CN115286595A - 一种氢溴酸伏硫西汀杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种氢溴酸伏硫西汀杂质的制备方法，利用邻溴碘苯为起始原料，在钯催化剂及配体作用下，同二分子的无水哌嗪进行缩合反应，得到1,2‑二(哌嗪‑1‑基)苯。本发明公布的目标产物1,2‑二(哌嗪‑1‑基)苯的制备方法制备工艺简捷，合成成本低，精制方法简单方便，所得到的产品纯度高，可达99%以上，可以作为药物杂质标准品使用。
Description
技术领域
本发明涉及的是药物杂质标准品的技术领域，公开了一种氢溴酸伏硫西汀杂质的制备精制方法，并进行了结构确证。
背景技术
氢溴酸伏硫西汀片是由日本武田制药公司（Takeda）和丹麦灵北制药公司（Lundbeck）共同合作开发的抗重度抑郁症（MDD）药，2013年9月以商品名Brintellix®在美国获准上市，12月又经EMEA批准在欧盟上市，适应症为成人抑郁症的治疗。目前，该产品已经在包括美国和欧盟在内的全世界70多个国家和地区上市。
2017年11月21日，（氢溴酸伏硫西汀片）正式获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）的上市批准，商品名为“心达悦®”，规格为5mg和10mg（以伏硫西汀计）。
氢溴酸伏硫西汀化学名：1-{2-[(2,4-二甲基苯基)硫烷基]苯基}哌嗪氢溴酸盐（1:1），化学结构式：
杂质的制备是原料药和制剂质量研究的重要组成部分。影响药品使用安全的主要因素就是杂质的控制和研究，为了确保药品安全性，杂质必须充分研究。原研针对其生产工艺所制备出来的原料药已经进行了充分的临床研究，仿制药不进行临床试验，由于可能采用不同的合成工艺，杂质谱也有可能不同，可能某些未被关注的高毒性杂质会导致严重后果。而氢溴酸伏硫西汀杂质种类繁多，杂质情况复杂，不易购买，且售价昂贵。因此对一些关键的杂质的制备和研究是非常必要的。
氢溴酸伏硫西汀原料在生产过程中有产生杂质1,2-二(哌嗪-1-基)苯，其化学结构式如下：
该杂质含苯胺警示结构，属于工艺杂质。因此对该杂质的控制对氢溴酸伏硫西汀产品质量至关重要，而且其制备方法尚未有文献报道，因此该杂质的制备，精制及进行后续的结构确证对有效的控制氢溴酸伏硫西汀原料的质量有着重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氢溴酸伏硫西汀杂质的制备方法，该杂质具体为1,2-二(哌嗪-1-基)苯。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种氢溴酸伏硫西汀杂质制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
1）在10~30重量份的有机溶剂中加入1~2重量份的有机碱，开动搅拌，氮气置换三次；
2）氮气保护下加入催化剂及配体后，继续加入1重量份的邻溴碘苯和0.9~1重量份的无水哌嗪，搅拌0.5~2h，升温加热至90~100℃反应1-5小时；
3）反应完毕，降温至60~80℃加水淬灭，继续降至室温，将体系过滤，收集滤液，滤液分相，有机相用水和氯化钠溶液洗涤，分出有机相加入无机酸，搅拌分出下层产物相，加入无机碱调节pH至8-9，加入有机溶剂提取，减压浓缩蒸干；
4）残余物用装有200-300目硅胶的硅胶柱进行柱层析，洗脱剂为体积比二氯甲烷/甲醇=5/1→1/1梯度洗脱，洗脱液经减压浓缩得淡黄色固体。
其反应路线如下：
备注：VH2：邻溴碘苯
VH4：无水哌嗪
VH-D: 1,2-二(哌嗪-1-基)苯
进一步的，步骤1）所述的有机溶剂为：苯，甲苯，二甲苯的其中一种。
进一步的，步骤1）所述的有机碱为：甲醇钠，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钾，叔丁醇钠，甲醇锂的其中一种。
进一步的，步骤2）所述的催化剂为Pd2(dba)3，配体为rac-BINAP。
进一步的，步骤2）的升温温度为90~100℃，反应时间为1-5小时。
