 1A con trietilsilano en presencia de ácido trifluoroacético y (b) resolviendo los compuestos de fórmula 1B con (S)-(+)-ácido mandélico.
La divulgación también proporciona métodos para los compuestos de las fórmulas 2C-2J (por ejemplo, las fórmulas, 2C, 2D, 2E, 2E', 2F, 2G', 2G, 2H, 2I y 2J) como sigue:
4.1 Método para la preparación de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de cualquier compuesto de fórmula 2J que comprende la etapa de tratar la base libre de los compuestos de fórmula 2J con un ácido para dar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de fórmula 1J o 2J de la presente divulgación.
4.2 Método 4.1 en donde dicho ácido se selecciona entre un grupo que consiste en ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico, acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico e isetiónico.
4.3 Método para la preparación de cualquier compuesto de fórmula 2J o 4.1-4.2, que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 2I con 1-(3-cloropropoxi)-4-fluorobenceno y una base.
4.4 Método para la preparación de cualquier compuesto de fórmula 2J que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 2I con 1-(3-cloropropoxi)-4-fluorobenceno y trietilamina o diisopropiletilamina.
4.5 Método para la preparación de cualquier compuesto de fórmula 2J que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 2I con 4-cloro-4'-fluoro-butirofenona y una base.
4.6 Método para la preparación de cualquier compuesto de fórmula 2J que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 2I con 4-cloro-4'-fluoro-butirofenona y trietilamina o diisopropiletilamina.
4.7 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 2J, 2I o cualquiera de los métodos 4.1­ 4.6, que comprende la etapa de desproteger los compuestos de fórmula 2H.
4.8 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 2J o 2I o cualquiera de los métodos 4.1­ 4.7, que comprende la etapa de desproteger los compuestos de fórmula 2H con una base (por ejemplo, hidróxido sódico o hidróxido potásico).
4.9 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 2J, 2I o cualquiera de los métodos 4.1­ 4.7 que comprende la etapa de desproteger los compuestos de fórmula 2H con ácido trifluoroacético.
4.10 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 2J-2H o cualquiera de los métodos 4.1­ 4.9 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 2G' con un agente reductor.
4.11 Método para la preparación de cualquier compuesto de la fórmula 2J-2H o cualquiera de los métodos 4.1­ 4.9 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 2G' con borano-THF.
4.12 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 2J-2G o cualquiera de los métodos 4.1­ 4.11 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 2F con un haluro de alquilo y una base.
4.13 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 2J-2G o cualquiera de los métodos 4.1­ 4.11 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 2F con un yoduro de metilo y carbonato potásico.
4.14 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 2J-2G, 2F" o cualquiera de los métodos 4.1-4.13, que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 1E' con (a) A-(CH2)-C(O)-OR, en donde R es H o alquilo y (b) base.
4.15 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 2J-2G, 2F" o cualquiera de los métodos 4.1- 4.14, que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 2E' con bromoacetato de etilo y carbonato sódico.
4.16 Método para la preparación de cualquiera de los compuestos de las fórmulas 2J-2G, 2F" o cualquiera de los métodos 4.1-4.13, que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 2E' con bromoacetato de etilo, carbonato sódico y yoduro potásico.
4.17 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 2J-2F o cualquiera de los métodos 4.1­ 4.13 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 2E con un catalizador de metal de transición seleccionado entre los grupos 8-11 de la tabla periódica y una base.
4.18 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 2J-2F o cualquiera de los métodos 4.1­ 4.13 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 2E con un catalizador de cobre y una base. 4.19 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 2J-2F o cualquiera de los métodos 4.1­ 4.13 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 2E con Cul y una base.
4.20 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 2J-2F o cualquiera de los métodos 4.1­ 4.13 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 2E con Cul y una base de Bronsted.
4.21 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 2J-2F o cualquiera de los métodos 4.1­ 4.13 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 2E con Cul y carbonato potásico.
4.22 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 2J-2F o cualquiera de los métodos 4.1­ 4.21 que comprende además un ligando mono o bidentado.
4.23 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 2J-2F o cualquiera de los métodos 4.1­ 4.13 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 2E con un catalizador de metal de transición seleccionado entre los grupos 8-11, una base y un ligando mono o bidentado.
4.24 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 2J-2F o cualquiera de los métodos 4.1­ 4.23 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 3E con Cul, carbonato potásico y N,N'-dimetiletilendiamina.
4.25 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 2J-2F, 2E o cualquiera de los métodos 4.1- 4.24 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 2D con (a) un compuesto de la fórmula general X-Y-(CH2)n-A tal como se ha descrito anteriormente en el presente documento y (b) una base.
4.26 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 2J-2F, 2E o cualquiera de los métodos 4.1- 4.24 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 2D con 2-cloroacetamida y diisopropiletilamina.
4.27 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 2J-2F, 2E o cualquiera de los métodos 4.1- 4.24 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 2D con 2-cloroacetamida, diisopropiletilamina y yoduro de sodio o potasio.
4.28 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 2J-2F, 2F" o 2E' o cualquiera de los métodos 4.1-4.24 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 2D con benzofenona imina; catalizador de paladio; base y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo.
4.29 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 2J-2F, 2F" o 2E' o cualquiera de los métodos 4.1-4.24 que comprende la etapa de tratar los compuestos de fórmula 2D con benzofenona imina; Pd2(dba)2 ; t-butóxido de sodio y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo.
4.30 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 2J-2F, 2F", 2E, 2E', 2D o cualquiera de los métodos 4.1-4.29 que comprende la etapa de proteger los compuestos de fórmula 2C con un agente protector.
4.31 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 2J-2F, 2F", 2E, 2E', 2D o cualquiera de los métodos 4.1-4.30 que comprende la etapa de proteger los compuestos de fórmula 2C con un agente protector que tiene la fórmula general de Y-P-Z tal como se ha descrito anteriormente en el presente documento en presencia de una base.
4.32 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 2J-2F, 2F", 2E, 2E', 2D o cualquiera de los métodos 4.1-4.30 que comprende la etapa de proteger los compuestos de fórmula 2C con cloroformiato de etilo y una base.
4.33 Método para la preparación de cualquier compuesto de las fórmulas 2J-2F, 2F", 2E, 2E', 2D o cualquiera de los métodos 4.1-4.32 que comprende la etapa de proteger los compuestos de fórmula 2C con cloroformiato de etilo y trietilamina.
4.34 Método para la preparación de cualquiera de los compuestos de las fórmulas 2J-2F, 2F", 2E, 2E', 2D o cualquiera de los métodos 4.1-4.31 que comprende la etapa de proteger los compuestos de fórmula 1C con Boc anhídrido y una base.
4.35 Método para la preparación de cualquiera de los compuestos de las fórmulas 2J-2F, 2F", 2E, 2E', 2D, 2C o cualquiera de los métodos 4.1-4.35 que comprende la etapa de (a) reducir los compuestos de fórmula 2A con un agente reductor y (b) resolver los compuestos de fórmula 2B con un ácido quiral o por cromatografía quiral.
4.36 Método para la preparación de cualquiera de los compuestos de las fórmulas 2J-2F, 2F", 2E, 2E', 2D, 2C o cualquiera de los métodos 4.1-4.35 que comprende la etapa de (a) reducir los compuestos de fórmula 2A con cianoborohidruro sódico y (b) resolver los compuestos de fórmula 2B con un ácido quiral o por cromatografía quiral.
4.37 Método para la preparación de cualquiera de los compuestos de las fórmulas 2J-2F, 2F", 2E, 2E', 2D, 2C o cualquiera de los métodos 4.1-4.35 que comprende la etapa de (a) reducir los compuestos de fórmula 2A con trietilsilano en presencia de un ácido y (b) resolver los compuestos de fórmula 2B con un ácido quiral o por cromatografía quiral.
4.38 Método para la preparación de cualquiera de los compuestos de las fórmulas 2J-2F, 2F", 2E, 2E', 2D, 2C o cualquiera de los métodos 4.1-4.33 o 4.37 que comprende la etapa de (a) reducir los compuestos de fórmula 2A con trietilsilano en presencia de ácido trifluoroacético y (b) separando los enantiómeros de los compuestos de fórmula 2B por resolución ácida quiral o por cromatografía quiral.
4.39 Método para la preparación de cualquiera de los compuestos de las fórmulas 2J, 2F, 2F", 2E, 2E', 2D, 2C o cualquiera de los métodos 4.1-4.35 o 4.37-4.38 que comprende la etapa de (a) reducir los compuestos de fórmula 2A con trietilsilano en presencia de ácido trifluoroacético y (b) separando los enantiómeros de los compuestos de fórmula 2B por resolución ácida quiral o por cromatografía quiral.
4.40 Método para la preparación de cualquiera de los compuestos de las fórmulas 2J-2F, 2F", 2E, 2E', 2D, 2C o cualquiera de los métodos 4.1-4.39 que comprende la etapa de (a) reducir los compuestos de fórmula 2A con trietilsilano en presencia de ácido trifluoroacético y (b) resolviendo los compuestos de fórmula 2B con (S)-(+)-ácido mandélico.
4.41 Método para la preparación de cualquiera de los compuestos de las fórmulas 2J-2F, 2F", 2E, 2E', 2D, 2C o cualquiera de los métodos 4.1-4.39 que comprende la etapa de (a) reducir los compuestos de fórmula 2A con un agente reductor y (b) resolviendo los compuestos de fórmula 2B con (S)-(+)-ácido mandélico.
4.42 Método para la preparación de cualquiera de los compuestos de las fórmulas 2J-2F, 2F", 2E, 2E', 2D, 2C o cualquiera de los métodos 4.1-4.39 que comprende la etapa de (a) reducir los compuestos de fórmula 2A con trietilsilano en presencia de ácido trifluoroacético y (b) resolviendo los compuestos de fórmula 2B con (S)-(+)-ácido mandélico.
4.43 Método para la preparación de cualquiera de los compuestos de las fórmulas 2J-2F, 2F", 2E, 2E', 2D, 2C o cualquiera de los métodos 4.1-4.35 que comprende la etapa de (a) reducir los compuestos de fórmula 2A con trietilsilano en presencia de ácido trifluoroacético y (b) separando los enantiómeros de los compuestos de fórmula 2B por cromatografía quiral.
4.44 Método para la preparación de cualquiera de los compuestos de las fórmulas 2J-2F, 2F", 2E, 2E', 2D, 2C o cualquiera de los métodos 4.1-4.35 o 4.43 que comprende la etapa de (a) reducir los compuestos de fórmula 2A con trietilsilano en presencia de ácido trifluoroacético y (b) separando los enantiómeros de los compuestos de fórmula 2B mediante el uso de una columna de amilasa tris(3,5-dimetilfenilcarbamato).
4.45 Método para la preparación de cualquiera de los compuestos de las fórmulas 2J-2F, 2F", 2E, 2E', 2D, 2C o cualquiera de los métodos 4.1-4.35 o 4.43-4.44 que comprende la etapa de (a) reducir los compuestos de fórmula 2A con trietilsilano en presencia de ácido trifluoroacético y (b) separando los enantiómeros de los compuestos de fórmula 2B mediante el uso de una columna de amilasa tris(3,5-dimetilfenilcarbamato) y eluyendo el producto deseado con fase móvil de etanol, metanol o alcohol isopropílico.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos descritos en el presente documento y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden fabricar usando los métodos tal como se describen y se ejemplifican en el presente documento y mediante métodos similares a los mismos y mediante métodos conocidos en la técnica química. En la descripción de los métodos sintéticos descritos en el presente documento, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de elaboración, se seleccionan para ser condiciones estándar para esa reacción, que deben ser fácilmente reconocibles por un experto en la técnica. Por lo tanto, en ocasiones, la reacción puede requerir llevarse a cabo a temperatura elevada o durante un periodo de tiempo más largo o más corto. Un experto en la técnica de la síntesis orgánica entenderá que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestas. Si no están disponibles en el mercado, los materiales de partida para estos procesos se pueden fabricar por procedimientos que se seleccionan entre la técnica química usando técnicas similares o análogas a la síntesis de compuestos conocidos.
La numeración del sistema de anillo tetracíclico, tal como se describen en el presente documento, se muestra a continuación en forma de un ejemplo, cuando k es 1, m es 1 y n es 1:
Figure imgf000043_0001
La numeración del derivado de hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol tal como se describe en el presente documento se muestra a continuación en forma de un ejemplo, en donde k es 1, m es 1 y n es 1:
Figure imgf000044_0001
A menos que los términos se definan de manera específica para una realización, los términos usados en el presente documento se definen en general como sigue.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto precursor se modifica fabricando sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos, tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas o las sales de amonio cuaternario habituales del compuesto precursor formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas habituales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación se pueden sintetizar del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido mediante métodos convencionales. En general, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido adecuado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos; generalmente, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden encontrar listas de las sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, pág. 1418.
