CN106966909B - 一种盐酸美金刚的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸美金刚的纯化方法,将盐酸美金刚粗品加入到丙酮/水、四氢呋喃/水、甲醇/甲基叔丁基醚或乙醇/甲基叔丁基醚的混合溶剂,搅拌加热回流至溶液澄清,冷却降温至‑15℃~5℃,析晶2~3小时,过滤,洗涤,真空干燥,得到纯度大于99.9%,最大单杂<0.1%的盐酸美金刚。本发明方法操作简便,条件温和,所得产品纯度高,杂质符合质控要求,产品稳定,为提高盐酸美金刚的质量提供了可靠保证。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域,具体涉及一种高纯度的盐酸美金刚的制备方法。
背景技术
盐酸美金刚,是一种新型、低中度亲和力、电压依赖、非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗药,可非竞争性阻滞NMDA受体,降低谷氨酸引起的NMDA受体过度兴奋,防止细胞凋亡,改善记忆,是新一代改善认知功能的药物。2002年8月在德国上市,2003年10月17日被美国食品与药品监督管理局(FDA)批准用于治疗中、重度阿尔茨海默病患者,在未来的市场中有很大的发展前景。盐酸美金刚,市售为晶型I形式,化学名称为1-氨基-3,5-二甲基金刚盐酸盐,结构如下:
关于盐酸美金刚的合成,美国专利US3391142公开了其合成方法:以1,3-二甲基金刚烷烃溴化,得到1-溴-3,5-二甲基金刚烷,再在乙腈和硫酸的作用下进行乙酰氨基化,得到1-乙酰基-3,5-二甲基金刚烷,该化合物用氢氧化钠和二甘醇进行醇解,苯提取,浓缩得到美金刚胺粗品,再经盐酸酸化,乙醇/乙醚重结晶纯化得到美金刚胺盐酸盐。该方法重结晶过程采用了乙醇/乙醚混合溶剂,由于乙醚沸点很低、挥发性强、蒸汽难以冷凝,乙醚大量挥发,损失极大并易引发燃烧爆炸事故。
CN1335299对萃取溶剂和重结晶溶剂进行了改进,萃取溶剂用氯仿代替苯,重结晶过程用氯仿代替易挥发易燃的乙醇/乙醚混合溶剂。根据《残留溶剂的指导原则》的规定,二类溶剂应限制使用,以防止病人潜在的不良反应。氯仿属于二类溶剂,每日摄入药物中残留溶剂的可接受最大摄入量PDE为0.6mg/天,浓度限度为60ppm。使用氯仿重结晶,容易造成溶剂残留,存在不安全风险。
CN104529791公开了一种盐酸美金刚的制备方法,粗品用环己烷和丙酮的混合溶液重结晶,得到的产品纯度99.8%,单个杂质含量小于0.1%。但是,环己烷为无色易燃气体,与空气混合能形成爆炸性混合物,遇明火、高热极易燃烧爆炸,环己烷仍属于二类溶剂,应限制使用。CN1556094用醇/芳烃的混合溶剂重结晶,芳烃为甲苯、邻二甲苯、对二甲苯等苯类溶剂,毒性较大。
CN1594277实施例中用乙醇、水或丙酮重结晶,重复其操作得到的成品单杂0.43%~0.77%。根据《化学药物杂质研究技术指导原则》的规定,原料药的杂质质控限度为0.15%,因此需进一步纯化。
CN1488622、CN101412678采用乙醇/乙酸乙酯混合溶剂重结晶,所用溶剂相对安全,但是重复其操作得到的成品单杂大于0.27%;根据《化学药物杂质研究技术指导原则》的规定,原料药的杂质质控限度为0.15%,因此用乙醇/乙酸乙酯混合溶剂重结晶得到的盐酸美金刚需要进一步提纯。
CN1566075A公开了一种制备金刚烷胺类化合物的合成方法,将取代的卤代金刚烷与取代的甲酰胺类化合物混合,亲核取代反应,得到的化合物于酸性条件下脱除甲酰基得到目标产物,该路线工艺简单、污染小,但是实施例中对目标产物的纯化,仅仅提到重结晶,重结晶选用的溶剂,比例,加热温度,析晶时间等具体细节并未记载。
在药物的研究、生产、供应和临床使用等方面,必须保证药物的纯度,才能保证药物的有效和安全。因此,选用适于工业化、安全、低毒性的溶剂对盐酸美金刚原料药纯化是一个函待解决的问题。
发明内容
为解决上述问题,发明人对多种溶剂进行筛选,发现盐酸美金刚易溶于水、甲醇或乙醇类强极性溶剂,难溶于丙酮。使用异丙醇、乙醇/乙酸乙酯、乙醇/丙酮重结晶,最大单杂均超过0.15%,且收率偏低。使用丙酮/水、四氢呋喃/水、甲醇/甲基叔丁基醚、乙醇/甲基叔丁基醚溶剂精制,并对混合溶剂比例进行优化,最终发现丙酮/水体积比为5~6:1、甲醇/甲基叔丁基醚体积比为3:2、乙醇/甲基叔丁基醚体积比为3:2、四氢呋喃/水体积比为6~20:1,得到的盐酸美金刚纯度大于99.9%,最大单杂<0.1%。
