CN113024554B - 一种卢美哌隆中间体的制备方法 - Google Patents

一种卢美哌隆中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种卢美哌隆中间体的制备方法，将(4aS,9bR)‑6‑溴‑1,3,4,4a,5,9b‑‑六氢‑2H‑吡啶并[4,3‑b]吲哚‑2‑羧酸乙酯与2‑氯‑N‑甲基乙胺盐酸盐反应，以碳酸钾为碱、碘化亚铜为催化剂，经一锅法制得卢美哌隆中间体(6bR,10aS)‑2,3,6b,9,10,10a‑六氢‑3‑甲基‑1H‑吡啶[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3‑脱]喹喔啉‑8(7H)羧酸乙酯。本发明的卢美哌隆中间体的制备方法，原料易得，能够显著降低生产成本；简化了工艺步序，减少了耗时，提高了生产效率，同时大大提升了收率，此外反应条件温和，后处理简单便捷，适合放大制备，极具应用前景。

Description

一种卢美哌隆中间体的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成和原料药的制备技术领域，涉及一种卢美哌隆中间体的制备方法，特别涉及一种用于治疗成人精神分裂药物卢美哌隆的关键中间体(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氢-3-甲基-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-脱]喹喔啉-8(7H)羧酸乙酯的制备新方法。
背景技术
卢美哌隆(Lumateperone)是一种用于治疗成人精神分裂的药物，由生物制药企业Intra-Cellular Therapies研发，于2019年12月获美国食品药物监督管理局(FDA)批准上市，商品名Caplyta。卢美哌隆是精神分裂症治疗领域的首创新药，通过协同调节中枢5-HT、DA及谷氨酸能系统发挥疗效。
Figure BDA0002991017160000011
在卢美哌隆的化学合成中，(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氢-3-甲基-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-脱]喹喔啉-8(7H)羧酸乙酯为其关键中间体，其化学结构式如式I中1所示。目前关于1的制备主要包括四种方法(如式II～V中所示)：
Figure BDA0002991017160000021
方法一(WO 2000077022)的技术路线如式II所示。以3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(2)为原料，经亚硝酸钠氧化得到3，收率～70％；经锌粉还原、而后与4-氧哌啶-1-羧酸乙酯关环得到4-氨基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(4)，收率～50％；经NaBH3CN/TFA还原、再经碘甲烷甲基化，得到2,3,6b,9,10,10a-六氢-3-甲基-2-氧代-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-脱]喹喔啉-8(7H)羧酸乙酯(6)，2步总收率～70％，为两个异构体混合物；再经硼烷还原得到2,3,6b,9,10,10a-六氢-3-甲基-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-脱]喹喔啉-8(7H)羧酸乙酯(7)，收率～90％；经KOH水解脱去乙氧甲酰保护基得到化合物8、与侧链4-氯-4’-氟苯丁酮对接得到卢美哌隆的异构体混合物，2步总收率～60％；最后经手性制备液相分离得到卢美哌隆，分离收率30～40％。该路线部分步骤需要柱层析纯化，同时其投料量较小，且在最后一步采用手性制备液相分离得到卢美哌隆，成本较高，不适合放大制备。
Figure BDA0002991017160000031
方法二(WO 2008112280)的技术路线如式III所示。选取2-溴苯肼盐酸盐与4-哌啶酮盐酸盐一水合物为原料来制备6-溴-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐(10)，收率76％；经Et3SiH/TFA体系还原双键，得到6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(11)，收率83％；与S-扁桃酸成盐，甲醇/甲叔醚体系重结晶拆分得到(4aS,9bR)-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(S)-(+)-扁桃酸盐(12)，收率33％，光学纯度>99％；化合物12与氯甲酸乙酯、碳酸钠反应得到(4aS,9bR)-6-溴-1,3,4,4a,5,9b-六氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(13)，收率78％；后续可经由2类方法制备得到(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氢-3-甲基-2-氧代-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-脱]喹喔啉-8(7H)羧酸乙酯(16)：(1)化合物13与2-氯乙酰胺反应、CuI催化分子内环合得到化合物15，2步收率95％、液相纯度83％；再经碘甲烷甲基化得到16，收率未报道；(2)化合物13与2-氯-N-甲基乙酰胺反应、CuI催化分子内环合得到化合物16，2步收率70％，需柱层析纯化；化合物16经BH3-THF还原得到(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氢-3-甲基-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-脱]喹喔啉-8(7H)羧酸乙酯(1)，收率109％，纯度89％，纯化方法未报到。该路线将拆分操作放在前面的步骤，原子更经济，具有明显优势；但其后续关环制备化合物16时，虽然开发了2种方法，但部分步骤需要柱层析纯化、收率报道的也不确切；制备化合物1采用硼烷还原，硼烷用量较大，淬灭时放热放气，不便于放大制备。