El término "alquilo" o "alquileno" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos, saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, que tienen el número especificado de átomos de carbono; por ejemplo, "alquilo C1-C6" representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, ipropilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, etc.
"Alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración tanto lineal como ramificada que tienen un número especificado de átomos de carbono y uno o más dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Los ejemplos de alquenilo incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 4-metil-3-pentenilo.
"Alquinilo" o "alquinileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración lineal o ramificada y uno o más triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo.
"Alcoxi" o "alquiloxi" representa un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, npropoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, f-butoxi, n-pentoxi y s-pentoxi. De manera similar, "alquiltio" representa un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre.
"Halo", "halógeno" o "haluro", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Por lo tanto, "haluro de alquilo" en el presente documento se refiere a un grupo halógeno unido al grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente tal como yoduro de metilo o yodobutano.
"Cicloalquilo" pretende incluir un sistema de anillo monocíclico o policíclico que comprende al menos un anillo alifático. Por lo tanto, "cicloalquilo" puede indicar simplemente un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo. En donde cicloalquilo es un sistema policíclico, dicho sistema puede contener un anillo alifático condensado a anillos aromáticos, no aromáticos, heteroaromáticos o hetero no aromáticos tales como octahidro-1H-indeno, 2,3-dihidro-1H-indeno o 5,6,7,8-tetrahidroquinolina.
El término "heterocicloalquilo" en el presente documento se refiere a un sistema monocíclico o policíclico que comprende al menos un anillo alifático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre un grupo que consiste en O, N y S. Por lo tanto, heterocicloalquilo se puede referir a piperidinilo, piperazinilo, 2-pirrolidonilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo o 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina.
Como se emplea en el presente documento, el término "arilo" pretende indicar un sistema de anillo monocíclico o policíclico de 5 a 7 miembros o policíclico de 7 a 14 miembros, estable, que comprende al menos un anillo aromático (es decir, anillo plano que contiene 4n+2 electrones Pi, en donde n es un número entero). Por lo tanto, el término "arilo" incluye fenilo, naftilo y sus derivados. El término "arilo" también pretende incluir sistemas de anillo policíclicos que contienen al menos un anillo aromático condensado a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos o heteroaromáticos (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-indeno).
Como se emplea en el presente documento, la expresión "heterociclo", "anillo heterocíclico" o "heteroarilo" pretende indicar un anillo monocíclico o policíclico de 5 a 7 miembros o policíclico de 7 a 14 miembros, estable, que comprende al menos un anillo aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S. Por lo tanto, un "heterociclo" o "anillo heterocíclico" o "heteroarilo" pueden incluir un anillo heteroaromático sencillo o un anillo heteroaromático condensado a otro anillo heteroaromático o a un anillo no heteroaromático o no aromático. El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de heterociclos o grupo heteroarilo incluyen 1H-indazol, tiazolilo, furilo, piridilo, quinolinilo, pirilo, indol o 5,6,7,8-tetrahidroquinolina.
El término "policíclico" o "policiclo" pretende indicar un sistema de anillo condensado que comprende uno o más anillos aromáticos, no aromáticos (es decir alicíclicos), heteroaromáticos o hetero no aromáticos (heteroalicíclicos) condensados juntos.
El término "sustituido", tal como se usa en el presente documento, significa que uno o más hidrógenos del átomo designado están sustituidos con una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo designado no se exceda y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Por lo tanto, alquilo opcionalmente sustituido se puede referir a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente en donde uno o más hidrógenos se sustituyen con una selección del grupo indicado, que incluye halógeno, hidroxi, amino, sulfhidrilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo (por ejemplo, CH2Cl, CF3 , CH3CH2Br, etc.), amina, amido, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, carboxi, carbonilo, sililo, alquilamino, alquilamido, nitro, ciano, halo, -S(O)-alquilo, -S(O)2-alquilo, R-cicloalquilo, R-heterocicloalquilo, R-C(O)-, R-C(O)-OR', R-O-R', -N(R)(R') en donde R y R' son independientemente H, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo.
El término "resolución" es un término de la técnica y se refiere a la separación de una mezcla racémica en sus enantiómeros haciendo reaccionar un ácido o una base orgánica con los componentes de la mezcla racémica para formar sales diastereoméricas y separar dichas sales mediante, por ejemplo, técnicas de cristalización. El término "resolución ácida quiral" se refiere a la separación de una mezcla racémica en sus enantiómeros mediante el uso de un ácido quiral.
El término "cromatografía" se conoce bien en la técnica y se refiere a una técnica de separación de una mezcla haciéndola interactuar con una fase estacionaria y eluyendo los componentes de la mezcla con una fase móvil tal como etanol, metanol, acetonitrilo, agua o mezclas de los mismos. La expresión "cromatografía quiral" se refiere a cromatografía en donde la fase estacionaria es quiral.
La expresión "ácido quiral" se refiere a cualquier ácido ópticamente activo capaz de formar sales diastereoméricas con compuestos de fórmula 1 B. Las expresiones "ácido mono o dicarboxílico" o "ácido sulfónico" en el presente documento se refieren a cualquier compuesto que contiene uno o dos grupos carboxílicos funcionales y a un grupo ácido sulfónico respectivamente. Los ejemplos de dichos ácidos incluyen (+/-)/(R/S) ácido tartárico, (+/-)/ (R/S) ácido (mono o di-acetil)tartárico, (+/-)/(R/S) ácido (mono o di-benzoil)tartárico, (+/-)/(R/S) ácido (mono o di-pivaloil)tartárico, (+/-)/(R/S) ácido mandélico, (+/-)/(R/S) ácido acetoxifenil acético, (+/-)/(r/s ) ácido metoxifenil acético, (+/-)/(R/S) ácido hidroximandélico, (+/-)/(R/S) ácido halomandélico (por ejemplo, ácido 4-fluoromandélico), (+/-)/(R/S) ácido láctico y (+/-)/(R/S) ácido canfor sulfónico.
La expresión "agente protector" se refiere a cualquier compuesto que reacciona con el átomo para el cual se desea protección de manera que bloquea o enmascara su funcionalidad. Este se usa habitualmente para modificar de manera temporal un grupo funcional potencialmente reactivo de manera que lo protege de una transformación química no deseada. Un agente protector deseable es uno que es compatible con o estable a la condición de reacción y es fácilmente escindible en un momento posterior, cuando la protección ya no se desee. Para ejemplos de agentes protectores, véase "Protective Groups in Organic Synthesis" de Theodora Green (editor: John Wiley & Sons).
El término "desprotección" o "desproteger" o "desprotección" se refiere al acto de eliminar o escindir un grupo protector. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector y pueden implicar un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico o trifluoroacético o un ácido de Lewis tal como tris(trifluoroacetato de boro)) o una base (hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio, potasio o sodio) catálisis o condición de hidrogenación catalítica (por ejemplo, hidrógeno y paladio sobre carbono).
El término "catalizador" en el presente documento se refiere a cualquier sustancia o agente capaz de afectar, inducir, incrementar, influenciar o promover la reactividad de un compuesto o reacción sin consumirse él mismo. La expresión "catalizador de metal de transición" se refiere a cualquier metal que tiene electrones en los orbitales d, por ejemplo los metales seleccionados entre uno de los grupos 3-12 de la tabla periódica o de la serie lantánidos. Los catalizadores útiles para los métodos de esta divulgación incluyen átomos, iones, sales o complejos de metales de transición de los grupos 8-11 de la tabla periódica. "Grupo 3-12 de la tabla periódica" se refiere a los grupos de la tabla periódica tal como se numeran de acuerdo con el sistema IUPAC. Por lo tanto, los metales de transición del grupo 8-11 que incluyen hierro, rutenio, osmio, cobalto, rodio, iridio, níquel, paladio, platino, cobre, plata y oro. Los ejemplos de dichos catalizadores incluyen Cul, CuCl, CuBr, CuBr2 , acetato de Cu (II), Cu2Cl2, Cu2O, Cu, Pd2(dba)2 , Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2 , (CHaCN)2PdCl2 , Pd[P(Ca H5 )3]4, bis(dibencilidenoacetona)paladio [Pd2(dba)a], Ni(acetilacetonato)2, NiCl2[P(C6H5)]2 y Ni(1,5-ciclooctadieno)2. Los catalizadores se usan habitualmente, aunque no necesariamente, en una cantidad subestequiométrica con respecto a los reactivos. Preferentemente, de 0,5-20 % en moles, lo más preferentemente, del 10 % en moles del catalizador de metal de transición con respecto a los reactivos usados.
El término "base" en el presente documento se refiere a bases orgánicas o inorgánicas tales como bases amina (por ejemplo, amonio, trietilamina, N,N'-diisopropiletil amina o 4-(dimetilamino)piridina (DMAP); 1,5-diazabicicl[4.3.0]-non-5-eno (DBN), 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno (DBU)); hidruros (por ejemplo, hidruro de sodio, litio o potasio); alcóxidos, (por ejemplo, f-butóxido de sodio, potasio o litio y K(OAr), Na(OAr)) o carbonato, bicarbonato, fosfato o hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo (por ejemplo, carbonato, bicarbonato, hidróxido o fosfato de sodio, magnesio, calcio, potasio, cesio o bario).
El término "base de Bronsted" se reconoce en la técnica y se refiere a un átomo o molécula con carga o sin carga, por ejemplo, un óxido, amina, alcóxido o carbonato, que es un aceptor de protones. Los ejemplos de base de Bronsted incluyen K3PO4, K2CO3 , Na2CO3, T^CO3 , Cs2CO3 , K(OtBu), Li(OtBu), Na(OtBu), K(OPh) y Na(OPh) o mezclas de los mismos.
La expresión "base de Lewis" se reconoce en la técnica y se refiere a un resto químico capaz de donar un par de electrones en ciertas condiciones de reacción. Los ejemplos de base de Lewis incluyen compuestos sin carga tales como alcoholes, tioles, olefinas y aminas (por ejemplo, amoniaco, trietilamina) y restos con carga tales como alcóxidos, tiolatos, carbaniones y otros varios aniones orgánicos.
El término "ácido" en el presente documento se refiere a un ácido de Lewis o de Bronsted. Ácido Lewis es un término de la técnica y se refiere a un resto químico capaz de aceptar un par de electrones (por ejemplo, trifluoruro de boro). Ácido de Bronsted se refiere a cualquier resto químico capaz de donar un protón (por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico así como otros ácidos orgánicos conocidos en la técnica).
El término "ligando" se refiere a cualquier átomo, molécula o ion capaz de donar o compartir uno o más electrones a través de un enlace coordinado y/o covalente con otro átomo central, habitualmente un metal. "Ligando monodentado" se refiere a ligandos que tienen un sitio de unión al átomo central (por ejemplo, piridina o amoniaco). "Ligando bidentado" se refiere a ligandos que tienen dos sitios de unión (por ejemplo, N,N'-dimetiletilendiamina, N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina o 1,10-fenatrolina). Los ejemplos de ligandos útiles para el grupo 8-11 de metales de transición incluyen 2-fenilfenol, 2,6-dimetilfenol, 2-isopropilfenol, 1-naftol, 8-hidroxiquinolina, 8-aminoquinolina, DBU, 2-(dimetilamino)etanol, N,N-dietilsalicilamida, 2-(dimetilamino)glicina, N,N,N',N'-tetrametil-1,2-diaminoetano, 4,7-difenil-1,10-fenantrolina, 4,7-dimetil-1,10-fenantrolina, 5-metil-1,10-fenantrolina, 5-cloro-1,10-fenantrolina, 5-nitro-1,10-fenantrolina, 4-(dimetilamino)piridina, 2-(aminometil)piridina, ácido (metilimino)diacético, cis-1,2-diaminociclohexano, trans-1,2-diaminociclohexano, una mezcla de cis- y trans-1,2-diaminociclohexano, cis-N,N'-dimetil-1,2-diaminociclohexano, trans-N,N'-dimetil-1,2-diaminociclohexano, una mezcla de cis- y trans-N,N'-dimetil-1,2-diaminociclohexano, cis-N-tolil-1,2-diaminociclohexano, trans-N-tolil-1,2-diaminociclohexano, una mezcla de cisy trans-N-tolil-1,2-diaminociclohexano, etanolamina, 1,2-diaminoetano, N,N'-dimetil-1,2-diaminoetano, N,N-dimetil-2-hidroxibenzamida, N,N-dietil-2-hidroxibenzamida, fluoro-N,N-dietil-2-hidroxibenzamida, cloro-N,N'-dietil-2-hidroxibenzamida, (2-hidroxifenil)(pirrolidin-1-il)metanona, bifenil-2-ol, 2-piridilfenol, 1,2-bencenodiamina, amoníaco, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1 -metil-2-pirrolidinona o mezclas de los mismos así como los ligandos bifenilo y binaftilo descritos anteriormente en el presente documento. En determinadas realizaciones, la cantidad de ligando usada puede ser estequiométrica o cantidad en exceso. En otras realizaciones, el ligando se puede usar como un disolvente para la reacción. Por lo tanto, los reactivos tales como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1-metil-2-pirrolidinona u otras aminas líquidas pueden servir como disolvente así como ligando de la reacción.
