CN115286548A - 一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法 - Google Patents

一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN115286548A
CN115286548A CN202210991721.8A CN202210991721A CN115286548A CN 115286548 A CN115286548 A CN 115286548A CN 202210991721 A CN202210991721 A CN 202210991721A CN 115286548 A CN115286548 A CN 115286548A
Authority
CN
China
Prior art keywords
impurity
vortioxetine hydrobromide
weight
preparing
organic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202210991721.8A
Other languages
English (en)
Inventor
林敏�
张颖
唐仕阳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
FUJIAN FUKANG PHARMACEUTICAL CO LTD
Original Assignee
FUJIAN FUKANG PHARMACEUTICAL CO LTD
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by FUJIAN FUKANG PHARMACEUTICAL CO LTD filed Critical FUJIAN FUKANG PHARMACEUTICAL CO LTD
Priority to CN202210991721.8A priority Critical patent/CN115286548A/zh
Publication of CN115286548A publication Critical patent/CN115286548A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法，利用2,4‑二甲基苯硫酚和邻溴碘苯为起始原料，在钯催化剂及配体作用下进行缩合反应，得到中间体2‑溴苯基‑2,4‑二甲基苯基硫烷。该中间体在有机碱作用下同乙二胺发生取代反应，最后滴加氢溴酸成盐制备得到。本发明公布的目标产物N1‑(2‑(2,4‑二甲基苯基)硫代)苯基)乙烷‑1,2‑二胺氢溴酸盐的制备方法采用的是一锅法，制备工艺简捷，合成成本低，精制方法简单方便新颖，所得到的产品纯度高，可达99%以上，可以作为药物杂质标准品使用。

Description

一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法
技术领域
本发明涉及的是药物杂质标准品的技术领域，公开了一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备精制方法，并进行了结构确证。
背景技术
氢溴酸伏硫西汀片是由日本武田制药公司（Takeda）和丹麦灵北制药公司（Lundbeck）共同合作开发的抗重度抑郁症（MDD）药，2013年9月以商品名Brintellix®在美国获准上市，12月又经EMEA批准在欧盟上市，适应症为成人抑郁症的治疗。目前，该产品已经在包括美国和欧盟在内的全世界70多个国家和地区上市。
2017年11月21日，（氢溴酸伏硫西汀片）正式获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）的上市批准，商品名为“心达悦®”，规格为5mg和10mg（以伏硫西汀计）。
氢溴酸伏硫西汀化学名：1-{2-[(2,4-二甲基苯基)硫烷基]苯基}哌嗪氢溴酸盐（1:1），化学结构式：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
杂质的制备是原料药和制剂质量研究的重要组成部分。影响药品使用安全的主要因素就是杂质的控制和研究，为了确保药品安全性，杂质必须充分研究。原研针对其生产工艺所制备出来的原料药已经进行了充分的临床研究，仿制药不进行临床试验，由于可能采用不同的合成工艺，杂质谱也有可能不同，可能某些未被关注的高毒性杂质会导致严重后果。而氢溴酸伏硫西汀杂质种类繁多，杂质情况复杂，不易购买，且售价昂贵。因此对一些关键的杂质的制备和研究是非常必要的。
氢溴酸伏硫西汀原料在生产过程中有产生杂质N1-(2-(2,4-二甲基苯基)硫代)苯基)乙烷-1,2-二胺氢溴酸盐，其化学结构式如下：
Figure 318310DEST_PATH_IMAGE002
。