Figure BDA0002991017160000041
方法三(J Med Chem,2014,57,2670-82)的技术路线如式IV所示。在方法二路线基础上作了一些改变，主要是采用了一种新的方法来制备化合物2-氧代-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯并喹喔啉羧酸乙酯(21)。化合物11(混悬体结构)经氯甲酸乙酯保护后，与二苯甲酮亚胺经钯催化偶联得到化合物18，收率90％；再与溴乙酸乙酯反应完成分子内关环得到化合物5，收率73％；再经碘甲烷甲基化、硼烷还原得到7，2步收率>90％；再经后续3步制备得到卢美哌隆混悬体。与方法一类似，最后一步采用手性制备液相制备分离卢美哌隆，收率30～40％。该路线各步反应收率均较高，但引入了二苯甲酮亚胺保护基，原子不经济；使用了昂贵的钯催化剂和配体，物料成本高；终产品的纯化仍需使用手性制备液相，不适合放大制备。
Figure BDA0002991017160000051
方法四(WO 2020112941)的技术路线如式V所示。在方法一和二基础上，制备得到苄氧羰基保护的化合物24，为混悬体结构，各步收率如式V中所示。后续经催化加氢脱去保护基得到化合物25，用L-(-)-对甲基二苯甲酰酒石酸成盐拆分、游离，得到其光学纯化合物27。该路线使用了苄氧羰基作为保护基团，其中的几个中间体为固体，便于纯化；但拆分步骤过于靠后，一定程度上增加了物料成本。
因此，需要针对现有技术中所存在的缺陷，对现有技术加以改进，提供一种原料易得、工艺简洁、操作方便、成本低廉且收率更高的制备(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氢-3-甲基-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-脱]喹喔啉-8(7H)羧酸乙酯的方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有制备方法难以放大制备及生产效率过低的缺陷，提供一种原料易得、工艺简洁、操作方便、成本低廉、收率更高的制备卢美哌隆中间体(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氢-3-甲基-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-脱]喹喔啉-8(7H)羧酸乙酯的方法。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种卢美哌隆中间体的制备方法，所述卢美哌隆中间体为(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氢-3-甲基-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-脱]喹喔啉-8(7H)羧酸乙酯，其结构式如下：
Figure BDA0002991017160000061
本发明的卢美哌隆中间体的制备路线如式VI所示：
Figure BDA0002991017160000062
其包括以下步骤：
(1)2-溴苯肼盐酸盐与4-哌啶酮盐酸盐一水合物在乙醇中在70～78摄氏度下回流反应6h制得6-溴-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐(式VI中化合物10)；(该步收率最高可达91％，纯度为>98％)
(2)6-溴-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐(式VI中化合物10)经TFA(三氟乙酸)/Et3SiH还原制得6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(式VI中化合物11)；
(3)6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(式VI中化合物11)经(S)-(+)-扁桃酸成盐拆分，乙醇为溶剂，制得(4aS,9bR)-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(S)-(+)-扁桃酸盐(式VI中化合物12)；
(4)以碳酸钠为缚酸剂，(4aS,9bR)-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(S)-(+)-扁桃酸盐(式VI中化合物12)与氯甲酸乙酯反应制得(4aS,9bR)-6-溴-1,3,4,4a,5,9b--六氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(式VI中化合物13)；