El término "N,N'-dimetiletilendiamina" se usa de manera intercambiable con "N,N'-dimetil-1,2-diaminoetano".
La expresión "haluro de alquilo nucleófilo" se refiere a cualquier compuesto que tiene un grupo funcional haluro de alquilo en una parte de la molécula y un grupo nucleófilo en la otra parte de la molécula. El término "nucleófílico" o "nudeófilo" se reconoce bien en la técnica y se refiere a un resto químico que tiene un par de electrones reactivo. Por lo tanto, los ejemplos de un haluro de alquilo nucleófilo incluyen 2-cloroacetamida, ácido cloroacético, ácido cloropropiónico así como aquellos con la fórmula general:
A
<)>n
X -----Y
en donde A es un grupo halo y X es un nucleófilo tal como un grupo -N-, -O- o -S-.
El término "reducción" o "reducir" se refiere a la conversión de un grupo funcional en una molécula desde un estado de oxidación hasta un estado de oxidación inferior. La expresión "agente de reducción" o "agente reductor" se refiere a cualquier compuesto o complejo que se conoce en la técnica por sus efectos para convertir un grupo funcional en una molécula desde un estado de oxidación a un estado de oxidación inferior. La reducción se puede conseguir mediante una transferencia directa de electrón, hidruro o átomo de hidrógeno. Los agentes de reducción habituales útiles para los métodos 1C incluyen hidruros de metal (por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, cianoborohidruro sódico) e hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, níquel Raney, paladio sobre carbón, boruro de níquel, metal platino o su óxido, óxido de rodio, rutenio y cinc, pentacianocobaltato (II) Co(CN)53-). La hidrogenación catalítica se realiza normalmente a temperatura ambiente y por encima de la presión atmosférica, pero pueden necesitarse temperatura y presión mayores para enlaces dobles más resistentes. Otros agentes de reducción útiles para convertir dobles enlaces en enlaces sencillos incluyen silano y ácido; cianoborohidruro sódico y ácido; cinc y ácido; sodio y amoniaco líquido; sodio en etanol y borano-trietilamina. Los agentes de reducción habituales usados para reducir una cetona a un metileno como en los métodos 1H incluyen hidruros de metal (por ejemplo, hidruro de diisobutil aluminio (DIBAL), hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio (Red-AI) o cianoborohidruro sódico); boranos (por ejemplo, BH3-THF) u organoboranos (por ejemplo, bis(benciloxi)borano). Como alternativa, dicha conversión también se puede lograr mediante hidrogenación catalítica usando hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, níquel, paladio sobre carbón, boruro de níquel, metal platino, óxido de platino, óxido de paladio, óxido de rodio, óxido de rutenio u óxido de cinc); reducción de Wolff-Kishner calentando la cetona con hidrato de hidrazina en presencia de una base tal como hidróxido de sodio o de potasio (véase Todd, Org. React. 4, 378-422 (1948)) o reducción de Clemmensen calentando la cetona con amalgama de cinc y ácido mineral acuoso tal como ácido clorhídrico (véase Vedejs, Org. React. 22, 401-422 (1975)). Otros reactivos que también pueden conseguir dicha reducción incluyen fosfato de triisopropilo, cobre en presencia de ácido sulfúrico y estaño en presencia de ácido clorhídrico. Para otros ejemplos de agentes de reducción, véase "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" de Jerry March, págs. 771-790, John Wiley & Sons, Inc. (cuarta edición).
El término "alquilación" se refiere a la introducción de un radical alquilo en un compuesto orgánico por sustitución o adición. Por lo tanto, el término "N-alquilación" se refiere a la introducción de un radical alquilo en el átomo de nitrógeno del compuesto orgánico.
Ejemplos
Los compuestos de la presente divulgación se pueden producir mediante el esquema de reacción siguiente:
Ejemplo 1: Producción de 6-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol sal de ácido clorhídrico. [Int-1] Se puede preparar 6-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-6]indol sal de ácido clorhídrico mezclando clorhidrato de (2-bromofenil)hidrazina (50,0 g, 219 mmol), clorhidrato de 4-piperidona monohidrato (36,0 g, 230 mmol), etanol (500 ml) y ácido clorhídrico (50 ml). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 6 horas y se enfría a temperatura ambiente, se filtra, se lava con etanol y se seca hasta un sólido.
Figure imgf000047_0001
Ejemplo 2: Producción de [4aS,9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol
Se puede preparar [4aS,9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-£)]indol mezclando 6-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-£)]indol sal de ácido clorhídrico con ácido trifluoroacético (630 ml, 8,48 mmol) y trietilsilano (172 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 19 horas. El exceso de ácido trifluoroacético y trietilsilano se eliminan al vacío. Se añaden hexanos (550 ml) al aceite restante y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora; los hexanos se decantan. Se añaden 250 ml más de hexanos, se agita durante 1 hora y se decanta. Se añade hidróxido sódico 2 N al aceite restante hasta pH=10 y después se extrae con diclorometano. Las capas orgánicas se combinan y se lavan con salmuera y se secan (Na2SO4).
Se puede realizar separación enantiomérica de [4aS,9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol disolviendo el racemato 6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-£)]indol (8 g, 31,6 mmol) en metanol (160 ml) a 50 °C (baño de aceite) y añadiendo (R)-ácido mandélico (4,8 g, 31,6 mmol) en porciones. La solución transparente resultante se agita a 50 °C durante varios minutos y se añade éter (80 ml) gota a gota. La solución resultante se enfría a temperatura ambiente y el precipitado de color blanco (sal de R-mandelato, 3,7 g) se elimina por filtración. El análisis por HPLC muestra >99 % de ee. El filtrado se concentra, se trata con hidróxido sódico 1 N (100 ml) y se extrae dos veces con diclorometano (2x50 ml). Las capas de diclorometano se combinan, se lavan con salmuera (2x200 ml) y se secan con sulfato sódico. La solución de diclorometano se concentra hasta un aceite (5,59 g) y se vuelve a disolver en metanol (90 ml) a 50 °C. Se añade (S)-(+)-ácido mandélico (3,53 g, 23,2 mmol) en porciones. La solución transparente resultante se agita a 50 °C durante varios minutos y se añade éter (45 ml) gota a gota. La solución resultante se enfría a temperatura ambiente y el precipitado blanco (sal de S-mandelato, 4.19 g) se elimina por filtración. El análisis por HPLC muestra >99 % de ee. R-mandelato: [a]D25 = -98,1, S-mandelato: [a]D25 = 102, disolvente: DMSO. Como alternativa, la resolución se puede realizar en una mezcla de metanol y t-butilmetiléter (MTBE).
Como alternativa, se puede separar [4aS,9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-£)]indol disolviendo el racemato 6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-6]indol (9,61 g, 38,0 mmol) en metanol (190 ml) a 50 °C y añadiendo (S)-(+)-ácido mandélico (5,78 g, 38,0 mmol) en porciones. La solución transparente resultante se agita a 50 °C durante varios minutos y se añade éter (95 ml) gota a gota. La solución resultante se enfría a temperatura ambiente. El precipitado de color blanco (sal de S-mandelato, 4,1 g) se elimina por filtración. El análisis por HPLC muestra >99 % de ee.
También se puede llevar a cabo la separación enantiomérica de [4aS,9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-£)]indol disolviendo el 6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-£)]indol racémico (1710 g "tal cual", 1570 g en teoría, 6,21 mol) en metanol (24 I) calentando a 40-50 °C (en atmósfera de nitrógeno). A la mezcla se le añadió (R)-(-)-ácido mandélico (944 g, 6,2 mol) en una porción. Se apaga la manta calentadora y la mezcla se carga con MTBE (13 l). La solución resultante se deja enfriar a temperatura ambiente con agitación y se envejece durante 30-40 horas a 15-25 °C con agitación. El producto se aísla por filtración en forma de un precipitado de color blanco a blanquecino y se deja secar al aire a temperatura ambiente durante una noche. Esto proporcionar 580 g (23 %) del Int-2 sal de R-mandelato. En análisis por HPLC quiral muestra que el enantiómero no deseado que se mueve más lento está presente como un único pico (>99 % de ee).
El filtrado se concentra, se diluye con agua (25 l), se agita y se trata con NaOH al 50 % (800 ml) a un pH de -14 medido mediante un papel de pH. La base libre se extrae con diclorometano (2 x 17 l y 1 x 6 l). Las capas de DCM se combinan, se secan (Na2SO4) y se concentran para proporcionar una base libre sólida (~1150 g). La base libre se disuelve en metanol (17 l) calentando a 40-50 °C en atmósfera de N2 y se añade (S)-(+)-ácido mandélico (692 g, 4,55 mol). La manta de calentamiento se desconecta y a la solución se le añade MTBE (8,5 l) en una porción. La solución resultante se deja enfriar a temperatura ambiente con agitación y se envejece durante 30-40 horas. El producto se aísla por filtración en forma de un precipitado de color blanco a blanquecino y se secó al aire a temperatura ambiente durante una noche. Esto proporcionó 828 g (33 %) de sal de S-mandelato. El análisis por HPLC quiral mostró que el enantiómero que se mueve más rápido está presente (>99 % de ee) con otras dos impurezas presentes a ~1 % cada una (que eluye justo antes que el enantiómero no deseado). R-mandelato: [a]D25= -98,1, S-mandelato: [a]D25= 102, disolvente: Dm So (aproximadamente 10 mg en 3 ml de DMSO). Condiciones de HPLC quiral: ChiralPak AD-H, 250 x 4,6 mm, IPA al 30 % en hexanos que contenía dietilamina al 0,1 %, caudal 0,8 ml/min, detección UV a 254 nm. Las muestras se prepararon sometiendo a ultrasonidos la sal en IPA.
Como alternativa a la resolución quiral, también se puede conseguir la separación enantiomérica de [4aS,9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-6]indol por cromatografía preparativa usando una columna CHIRALPAK® AD®, 20 |jm, 5 cm id x 50 cm l. Se disuelven por separado 26,4 g, 23,0 g y 14,8 g de 6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol racémico en etanol al 100% con agitación (opcionalmente con calentamiento bajo) y después se filtran a través de un filtro de 0,4 jm. Las alimentaciones se inyectan por separado a un volumen de 25 ml y eluyendo con etanol al 100 % a un caudal de 150 ml/min a 25 °C. Como alternativa, se disuelven, se filtran y se inyectan de manera similar 420 g de 6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol racémico, a un volumen de 55 ml sobre una columna CHIRALPAK® AD®, 20 jm , 11 cm ID x 25 cm l con un caudal de 400 ml/min. Los productos se detectan a una longitud de onda ultravioleta de 330 nm. Los productos se recogen y los disolventes se evaporan en los evaporadores rotatorios a 40 °C y a un vacío de 5-7 kPa (50-70 mbar). Los productos se analizaron mediante análisis de HPLC quiral usando una columna AD-H 4,6 mm ID x 250 mm a una temperatura de columna de 30 °C, fase móvil de etanol al 100 % a un caudal de 0,7 ml/min y se detectan a 200 nm, 230 nm, 250 nm, 280 nm o 325 nm. Los productos se analizaron también por análisis de HPLC aquiral usando una columna Eclipse, 5 jm XDB-C8, 4,6 mm ID x 250 mm a una temperatura de columna de 30 °C, 75:25 metanol/dietilamina acuosa al 0,1 % a un caudal de 1 ml/min se detectó a 250 nm, 200 nm, 230 nm, 280 nm o 325 nm. El producto aislado es >98 % ee.