该杂质含苯胺警示结构，属于工艺杂质。因此对该杂质的控制对氢溴酸伏硫西汀产品质量至关重要，而且其制备方法尚未有文献报道，因此该杂质的制备、精制及进行后续的结构确证对有效的控制氢溴酸伏硫西汀原料的质量有着重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法，该杂质具体为N1-(2-(2,4-二甲基苯基)硫代)苯基)乙烷-1,2-二胺氢溴酸盐。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的技术方案为：
一种氢溴酸伏硫西汀杂质制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
1）在10~30重量份的有机溶剂中加入1~2重量份的有机碱，开动搅拌，氮气置换三次；
2）氮气保护下加入催化剂及配体后，继续加入1重量份的2,4-二甲基苯硫酚及2~3重量份的邻溴碘苯，升温加热至90~100℃反应1-5小时；
3）向体系加入3~5重量份的有机碱和4~7重量份的乙二胺，加入催化剂与配体升温至90~120℃反应1-5小时；
4）反应完毕，降温至70-80℃加水淬灭，将体系过滤，收集滤液，滤液分相，有机相加入活性炭脱色1-2小时，过滤，收集滤液减压浓缩；
5）残余物加入有机溶剂溶解后，滴加含有氢溴酸的有机溶液成盐，析出固体于室温搅拌1-2小时，过滤固体于55℃真空干燥得白色固体。
其反应路线如下：
Figure 828926DEST_PATH_IMAGE004
备注：VH1: 2,4-二甲基苯硫酚
VH2：邻溴碘苯
VH3：2-溴苯基-2,4-二甲基苯基硫烷
VH-K: N1-(2-(2,4-二甲基苯基)硫代)苯基)乙烷-1,2-二胺氢溴酸盐
进一步的，步骤1）所述的有机溶剂为：苯，甲苯，二甲苯的其中一种。
进一步的，步骤1）和步骤3）所述的有机碱为：甲醇钠，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钾，叔丁醇钠，甲醇锂的其中一种。
进一步的，步骤2）和步骤3）所述的催化剂为Pd2(dba)3，配体为rac-BINAP（1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦）。
进一步的，步骤2）的升温温度为90~100℃，反应时间为1-5小时。
进一步的，步骤3）的升温温度为90~120℃，反应时间为1-5小时。
进一步的，步骤5）的有机溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，丙酮，碳酸二甲酯的其中一种。
进一步的，步骤5）的含有氢溴酸的有机溶液的浓度为1~5M。
进一步的，步骤5）的含有氢溴酸的有机溶液的溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，丙酮，碳酸二甲酯的其中一种。
本发明的优点在于：
1、本发明是利用2,4-二甲基苯硫酚和邻溴碘苯为起始原料，在钯催化剂及配体作用下进行缩合反应，得到中间体2-溴苯基-2,4-二甲基苯基硫烷。该中间体在叔丁醇钠作用下同乙二胺发生取代反应，最后滴加氢溴酸成盐制备得到。本发明公布的N1-(2-(2,4-二甲基苯基)硫代)苯基)乙烷-1,2-二胺氢溴酸盐的制备方法采用的是一锅法，制备工艺简捷，合成成本低，精制方法简单方便新颖，所得到的产品纯度高，可达99%以上，可以作为药物杂质标准品使用。
2、本发明采用上述合成方法，制备一种氢溴酸伏硫西汀杂质，合成步骤简单，所得产品纯度高。
3、本发明同时对该杂质进行了结构确证，进行了质谱和核磁共振的检测，对氢溴酸伏硫西汀原料药的质量研究至关重要。
具体实施方式
为让本发明的上述特征和优点能更明显易懂，下文特举实施例，作详细说明。本发明的方法如无特殊说明，均为本领域常规方法。
实施例1：
向500mL三口瓶中加入二甲苯80mL，搅拌，加入叔丁醇钠5.20g，氮气置换三次，氮气保护下加入0.66g催化剂Pd2(dba)3与0.89g rac-BINAP；加入5g 2,4-二甲基苯硫酚及10.23g邻溴碘苯，升温加热至100℃反应2小时；向体系加入17.3g叔丁醇钠和21.64g乙二胺，加入催化剂0.66g Pd2(dba)3与0.89g rac-BINAP升温至110℃反应4小时，降温至70℃加水20mL淬灭，将体系过滤，收集滤液，滤液分相，有机相加入活性炭脱色1小时，过滤，收集滤液减压浓缩，残余物加入30ml乙酸乙酯溶解后，滴加10ml4M乙酸乙酯氢溴酸溶液成盐，析出固体于室温搅拌1小时，过滤固体于55℃真空干燥得2.06g类白色固体，重量收率为41.2%，纯度为99.3%。
产物N1-(2-(2,4-二甲基苯基)硫代)苯基)乙烷-1,2-二胺氢溴酸盐的1H NMR数据及LC-MS数据解析如下：
核磁共振氢谱：溶剂：DMSO-d6，内标TMS；
1H NMR（400MHz, DMSO-d6）δ8.14(brs, 3H), δ7.29(t, 1H, J=1.4Hz), δ7.25(d, 1H, J=1.44Hz), δ7.05(s, 1H), δ6.87(t, 2H, J=8.72Hz), δ6.67-6.60(m,2H), δ3.44(t, 2H, J=6.76Hz), δ2.89-2.85 (m, 2H), δ2.31(s, 3H), δ2.21(s, 3H)；
LC-MS：LC-MS谱图中显示正离子模式下的分子离子峰为273.12，这和目标化合物[M+H]+分子量一致；