(5)(4aS,9bR)-6-溴-1,3,4,4a,5,9b--六氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(式VI中化合物13)与2-氯-N-甲基乙胺盐酸盐反应，以碳酸钾为碱、碘化亚铜为催化剂，经一锅法制得卢美哌隆中间体(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氢-3-甲基-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-脱]喹喔啉-8(7H)羧酸乙酯(式VI中化合物1)。其中步骤(5)的收率可达73％，光学纯度>98％。
本发明的卢美哌隆中间体的制备方法，相比于现有技术，提出了由(4aS,9bR)-6-溴-1,3,4,4a,5,9b--六氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯一步制得卢美哌隆中间体(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氢-3-甲基-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-脱]喹喔啉-8(7H)羧酸乙酯的方案，其收率更高，反应时长更短，成本更低且更适合放大制备，极具应用前景。
作为优选的技术方案：
本发明还提供了其他步骤的优化方案，相比于现有技术能够大大提高收率，虽然单一步骤提高的收率并不多，但是由于整体工艺较为复杂，步序较多，整体的收率能够得到大幅提升。
如上所述的一种卢美哌隆中间体的制备方法，步骤(2)的具体操作如下：
将0.17mol 6-溴-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐溶于400mL TFA(三氟乙酸)后在5摄氏度氮气保护下滴加1.0mol Et3SiH，在33～37摄氏度搅拌反应12h；
将反应物减压浓缩至剩余棕色油状物，加入300mL石油醚后在室温搅拌1h，倒出上层石油醚，再加入300mL石油醚，在室温搅拌1h，倒出石油醚，得浅棕色粘油；
加入400mL二氯甲烷，冰水浴搅拌，滴加300mL 2mol/L NaOH至pH＝12，静置分液；
用盐水洗有机相，分离有机相与盐水，加入Na2SO4干燥；
有机相浓干即得6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。其收率可达89％，纯度>97％，含两个异构体为(4aS,9bR)和(4aR,9bS)构型。
如上所述的一种卢美哌隆中间体的制备方法，步骤(3)的具体操作如下：
将0.14mol 6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于220mL乙醇，在40～50摄氏度下搅拌，加入0.15mol S-扁桃酸，搅拌溶清；
在室温下搅拌2h，析出白色固体，冰水浴保温1h，抽滤，50摄氏度烘干8h，得(4aS,9bR)-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(S)-(+)-扁桃酸盐(24.1g，产率41％，光学纯度>99％)。
如上所述的一种卢美哌隆中间体的制备方法，步骤(4)的具体操作如下：
依次将0.037mol(4aS,9bR)-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(S)-(+)-扁桃酸盐及0.081mol碳酸钠溶于80mL THF中，在20-25摄氏度下向10mL溶液中滴加0.044mol氯甲酸乙酯，滴加过程在30min内，生成白色悬浮固体，再搅拌30min；
抽滤、浓缩后加入40mL甲醇，在40～50摄氏度下搅拌(20min)均匀，室温搅拌1h，抽滤、烘干得(4aS,9bR)-6-溴-1,3,4,4a,5,9b--六氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(收率可达91％，光学纯度>99％)。
有益效果：
(1)本发明的卢美哌隆中间体的制备方法，原料易得，能够显著降低生产成本；
(2)本发明的卢美哌隆中间体的制备方法，简化了工艺步序，减少了耗时，提高了生产效率，同时大大提升了收率，此外反应条件温和，后处理简单便捷，适合放大制备，极具应用前景。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式做进一步阐述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例1
一种6-溴-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐(式VI中化合物10，下文以化合物10代指)的制备工艺，具体如下：
取1L三口瓶，依次加入乙醇500mL，2-溴苯肼盐酸盐(50g，0.224mol)，4-哌啶酮盐酸盐一水合物(36g，0.234mol)，浓HCl(25mL，0.3mol)，70～78摄氏度加热反应12h；TLC检测反应，冷却至室温，过滤，并用乙醇(10mL×2)洗滤饼，50摄氏度烘12h，得灰白色固体10(44.7g，收率70％)。
制得的化合物10的1H NMR和MS(ESI)的核磁共振波谱如下：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.3(s,1H),9.61(s,2H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(t,J＝7.7Hz,1H),4.28(s,2H),3.45(t,J＝6.2Hz,2H),3.05(t,J＝6.2Hz,2H).
MS(ESI)m/z 251.0[M+H]+.