Figure imgf000049_0001
etilo
Se puede preparar 6-bromo-3,4,4a,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(9bH)-carboxilato de (4aS,9bR)-etilo obteniendo primero [4aS, 9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol (36,0 g, 0,142 mol)) como una base libre usando solución acuosa al 50 % de hidróxido sódico y extrayendo el producto en MTBE. La conversión a 6-bromo-3,4,4a,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(9bH)-carboxilato de (4aS,9bR)-etilo se puede realizar después enfriando una suspensión de los compuestos de [4aS,9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-£)]indol (36,0 g, 0,142 mol)) en THF (300 ml) y trietilamina (24 ml) en un baño de hielo-agua. Se añade cloroformiato de etilo gota a gota (13,5 ml, 0,142 mol) mediante una bomba de jeringa durante 1 hora. El baño de hielo-agua se elimina y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante otra hora. La mezcla de reacción se pasa a través de una capa de celite y el disolvente se evapora para dar 6-bromo-3,4,4a,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(9bH)-carboxilato) de (4aS,9bR)-etilo. RMN 1H (CDCla, 300 MHz): 1,20-1,35 (m, 3H), 1,73-1,85 (m, 1H), 1,85-1,99 (m, 1H), 3,22-3,52 (m, 3H), 3,52-3,66 (m, 1H), 3,66-3,95 (a, 1H), 3,95-4,21 (m, 4H), 6,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
Como alternativa al uso de [4aS,9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-£)]indol (compuesto de fórmula 1C) base libre, la reacción también se puede realizar comenzando con la sal de (S)-mandelato de [4aS,9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-6]indol. Un matraz de fondo redondo de 100 ml se equipa con una barra de agitación magnética, un embudo de adición de presión compensada y una entrada de N2 en la parte superior del embudo de adición. El matraz se carga con el material de partida S-mandelato (5 g, 12,35 mmol), Na2CO3 (2,88 g, 27,17 mmol) y 25 ml de THF. A la mezcla de reacción de color amarillo a 25 °C (temperatura del bloque de calentamiento) se le añade una solución de cloroformiato de etilo (1,64 g, 15,11 mmol) en 5 ml de THF gota a gota durante aproximadamente 70 minutos. El lote se agita a 25 °C durante otros 10 min y se comprueba mediante HPLC. Se observa menos del 2 % del material de partida mediante HPLC y se registra el producto deseado a aproximadamente un 98%. Al lote se le añaden 12,5 ml de EtOH y el lote se concentra a presión reducida para eliminar aproximadamente 30 ml de disolvente (la mayoría THF). Al lote se le añaden después 37,5 ml de H2O y la mezcla resultante muestra un pH >9 mediante un papel de pH. La mezcla de color amarillo se agita después a ta durante aproximadamente 1 h y se filtra. El sólido se aclara con 25 ml de H2O. Después de secar en un horno de vacío a 58 °C durante aproximadamente 16 h, se obtienen 3,9442 g de un sólido de color amarillo (98 % de rendimiento). La RMN 1H del sólido se conformó y no mostró (s)-ácido mandélico. El análisis por HPLC del producto muestra el producto deseado al >99 % de pureza. La LC-MS mostró un pico con M/e = 326 (M+1).
Figure imgf000049_0002
Ejemplo 4: Producción de 5-(2-ammo-2-oxoetN)-6-bromo-3,4,4a,5-tetrahidro-1H-pindo[4,3-b]mdol-2(9bH)-carboxilato de [4aS,9bR]-etilo
Se puede preparar 5-(2-amino-2-oxoetil)-6-bromo-3,4,4a,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(9bH)-carboxilato de (4aS,9bR)-etilo calentando a reflujo una suspensión de 6-bromo-3,4,4a,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(9bH)-carboxilato de (4aS,9bR)-etilo (5,648 g, 17,4 mmol), 2-cloroacetamida (7,32 g, 78,2 mmol), yoduro potásico (19,2 g, 77,7 mol) y diisopropiletilamina (19 ml, 115 mmol) en acetonitrilo (80 ml) durante 27 horas. El disolvente se elimina al vacío y se añade agua (200 ml)al residuo y se agita durante 1 hora. El sólido de color blanco resultante se elimina por filtración, se lava con etanol y se seca.
Figure imgf000050_0001
Ejemplo 5: Producción de 2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-2-oxo-1H-pirido[3',4':4,5]-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-carboxilato de (6bR,10aS)-etilo
Una suspensión de 5-(2-amino-2-oxoetil)-6-bromo-3,4,4a,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(9bH)-carboxilato de [4aS,9bR]-etilo (254 mg, 1,34 mmol), yoduro cuproso (254 mg, 1,34 mol), carbonato potásico (3,96 g, 28,7 mmol) y N,N'-dimetiletilendiamina (0,31 ml, 2,87 mmol) en dioxano (20 ml) se calienta a reflujo durante 4,5 horas. Se añade otra porción de yoduro cuproso (250 mg, 1,32 mmol) y N,N'-dimetiletilendiamina (0,33 ml, 3,05 mmol). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante otras 3 horas y después a 73 °C durante aproximadamente 66 horas. La mezcla de reacción se concentra y se pasa a través de una columna corta de alúmina usando 100:3:3 diclorometano:trietilamina:metanol. El disolvente resultante de la columna se evapora hasta un sólido y se vuelve a disolver en diclorometano. La solución de diclorometano se lava con salmuera, se seca con fosfato sódico y se concentra hasta un sólido (3,7 g, 95 %, 83 % puro por HPLC).
Figure imgf000050_0002
Ejemplo 5-A: Producción de 2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-2-oxo-1H-pirido[3',4':4,5]-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-carboxilato de (6bR,10aS)-etilo
Como alternativa al ejemplo 5 anterior, también se puede fabricar 3,6b,9,10,10a-hexahidro-3-metil-2-oxo-1H-pirido[3',4':4,5]-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-carboxilato de (6bR,10aS)-etilo con un método de un recipiente partiendo del compuesto de fórmula 1D. Un matraz de fondo redondo de 4 bocas, de 2 litros, se equipa con un agitador mecánico, condensador de reflujo, entrada de N2 , sonda de temperatura de tipo K cubierta de teflón con un controlador y una manta de calentamiento. Al matraz se le carga 6-bromo-3,4,4a,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(9bH)-carboxilato de (4aS,9bR)-etilo (250 g, 769 mmol), cloroacetamida (124 g, 1153 mmol, 1,5 equiv.), yoduro potásico (191,5 g, 1160 mmol, 1,5 equiv.), diisopropil etilamina (266 ml, 1531 mmol, 2,0 equiv.), y dioxano (625 ml). La reacción se calienta a temperatura de reflujo de aproximadamente 103 °C hasta que se observa por HPLC menos del 3 % del sustrato de partida (aproximadamente 48 horas). Puede ser necesaria una carga adicional de N-metil cloroacetamida y diisopropil etilamina. La reacción se enfría después a aproximadamente 80 °C y a esta temperatura se añade yoduro de cobre (29,2 g, 153,8 mmol, 0,2 equiv.), carbonato potásico (232,5 g, 1682 mmol, 2,2 equiv.), dimetiletilen diamina (49,6 ml, 461 mmol, 0,6 equiv.) y más dioxano (375 ml). La reacción se volvió a calentar después a reflujo y se controló por HPLC. El reflujo tiene lugar a aproximadamente 103 °C. La reacción se controla por HPLC.
cloroacetamida í-PrNEt. dioxa ul, diamm
Figure imgf000050_0003
(70 %) dioxano
C mHit&-NtOi b 32S2
Figure imgf000050_0004
Int. quiral. -3
Figure imgf000050_0005
Int. quiral. -5
Ejemplo 6: Producción de 3,6b,9,10,10a-hexahidro-3-metil-2-oxo-1H-pirido[3',4':4,5]-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-carboxilato de (6bR,10aS)-etilo
2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-2-oxo-1H-pirido-[3',4':4,5]-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-carboxilato de (6bR,10aS)-etilo (17,3 g, 57,4 mmol), K2CO3 (15,8 g, 1l4 mmol) y yoduro de metilo ( 6 6 ml, 1060 mmol) se colocan en una botella de presión de 2 l y se añadieron 500 ml de acetona. La botella se calienta en un baño de aceite a 109 °C durante 5,5 horas y se enfría a temperatura ambiente. La acetona y el exceso de yoduro de metilo se eliminan al vacío y se añaden 200 ml de agua y después se extraje con DCM. Las capas de DCM se combinan y se lavan con salmuera y se secan (Na2SO4). La evaporación del disolvente da como resultado 2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-3-metil-2-oxo-1H-pirido[3',4':4,5]-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-carboxilato de (6bR,10aS)-etilo.
Figure imgf000051_0001
Ejemplo 6-A: Producción de 2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-3-metil-2-oxo-1H-pirido[3',4':4,5]-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-carboxilato de (6bR,10aS)-etilo
Como alternativa al ejemplo 6 anterior, también se puede fabricar 3,6b,9,10,10a-hexahidro-3-metil-2-oxo-1H-pirido[3',4':4,5]-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-carboxilato de (6bR,10aS)-etilo con un método de un recipiente partiendo del compuesto de fórmula 1D. Un matraz de fondo redondo de 4 bocas, de 2 litros, se equipa con un agitador mecánico, condensador de reflujo, entrada de N2 , sonda de temperatura de tipo K cubierta de teflón con un controlador y una manta de calentamiento. Al matraz se le carga 6-bromo-3,4,4a,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(9bH)-carboxilato de (4aS,9bR)-etilo (250 g, 769 mmol), N-metil cloroacetamida (124 g, 1153 mmol, 1,5 equiv.), yoduro potásico (191,5 g, 1160 mmol, 1,5 equiv.), diisopropil etilamina (266 ml, 1531 mmol, 2,0 equiv.), y dioxano (625 ml). La reacción se calienta a temperatura de reflujo de aproximadamente 103 °C hasta que se observa por HPLC menos del 3 % del sustrato de partida (aproximadamente 48 horas). Puede ser necesaria una carga adicional de N-metil cloroacetamida y diisopropil etilamina. La reacción se enfría después a aproximadamente 80 °C y a esta temperatura se añade yoduro de cobre (29,2 g, 153,8 mmol, 0,2 equiv.), carbonato potásico (232,5 g, 1682 mmol, 2,2 equiv.), dimetiletilen diamina (49,6 ml, 461 mmol, 0,6 equiv.) y más dioxano (375 ml). La reacción se volvió a calentar después a reflujo y se controló por HPLC. El reflujo tiene lugar a aproximadamente 103 °C. La reacción se controla por HPLC.
Cuando se completa, la reacción se enfría a aproximadamente 40 °C y se vierte sobre un lecho de gel de sílice de grado flash (625 g, 2,5 g/g). Se eluye (al vacío) con 6,25 l de acetato de etilo. El eluyente se concentra hasta un residuo sólido (320 g) y después se disuelve en etanol caliente (800 ml). Esta mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y se agita durante una noche. El día siguiente se enfría a 0-5 °C, se envejece durante 1 h y se filtra. La torta se lava con etanol frío (150 ml) y se deja secar al aire para proporcionar 170 gramos (70 %) de producto en forma de un sólido de color blanco que es >99A % puro según HPLC. HPLC 10:90 a 90:10 CHsCN^O durante 15 min. Parada a 90:10 durante 2 min, tampón de FA al 0,025 %, 1,5 ml/min, UV a 220 nm, columna Phenomenex Jupiter C184,6 mm x 250 mm. El producto e 75A % puro según LC/MS en el cromatograma de iones total. RMN 1H (300 MHz, CDCls) 1,28 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,86-1,96 (m, 2H), 2,72 (a, 1H), 3,09-3,48 (m, 7H), 3,86-4,21 (m, 5H), 6,75 (dd, J = 1,2, 7,8 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 1,2, 7,2 Hz, 1H).
Figure imgf000051_0002
Ejemplo 7: Producción de (6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido-[3',4':4,5]-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-carboxilato
Se puede preparar 2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-3-metil-1H-pirido-[3',4':4,5]-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-carboxilato de (6bR,10aS)-etilo añadiendo BH3 THF (1 M en THF, 143 ml, 143 mmol) gota a gota a temperatura ambiente durante 15 minutos a una suspensión de 2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-3-metil-2-oxo-1H-pirido[3',4':4,5]-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-carboxilato de (6bR,10aS)-etilo (18,0 g, aproximadamente 57 mmol) en 50 ml de THF. La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo-agua y se añaden 150 ml de HCI 6 N gota a gota. Después el THF se elimina al vacío, se añade NaOH 2 N hasta pH=9 seguido de extracción con 500 ml de DCM. La capa de DCM se lava con salmuera y se seca sobre Na2SO4. La evaporación del disolvente proporciona 2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-3-metil-1H-pirido-[3',4':4,5]-pirrolo[1,2,3-de]-quinoxalin-8-carboxilato de (6bR,10aS)-etilo.
Como alternativa, la (6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido-[3',4':4,5]-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina se puede preparar como sigue: A un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 5 l, equipado con un agitador de cabecera, una entrada de N2 y una soda de temperatura cubierta de teflón de tipo K se le carga con 2,3,6b,9,10,10ahexahidro-3-metil-2-oxo-1H-pirido[3',4':4,5]-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-carboxilato de (6bR,10aS)-etilo (218 g, 691,3 mmol) usando THF (aproximadamente 50 ml). El recipiente de reacción se vacía/se purga con N2 tres veces y después se añade una solución 1 M de complejo BH3-THF en THF (1962 ml, 1962 mmol, 2,8 equiv.) lentamente a través de un embudo de adición. La solución transparente resultante se calentó después a 60 °C. El lote resultante se agita después a 60 °C durante aproximadamente 17 h y se mostró un 89,0% del producto deseado con aproximadamente un 3,0 % de sustrato sin reaccionar, según HPLC. El lote se agita a 60 °C durante otras 3 h y después se enfría en un baño de hielo a aproximadamente 10 °C. Al lote se le añade MeOH (327 ml, 8073 mmol, 11,7 equiv.) lentamente a través de un embudo de adición mientras se mantiene la temperatura interna por debajo de 25 °C. El lote resultante se agita en el baño de hielo durante aproximadamente 30 min y se concentra al vacío para proporcionar una pasta de color amarillo. La pasta en bruto se repartió después entre EtOAc (2180 ml) y H2O (2180 ml). La capa orgánica separada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra a presión reducida para proporcionar 227,6 g de un líquido de color amarillo. El análisis por HPLC del líquido mostró un 89 % del producto deseado con 2,6 % de una impureza en el Trr 0,62 y un 2,5 % del material de partida. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) 8 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,79-1,95 (m, 2H), 2,74-2,92 (m, 5H), 3,02-3,22 (m, 2H), 3,22-3,38 (m, 3H), 3,54-3,64 (m, 1H), 3,78-4,24 (m, 4H), 6,41(d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 7,7 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 75 MHz) 814,9, 24,7, 37,7, 39,9, 41,4, 44,4, 45,8, 50,7, 61,4, 65,0, 109,3, 113,3, 120,6, 128,8, 135,1, 138,2, 155,6.
Figure imgf000052_0001
Ejemplo 8: Producción de (6bR,10aS)-3-metM-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido-[3',4':4,5]-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina
(6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido-[3',4':4,5]-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-carboxilato (aproximadamente 18,5 g, 57 mmol), KOH (12,7 g, 226 mmol) y n-butanol se colocaron en una botella a presión de 300 ml y se calentó en un baño de aceite a 120 °C durante 3 horas. SE elimina el n-butanol al vacío y se añaden 300 ml de agua y después se extrae con DCM. Las capas de DCM se combinan y se lavan con salmuera y se secan (Na2SO4). La evaporación del disolvente proporciona (6bR,10aS)-etil-3-metil-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahidro-1H-pirido-[3',4':4,5]-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina.
Como alternativa, a un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 5 l y el Int-7 restante se disuelve en bruto en HCl conc. (1090 ml) antes de añadir (6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido-[3',4':4,5]-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-carboxilato al recipiente de reacción de 5 l. La solución resultante se calienta a 95 °C durante 15 h. El lote se enfría después en un baño de hielo a aproximadamente 10 °C y se añade MTBE (1090 ml). Al lote se le añade después solución al 25% de NaOH (1308 ml) lentamente a través de un embudo de adición mientras se mantiene la temperatura interna por debajo de 30 °C. La capa acuosa muestra pH > 14 después de la adición de solución de NaOH. Al lote se le añade después EtOAc (1090 ml) y la mezcla de color oscuro resultante se agita en un baño de hielo durante aproximadamente 5 min. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con EtOAc (1090 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (1090 ml), se filtran y se concentran a presión reducida para proporcionar 166,8 g de un líquido de color pardo oscuro (rendimiento teórico 158,5 g). El análisis por HPLC del líquido mostró un 88,1 % del producto deseado. La RMN 1H del producto se conforma y no muestra impureza individual por encima del 5 %. El análisis por LC-MS muestra aproximadamente un 93 % de un pico principal con M/e = 230 (M+1). El producto se almacena en atmósfera de N2 en la habitación fría. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) 81,71-1,97 (m, 2H), 2,58-2,70 (m, 1H), 2,80-2,92 (m, 6H), 2,98-3,12 (m, 2H), 3,26-3,37 (m, 3H), 3,55-3,64 (m, 1H), 6,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 7,8 Hz, 1H).
Figure imgf000053_0001
Ejemplo 9 : Producción de 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido-[3',4':4,5]-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona
Una suspensión de (6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido-[3',4':4,5]-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina (aproximadamente 11,8 g, aproximadamente 50 mmol), 4-cloro-4'-flurobutirofenona (15,0 g, 74,8 mmol), trietilamina (30 ml, 214 mmol) y yoduro potásico (12,6 g, 76 mmol) en dioxano (65 ml) y tolueno (65 ml) se calienta a reflujo durante 7 horas. Después de la filtración y evaporación del disolvente, se añaden 200 ml de DCM. La solución en DCM se lava con salmuera, se seca (Na2SO4) y se concentra hasta aproximadamente 55 ml. La solución concentrada se añade gota a gota a 600 ml de solución 0,5 N de HCl éter. El sólido se elimina por filtración y se lava con éter y después se disuelve en agua. La solución acuosa resultante se basificó con NaOH 2 N y se extrajo con DCM. Las capas de DCM se combinan, se lavan con salmuera (2x200 ml) y se secan (Na2SO4). La evaporación del disolvente y cromatografía del residuo sobre gel de sílice da 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido-[3',4':4,5]-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona.
Como alternativa al uso de dioxano, la reacción se puede realizar en 3-pentanona. A un matraz de fondo redondo de tres bocas, de 5 l, equipado con un agitador mecánico, una entrada de N2, un condensador de reflujo y una sonda de temperatura, se le carga con 230 g de (6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido-[3',4':4,5]-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina (1 mol), 249,78 g de Kl (1,5 mol, 1,5 equiv.), 194,12 g de 'Pr2NEt (1,5 mol, 1,5 equiv.), 301,76 g de 4-cloro-4'-fluorobutirofenona (1,5 mol, 1,5 equiv.) y 2300 ml de 3-pentanona. La mezcla resultante se calienta después a 95 °C (temperatura interna) durante 17 h y después se comprueba que la reacción se ha completado por HPLC. Después el lote se enfría a aproximadamente 10 °C con un baño de hielo y después se añade una solución al 5 % de NaOH (2300 ml). La capa acuosa separada se extrae después con EtOAc (2300 ml). La capa orgánica combinada se filtra a través de un lecho de gel de sílice (115 g) que está preempaquetado con EtOAc. El gel de sílice se lava después con EtOAc (2300 ml). El combinado filtrado se concentra a presión reducida para proporcionar un líquido de color pardo oscuro. Al líquido se le añade después EtOAc (2300 ml) y se añade solución 1,5 N de HCI (2300 ml). El lote se agita a ta durante aproximadamente 20 min y las capas se cortan. La capa orgánica separa se extrae con solución 1,5 N de HCI (1150 ml) y las capas se separan. La capa acuosa combinada se enfría en un baño de hielo hasta aproximadamente 10 °C y se añade EtOAc (2300 ml). A la solución en agitación se le añade después solución al 25 % de NaOH (1000 ml) a través de un embudo de adición mientras se mantiene la temperatura interna por debajo de 25 °C. La mezcla resultante se agita en un baño de hielo durante aproximadamente 20 min y las capas se separan. La capa acuosa muestra un pH entre 11 a 12 mediante un papel indicador de pH. La capa acuosa se vuelve a extraer con EtOAc (1150 ml) y las capas se cortan. La capa orgánica combinada se lava con salmuera (1150 ml), se seca sobre Na2SO4 (230 g), se filtra y se concentra al vacío para proporcionar 368,8 g de un líquido de color pardo oscuro. La base libre en bruto se almacena en atmósfera de N2 en una habitación fría a oscuras.
Figure imgf000053_0002

Claims (27)

REIVINDICACIONES
1. Uso de un compuesto de fórmula 2G':
Figure imgf000054_0001
Fórmula 2G'
en donde:
(i) k es 1 o 2;
(ii) m es 0, 1 o 2;
(iii) n es 1, 2 o 3;
(iv) B es un grupo protector;
(v) R5 es H o alquilo C1-C4;
(vi) R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, halo, haloalquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1-C6;
(vii) X-Y es un
Figure imgf000054_0002
(viii) R10 es H o alquilo C1-4,
en forma libre o de sal, en la fabricación de un compuesto de Fórmula 2J:
Figure imgf000054_0003
en donde:
(i) k es 1 o 2;
(ii) m es 0, 1 o 2;
(iii) n es 1, 2 o 3;
(iv) X es N;
(v) R5 es H o alquilo C1-C4;
(vi) R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, hidroxi, alcoxi C1-6, nitro, halo, haloalquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1 -C6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1-C6;
(vii) R10 es H o alquilo C1.4;
(viii) R6a y R6b son H y
(ix) R1 es H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, arilalquilo C1-C6 (por ejemplo, bencilo), heteroarilo, heteroarilalquilo C1-C6, ariloxoalquilo C1-C6 (por ejemplo, 4-(4-fluorofenil)-4-oxobutilo)), ariloxialquilo C1-C6 (por ejemplo, 3-(4-fluorofenoxi)propilo)), heteroariloxoalquilo C1-C6, heteroariloxialquilo C1-C6, aril sulfinilalquilo C1-C6 o heteroaril sulfinilalquilo C1-C6, en forma libre o de sal,
en donde el uso comprende un método para tratar un compuesto de Fórmula 2E:
Figure imgf000055_0001
en donde:
(i) k es 1 o 2;
(ii) m es 0, 1 o 2;
(iii) n es 1, 2 o 3;
(iv) A = Cl, Br, F o I;
(v) B es un grupo protector;
(vi) R5 es H o alquilo C1-C4;
(vii) R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, halo, haloalquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1-C6; y
(viii) X-Y- es H(R')N-CH2- o H(R')N-C(O)-, en donde R' es H o alquilo C1-C4, en forma libre o de sal, con (a) un catalizador de metal de transición seleccionado entre un grupo que consiste en los grupos 8-11 de la tabla periódica, por ejemplo Cul; (b) una base y opcionalmente (c) un ligando, por ejemplo N, N-dimetil-1,2-diaminoetano, seleccionado entre un grupo que consiste en:
(1) ligandos fenólicos o de amina seleccionados entre un grupo que consiste en alcohol arílico opcionalmente sustituido, 1,2-diamina, 1,2-aminoalcohol, carbeno de imidazolio, 4-(dimetilamino)piridina, 2-(aminometil)piridina, 4,7-difenil-1,10-fenantrolina, 4,7-dimetil-1,10-fenantrolina, 5-metil-1,10-fenantrolina, 5-cloro-1,10-fenantrolina y 5-nitro-1,10-fenantrolina;
(2) ligando representado por la estructura 1:
Figure imgf000055_0002
en donde
• A y B independientemente representan anillos condensados seleccionados entre el grupo que consiste en cicloalquilos monocíclicos o policíclicos, cicloalquenilos, arilos y anillos heterocíclicos, teniendo dichos anillos de 4 a 8 átomos en una estructura de anillo;
• X representa NR2, P(alquilo)2, P(cicloalquilo)2, AsR2 u OR;
• Y representa H, alquilo, NR2 o ASR2;
• X e Y no son idénticos;
• R, Ra , Rb, Rc y Rd , cada vez que aparecen, independientemente representan hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxilo, sililoxi, amino, nitro, sulfhidrilo, alquiltio, imina, amida, fosforilo, fosfonato, fosfina, carbonilo, carboxilo, carboxamida, anhídrido, sililo, tioalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, selenoalquilo, cetona, aldehído, éster, heteroalquilo, nitrilo, guanidina, amidina, acetal, cetal, óxido de amina, arilo, heteroarilo, azida, aziridina, carbamato, epóxido, ácido hidroxámico, imida, oxima, sulfonamida, tioamida, tiocarbamato, urea, tiourea o —(CH2)m —R80;
• Re y Rf, cada vez que aparecen, independientemente representan halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxilo, sililoxi, amino, nitro, sulfhidrilo, alquiltio, imina, amida, fosforilo, fosfonato, fosfina, carbonilo, carboxilo, carboxamida, anhídrido, sililo, tioalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, selenoalquilo, cetona, aldehído, éster, heteroalquilo, nitrilo, guanidina, amidina, acetal, cetal, óxido de amina, arilo, heteroarilo, azida, aziridina, carbamato, epóxido, ácido hidroxámico, imida, oxima, sulfonamida, tioamida, tiocarbamato, urea, tiourea o --(CH2)m--R80;
• A y B independientemente están sin sustituir o sustituidos con Re y Rf,, respectivamente, cualquier número de veces hasta las limitaciones impuestas por la estabilidad y las reglas de valencia;
• Ra y Rb o Rc y Rd o ambos, tomados juntos opcionalmente representan un anillo que tiene un total de 5-7 átomos en la cadena principal de dicho anillo; teniendo dicho anillo cero, uno o dos heteroátomos en su cadena principal y dicho anillo está sustituido o sin sustituir;
• R80 representa un arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o policiclo sin sustituir o sustituidos;
• m es un número entero en el intervalo de 0 a 8 ambos incluidos y
• el ligando, cuando es quiral, es una mezcla de enantiómeros o un enantiómero sencillo;
(3) ligando representado por la estructura 2:
Figure imgf000056_0001
en donde
• X representa PR2 ;
• Y representa H, NR2, OR o SR;
• R representa, independientemente cada vez que aparece, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo o -(CH2)m--R80;
• Ra , Rb, Rc , Rd, Re , Rf, Rg y Rh, cada vez que aparecen, independient halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxilo, sililoxi, amino, nitro, sulfhidrilo, alquiltio, imina, amida, fosforilo, fosfonato, fosfina, carbonilo, carboxilo, carboxamida, anhídrido, sililo, tioalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, selenoalquilo, cetona, aldehído, éster, heteroalquilo, nitrilo, guanidina, amidina, acetal, cetal, óxido de amina, arilo, heteroarilo, azida, aziridina, carbamato, epóxido, ácido hidroxámico, imida, oxima, sulfonamida, tioamida, tiocarbamato, urea, tiourea o -(CH2)m--R80;
• uno o más pares de sustituyentes, con una relación orto entre los mismos, seleccionados entre el grupo que consiste en Ra , Rb, Rc , Rd , Re , Rf, Rg y Rh, tomados juntos opcionalmente representan un anillo que tiene un total de 5-7 átomos en la cadena principal de dicho anillo; teniendo dicho anillo cero, uno o dos heteroátomos en su cadena principal y dicho anillo está sustituido o sin sustituir;
• R80 representa un arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o policiclo sin sustituir o sustituidos;