本发明提供一种新的盐酸美金刚纯化方法,避免使用乙醚、环己烷易燃溶剂,氯仿、苯类等有毒溶剂,采用安全、低毒性的混合溶剂重结晶,得到的盐酸美金刚纯度大于99.9%,且最大单杂小于0.1%。本发明的方法适合工业化规模生产,杂质易于控制,产品稳定性好。
本发明涉及一种盐酸美金刚的纯化方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将盐酸美金刚粗品加入到丙酮/水、四氢呋喃/水、甲醇/甲基叔丁基醚或乙醇/甲基叔丁基醚的混合溶剂,搅拌加热回流至溶液澄清;
(2)将步骤(1)所形成的体系缓慢降温至-15℃~5℃,析晶2~3小时;
(3)将步骤(2)所得晶体过滤,洗涤,真空干燥,得到盐酸美金刚。
本发明优选方案,步骤(1)混合溶剂的体积为盐酸美金刚粗品重量的4-20倍,单位mL/g,进一步优选,混合溶剂的体积为盐酸美金刚粗品重量的4-12倍,单位mL/g;更进一步优选,混合溶剂的体积为盐酸美金刚粗品重量的4.5-12倍,单位mL/g;更优选,混合溶剂的体积为盐酸美金刚粗品重量的4.5-6.2倍,单位mL/g。
本发明优选方案,步骤(1)混合溶剂为丙酮/水的混合溶剂,丙酮/水的体积比为4~6:1,进一步优选,丙酮/水的体积比5~6:1。
本发明优选方案,步骤(1)混合溶剂为甲醇/甲基叔丁基醚或乙醇/甲基叔丁基醚的混合溶剂,所述的甲醇/甲基叔丁基醚的体积比为3:2,所述的乙醇/甲基叔丁基醚的体积比为3:2。
本发明优选方案,步骤(1)混合溶剂为四氢呋喃和水的混合溶剂,四氢呋喃/水的体积比为6~20:1;进一步优选四氢呋喃/水的体积比为6~10:1;更进一步优选四氢呋喃/水的体积比为8~10:1。
同现有技术相比,本发明的有益效果:
(1)重结晶避免使用乙醚、环己烷易燃溶剂,氯仿、苯类等有毒溶剂,本发明所用溶剂丙酮/水、甲醇/甲基叔丁基醚、乙醇/甲基叔丁基醚或四氢呋喃/水体系,安全、低毒,适于工业生产;
(2)重结晶后产品纯度大于99.9%,杂质易于控制,最大单杂<0.15%,在原料药杂质限度内,符合生产工艺要求;
(3)强制降解实验显示,本发明技术方案得到的盐酸美金刚对光、热、酸、碱均不敏感,光照、高温60℃和高湿RH 92.5%条件下产品稳定性好。
本发明中“丙酮/水”是指丙酮和水的混合溶剂;
“甲醇/甲基叔丁基醚”是指甲醇和甲基叔丁基醚的混合溶剂;
“乙醇/甲基叔丁基醚”是指乙醇和甲基叔丁基醚的混合溶剂;
“四氢呋喃/水”是指四氢呋喃和水的混合溶剂。
“质控限度”是指质量标准中一般允许的杂质限度,如制订的限度高于此限度,则应有充分的依据。药物最大日剂量≤2g时,质控限度为0.15%或1.0mg,取最小值。盐酸美金刚片成人每日最大剂量20mg,因此杂质应≤0.15%。
附图说明
下面结合说明书附图与具体实施例对本发明作进一步详细说明,实施例得到产品的氢谱和X射线衍射图谱见附图1和附图2。
附图1盐酸美金刚晶型I产品的NMR图谱
附图2盐酸美金刚晶型I产品的XRPD图谱
具体实施方式
参照CN1566075A制得盐酸美金刚粗产品,粗品GC纯度89.0%。通过下列实施例对重结晶溶剂进行筛选。
实施例1
将5.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中,加水15mL,加热回流搅拌30分钟,冷却至-20~5℃搅拌保温析晶3小时,过滤,滤液用丙酮洗涤得到白色结晶粉末,60℃真空干燥,得到晶型I形式的盐酸美金刚2.6g,GC纯度99.51%,最大单杂0.43%,收率52%。
实施例2
将5.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中,加乙醇10mL,加热回流搅拌30分钟,冷却至-20~5℃搅拌保温析晶3小时,过滤,滤液用丙酮洗涤得到白色结晶粉末,60℃真空干燥,得到晶型I形式的盐酸美金刚1.9g,GC纯度99.34%,最大单杂0.54%,收率38%。
实施例3