进一步的，步骤3）所述的无机酸为盐酸，硫酸，氢溴酸的其中一种。
进一步的，步骤3）所述的无机碱为氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸钠，氢氧化钾的其中一种。
进一步的，步骤3）所述的有机溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯，碳酸二甲酯，正己烷，环己烷的其中一种。
本发明的优点在于：
1、本发明是利用邻溴碘苯为起始原料，在钯催化剂及配体作用下，同二分子的无水哌嗪进行缩合反应，得到1,2-二(哌嗪-1-基)苯。本发明公布的1,2-二(哌嗪-1-基)苯的制备方法制备工艺简捷，合成成本低，精制方法简单方便，所得到的产品纯度高，可达99%以上，可以作为药物杂质标准品使用。
2、本发明采用上述合成方法，制备一种氢溴酸伏硫西汀杂质，合成步骤简单，所得产品纯度高。
3、本发明同时对该杂质进行了结构确证，进行了质谱和核磁共振的检测，对氢溴酸伏硫西汀原料药的质量研究至关重要。
4、本发明通过钯催化剂及rac-BINAP配体作用，采用一步合成直接制得1,2-二(哌嗪-1-基)苯，所制得的粗品经过柱层析提纯。该发明无需经过多步合成，制备工艺简便，合成周期短，实验操作简单，常规反应条件，后处理简单。
具体实施方式
为让本发明的上述特征和优点能更明显易懂，下文特举实施例，作详细说明。本发明的方法如无特殊说明，均为本领域常规方法。
实施例1：
向500mL三口瓶中加入350ml二甲苯、20.18g叔丁醇钠，氮气置换，氮气保护下加入催化剂0.64g Pd2(dba)3与1.12g rac-BINAP后，继续加入20g邻溴碘苯和18.09g无水哌嗪，搅拌30分钟；加热至100℃反应4小时，降温至80℃加水200mL淬灭，继续降至室温，将体系过滤，收集滤液，滤液分相，有机相用水和氯化钠溶液洗涤，分出有机相加入8ml 48wt%HBr溶液，搅拌分出下层产物相，加入2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至8，加入20ml二氯甲烷提取，减压浓缩蒸干，残余物用装有200目硅胶的硅胶柱进行柱层析，洗脱剂为体积比二氯甲烷/甲醇=5/1→1/1梯度洗脱（即5/1的洗脱液洗脱约200mL，将小极性杂质先洗脱完后，再用1/1洗脱液洗脱约400mL），洗脱液经减压浓缩得淡黄色固体16.9g，重量收率为84.5%，纯度为96.1%。
产物1,2-二(哌嗪-1-基)苯的1H NMR数据及LC-MS数据解析如下：
核磁共振氢谱：溶剂：DMSO-d6，内标TMS；
杂质VH-D的1H NMR数据解析如下：
LC-MS（20210331-2）：LC-MS谱图中显示正离子模式下的分子离子峰为247.20，这和目标化合物[M+H]+分子量一致；
结论：杂质VH-D的1H NMR数据及LC-MS结果显示和目标结构一致，结构正确。两批杂质VH-D氢谱数据一致，说明结构均为目标化合物。
实施例2：
向500mL三口瓶中加入350ml甲苯、20.2g甲醇钠，氮气置换，氮气保护下加入催化剂0.64g Pd2(dba)3与1.12g rac-BINAP后，继续加入20g邻溴碘苯和18.09g无水哌嗪，搅拌30分钟；加热至100℃反应4小时，降温至80℃加水200mL淬灭，继续降至室温，将体系过滤，收集滤液，滤液分相，有机相用水和氯化钠溶液洗涤，分出有机相加入8ml 33wt%HCl溶液，搅拌分出下层产物相，加入2mol/L碳酸氢钠溶液调节pH至8，加入20ml乙酸乙酯提取，减压浓缩蒸干，残余物用装有200目硅胶的硅胶柱进行柱层析，洗脱剂为体积比二氯甲烷/甲醇=5/1→1/1梯度洗脱（即5/1的洗脱液洗脱约200mL，将小极性杂质先洗脱完后，再用1/1洗脱液洗脱约400mL），洗脱液经减压浓缩得淡黄色固体15.8g，重量收率79%，纯度为96%。
实施例3：