其高效液相(HPLC)检测结果：
HPLC：柱:Agilent Eclipse XDB-C18(250mm×4.6mm×5μm)；检测:210nm；流速:0.8mL/min；温度:40摄氏度；注射量:1μL；溶剂:甲醇；浓度:0.2mg/mL；运行时间:35min；流动相A:水；流动相B:甲醇/三乙胺＝100:0.1；洗脱梯度:流动相A/流动相B＝10/90:tR＝11.219min,纯度:98.23％。
实施例2
一种6-溴-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐(式VI中化合物10，下文以化合物10代指)的制备工艺，具体如下：
取1L三口瓶，依次加入乙醇400mL，2-溴苯肼盐酸盐(50g，0.224mol)，4-哌啶酮盐酸盐一水合物(36g，0.234mol)，浓HCl(50mL，0.6mol)，70～78摄氏度加热反应6h；TLC检测反应结束，冷却至室温，过滤，并用乙醇(10mL×2)洗滤饼，50摄氏度烘12h，得灰白色固体10(61.1g，收率91％)。
其谱图检测结果同实施例1。
实施例3
一种6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(式VI中化合物11，下文以化合物11代指)的制备工艺，具体如下：
取1L三口瓶，加入TFA 400mL，加入化合物10(48.8g，0.17mol)，氮气保护，冰水浴冷至5摄氏度；滴加Et3SiH(170mL，1.0mol)，无明显升温，将混合物在33～37摄氏度搅拌反应12h；TLC跟踪反应结束；
将反应物减压浓缩至剩余棕色油状物，加入石油醚(300mL)室温搅拌1h，倒出上层石油醚，再加入石油醚(300mL)，室温搅拌1h，倒出石油醚，得浅棕色粘油；
加入二氯甲烷400mL，冰水浴搅拌，滴加入2N NaOH(～300mL)，至pH＝12，静置分液；用盐水(200mL)洗有机相，分离有机相与盐水，加入Na2SO4干燥；有机相浓干，得浅棕色粘油11(38.3g，收率89％)，室温放置固化。
制得的化合物11的1H NMR和MS(ESI)的核磁共振波谱如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.15(dd,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,0.5H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),6.99(dd,J＝7.2,10Hz,0.5H),6.51-6.56(m,1.5H),5.67(d,J＝1.6Hz,1H),5.54(d,J＝1.6Hz,0.5H),3.80-3.82(m,1H),3.74-3.76(m,0.5H),3.17-3.22(m,1.5H),3.01-3.07(m,1H),2.78-2.84(m,2H),2.49-2.57(m,2H),1.85-1.88(m,1H),1.75-1.81(m,2H).
MS(ESI)m/z 253.1[M+H]+.
其高效液相(HPLC)检测结果：
HPLC：柱:Agilent Eclipse XDB-C18(250mm×4.6mm×5μm)；检测:210nm；流速:0.8mL/min；温度:40摄氏度；注射量:1μL；溶剂:甲醇；浓度:0.2mg/mL；运行时间:35min；流动相A:水；流动相B:甲醇/三乙胺＝100:0.1；洗脱梯度:流动相A/流动相B＝10/90:tR＝8.795min,纯度:97.81％。
手性HPLC：柱:Daicel CHIRALPAK IC；检测:210nm；流速:0.8mL/min；温度:30摄氏度；注射量:1μL；溶剂:甲醇；浓度:0.2mg/mL；运行时间:50min；流动相A:正己烷；流动相B:异丙醇；洗脱梯度:流动相A/流动相B＝90/10:tR＝10.545min(45.63％)，tR＝11.557min(48.31％)。
实施例4
一种6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(式VI中化合物11，下文以化合物11代指)的制备工艺，具体如下：
取100mL三口瓶，加入TFA 60mL，加入化合物10(4.9g，0.017mol)，氮气保护，滴加Et3SiH(15mL，0.09mol)，将混合物在25～30摄氏度搅拌反应24h；TLC跟踪反应；
将反应物减压浓缩至剩余棕色油状物，加入石油醚(30mL)室温搅拌1h，倒出上层石油醚，再加入石油醚(30mL)，室温搅拌1h，倒出石油醚，得浅棕色粘油；
冰水浴搅拌，缓慢滴加入2N NaOH(～30mL)，至pH>12；加入二氯甲烷50mL搅拌，静置分液；用盐水(30mL)洗有机相，分离有机相，加入Na2SO4干燥；有机相浓干，得浅棕色粘油11(3.1g，收率72％)。液相纯度91％。
实施例5
一种6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(式VI中化合物11，下文以化合物11代指)的制备工艺，具体如下：
取100mL三口瓶，加入TFA 60mL，加入化合物10(4.9g，0.017mol)，氮气保护，冷至-10摄氏度，分批加入NaBH4(2.0g，0.05mol)，升温明显，加完后将混合物在0～10摄氏度搅拌反应2h，再于20～30摄氏度搅拌反应2h；TLC跟踪反应；