将5.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中,加丙酮250mL,加热回流搅拌30分钟,冷却至-20~5℃搅拌保温析晶3小时,过滤,滤液用丙酮洗涤得到白色结晶粉末,60℃真空干燥,得到晶型I形式的盐酸美金刚1.3g,GC纯度99.18%,最大单杂0.77%,收率26%。
实施例4
将5.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中,加异丙醇45mL,加热回流,搅拌30分钟溶液澄清,冷却至-15~5℃搅拌保温析晶3小时,过滤,滤液用丙酮洗涤得到白色结晶粉末,60℃真空干燥,得到晶型I形式的盐酸美金刚2.9g,GC纯度99.62%,最大单杂0.34%,收率58%。
实施例5
将5.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中,加体积比为3:5的乙醇/乙酸乙酯混合溶剂25mL,升温回流搅拌至溶液澄清,冷却至-15~5℃搅拌保温析晶3小时,过滤,滤液用乙酸乙酯洗涤得到白色结晶粉末,60℃真空干燥,得到晶型I形式的盐酸美金刚2.8g,GC纯度99.53%,最大单杂0.41%,收率56%。
实施例6
将5.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中,加体积比为10:1的乙醇/乙酸乙酯混合溶剂20mL,升温回流搅拌至溶液澄清,冷却至-15~5℃搅拌保温析晶2.5小时,过滤,滤液用乙酸乙酯洗涤得到白色结晶粉末,60℃真空干燥,得到晶型I形式的盐酸美金刚5.8g,GC纯度99.71%,最大单杂0.27%,收率58%。
实施例7
将10.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中,加体积比为8:1的乙醇/丙酮混合溶剂45mL,升温回流搅拌至溶液澄清,冷却至-15~5℃搅拌保温析晶3小时,过滤,滤液用丙酮洗涤得到白色结晶粉末,60℃真空干燥,得到晶型I形式的盐酸美金刚5.9g,GC纯度99.72%,最大单杂0.26%,收率59%。
实施例8
将10.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中,加体积比为4:1的丙酮/水混合溶剂80mL,升温回流搅拌至溶液澄清,冷却至-5~5℃搅拌保温析晶2小时,过滤,滤液用丙酮洗涤得到白色结晶粉末,60℃真空干燥,得到晶型I形式的盐酸美金刚6.4g,GC纯度99.85%,最大单杂0.14%,收率64%。
实施例9
将10.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中,加体积比为5:1的丙酮/水混合溶剂90mL,升温回流搅拌至溶液澄清,冷却至-5~5℃搅拌保温析晶2小时,过滤,滤液用丙酮洗涤得到白色结晶粉末,60℃真空干燥,得到晶型I形式的盐酸美金刚6.5g,GC纯度99.92%,最大单杂小于0.1%,收率65%。
实施例10
将10.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中,加体积比为6:1的丙酮/水混合溶剂200mL,升温回流搅拌至溶液澄清,冷却至-5~5℃搅拌保温析晶2小时,过滤,滤液用丙酮洗涤得到白色结晶粉末,60℃真空干燥,得到晶型I形式的盐酸美金刚6.7g,GC纯度99.93%,最大单杂小于0.1%,收率67%。
实施例11
将10.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中,加体积比为3:2的甲醇/甲基叔丁基醚混合溶剂60mL,升温回流搅拌至溶液澄清,冷却至-5~5℃搅拌保温析晶3小时,过滤,滤液用甲基叔丁基醚洗涤得到白色结晶粉末,60℃真空干燥,得到晶型I形式的盐酸美金刚5.4g,GC纯度99.91%,最大单杂小于0.1%,收率54%。
实施例12
将10.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中,加体积比为3:2的乙醇/甲基叔丁基醚混合溶剂62mL,升温回流搅拌至溶液澄清,冷却至-5~5℃搅拌保温析晶3小时,过滤,滤液用甲基叔丁基醚洗涤得到白色结晶粉末,60℃真空干燥,得到晶型I形式的盐酸美金刚5.5g,GC纯度99.92%,最大单杂小于0.1%,收率55%。