结论：杂质VH-K的1H NMR数据及LC-MS结果显示和目标结构一致，结构正确。
实施例2：
向500mL三口瓶中加入甲苯80mL，搅拌，加入甲醇钠5.20g，氮气置换三次，氮气保护下加入0.66g催化剂Pd2(dba)3与0.89g rac-BINAP；加入5g 2,4-二甲基苯硫酚及10.23g邻溴碘苯，升温加热至100℃反应2小时；向体系加入17.3g甲醇钠和21.64g乙二胺，加入催化剂0.66g Pd2(dba)3与0.89g rac-BINAP升温至110℃反应4小时，降温至70℃加水20mL淬灭，将体系过滤，收集滤液，滤液分相，有机相加入活性炭脱色1小时，过滤，收集滤液减压浓缩，残余物加入30ml碳酸二甲酯溶解后，滴加10ml 4M碳酸二甲酯的氢溴酸溶液成盐，析出固体于室温搅拌1小时，过滤固体于55℃真空干燥得2.5g类白色固体，重量收率为50%，纯度99.2%。
实施例3：
向500mL三口瓶中加入苯80mL，搅拌，加入叔丁醇钾5.20g，氮气置换三次，氮气保护下加入0.66g催化剂Pd2(dba)3与0.89g rac-BINAP；加入5g 2,4-二甲基苯硫酚及10.23g邻溴碘苯，升温加热至100℃反应2小时；向体系加入17.3g甲醇钠和21.64g乙二胺，加入催化剂0.66g Pd2(dba)3与0.89g rac-BINAP升温至110℃反应4小时，降温至70℃加水20mL淬灭，将体系过滤，收集滤液，滤液分相，有机相加入活性炭脱色1小时，过滤，收集滤液减压浓缩，残余物加入30ml甲醇溶解后，滴加10ml 4M甲醇的氢溴酸溶液成盐，析出固体于室温搅拌1小时，过滤固体于55℃真空干燥得2.2g类白色固体，重量收率44%，纯度99.1%。
实施例4：
向500mL三口瓶中加入二甲苯80mL，搅拌，加入甲醇锂5.20g，氮气置换三次，氮气保护下加入0.66g催化剂Pd2(dba)3与0.89g rac-BINAP；加入5g 2,4-二甲基苯硫酚及10.23g邻溴碘苯，升温加热至100℃反应2小时；向体系加入17.3g甲醇锂和21.64g乙二胺，加入催化剂0.66g Pd2(dba)3与0.89g rac-BINAP升温至110℃反应4小时，降温至70℃加水20mL淬灭，将体系过滤，收集滤液，滤液分相，有机相加入活性炭脱色1小时，过滤，收集滤液减压浓缩，残余物加入30ml乙醇溶解后滴加10ml 4M乙醇的氢溴酸溶液成盐，析出固体于室温搅拌1小时，过滤固体于55℃真空干燥得1.5g类白色固体，重量收率30%，纯度99.1%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (7)

1.一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）在10~30重量份的有机溶剂中加入1~2重量份的有机碱，开动搅拌，氮气置换三次；
2）氮气保护下加入催化剂及配体后，继续加入1重量份的2,4-二甲基苯硫酚及2~3重量份的邻溴碘苯，升温加热至90~100℃反应1-5小时；
3）向体系加入3~5重量份的有机碱和4~7重量份的乙二胺，加入催化剂与配体升温至90~120℃反应1-5小时；
4）反应完毕，降温至70-80℃加水淬灭，将体系过滤，收集滤液，滤液分相，有机相加入活性炭脱色1-2小时，过滤，收集滤液减压浓缩；
5）残余物加入有机溶剂溶解后，滴加含有氢溴酸的有机溶液成盐，析出固体于室温搅拌1-2小时，过滤固体于55℃真空干燥得类白色固体。
2.根据权利要求1所述一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法，其特征在于：步骤1）所述的有机溶剂为：苯，甲苯，二甲苯的其中一种。
3.根据权利要求1所述一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法，其特征在于：步骤1）和步骤3）所述的有机碱为：甲醇钠，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钾，叔丁醇钠，甲醇锂的其中一种。
4.根据权利要求1所述一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法，其特征在于：步骤2）和步骤3）所述的催化剂为Pd2(dba)3，配体为rac-BINAP。
5.根据权利要求1所述一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法，其特征在于：步骤5）的有机溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，丙酮，碳酸二甲酯的其中一种。
6.根据权利要求1所述一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法，其特征在于：步骤5）的含有氢溴酸的有机溶液的浓度为1~5M。
7.根据权利要求1所述一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法，其特征在于：步骤5）的含有氢溴酸的有机溶液的溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，丙酮，碳酸二甲酯的其中一种。