向反应液中滴加甲醇10mL，将反应物减压浓缩至剩余棕色油状物，加入石油醚(30mL)室温搅拌1h，倒出上层石油醚，再加入石油醚(30mL)，室温搅拌1h，倒出石油醚，得浅棕色粘油；
加入二氯甲烷50mL，冰水浴搅拌，缓慢滴加入2N NaOH(～30mL)，至pH>12；静置分液；用盐水(30mL)洗有机相，分离有机相，加入Na2SO4干燥；有机相浓干，得浅棕色粘油11(3.5g，收率82％)。液相纯度72％。
实施例6
一种(4aS,9bR)-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(S)-(+)-扁桃酸盐(式VI中化合物12，下文以化合物12代指)的制备工艺，具体如下：
将化合物11(36.6g，0.144mol)溶于720mL甲醇，40-50摄氏度搅拌，加入S-扁桃酸(23.6g，0.155mol)，搅拌溶清；滴加甲叔醚(360mL)，逐步降温，50～40摄氏度保温1h，40～30摄氏度保温1h，30～20摄氏度保温1h，20～10摄氏度保温1h，10～0摄氏度保温2h，析出白色固体；抽滤，50摄氏度烘干8h，得白色晶体12(20.2g，34％)。熔点：215～216摄氏度。
制得的化合物12的1H NMR的核磁共振波谱如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37-7.35(m,2H),7.26-7.15(m,4H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.57(t,J＝7.6Hz,1H),5.81(s,1H),4.58(s,1H),3.79(brs,1H),3.31-3.25(m,1H),3.18-3.14(m,1H),3.01-2.89(m,2H),2.58(t,J＝10.4Hz,1H),1.93-1.84(m,2H).
其高效液相(HPLC)检测结果：
HPLC：柱:Agilent Eclipse XDB-C18(250mm×4.6mm×5μm)；检测:210nm,244nm；流速:0.8mL/min；温度:40摄氏度；注射量:1μL；溶剂:甲醇；浓度:0.2mg/mL；运行时间:35min；流动相A:水；流动相B:甲醇；洗脱梯度:流动相A/流动相B＝20/80:tR＝8.899min,纯度:80.42％(214nm,杂峰为S-扁桃酸)，97.18％(244nm)。
手性HPLC：柱:Daicel CHIRALPAK IC；检测:210nm；流速:0.8mL/min；温度:30摄氏度；注射量:1μL；溶剂:甲醇；浓度:0.2mg/mL；运行时间:50min；流动相A:正己烷；流动相B:异丙醇；洗脱梯度:流动相A/流动相B＝90/10:tR＝11.756min，纯度99.25％(扣除S-扁桃酸)。
实施例7
一种(4aS,9bR)-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(S)-(+)-扁桃酸盐(式VI中化合物12，下文以化合物12代指)的制备工艺，具体如下：
将化合物11(36g，0.14mol)溶于220mL乙醇，40-50摄氏度搅拌，加入S-扁桃酸(23g，0.15mol)，搅拌溶清；室温搅拌2h，析出白色固体，冰水浴保温1h，抽滤，50摄氏度烘干8h，得白色晶体12(24.1g，41％)。熔点：216～217摄氏度。手性HPLC纯度99.54％(扣除S-扁桃酸)。
实施例8
一种(4aS,9bR)-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(S)-(+)-扁桃酸盐(式VI中化合物12，下文以化合物12代指)的制备工艺，具体如下：
将化合物11(36g，0.14mol)溶于360mL异丙醇，40-50摄氏度搅拌，加入S-扁桃酸(23g，0.15mol)，搅拌溶清；室温搅拌2h，析出白色固体，抽滤，50摄氏度烘干8h，得白色晶体12(18.8g，32％)。熔点：213～214摄氏度。手性HPLC纯度99.16％(扣除S-扁桃酸)。
实施例9
一种(4aS,9bR)-6-溴-1,3,4,4a,5,9b-六氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(式VI中化合物13，下文以化合物13代指)的制备工艺，具体如下：
将化合物12(15g，0.037mol)，碳酸钠(8.7g，0.081mol)依次加入到80mL THF中，20摄氏度搅拌20min；滴加氯甲酸乙酯(4.8g，0.044mol)的10mL THF的溶液，控温在20-25摄氏度，30min加完，生成白色悬浮固体，再搅拌30min，TLC检测反应结束；抽滤掉无机盐，滤液浓缩至干，加入甲醇40mL，40～50摄氏度搅拌20min打散，室温搅拌1h，抽滤，60摄氏度烘3h，得白色固体13 11.0g，收率91％。
制得的化合物13的1H NMR和MS(ESI)的核磁共振波谱如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.59(t,J＝7.6Hz,1H),3.95-4.10(m,4H),3.80(brs,1H),3.52-3.65(m,1H),3.22-3.50(m,3H),1.85-2.00(m,1H),1.72-1.82(m,1H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)
MS(ESI)m/z 325.0[M+H]+.