实施例13
将10.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中,加体积比为20:1的四氢呋喃/水混合溶剂120mL,升温回流搅拌至溶液澄清,冷却至-5~5℃搅拌保温析晶2小时,过滤,滤液用四氢呋喃洗涤得到白色结晶粉末,60℃真空干燥,得到晶型I形式的盐酸美金刚8.8g,GC纯度99.95%,最大单杂小于0.1%,收率88%。
实施例14
将10.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中,加体积比为10:1的四氢呋喃/水混合溶剂62mL,升温回流搅拌至溶液澄清,冷却至-5~5℃搅拌保温析晶2小时,过滤,滤液用四氢呋喃洗涤得到白色结晶粉末,60℃真空干燥,得到晶型I形式的盐酸美金刚8.9g,GC纯度99.97%,最大单杂小于0.1%,收率89%。
实施例15
将10.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中,加体积比为8:1的四氢呋喃/水混合溶剂50mL,升温回流搅拌至溶液澄清,冷却至-5~5℃搅拌保温析晶2小时,过滤,滤液用四氢呋喃洗涤得到白色结晶粉末,60℃真空干燥,得到晶型I形式的盐酸美金刚8.6g,GC纯度99.99%,最大单杂小于0.1%,收率86%。
实施例16
将200.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中,加体积比为8:1的四氢呋喃/水混合溶剂900mL,升温回流搅拌至溶液澄清,冷却至-5~5℃搅拌保温析晶2小时,过滤,滤液用四氢呋喃洗涤得到白色结晶粉末,60℃真空干燥,得到晶型I形式的盐酸美金刚172.1g,GC纯度99.98%,最大单杂小于0.1%,收率86%。
实施例17
将100.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中,加体积比为6:1的四氢呋喃/水混合溶剂450mL,升温回流搅拌至溶液澄清,冷却至-5~5℃搅拌保温析晶2小时,过滤,滤液用四氢呋喃洗涤得到白色结晶粉末,60℃真空干燥,得到晶型I形式的盐酸美金刚85.0g,GC纯度99.98%,最大单杂小于0.1%,收率85%。
实施例18
将100.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中,加体积比为5:1的四氢呋喃/水混合溶剂450mL,升温回流搅拌至溶液澄清,冷却至-5~5℃搅拌保温析晶2小时,过滤,滤液用四氢呋喃洗涤得到白色结晶粉末,60℃真空干燥,得到晶型I形式的盐酸美金刚83.1g,GC纯度99.86%,最大单杂0.12%,收率83%。
表1不同重结晶溶剂对产品纯度影响
从表1可以看出,实施例1-4使用水、乙醇、丙酮或异丙醇得到的产品最大单杂大于0.15%,超过原料药的杂质限度,使用单一溶剂纯化效果不好;
实施例5-7选用混合溶剂,不同比例乙醇/乙酸乙酯、乙醇/丙酮纯化得到的产品最大单杂分别为0.41%、0.27%和0.26%,仍然超过原料药的杂质限度0.15%,不符合规定;
实施例8-10选用丙酮/水的混合溶剂体系,丙酮和水的体积比在5~6:1时,重结晶后产品纯度约为99.9%,最大单杂<0.1%;而丙酮/水体积比为4:1时,最大单杂增大到0.14%。随着丙酮比例的增加,重结晶所用溶剂体积增大,收率为64%-67%,优选丙酮/水体积比为5:1;
实施例11-12选用醇/甲基叔丁基醚的混合溶剂体系,得到的产品纯度99.9%,最大单杂<0.1%,只是收率偏低,仅为54-55%;
实施例13-18选用四氢呋喃/水的混合溶剂体系,四氢呋喃和水的体积比在6~20:1时,重结晶后产品纯度99.9%,最大单杂<0.1%;而四氢呋喃/水体积比为5:1时,最大单杂增大到0.12%。随着四氢呋喃比例的增加,重结晶所用溶剂体积增大。因此,优选四氢呋喃/水体积比为6~10:1。
综合上述结果,使用丙酮/水、甲醇/甲基叔丁基醚、乙醇/甲基叔丁基醚、四氢呋喃/水混合溶剂重结晶,在-5~5℃条件下析晶,所得到的盐酸美金刚成品纯度较高,最大单杂在限度范围内。
实施例19稳定性研究
通过考察实施例8~18得到的产品盐酸美金刚对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性,了解其对光、、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性,据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。
I强制降解实验
未破坏:取盐酸美金刚产品10mg,精密称定,置10mL量瓶中,加水溶解,再加5mol/L氢氧化钠适量,用正己烷萃取即得,测其纯度。
酸破坏:取盐酸美金刚产品10mg,置10mL量瓶中,加入1mol/L盐酸溶液1mL,室温下放置2小时,加1mL的1mol/L氢氧化钠溶液中和加水溶解,再加5mol/L氢氧化钠适量,用正己烷萃取即得,测其纯度。
碱破坏:取盐酸美金刚产品10mg,精密称定,置10mL量瓶中,加入0.1mol/L氢氧化钠溶液1mL,室温下放置30分钟,加0.1mol/L盐酸溶液1mL中和,加水溶解,再加5mol/L氢氧化钠适量,用正己烷萃取即得,测其纯度。
氧化破坏:取盐酸美金刚产品10mg,精密称定,置10mL量瓶中,加入质量浓度为0.1%过氧化氢溶液1mL,室温下放置30分钟,加水溶解,再加5mol/L氢氧化钠适量,用正己烷萃取即得,测其纯度。
强光破坏:取盐酸美金刚产品10mg,精密称定,置10mL量瓶中,在4500lx的低温光照箱中放置24小时,加水溶解,再加5mol/L氢氧化钠适量,用正己烷萃取即得,测其纯度。
高温破坏:取盐酸美金刚产品10mg,精密称定,置10mL量瓶中,100℃加热8小时,加水溶解,再加5mol/L氢氧化钠适量,用正己烷萃取即得,测其纯度。强制降解实验结果见表2。
表2强制降解产品纯度变化
由表2可以看出,实施例8~18得到的盐酸美金刚对光、热、酸、碱均不敏感,稳定性好。
II影响因素实验
将实施例8~18所得的盐酸美金刚分别在4500lx强光照射、60℃高温及湿度92.5%条件下放置10天进行影响因素实验,结果如表3所示。
由表3可以看出,在光照、高温60℃和高湿RH 92.5%条件下放置10天,实施例8~18得到的盐酸美金刚纯度均无明显变化,稳定性好。
表3影响因素实验结果
应当说明的是,以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用于限制本发明的范围,凡在本发明的原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种盐酸美金刚的纯化方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将盐酸美金刚粗品加入到四氢呋喃/水、甲醇/甲基叔丁基醚的混合溶剂,搅拌加热回流至溶液澄清;其中甲醇/甲基叔丁基醚的体积比为3:2,四氢呋喃/水的体积比为6~20:1;
(2)将步骤(1)所形成的体系缓慢降温至-15℃~5℃,析晶2~3小时;
(3)将步骤(2)所得晶体过滤,洗涤,真空干燥,得到盐酸美金刚;
其中,所得到的盐酸美金刚为晶型I形式,所述晶型I的XRPD图如图2所示。
2.根据权利要求1所述的盐酸美金刚的纯化方法,其特征在于,步骤(1)混合溶剂的体积为盐酸美金刚粗品重量的4-20倍,单位mL/g。
3.根据权利要求2所述的盐酸美金刚的纯化方法,其特征在于,混合溶剂的体积为盐酸美金刚粗品重量的4-12倍,单位mL/g。
4.根据权利要求1所述的盐酸美金刚的纯化方法,其特征在于,步骤(1)混合溶剂为甲醇/甲基叔丁基醚的混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的盐酸美金刚的纯化方法,其特征在于,步骤(1)混合溶剂为四氢呋喃和水的混合溶剂。
6.根据权利要求5所述的盐酸美金刚的纯化方法,其特征在于,四氢呋喃/水的体积比为6~10:1。
7.根据权利要求6所述的盐酸美金刚的纯化方法,其特征在于,四氢呋喃/水的体积比为8~10:1。
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