向500mL三口瓶中加入350ml二甲苯、20.2g叔丁醇钾，氮气置换，氮气保护下加入催化剂0.64g Pd2(dba)3与1.12g rac-BINAP后，继续加入20g邻溴碘苯和18.09g无水哌嗪，搅拌30分钟；加热至100℃反应4小时，降温至80℃加水200mL淬灭，继续降至室温，将体系过滤，收集滤液，滤液分相，有机相用水和氯化钠溶液洗涤，分出有机相加入8ml 48wt%硫酸，搅拌分出下层产物相，加入2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至8，加入20ml正己烷提取，减压浓缩蒸干，残余物用装有200目硅胶的硅胶柱进行柱层析，洗脱剂为体积比二氯甲烷/甲醇=5/1→1/1梯度洗脱（即5/1的洗脱液洗脱约200mL，将小极性杂质先洗脱完后，再用1/1洗脱液洗脱约400mL），洗脱液经减压浓缩得淡黄色固体16.02g，重量收率为80.1%，纯度为96%。
实施例4：
向500mL三口瓶中加入350ml苯、20.2g甲醇锂，氮气置换，氮气保护下加入催化剂0.64g Pd2(dba)3与1.12g rac-BINAP后，继续加入20g邻溴碘苯和18.09g无水哌嗪，搅拌30分钟；加热至100℃反应4小时，降温至80℃加水200mL淬灭，继续降至室温，将体系过滤，收集滤液，滤液分相，有机相用水和氯化钠溶液洗涤，分出有机相加入8ml 48wt%氢溴酸溶液，搅拌分出下层产物相，加入2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至8，加入20ml二氯甲烷提取，减压浓缩蒸干，残余物用装有200目硅胶的硅胶柱进行柱层析，洗脱剂为体积比二氯甲烷/甲醇=5/1→1/1梯度洗脱（即5/1的洗脱液洗脱约200mL，将小极性杂质先洗脱完后，再用1/1洗脱液洗脱约400mL），洗脱液经减压浓缩得淡黄色固体15.85g，重量收率为79.25%，纯度为95%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (7)
1.一种氢溴酸伏硫西汀杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）在10~30重量份的有机溶剂中加入1~2重量份的有机碱，开动搅拌，氮气置换三次；
2）氮气保护下加入催化剂及配体后，继续加入1重量份的邻溴碘苯和0.9~1重量份的无水哌嗪，搅拌0.5~2h，升温加热至90~100℃反应1-5小时；
3）反应完毕，降温至60~80℃加水淬灭，继续降至室温，将体系过滤，收集滤液，滤液分相，有机相用水和氯化钠溶液洗涤，分出有机相加入无机酸，搅拌分出下层产物相，加入无机碱调节pH至8-9，加入有机溶剂提取，减压浓缩蒸干；
4）残余物用装有200-300目硅胶的硅胶柱进行柱层析，洗脱剂为体积比二氯甲烷/甲醇=5/1→1/1梯度洗脱，洗脱液经减压浓缩得淡黄色固体。
2.根据权利要求1所述一种氢溴酸伏硫西汀杂质的制备方法，其特征在于：步骤1）所述的有机溶剂为：苯，甲苯，二甲苯的其中一种。
3.根据权利要求1所述一种氢溴酸伏硫西汀杂质的制备方法，其特征在于：步骤1）所述的有机碱为：甲醇钠，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钾，叔丁醇钠，甲醇锂的其中一种。
4.根据权利要求1所述一种氢溴酸伏硫西汀杂质的制备方法，其特征在于：步骤2）所述的催化剂为Pd2(dba)3，配体为rac-BINAP。
5.根据权利要求1所述一种氢溴酸伏硫西汀杂质的制备方法，其特征在于：步骤3）所述的无机酸为盐酸，硫酸，氢溴酸的其中一种。
6.根据权利要求1所述一种氢溴酸伏硫西汀杂质的制备方法，其特征在于：步骤3）所述的无机碱为氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸钠，氢氧化钾的其中一种。
7.根据权利要求1所述一种氢溴酸伏硫西汀杂质的制备方法，其特征在于：步骤3）所述的有机溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯，碳酸二甲酯，正己烷，环己烷的其中一种。
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