其高效液相(HPLC)检测结果：
手性HPLC：柱:Daicel CHIRALPAK IC；检测:210nm；流速:0.8mL/min；温度:30摄氏度；注射量:1μL；溶剂:甲醇；浓度:0.2mg/mL；运行时间:50min；流动相A:正己烷；流动相B:异丙醇；洗脱梯度:流动相A/流动相B＝90/10:tR＝18.657min，纯度99.60％。
实施例10
一种(4aS,9bR)-6-溴-1,3,4,4a,5,9b-六氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(式VI中化合物13，下文以化合物13代指)的制备工艺，具体如下：
将化合物12(15g，0.037mol)，碳酸钠(8.7g，0.081mol)依次加入到80mL THF中，20摄氏度搅拌20min；滴加氯甲酸乙酯(4.8g，0.044mol)的10mL THF的溶液，控温在20-25摄氏度，30min加完，生成白色悬浮固体，再搅拌30min，TLC检测反应结束；将反应液减压浓缩至干，加入乙酸乙酯200mL、水150mL，搅拌15min，静置分液；有机层用盐水150mL洗1次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓干，得到类白色固体；
向上述固体中加入甲醇40mL，40～50摄氏度搅拌20min打散，室温搅拌1h，抽滤，60摄氏度烘3h，得白色固体13 10.2g，收率85％。手性HPLC纯度98.36％。
实施例11
一种(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氢-3-甲基-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-脱]喹喔啉-8(7H)羧酸乙酯(式VI中化合物1，下文以化合物1代指)的制备工艺，具体如下：
向反应瓶中加入化合物13(6.5g，0.02mol)、50mL二氧六环，搅拌，依次加入K2CO3(4.2g，0.03mol)、2-氯-N-甲基乙胺盐酸盐(2.9g，0.022mol)、KI(3.3g，0.02mol)，搅拌，氮气置换3次；回流反应12h，TLC显示反应结束；
冷至40-50摄氏度，向反应瓶中依次加入CuI(0.76g，0.004mol)、N,N'-二甲基乙二胺(1.06g，0.12mol)，反应液变蓝色，氮气置换3次；回流反应10h，反应液变灰白色；TLC显示反应结束；将反应液冷却至40摄氏度，滤过硅胶垫(～30g硅胶)，乙酸乙酯滤饼(40mL×4次)，减压浓干，得化合物1(4.4g，73％)。
制得的化合物1的1H NMR和MS(ESI)的核磁共振波谱如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.66(t,J＝7.7Hz,1H).6.54(d,J＝7.2Hz,1H),6.41(d,J＝7.8Hz,1H),4.24-3.78(m,4H),3.64-3.54(m,1H),3.38-3.22(m,3H),3.22-3.02(m,2H),2.92-2.74(m,5H),1.95-1.79(m,2H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H).
MS(ESI)m/z 302.2[M+H]+.
其高效液相(HPLC)检测结果：
手性HPLC：柱:Daicel CHIRALPAK IC；检测:210nm；流速:0.8mL/min；温度:30摄氏度；注射量:1μL；溶剂:甲醇；浓度:0.2mg/mL；运行时间:50min；流动相A:正己烷；流动相B:异丙醇；洗脱梯度:流动相A/流动相B＝90/10:tR＝21.516min，纯度98.63％。
实施例12
一种(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氢-3-甲基-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-脱]喹喔啉-8(7H)羧酸乙酯(式VI中化合物1，下文以化合物1代指)的制备工艺，具体如下：
向反应瓶中加入化合物13(6.5g，0.02mol)、40mL DMF，搅拌，依次加入K2CO3(4.2g，0.03mol)、2-氯-N-甲基乙胺盐酸盐(2.9g，0.022mol)，搅拌，氮气置换3次，100摄氏度反应8h；冷至40摄氏度，向反应瓶中加入CuI(1.9g，0.01mol)，氮气置换3次，100摄氏度反应20h；将反应液冷却至40摄氏度，加入200mL水中，加乙酸乙酯200mL，搅拌分液，水洗有机相(150mL×3)，分出有机层，减压浓干，柱层析纯化，得到化合物1(3.3g，55％)。手性HPLC纯度99.10％。
实施例13
一种(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氢-3-甲基-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-脱]喹喔啉-8(7H)羧酸乙酯(式VI中化合物1，下文以化合物1代指)的制备工艺，具体如下：
向反应瓶中加入化合物13(6.5g，0.02mol)、40mL DMF，搅拌，依次加入Cs2CO3(9.8g，0.03mol)、2-氯-N-甲基乙胺盐酸盐(2.9g，0.022mol)，搅拌，氮气置换3次，70摄氏度反应8h；将反应液冷却至40摄氏度，加入200mL水中，加入甲苯200mL，搅拌分液，水洗有机相(150mL×3)，分出有机层，减压浓缩至剩余～60mL；
向反应瓶中加入t-BuONa(2.9g，0.03mol)，Pd2(dba)3(1.8g,0.002mmol)，氮气置换3次，90摄氏度反应10h；将反应液冷却至40摄氏度，滤过硅藻土垫；滤液水洗(50mL×2)，滤液浓干，柱层析纯化，得到化合物1(4.1g，68％)。手性HPLC纯度98.79％。
经验证，本发明的卢美哌隆中间体的制备方法，原料易得，能够显著降低生产成本；简化了工艺步序，减少了耗时，提高了生产效率，同时大大提升了收率，此外反应条件温和，后处理简单便捷，适合放大制备，极具应用前景。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应该理解，这些仅是举例说明，在不违背本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。

Claims (4)

1.一种卢美哌隆中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)2-溴苯肼盐酸盐与4-哌啶酮盐酸盐一水合物在乙醇中在70～78摄氏度下回流反应6h制得6-溴-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐；
(2)6-溴-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐经TFA/Et3SiH还原制得6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚；
(3)6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚经(S)-(+)-扁桃酸成盐拆分，乙醇为溶剂，制得(4aS,9bR)-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(S)-(+)-扁桃酸盐；
(4)以碳酸钠为缚酸剂，(4aS,9bR)-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(S)-(+)-扁桃酸盐与氯甲酸乙酯反应制得(4aS,9bR)-6-溴-1,3,4,4a,5,9b-六氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯；
(5)(4aS,9bR)-6-溴-1,3,4,4a,5,9b--六氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯与2-氯-N-甲基乙胺盐酸盐反应，以碳酸钾为碱、碘化亚铜为催化剂，经一锅法制得卢美哌隆中间体(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氢-3-甲基-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-脱]喹喔啉-8(7H)羧酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的一种卢美哌隆中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)的具体操作如下：
将6-溴-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐溶于TFA后在5摄氏度氮气保护下滴加Et3SiH，在33～37摄氏度搅拌反应12h；
将反应物减压浓缩至剩余棕色油状物，加入石油醚后在室温搅拌1h，倒出上层石油醚，再加入石油醚，在室温搅拌1h，倒出石油醚，得浅棕色粘油；
加入二氯甲烷，冰水浴搅拌，滴加NaOH至pH＝12，静置分液；
用盐水洗有机相，分离有机相与盐水，加入Na2SO4干燥；
有机相浓干即得6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。
3.根据权利要求1所述的一种卢美哌隆中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)的具体操作如下：
将6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于乙醇，在40～50摄氏度下搅拌，加入S-扁桃酸，搅拌溶清；
在室温下搅拌2h，析出白色固体，冰水浴保温1h，抽滤，50摄氏度烘干8h，得(4aS,9bR)-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(S)-(+)-扁桃酸盐。
4.根据权利要求1所述的一种卢美哌隆中间体的制备方法，其特征在于，步骤(4)的具体操作如下：
依次将(4aS,9bR)-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(S)-(+)-扁桃酸盐及碳酸钠溶于THF中，在20-25摄氏度下向溶液中滴加氯甲酸乙酯，滴加过程在30min内，再搅拌30min；
抽滤、浓缩后加入甲醇，在40～50摄氏度下搅拌均匀，室温搅拌1h，抽滤、烘干得(4aS,9bR)-6-溴-1,3,4,4a,5,9b-六氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯。
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