• m es un número entero en el intervalo de 0 a 8 ambos incluidos y
• el ligando, cuando es quiral, es una mezcla de enantiómeros o un enantiómero sencillo;
(4) ligando representado por la estructura 3:
Figure imgf000057_0001
en donde
• X representa NR2, P(alquilo)2, P(cicloalquilo)2, AsR2 u OR;
• Y representa H, alquilo, NR2, AsR2 u o R;
• X e Y no son idénticos;
• R, Ra , Rb, Rc y Rd , cada vez que aparecen, independientemente representan hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxilo, sililoxi, amino, nitro, sulfhidrilo, alquiltio, imina, amida, fosforilo, fosfonato, fosfina, carbonilo, carboxilo, carboxamida, anhídrido, sililo, tioalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, selenoalquilo, cetona, aldehído, éster, heteroalquilo, nitrilo, guanidina, amidina, acetal, cetal, óxido de amina, arilo, heteroarilo, azida, aziridina, carbamato, epóxido, ácido hidroxámico, imida, oxima, sulfonamida, tioamida, tiocarbamato, urea, tiourea o —(CH2)m —R80;
• Re y Rf, cada vez que aparecen, independientemente representan halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxilo, sililoxi, amino, nitro, sulfhidrilo, alquiltio, imina, amida, fosforilo, fosfonato, fosfina, carbonilo, carboxilo, carboxamida, anhídrido, sililo, tioalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, selenoalquilo, cetona, aldehído, éster, heteroalquilo, nitrilo, guanidina, amidina, acetal, cetal, óxido de amina, arilo, heteroarilo, azida, aziridina, carbamato, epóxido, ácido hidroxámico, imida, oxima, sulfonamida, tioamida, tiocarbamato, urea, tiourea o --(CH2)m--R80;
• los anillos B y B' del núcleo de binaftilo independientemente están sin sustituir o sustituidos con R5 y R6, respectivamente, cualquier número de veces hasta las limitaciones impuestas por la estabilidad y las reglas de valencia;
• Ra y Rb o Rc y Rd o ambos, tomados juntos opcionalmente representan un anillo que consiste en un total de 5-7 átomos en la cadena principal de dicho anillo; teniendo dicho anillo cero, uno o dos heteroátomos en su cadena principal y dicho anillo está sustituido o sin sustituir;
• R80 representa un arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o policiclo sin sustituir o sustituidos;
• m es un número entero en el intervalo de 0 a 8 ambos incluidos y
• el ligando, cuando es quiral, es una mezcla de enantiómeros o un enantiómero sencillo;
(5) ligando representado por la estructura 4:
Figure imgf000057_0002
en donde:
• R se selecciona, independientemente cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo y —(CH2)m--R80;
• los anillos A y A' del núcleo de bifenilo independientemente están sin sustituir o sustituidos con R1 y R2, respectivamente, cualquier número de veces hasta las limitaciones impuestas por la estabilidad y las reglas de valencia;
• Ra y Rb se seleccionan, independientemente cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, halógeno, --SÍR3 y --(CH2 )m--R80;
• R80 representa un arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o policiclo sin sustituir o sustituidos;
• m es un número entero en el intervalo de 0 a 8 ambos incluidos y
• el ligando, cuando es quiral, es una mezcla de enantiómeros o un enantiómero sencillo;
(6) ligando representado por la estructura 5:
Figure imgf000058_0001
en donde
• R se selecciona, independientemente cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo y -(CH 2 )m--R80;
• los anillos A, B, A' y B' del núcleo binaftilo independientemente están sin sustituir o sustituidos con R1 , R2, R3 y R4, respectivamente, cualquier número de veces hasta las limitaciones impuestas por la estabilidad y las reglas de valencia;
• Ra , Rb, Rc y Rd, se seleccionan, independientemente cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, halógeno, --SiR3 y --(CH2)m--R80;
• R80 representa un arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o policiclo sin sustituir o sustituidos;
• m es un número entero en el intervalo de 0 a 8 ambos incluidos y
• el ligando, cuando es quiral, es una mezcla de enantiómeros o un enantiómero sencillo;
• con la condición de que cuando R es cicloalquilo o arilo, hay al menos una instancia de Ra , Rb, Rc o Rd;
(7) ligando representado por la estructura 6:
Figure imgf000058_0002
en donde
• R se selecciona, independientemente cada vez que aparece, entre el conjunto que comprende alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo y -(CH 2 )m--R80;
• los anillos A y A' del núcleo de bifenilo independientemente pueden estar sin sustituir o sustituidos con Ra y Rb, respectivamente, cualquier número de veces hasta las limitaciones impuestas por la estabilidad y las reglas de valencia;
• Ra y Rb se seleccionan, independientemente cada vez que aparece, entre el conjunto que comprende alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, halógeno, --SiR3 y --(CH2 )m“ R80;
• R80 representa un arilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclo o un policiclo sin sustituir o sustituidos;
• m es un número entero en el intervalo de 0 a 8 ambos incluidos y
• el ligando, cuando es quiral, se puede proporcionar en forma de una mezcla de enantiómeros o como un enantiómero individual;
(8) ligando representado por la estructura 7:
Figure imgf000059_0001
en donde
• R se selecciona, independientemente cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo y -(CH 2 )m--R80;
• P(R)2 representa P(alquilo)2 o P(cicloalquilo)2;
• los anillos A, B, A' y B' del núcleo de binaftilo independientemente están sin sustituir o sustituidos con Ra , Rb, Rc y Rd, respectivamente, cualquier número de veces hasta las limitaciones impuestas por la estabilidad y las reglas de valencia;
• Ra , Rb, Rc y Rd, se seleccionan, independientemente cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, halógeno, -SiR 3 y --(CH2)m--R80;
• R80 representa un arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o policiclo sin sustituir o sustituidos;
• m es un número entero en el intervalo de 0 a 8 ambos incluidos y
• el ligando, cuando es quiral, es una mezcla de enantiómeros o un enantiómero sencillo y
(9)
Figure imgf000059_0002
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y 1 -metil-2-pirrolidinona,
para proporcionar de este modo el compuesto de Fórmula 2G', en forma libre o de sal.
2. Uso de un compuesto de fórmula 2G' tal como se define en la reivindicación 1, en forma libre o de sal, en la fabricación de un compuesto de fórmula 2J tal como se define en la reivindicación 1, en forma libre o de sal, en donde el uso comprende un método que comprende las etapas de:
a) tratar un compuesto de fórmula 2D:
Figure imgf000059_0003
en donde:
(i) k es 1 o 2;
(ii) m es 0, 1 o 2;
(iii) A = Cl, Br, F o I;
(iv) B es un grupo protector;
(v) R5 es H o alquilo C1 -C4;
(vi) R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, halo, haloalquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1-C6, en forma libre o de sal, con (i) cloroacetamida o N-metil cloroacetamida, (ii) una base y (iii) yoduro potásico en un disolvente tal como dioxano y
b) añadiendo (i) un catalizador de metal de transición seleccionado entre un grupo que consiste en los grupos 8 ­ 11 de la tabla periódica; (ii) una base y (iii) opcionalmente un ligando mono o bidentado conocido por ligar con los catalizadores de metal de transición,
para preparar de este modo el compuesto de fórmula 2G', en donde Y es C=O, en forma libre o de sal.
3. Uso de un compuesto de fórmula 2G' tal como se define en la reivindicación 1, en forma libre o de sal, en la fabricación de un compuesto de fórmula 2J tal como se define en la reivindicación 1, en forma libre o de sal, en donde el uso comprende un método para tratar un compuesto de fórmula 2E':
Figure imgf000060_0001
en donde:
(i) k es 1 o 2 ;
(ii) m es 0 , 1 o 2 ;
(iii) B es un grupo protector
(iv) R5 es H o alquilo C1-C4;
(v) R7 , R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, hidroxi, alcoxi, nitro, halo, haloalquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1-C6, en forma libre o de sal, con
(1 ) haloacetato de alquilo, por ejemplo bromoacetato de etilo, que tiene una fórmula general de:
Figure imgf000060_0002
en donde:
i. A es Cl, Br o I y
ii. R12 es alquilo C1-4 y
(2 ) una base,
para proporcionar de este modo el compuesto de Fórmula 2G', en donde Y es C=O, en forma libre o de sal.
4. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la fabricación comprende un método de:
a) reducir un compuesto de fórmula 2A
Figure imgf000061_0001
para proporcionar de este modo un compuesto de fórmula 2B
Figure imgf000061_0002
en donde
(i) k es 1 o 2;
(ii) m es 0, 1 o 2;
(iii) A = Cl, Br, F o I;
(iv) R5 es H o alquilo C1-C4;
(v) R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, halo, haloalquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1 -C6, en la forma libre o de sal y
b) separar los enantiómeros del compuesto de fórmula 2B mediante resolución ácida quiral o cromatografía quiral.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la etapa (a) comprende el uso de un agente seleccionado entre un grupo que consiste en:
(a) silano y ácido;
(b) cianoborohidruro sódico y ácido;
(c) cinc y ácido;
(d) sodio y amoniaco líquido;
(e) sodio en etanol;
(f) borano-trietilamina y
(g) hidrógeno y catalizador de metal seleccionado entre un grupo que consiste en níquel, paladio sobre carbón, boruro de níquel, metal platino, óxido de platino, óxido de rodio, óxido de rutenio y óxido de cinc o
en donde dicha etapa de resolución ácida quiral comprende el uso de ácido mandélico o en donde dicha etapa de cromatografía quiral comprende el uso de una columna de amilosa tris(3,5-dimetilfenilcarbamato).
6. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 4 o 5, en donde la etapa (a) comprende el uso de trietilsilano en presencia de ácido trifluoroacético.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la separación de los enantiómeros del compuesto de fórmula 2B comprende el uso de ácido mandélico.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la fabricación comprende un método para tratar un compuesto de fórmula 2D tal como se define en la reivindicación 2, en forma libre o de sal, con
(a) un haluro de alquilo nucleófilo, por ejemplo 2-cloroacetamida, que tiene la fórmula:
Figure imgf000062_0001
en donde:
(i) A = Cl, F, Br o I;
(ii) X-Y- es H(R')N-CH2- o H(R')N-C(O)-, en donde R' es H o alquilo C-m ; y
(iii) n es 1, 2 o 3;
(b) una base y, opcionalmente,
(c) yoduro potásico,
para proporcionar de este modo el compuesto de fórmula 2E, en forma libre o de sal.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la fabricación comprende un método para tratar un compuesto de Fórmula 2D, en forma libre o de sal, con:
(a) benzofenona imina;
(b) un catalizador de metal de transición seleccionado entre los grupos 8-11, por ejemplo Pd2(dba)2 ;
(c) una base y
(d) un ligando, por ejemplo 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, seleccionado entre un grupo que consiste en ligandos de los grupos (1) a (8) tal como se ha definido en la reivindicación 1 y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo,
para proporcionar de este modo el compuesto de Fórmula 2E', en forma libre o de sal.
10. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende un método para proteger el átomo de pirido-nitrógeno de un compuesto de fórmula 2C:
Figure imgf000062_0002
en donde:
(i) k es 1 o 2;
(ii) m es 0, 1 o 2;
(iii) A = Cl, Br, F o I;
(iv) R5 es H o alquilo C1-C4;
(v) R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, hidroxi, alcoxi C1-C6 , nitro, halo, haloalquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1 -C6, en forma libre o de sal, con un agente protector, por ejemplo en donde dicho agente protector tiene la fórmula general
Figure imgf000062_0003
en donde:
(i) Y es halógeno, imidazoílo, benzotriazol, N-(oxi)succinimida, alcoxi, -O-alquilarilo u -O-arilo;
(ii) Z es alquilo opcionalmente sustituido, arilo, alquilarilo u -OR en donde R es alquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; y
P es -C(O)-, -C(O)O- o S(O)2,
a) para proporcionar de este modo un compuesto de fórmula 2D:
Figure imgf000063_0001
en donde:
(i) k es 1 o 2;
(ii) m es 0, 1 o 2;
(iii) A = Cl, Br, F o I;
(iv) B es un grupo protector;
(v) R5 es H o alquilo C1-C4;
(vi) R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, halo, haloalquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1-C6 , en forma libre o de sal.
11. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde -Y- en la fórmula 2G' es >C=O y el uso comprende un método para reducir esta cetona del compuesto de Fórmula 2G', en forma libre o de sal, a un metileno, con un agente reductor, por ejemplo en donde el agente reductor es borano-THF.
12. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además un método para desproteger un compuesto de fórmula 2H:
Figure imgf000063_0002
en donde:
(i) k es 1 o 2;
(ii) m es 0, 1 o 2;
(iii) n es 1, 2 o 3;
(iv) B es un grupo protector;
(v) R5 es H o alquilo C1-C4;
(vi) R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, halo, haloalquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1-C6;
(vii) X es un N y
(viii) R10 es H o alquilo C1-4 y
(ix) R6a y R6b son H, en forma libre o de sal, para proporcionar de este modo un compuesto de fórmula 2I:
Figure imgf000064_0001
en donde:
(i) k es 1 o 2 ;
(ii) m es 0 , 1 o 2 ;
(iii) n es 1, 2 o 3;
(iv) R5 es H o alquilo C1-C4;
(v) R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, hidroxi, alcoxi C1.6, nitro, halo, haloalquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1-C6;
(vi) X es un N;
(vii) R es H o alquilo C1-4 y
(viii) R6a y R6b son H;
en forma libre o de sal.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende además un método de N-alquilación del compuesto de fórmula 2I, en forma libre o de sal, con:
(a) un compuesto de formula general:
Figure imgf000064_0002
en donde:
(i) Z es -C(O)-, -O- o S(O)2-;
(ii) R13 es arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 , heteroarilo, heteroarilalquilo C1-C6 y (iii) G es haluro de alquilo C1-C8 (por ejemplo, cloruro de propilo) y
(b) una base, para proporcionar de este modo un compuesto de fórmula 2J, en forma libre o de sal.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el compuesto de fórmula general G-Z-R13 es 4-cloro-4'-fluoro-butirofenona o es 1-(3-cloropropoxi)-4-fluorobenceno.
15. Un método para preparar un compuesto de fórmula 2G' tal como se define en la reivindicación 1, en forma libre o de sal, que comprende la etapa de tratar un compuesto de fórmula 2E, en forma libre o de sal, con (a) un catalizador de metal de transición; (b) una base y opcionalmente (c) un ligando, tal como se define en la reivindicación 1.
16. Un método para preparar un compuesto de fórmula 2G' tal como se define en la reivindicación 1, en donde X-Y es NC(O) y R10 es metilo, en forma libre o de sal, que comprende las etapas de:
a) tratar un compuesto de fórmula 2D, tal como se define en la reivindicación 2, en forma libre o de sal, con: (i) cloroacetamida o N-metil cloroacetamida, (ii) una base y (iii) yoduro potásico en un disolvente tal como dioxano y b) añadiendo (i) un catalizador de metal de transición seleccionado entre un grupo que consiste en los grupos 8­ 11 de la tabla periódica; (ii) una base y (iii) opcionalmente un ligando mono o bidentado conocido por ligar con los catalizadores de metal de transición.
17. El método como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 2 de acuerdo con la reivindicación 15 o la reivindicación 16, en donde la base en la etapa (b) de las reivindicaciones 1 o 15 o la etapa (b) (ii) de las reivindicaciones 2 o 16 se selecciona entre el grupo que consiste en bases amina (por ejemplo, amonio, trietilamina, N,N'-diisopropiletil amina o 4-(dimetilamino)piridina (DMAP); 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno (DBN), 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno (DBU)); hidruros (por ejemplo, hidruro de sodio, de litio o de potasio); alcóxidos, (por ejemplo, f-butóxido de sodio, de potasio o de litio y K(OAr), Na(OAr)) o carbonato, bicarbonato, fosfato o hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo (por ejemplo, carbonato, bicarbonato, hidróxido o fosfato de sodio, de magnesio, de calcio, de potasio, de cesio o de bario).
18. El método tal como se define en la reivindicación 1 o de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la base en la etapa (b) de las reivindicaciones 1 o 15 es un carbonato de un metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo de sodio, potasio, cesio o bario.
19. El método tal como se define en la reivindicación 2 o de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 o 16­ 18, en donde dicho método comprende en la etapa (b) (iii) un ligando seleccionado del grupo definido en la reivindicación 1.
20. El método tal como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15-19, en donde el ligando de la etapa (c) de las reivindicaciones 1 o 15 o la etapa (b) (iii) de las reivindicaciones 2 o 16-19 es N,N'-dimetil-1,2-diaminoetano.
21. El método tal como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15-20, en donde el catalizador de metal de transición se selecciona entre el grupo que consiste en CuI, CuCl, CuBr, CuBr2, acetato de Cu (II), Cu2Cl2, Cu2O, Cu o catalizadores de paladio o níquel tales como Pd2(dba)2 , Pd/C, PdCh , Pd(OAc)2, (CHaCN^PdCh , Pd[P(Ca H5 )3]4, bis(dibencilidenoacetona)paladio [Pd2(dba)a], Ni(acetilacetonato)2, NiCh [P(C6H5)]2 y Ni(1,5-ciclooctadieno)2.
22. El método tal como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 21, en donde el catalizador de metal de transición es CuI.
23. Un método para preparar un compuesto de fórmula 2G' tal como se define en la reivindicación 1, en forma libre o de sal, que comprende la etapa de tratar un compuesto de fórmula 2E', en forma libre o de sal, con: (1) haloacetato de alquilo y (2) una base, tal como se define en la reivindicación 3.
24. El método de acuerdo con la reivindicación 23, comprende además tratar el compuesto de fórmula 2E' con yoduro de sodio o de potasio.
25. El método de acuerdo con la reivindicación 23 o la reivindicación 24, en donde la base es carbonato de sodio.
26. El método de la reivindicación 16 para preparar 2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-3-metil-2-oxo-1H-pirido[3',4':4,5]-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-carboxilato de (6bR,10aS)-etilo, que comprende las etapas de:
a) tratar 6-bromo-3,4,4a,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(9bH)-carboxilato de (4aS,9bR)-etilo con (i) N-metil cloroacetamida; (ii) diisopropil etilamina; (iii) yoduro potásico y (iv) disolvente y calentar la reacción a reflujo y b) enfriar la reacción a aproximadamente 8o °C; añadir (i) yoduro de cobre; (ii) carbonato potásico; (iii) N,N'-dimetil-1,2-diaminoetano; (iv) más disolvente y calentar la reacción a reflujo.
27. Un compuesto de fórmula 2E tal como se define en la reivindicación 1, 2D tal como se define en la reivindicación 2, 2E' tal como se define en la reivindicación 3 o 2C tal como se define en la reivindicación 10, en forma libre o de sal.
ES08742074T 2007-03-12 2008-03-12 Síntesis de gamma-carbolinas condensadas a heterociclo sustituido Active ES2776889T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90647307P 2007-03-12 2007-03-12
PCT/US2008/003340 WO2008112280A1 (en) 2007-03-12 2008-03-12 Substituted heterocycle fused gamma-carbolines synthesis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2776889T3 true ES2776889T3 (es) 2020-08-03

Family

ID=39759858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08742074T Active ES2776889T3 (es) 2007-03-12 2008-03-12 Síntesis de gamma-carbolinas condensadas a heterociclo sustituido

Country Status (12)

Country Link
US (10) US8309722B2 (es)
EP (2) EP3663294A1 (es)
JP (7) JP5567349B2 (es)
KR (7) KR101805914B1 (es)
CN (2) CN103626766B (es)
AU (5) AU2008226814C1 (es)
CA (1) CA2679754C (es)
DK (1) DK2134710T3 (es)
ES (1) ES2776889T3 (es)
IN (1) IN2009DN05670A (es)
MX (3) MX2009009773A (es)
WO (1) WO2008112280A1 (es)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103626766B (zh) 2007-03-12 2017-06-09 细胞内治疗公司 与取代的杂环稠合的γ‑咔啉的合成
US8716308B2 (en) 2008-01-11 2014-05-06 Albany Molecular Research, Inc. (1-azinone)-substituted pyridoindoles
PL2262505T3 (pl) 2008-03-12 2015-04-30 Intra Cellular Therapies Inc Podstawione heterocykliczne skondensowane gamma-karboliny w postaci stałej
US8598119B2 (en) 2008-05-27 2013-12-03 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods and compositions for sleep disorders and other disorders
US9063126B2 (en) 2008-09-29 2015-06-23 Abbvie Inc. Indole and indoline derivatives and methods of use thereof
US9625475B2 (en) 2008-09-29 2017-04-18 Abbvie Inc. Indole and indoline derivatives and methods of use thereof
WO2011003005A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US8629158B2 (en) 2009-07-01 2014-01-14 Albany Molecular Research, Inc. Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US9073925B2 (en) 2009-07-01 2015-07-07 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US8618299B2 (en) 2009-07-01 2013-12-31 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azapolycycle MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
EP2560676B8 (en) 2010-04-22 2016-10-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2012088124A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahydro-azacarboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
WO2012088038A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
CA2870303A1 (en) * 2012-04-14 2013-10-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP2968320B1 (en) 2013-03-15 2020-11-11 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
KR20230058736A (ko) 2013-12-03 2023-05-03 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 신규한 방법
EP3125893B1 (en) 2014-04-04 2023-09-20 Intra-Cellular Therapies, Inc. Deuterated heterocycle fused gamma-carbolines as antagonists of 5-ht2a receptors
JP2017509677A (ja) 2014-04-04 2017-04-06 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
WO2015191554A1 (en) 2014-06-09 2015-12-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compounds and methods of use to treat schizophrenia
WO2016057931A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 The Research Foundation For The State University Of New York Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration
CN107922334B (zh) * 2015-04-30 2021-11-23 科罗拉多大学董事会 多环吲哚啉和假吲哚化合物
PT3407888T (pt) 2016-01-26 2021-03-19 Intra Cellular Therapies Inc Compostos de piridopirroloquinoxalina, suas composições e utilizações
IL297676B2 (en) 2016-03-25 2023-12-01 Intra Cellular Therapies Inc A controlled or delayed release pharmaceutical preparation containing a deuterated compound
EP3436083A4 (en) 2016-03-28 2019-11-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. NEW COMPOSITIONS AND METHODS
JP6997718B2 (ja) * 2016-03-28 2022-01-18 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規共結晶
US10654854B2 (en) 2016-03-28 2020-05-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. Salts and crystals of ITI-007
HUE057055T2 (hu) 2016-08-09 2022-04-28 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Lumateperon-ditozilátsó szilárd halmazállapotú formái
WO2018071233A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. Amorphous solid dispersions
US10906906B2 (en) 2016-12-29 2021-02-02 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US10961245B2 (en) 2016-12-29 2021-03-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines for treatment of central nervous system disorders
IL304026A (en) 2017-03-24 2023-08-01 Intra Cellular Therapies Inc New preparations and methods
EP3609501A4 (en) 2017-04-10 2020-08-19 Dr. Reddy's Laboratories Limited AMORPHIC FORM AND SOLID DISPERSIONS OF LUMATEPERONE P-TOSYLATE
CN111093664B (zh) 2017-07-26 2023-06-02 细胞内治疗公司 有机化合物
IL272249B2 (en) 2017-07-26 2023-11-01 Intra Cellular Therapies Inc organic compounds
MX2020007271A (es) 2017-09-26 2020-08-17 Intra Cellular Therapies Inc Sales y cristales novedosos.
US11655251B2 (en) 2017-11-27 2023-05-23 Egis Gyogyszergyar Zrt. Method for the production of lumateperone and its salts
CA3094204A1 (en) 2018-03-16 2019-09-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
MX2020009928A (es) 2018-03-23 2021-01-08 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
AU2019287460B2 (en) * 2018-06-11 2024-02-15 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines synthesis
EP3811371A1 (en) 2018-06-21 2021-04-28 Aquestive Therapeutics, Inc. System and method for making personalized individual unit doses containing pharmaceutical actives
CA3104928A1 (en) 2018-08-13 2020-02-20 F. Hoffmann-La Roche Ag New heterocyclic compounds as monoacylglycerol lipase inhibitors
BR112021003655A2 (pt) 2018-08-31 2021-05-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. métodos novos
BR112021003838A2 (pt) 2018-08-31 2021-05-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. métodos novos
EP3846778A1 (en) 2018-09-07 2021-07-14 Aquestive Therapeutics, Inc. Oral film compositions and dosage forms having precise active dissolution profiles
US20220024924A1 (en) 2018-11-27 2022-01-27 Teva Czech Industries S.R.O Solid state forms of lumateperone salts and processes for preparation of lumateperone and salts thereof
MX2021007143A (es) * 2018-12-17 2021-08-18 Intra Cellular Therapies Inc Sintesis de gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido.
CN113227045B (zh) * 2018-12-17 2024-04-26 细胞内治疗公司 取代的杂环稠合的γ-咔啉的合成
BR112021016620A2 (pt) 2019-02-27 2021-11-03 Univ California Azepino-indóis e outros heterociclos para o tratamento de distúrbios cerebrais
EP4051235A1 (en) 2019-11-01 2022-09-07 Aquestive Therapeutics, Inc. Prodrug compositions and methods of treatment
EP4058029A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Aquestive Therapeutics, Inc. Multimodal compositions and methods of treatment
CN110698474B (zh) * 2019-11-14 2021-11-02 福州大学 一种α位取代四氢-γ-咔啉类化合物及其制备方法和应用
JP7261942B2 (ja) * 2019-12-11 2023-04-20 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物
CN112062767B (zh) * 2020-10-20 2022-03-11 杭州科巢生物科技有限公司 一种卢美哌隆的制备方法及其中间体
WO2022155544A1 (en) 2021-01-15 2022-07-21 Aquestive Therapeutics, Inc. Prodrug compositions and methods of treatment
EP4304554A1 (en) 2021-03-09 2024-01-17 Aquestive Therapeutics, Inc. Dosage forms having equivalent biocomparable profiles
CN113024554B (zh) * 2021-03-24 2023-03-14 上海法默生物科技有限公司 一种卢美哌隆中间体的制备方法
CN114105985B (zh) * 2021-12-13 2024-04-16 南方科技大学坪山生物医药研究院 不对称氢化构建卢美哌隆中间体的方法及卢美哌隆中间体
CN114105980B (zh) * 2021-12-13 2024-04-16 南方科技大学坪山生物医药研究院 卢美哌隆中间体化合物的制备方法及卢美哌隆中间体化合物

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US471A (en) 1837-11-20 Mode of
US39680A (en) 1863-08-25 Improvement in machines for breaking and cleaning flax
US38679A (en) 1863-05-26 Improvement in water-elevators
US6713A (en) 1849-09-11 Hobse-poweb
US2490813A (en) 1944-11-29 1949-12-13 Standard Oil Co Continuous process for making aryl amines
US3299078A (en) 1962-10-01 1967-01-17 Smith Kline French Lab Pyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2, 1-hi] indoles and-[3, 2, 1-ij] quinolines
US3813392A (en) 1969-06-09 1974-05-28 J Sellstedt Pyrrolo(1,2,3-alpha epsilon)quinoxalin-2(3h)-ones and related compounds
US4238607A (en) 1972-06-19 1980-12-09 Endo Laboratories Inc. Pyridopyrrolo benzheterocycles
US4183936A (en) 1972-06-19 1980-01-15 Endo Laboratories, Inc. Pyridopyrrolobenzheterocycles
US3914421A (en) 1972-06-19 1975-10-21 Endo Lab Pyridopyrrolobenzheterocycles for combatting depression
US4115577A (en) 1972-06-19 1978-09-19 Endo Laboratories, Inc. Pyridopyrrolobenzheterocycles
US4219550A (en) 1978-11-09 1980-08-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Cis- and trans- octahydropyridopyrrolobenzheterocycles
US4522944A (en) 1982-12-23 1985-06-11 Erba Farmitalia Carboxamido-derivatives of 5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidines, compositions and use
JPH07110865B2 (ja) 1986-03-19 1995-11-29 クミアイ化学工業株式会社 チアジアゾロピリミジン−５−オン誘導体及び農園芸用殺菌剤
JP2641443B2 (ja) 1986-04-07 1997-08-13 クミアイ化学工業株式会社 ５Ｈ−１，３，４−チアジアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−オン誘導体及びこれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
US5576460A (en) 1994-07-27 1996-11-19 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of arylamines
US5648542A (en) 1996-02-29 1997-07-15 Xerox Corporation Arylamine processes
US5648539A (en) 1996-02-29 1997-07-15 Xerox Corporation Low temperature arylamine processes
US5654482A (en) 1996-02-29 1997-08-05 Xerox Corporation Triarylamine processes
US5847166A (en) 1996-10-10 1998-12-08 Massachusetts Institute Of Technology Synthesis of aryl ethers
US5705697A (en) 1997-01-30 1998-01-06 Xerox Corporation Arylamine processes
US5723669A (en) 1997-01-30 1998-03-03 Xerox Corporation Arylamine processes
US5723671A (en) 1997-01-30 1998-03-03 Xerox Corporation Arylamine processes
US6323366B1 (en) 1997-07-29 2001-11-27 Massachusetts Institute Of Technology Arylamine synthesis
GB2328686B (en) 1997-08-25 2001-09-26 Sankio Chemical Co Ltd Method for producing arylamine
US6395939B1 (en) 1997-10-06 2002-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Diaryl ether condensation reactions
US6235936B1 (en) 1998-02-26 2001-05-22 Massachusetts Institute Of Technology Metal-catalyzed arylations of hydrazines, hydrazones, and related substrates
CA2322194C (en) 1998-02-26 2011-04-26 Massachusetts Institute Of Technology Metal-catalyzed arylations and vinylations of hydrazines, hydrazones, hydroxylamines and oximes
US5902901A (en) 1998-05-07 1999-05-11 Xerox Corporation Arylamine processes
US7223879B2 (en) 1998-07-10 2007-05-29 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
EP1097158B1 (en) 1998-07-10 2006-01-25 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and metal-catalyzed processes
US6307087B1 (en) 1998-07-10 2001-10-23 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
US6395916B1 (en) 1998-07-10 2002-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
US20010008942A1 (en) 1998-12-08 2001-07-19 Buchwald Stephen L. Synthesis of aryl ethers
PE20010052A1 (es) 1999-04-23 2001-01-27 Upjohn Co Compuestos de azepinindol tetraciclico como agonistas o antagonistas del receptor de 5-ht
US6407092B1 (en) 1999-04-23 2002-06-18 Pharmacia & Upjohn Company Tetracyclic azepinoindole compounds
AU5737900A (en) 1999-06-15 2001-01-02 Du Pont Pharmaceuticals Company Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
US6713471B1 (en) 1999-06-15 2004-03-30 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
US7071186B2 (en) 1999-06-15 2006-07-04 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
US6541639B2 (en) 2000-07-26 2003-04-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Efficient ligand-mediated Ullmann coupling of anilines and azoles
WO2002059129A2 (en) 2000-12-20 2002-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetracyclic pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists
US6849619B2 (en) 2000-12-20 2005-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists
EP1390340B1 (en) * 2001-04-24 2017-03-01 Massachusetts Institute Of Technology Copper-catalyzed formation of carbon-heteroatom and carbon-carbon bonds
WO2003014118A1 (en) * 2001-08-08 2003-02-20 Pharmacia & Upjohn Company THERAPEUTIC 1H-PYRIDO[4,3-b]INDOLES
KR20050032107A (ko) 2002-08-02 2005-04-06 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 구리를 촉매로 한 탄소-헤테로원자 결합 및 탄소-탄소결합 형성방법
US7223870B2 (en) 2002-11-01 2007-05-29 Pfizer Inc. Methods for preparing N-arylated oxazolidinones via a copper catalyzed cross coupling reaction
PL377426A1 (pl) 2002-12-19 2006-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Podstawione tricykliczne gamma-karboliny jako agoniści i antagoniści receptora serotoninowego
JP2005259113A (ja) 2004-02-12 2005-09-22 Ricoh Co Ltd プロセス編集装置、プロセス管理装置、プロセス編集プログラム、プロセス管理プログラム、記録媒体、プロセス編集方法及びプロセス管理方法
US7592454B2 (en) * 2004-04-14 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists
JP4709849B2 (ja) * 2004-12-15 2011-06-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アルツハイマー病治療のためのグリシントランスポーターｉ（ｇｌｙｔ−１）インヒビターとしての二環式及び三環式置換フェニルメタノン類
CN103626766B (zh) * 2007-03-12 2017-06-09 细胞内治疗公司 与取代的杂环稠合的γ‑咔啉的合成
PL2262505T3 (pl) 2008-03-12 2015-04-30 Intra Cellular Therapies Inc Podstawione heterocykliczne skondensowane gamma-karboliny w postaci stałej
US8598119B2 (en) 2008-05-27 2013-12-03 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods and compositions for sleep disorders and other disorders
US8309772B2 (en) 2008-07-31 2012-11-13 Celanese International Corporation Tunable catalyst gas phase hydrogenation of carboxylic acids
EP2560676B8 (en) * 2010-04-22 2016-10-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
CA2870303A1 (en) 2012-04-14 2013-10-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP2968320B1 (en) 2013-03-15 2020-11-11 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
KR20230058736A (ko) 2013-12-03 2023-05-03 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 신규한 방법
EP3125893B1 (en) 2014-04-04 2023-09-20 Intra-Cellular Therapies, Inc. Deuterated heterocycle fused gamma-carbolines as antagonists of 5-ht2a receptors
IL297676B2 (en) 2016-03-25 2023-12-01 Intra Cellular Therapies Inc A controlled or delayed release pharmaceutical preparation containing a deuterated compound
US11655251B2 (en) 2017-11-27 2023-05-23 Egis Gyogyszergyar Zrt. Method for the production of lumateperone and its salts

Also Published As

Publication number Publication date
US9315504B2 (en) 2016-04-19
AU2014203483A1 (en) 2014-07-17
JP2021006559A (ja) 2021-01-21
JP2022180440A (ja) 2022-12-06
KR102238390B1 (ko) 2021-04-08
CN103626766B (zh) 2017-06-09
US10597395B2 (en) 2020-03-24
US20200115380A1 (en) 2020-04-16
KR101805914B1 (ko) 2017-12-06
US20160194326A1 (en) 2016-07-07
KR20200047755A (ko) 2020-05-07
AU2018201818A1 (en) 2018-04-05
US20190292185A1 (en) 2019-09-26
KR20100014428A (ko) 2010-02-10
US20200087305A1 (en) 2020-03-19
AU2008226814A1 (en) 2008-09-18
MX2020001497A (es) 2020-03-12
US8309722B2 (en) 2012-11-13
US8779139B2 (en) 2014-07-15
US11066407B2 (en) 2021-07-20
JP6231151B2 (ja) 2017-11-15
JP2018035189A (ja) 2018-03-08
AU2008226814C1 (en) 2014-11-20
EP2134710A4 (en) 2011-09-28
MX2009009773A (es) 2009-12-16
KR20210038731A (ko) 2021-04-07
AU2014203483B2 (en) 2016-06-30
KR20190053975A (ko) 2019-05-20
US11407751B2 (en) 2022-08-09
EP2134710A1 (en) 2009-12-23
MX2022008904A (es) 2022-08-16
AU2016234905B2 (en) 2018-03-29
EP2134710B1 (en) 2020-02-12
KR20190083009A (ko) 2019-07-10
AU2016234905A1 (en) 2016-10-20
JP2016155849A (ja) 2016-09-01
KR102065319B1 (ko) 2020-01-10
JP6522710B2 (ja) 2019-05-29
US20190218219A1 (en) 2019-07-18
CN101796051A (zh) 2010-08-04
JP6773837B2 (ja) 2020-10-21
EP3663294A1 (en) 2020-06-10
CA2679754C (en) 2018-08-07
JP2019147819A (ja) 2019-09-05
US10464938B2 (en) 2019-11-05
CN103626766A (zh) 2014-03-12
US20130046097A1 (en) 2013-02-21
KR101981840B1 (ko) 2019-05-23
AU2008226814B2 (en) 2014-03-27
JP2010521464A (ja) 2010-06-24
CA2679754A1 (en) 2008-09-18
IN2009DN05670A (es) 2015-07-24
US20220332716A1 (en) 2022-10-20
JP2014208676A (ja) 2014-11-06
KR20180074802A (ko) 2018-07-03
JP5918306B2 (ja) 2016-05-18
US20180044337A1 (en) 2018-02-15
KR101999300B1 (ko) 2019-07-12
KR20150140397A (ko) 2015-12-15
KR102372149B1 (ko) 2022-03-07
US20140364609A1 (en) 2014-12-11
US9751883B2 (en) 2017-09-05
KR102107954B1 (ko) 2020-05-07
DK2134710T3 (da) 2020-05-18
JP5567349B2 (ja) 2014-08-06
AU2018201818B2 (en) 2019-06-20
WO2008112280A1 (en) 2008-09-18
US10221176B2 (en) 2019-03-05
AU2019229334A1 (en) 2019-10-03
US20100113781A1 (en) 2010-05-06
CN101796051B (zh) 2013-11-06
AU2019229334B2 (en) 2020-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2776889T3 (es) Síntesis de gamma-carbolinas condensadas a heterociclo sustituido