CN202210991721.8A 2022-08-18 2022-08-18 一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法 Pending CN115286548A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210991721.8A CN115286548A (zh) 2022-08-18 2022-08-18 一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210991721.8A CN115286548A (zh) 2022-08-18 2022-08-18 一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115286548A true CN115286548A (zh) 2022-11-04

Family

ID=83830917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210991721.8A Pending CN115286548A (zh) 2022-08-18 2022-08-18 一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115286548A (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110105309A (zh) * 2019-06-10 2019-08-09 山东京卫制药有限公司 一种伏硫西汀的制备方法
CN110105308A (zh) * 2019-06-10 2019-08-09 山东京卫制药有限公司 一种伏硫西汀的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110105309A (zh) * 2019-06-10 2019-08-09 山东京卫制药有限公司 一种伏硫西汀的制备方法
CN110105308A (zh) * 2019-06-10 2019-08-09 山东京卫制药有限公司 一种伏硫西汀的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108191749B (zh) 一种氟啶虫酰胺及其中间体4-三氟甲基烟酸的制备方法
CN109020881B (zh) 一种阿帕替尼的制备方法
US11697658B2 (en) Method for preparing lornoxicam
CN108623567A (zh) 奥斯替尼的制备方法
CN113121416A (zh) 一种雷芬那辛的制备方法
CN105085328B (zh) 一种帕拉米韦三水合物的合成方法
CN113024554B (zh) 一种卢美哌隆中间体的制备方法
CN107698538B (zh) 罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的中间体3-(1-哌啶甲基)苯酚的制备方法
CN110511159B (zh) 一种盐酸苄丝肼的合成方法
CN115286548A (zh) 一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法
CN114773176B (zh) 一种马来酸氯苯那敏杂质及其制备方法与应用
CN110092786B (zh) 吴茱萸碱的制造方法
CN101928277B (zh) 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸的制备方法、相关中间体及其应用
CN112209859B (zh) 一种艾拉莫德中间体的制备方法
CN112778298B (zh) 一种盐酸齐拉西酮中的杂质及其制备方法
CN113563285A (zh) 一种新型重度抑郁症治疗药物伏硫西汀的制备方法
CN111574520B (zh) 一种利格列汀中间体化合物ⅴ
CN113501795A (zh) 一种新型重度抑郁症治疗药物伏硫西汀的制备方法
CN113264873B (zh) 一种依托考昔的纯化及制备方法
CN112125889A (zh) 一种7-溴-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹喔啉的制备方法
CN107915748B (zh) 一种4-(叔丁基)-1-苯基-咪唑并[4,5,1-kl]吩恶嗪的制备方法
CN112625015B (zh) 一种2-（1,3-二氢-2-异苯并呋喃）-1-苯乙酮化合物的制备方法
CN115124457B (zh) 一种1-甲基-4-（4-哌啶基）哌嗪盐酸盐的合成方法
CN115785058B (zh) 一种合成替格瑞洛五元环中间体的方法
CN115286595A (zh) 一种氢溴酸伏硫西汀杂质的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination