CN106966909A - 一种盐酸美金刚的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸美金刚的纯化方法，将盐酸美金刚粗品加入到丙酮/水、四氢呋喃/水、甲醇/甲基叔丁基醚或乙醇/甲基叔丁基醚的混合溶剂，搅拌加热回流至溶液澄清，冷却降温至‑15℃～5℃，析晶2～3小时，过滤，洗涤，真空干燥，得到纯度大于99.9%，最大单杂＜0.1%的盐酸美金刚。本发明方法操作简便，条件温和，所得产品纯度高，杂质符合质控要求，产品稳定，为提高盐酸美金刚的质量提供了可靠保证。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种高纯度的盐酸美金刚的制备方法。
背景技术
盐酸美金刚，是一种新型、低中度亲和力、电压依赖、非竞争性N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)受体拮抗药，可非竞争性阻滞NMDA受体，降低谷氨酸引起的NMDA受体过度兴奋，防止细胞凋亡，改善记忆，是新一代改善认知功能的药物。2002年8月在德国上市，2003年10月17日被美国食品与药品监督管理局(FDA)批准用于治疗中、重度阿尔茨海默病患者，在未来的市场中有很大的发展前景。盐酸美金刚，市售为晶型I形式，化学名称为1-氨基-3,5-二甲基金刚盐酸盐，结构如下：
关于盐酸美金刚的合成，美国专利US3391142公开了其合成方法：以1,3-二甲基金刚烷烃溴化，得到1-溴-3,5-二甲基金刚烷，再在乙腈和硫酸的作用下进行乙酰氨基化，得到1-乙酰基-3,5-二甲基金刚烷，该化合物用氢氧化钠和二甘醇进行醇解，苯提取，浓缩得到美金刚胺粗品，再经盐酸酸化，乙醇/乙醚重结晶纯化得到美金刚胺盐酸盐。该方法重结晶过程采用了乙醇/乙醚混合溶剂，由于乙醚沸点很低、挥发性强、蒸汽难以冷凝，乙醚大量挥发，损失极大并易引发燃烧爆炸事故。
CN1335299对萃取溶剂和重结晶溶剂进行了改进，萃取溶剂用氯仿代替苯，重结晶过程用氯仿代替易挥发易燃的乙醇/乙醚混合溶剂。根据《残留溶剂的指导原则》的规定，二类溶剂应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。氯仿属于二类溶剂，每日摄入药物中残留溶剂的可接受最大摄入量PDE为0.6mg/天，浓度限度为60ppm。使用氯仿重结晶，容易造成溶剂残留，存在不安全风险。
CN104529791公开了一种盐酸美金刚的制备方法，粗品用环己烷和丙酮的混合溶液重结晶，得到的产品纯度99.8％，单个杂质含量小于0.1％。但是，环己烷为无色易燃气体，与空气混合能形成爆炸性混合物，遇明火、高热极易燃烧爆炸，环己烷仍属于二类溶剂，应限制使用。CN1556094用醇/芳烃的混合溶剂重结晶，芳烃为甲苯、邻二甲苯、对二甲苯等苯类溶剂，毒性较大。
CN1594277实施例中用乙醇、水或丙酮重结晶，重复其操作得到的成品单杂0.43％～0.77％。根据《化学药物杂质研究技术指导原则》的规定，原料药的杂质质控限度为0.15％，因此需进一步纯化。
CN1488622、CN101412678采用乙醇/乙酸乙酯混合溶剂重结晶，所用溶剂相对安全，但是重复其操作得到的成品单杂大于0.27％；根据《化学药物杂质研究技术指导原则》的规定，原料药的杂质质控限度为0.15％，因此用乙醇/乙酸乙酯混合溶剂重结晶得到的盐酸美金刚需要进一步提纯。
CN1566075A公开了一种制备金刚烷胺类化合物的合成方法，将取代的卤代金刚烷与取代的甲酰胺类化合物混合，亲核取代反应，得到的化合物于酸性条件下脱除甲酰基得到目标产物，该路线工艺简单、污染小，但是实施例中对目标产物的纯化，仅仅提到重结晶，重结晶选用的溶剂，比例，加热温度，析晶时间等具体细节并未记载。
在药物的研究、生产、供应和临床使用等方面，必须保证药物的纯度，才能保证药物的有效和安全。因此，选用适于工业化、安全、低毒性的溶剂对盐酸美金刚原料药纯化是一个函待解决的问题。
发明内容
为解决上述问题，发明人对多种溶剂进行筛选，发现盐酸美金刚易溶于水、甲醇或乙醇类强极性溶剂，难溶于丙酮。使用异丙醇、乙醇/乙酸乙酯、乙醇/丙酮重结晶，最大单杂均超过0.15％，且收率偏低。使用丙酮/水、四氢呋喃/水、甲醇/甲基叔丁基醚、乙醇/甲基叔丁基醚溶剂精制，并对混合溶剂比例进行优化，最终发现丙酮/水体积比为5～6：1、甲醇/甲基叔丁基醚体积比为3:2、乙醇/甲基叔丁基醚体积比为3:2、四氢呋喃/水体积比为6～20：1，得到的盐酸美金刚纯度大于99.9％，最大单杂＜0.1％。
本发明提供一种新的盐酸美金刚纯化方法，避免使用乙醚、环己烷易燃溶剂，氯仿、苯类等有毒溶剂，采用安全、低毒性的混合溶剂重结晶，得到的盐酸美金刚纯度大于99.9％，且最大单杂小于0.1％。本发明的方法适合工业化规模生产，杂质易于控制，产品稳定性好。
本发明涉及一种盐酸美金刚的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将盐酸美金刚粗品加入到丙酮/水、四氢呋喃/水、甲醇/甲基叔丁基醚或乙醇/甲基叔丁基醚的混合溶剂，搅拌加热回流至溶液澄清；
(2)将步骤(1)所形成的体系缓慢降温至-15℃～5℃，析晶2～3小时；
(3)将步骤(2)所得晶体过滤，洗涤，真空干燥，得到盐酸美金刚。
本发明优选方案，步骤(1)混合溶剂的体积为盐酸美金刚粗品重量的4-20倍，单位mL/g，进一步优选，混合溶剂的体积为盐酸美金刚粗品重量的4-12倍，单位mL/g；更进一步优选，混合溶剂的体积为盐酸美金刚粗品重量的4.5-12倍，单位mL/g；更优选，混合溶剂的体积为盐酸美金刚粗品重量的4.5-6.2倍，单位mL/g。
本发明优选方案，步骤(1)混合溶剂为丙酮/水的混合溶剂，丙酮/水的体积比为4～6：1，进一步优选，丙酮/水的体积比5～6：1。
本发明优选方案，步骤(1)混合溶剂为甲醇/甲基叔丁基醚或乙醇/甲基叔丁基醚的混合溶剂，所述的甲醇/甲基叔丁基醚的体积比为3：2，所述的乙醇/甲基叔丁基醚的体积比为3：2。
本发明优选方案，步骤(1)混合溶剂为四氢呋喃和水的混合溶剂，四氢呋喃/水的体积比为6～20：1；进一步优选四氢呋喃/水的体积比为6～10：1；更进一步优选四氢呋喃/水的体积比为8～10：1。
同现有技术相比，本发明的有益效果：
(1)重结晶避免使用乙醚、环己烷易燃溶剂，氯仿、苯类等有毒溶剂，本发明所用溶剂丙酮/水、甲醇/甲基叔丁基醚、乙醇/甲基叔丁基醚或四氢呋喃/水体系，安全、低毒，适于工业生产；
(2)重结晶后产品纯度大于99.9％，杂质易于控制，最大单杂＜0.15％，在原料药杂质限度内，符合生产工艺要求；
(3)强制降解实验显示，本发明技术方案得到的盐酸美金刚对光、热、酸、碱均不敏感，光照、高温60℃和高湿RH 92.5％条件下产品稳定性好。
本发明中“丙酮/水”是指丙酮和水的混合溶剂；
“甲醇/甲基叔丁基醚”是指甲醇和甲基叔丁基醚的混合溶剂；
“乙醇/甲基叔丁基醚”是指乙醇和甲基叔丁基醚的混合溶剂；
“四氢呋喃/水”是指四氢呋喃和水的混合溶剂。
“质控限度”是指质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于此限度，则应有充分的依据。药物最大日剂量≤2g时，质控限度为0.15％或1.0mg，取最小值。盐酸美金刚片成人每日最大剂量20mg，因此杂质应≤0.15％。
附图说明
下面结合说明书附图与具体实施例对本发明作进一步详细说明，实施例得到产品的氢谱和X射线衍射图谱见附图1和附图2。
附图1盐酸美金刚晶型I产品的NMR图谱
附图2盐酸美金刚晶型I产品的XPRD图谱
具体实施方式
参照CN1566075A制得盐酸美金刚粗产品，粗品GC纯度89.0％。通过下列实施例对重结晶溶剂进行筛选。
实施例1
将5.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中，加水15mL，加热回流搅拌30分钟，冷却至-20～5℃搅拌保温析晶3小时，过滤，滤液用丙酮洗涤得到白色结晶粉末，60℃真空干燥，得到晶型I形式的盐酸美金刚2.6g，GC纯度99.51％，最大单杂0.43％，收率52％。
实施例2
将5.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中，加乙醇10mL，加热回流搅拌30分钟，冷却至-20～5℃搅拌保温析晶3小时，过滤，滤液用丙酮洗涤得到白色结晶粉末，60℃真空干燥，得到晶型I形式的盐酸美金刚1.9g，GC纯度99.34％，最大单杂0.54％，收率38％。
实施例3
将5.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中，加丙酮250mL，加热回流搅拌30分钟，冷却至-20～5℃搅拌保温析晶3小时，过滤，滤液用丙酮洗涤得到白色结晶粉末，60℃真空干燥，得到晶型I形式的盐酸美金刚1.3g，GC纯度99.18％，最大单杂0.77％，收率26％。
实施例4
将5.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中，加异丙醇45mL，加热回流，搅拌30分钟溶液澄清，冷却至-15～5℃搅拌保温析晶3小时，过滤，滤液用丙酮洗涤得到白色结晶粉末，60℃真空干燥，得到晶型I形式的盐酸美金刚2.9g，GC纯度99.62％，最大单杂0.34％，收率58％。
实施例5
将5.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中，加体积比为3：5的乙醇/乙酸乙酯混合溶剂25mL，升温回流搅拌至溶液澄清，冷却至-15～5℃搅拌保温析晶3小时，过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤得到白色结晶粉末，60℃真空干燥，得到晶型I形式的盐酸美金刚2.8g，GC纯度99.53％，最大单杂0.41％，收率56％。
实施例6
将5.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中，加体积比为10：1的乙醇/乙酸乙酯混合溶剂20mL，升温回流搅拌至溶液澄清，冷却至-15～5℃搅拌保温析晶2.5小时，过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤得到白色结晶粉末，60℃真空干燥，得到晶型I形式的盐酸美金刚5.8g，GC纯度99.71％，最大单杂0.27％，收率58％。
实施例7
将10.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中，加体积比为8：1的乙醇/丙酮混合溶剂45mL，升温回流搅拌至溶液澄清，冷却至-15～5℃搅拌保温析晶3小时，过滤，滤液用丙酮洗涤得到白色结晶粉末，60℃真空干燥，得到晶型I形式的盐酸美金刚5.9g，GC纯度99.72％，最大单杂0.26％，收率59％。
实施例8
将10.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中，加体积比为4：1的丙酮/水混合溶剂80mL，升温回流搅拌至溶液澄清，冷却至-5～5℃搅拌保温析晶2小时，过滤，滤液用丙酮洗涤得到白色结晶粉末，60℃真空干燥，得到晶型I形式的盐酸美金刚6.4g，GC纯度99.85％，最大单杂0.14％，收率64％。
实施例9
将10.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中，加体积比为5：1的丙酮/水混合溶剂90mL，升温回流搅拌至溶液澄清，冷却至-5～5℃搅拌保温析晶2小时，过滤，滤液用丙酮洗涤得到白色结晶粉末，60℃真空干燥，得到晶型I形式的盐酸美金刚6.5g，GC纯度99.92％，最大单杂小于0.1％，收率65％。
实施例10
将10.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中，加体积比为6：1的丙酮/水混合溶剂200mL，升温回流搅拌至溶液澄清，冷却至-5～5℃搅拌保温析晶2小时，过滤，滤液用丙酮洗涤得到白色结晶粉末，60℃真空干燥，得到晶型I形式的盐酸美金刚6.7g，GC纯度99.93％，最大单杂小于0.1％，收率67％。
实施例11
将10.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中，加体积比为3：2的甲醇/甲基叔丁基醚混合溶剂60mL，升温回流搅拌至溶液澄清，冷却至-5～5℃搅拌保温析晶3小时，过滤，滤液用甲基叔丁基醚洗涤得到白色结晶粉末，60℃真空干燥，得到晶型I形式的盐酸美金刚5.4g，GC纯度99.91％，最大单杂小于0.1％，收率54％。
实施例12
将10.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中，加体积比为3：2的乙醇/甲基叔丁基醚混合溶剂62mL，升温回流搅拌至溶液澄清，冷却至-5～5℃搅拌保温析晶3小时，过滤，滤液用甲基叔丁基醚洗涤得到白色结晶粉末，60℃真空干燥，得到晶型I形式的盐酸美金刚5.5g，GC纯度99.92％，最大单杂小于0.1％，收率55％。
实施例13
将10.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中，加体积比为20：1的四氢呋喃/水混合溶剂120mL，升温回流搅拌至溶液澄清，冷却至-5～5℃搅拌保温析晶2小时，过滤，滤液用四氢呋喃洗涤得到白色结晶粉末，60℃真空干燥，得到晶型I形式的盐酸美金刚8.8g，GC纯度99.95％，最大单杂小于0.1％，收率88％。
实施例14
将10.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中，加体积比为10：1的四氢呋喃/水混合溶剂62mL，升温回流搅拌至溶液澄清，冷却至-5～5℃搅拌保温析晶2小时，过滤，滤液用四氢呋喃洗涤得到白色结晶粉末，60℃真空干燥，得到晶型I形式的盐酸美金刚8.9g，GC纯度99.97％，最大单杂小于0.1％，收率89％。
实施例15
将10.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中，加体积比为8：1的四氢呋喃/水混合溶剂50mL，升温回流搅拌至溶液澄清，冷却至-5～5℃搅拌保温析晶2小时，过滤，滤液用四氢呋喃洗涤得到白色结晶粉末，60℃真空干燥，得到晶型I形式的盐酸美金刚8.6g，GC纯度99.99％，最大单杂小于0.1％，收率86％。
实施例16
将200.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中，加体积比为8：1的四氢呋喃/水混合溶剂900mL，升温回流搅拌至溶液澄清，冷却至-5～5℃搅拌保温析晶2小时，过滤，滤液用四氢呋喃洗涤得到白色结晶粉末，60℃真空干燥，得到晶型I形式的盐酸美金刚172.1g，GC纯度99.98％，最大单杂小于0.1％，收率86％。
实施例17
将100.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中，加体积比为6：1的四氢呋喃/水混合溶剂450mL，升温回流搅拌至溶液澄清，冷却至-5～5℃搅拌保温析晶2小时，过滤，滤液用四氢呋喃洗涤得到白色结晶粉末，60℃真空干燥，得到晶型I形式的盐酸美金刚85.0g，GC纯度99.98％，最大单杂小于0.1％，收率85％。
实施例18
将100.0g盐酸美金刚粗品加入反应瓶中，加体积比为5：1的四氢呋喃/水混合溶剂450mL，升温回流搅拌至溶液澄清，冷却至-5～5℃搅拌保温析晶2小时，过滤，滤液用四氢呋喃洗涤得到白色结晶粉末，60℃真空干燥，得到晶型I形式的盐酸美金刚83.1g，GC纯度99.86％，最大单杂0.12％，收率83％。
表1不同重结晶溶剂对产品纯度影响
从表1可以看出，实施例1-4使用水、乙醇、丙酮或异丙醇得到的产品最大单杂大于0.15％，超过原料药的杂质限度，使用单一溶剂纯化效果不好；
实施例5-7选用混合溶剂，不同比例乙醇/乙酸乙酯、乙醇/丙酮纯化得到的产品最大单杂分别为0.41％、0.27％和0.26％，仍然超过原料药的杂质限度0.15％，不符合规定；
实施例8-10选用丙酮/水的混合溶剂体系，丙酮和水的体积比在5～6：1时，重结晶后产品纯度约为99.9％，最大单杂＜0.1％；而丙酮/水体积比为4:1时，最大单杂增大到0.14％。随着丙酮比例的增加，重结晶所用溶剂体积增大，收率为64％-67％，优选丙酮/水体积比为5：1；
实施例11-12选用醇/甲基叔丁基醚的混合溶剂体系，得到的产品纯度99.9％，最大单杂＜0.1％，只是收率偏低，仅为54-55％；
实施例13-18选用四氢呋喃/水的混合溶剂体系，四氢呋喃和水的体积比在6～20：1时，重结晶后产品纯度99.9％，最大单杂＜0.1％；而四氢呋喃/水体积比为5:1时，最大单杂增大到0.12％。随着四氢呋喃比例的增加，重结晶所用溶剂体积增大。因此，优选四氢呋喃/水体积比为6～10：1。
综合上述结果，使用丙酮/水、甲醇/甲基叔丁基醚、乙醇/甲基叔丁基醚、四氢呋喃/水混合溶剂重结晶，在-5～5℃条件下析晶，所得到的盐酸美金刚成品纯度较高，最大单杂在限度范围内。
实施例19稳定性研究
通过考察实施例8～18得到的产品盐酸美金刚对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。
I强制降解实验
未破坏：取盐酸美金刚产品10mg，精密称定，置10mL量瓶中，加水溶解，再加5mol/L氢氧化钠适量，用正己烷萃取即得，测其纯度。
酸破坏：取盐酸美金刚产品10mg，置10mL量瓶中，加入1mol/L盐酸溶液1mL，室温下放置2小时，加1mL的1mol/L氢氧化钠溶液中和加水溶解，再加5mol/L氢氧化钠适量，用正己烷萃取即得，测其纯度。
碱破坏：取盐酸美金刚产品10mg，精密称定，置10mL量瓶中，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液1mL，室温下放置30分钟，加0.1mol/L盐酸溶液1mL中和，加水溶解，再加5mol/L氢氧化钠适量，用正己烷萃取即得，测其纯度。
氧化破坏：取盐酸美金刚产品10mg，精密称定，置10mL量瓶中，加入质量浓度为0.1％过氧化氢溶液1mL，室温下放置30分钟，加水溶解，再加5mol/L氢氧化钠适量，用正己烷萃取即得，测其纯度。
强光破坏：取盐酸美金刚产品10mg，精密称定，置10mL量瓶中，在4500lx的低温光照箱中放置24小时，加水溶解，再加5mol/L氢氧化钠适量，用正己烷萃取即得，测其纯度。
高温破坏：取盐酸美金刚产品10mg，精密称定，置10mL量瓶中，100℃加热8小时，加水溶解，再加5mol/L氢氧化钠适量，用正己烷萃取即得，测其纯度。强制降解实验结果见表2。
表2强制降解产品纯度变化
由表2可以看出，实施例8～18得到的盐酸美金刚对光、热、酸、碱均不敏感，稳定性好。
II影响因素实验
将实施例8～18所得的盐酸美金刚分别在4500lx强光照射、60℃高温及湿度92.5％条件下放置10天进行影响因素实验，结果如表3所示。
由表3可以看出，在光照、高温60℃和高湿RH 92.5％条件下放置10天，实施例8～18得到的盐酸美金刚纯度均无明显变化，稳定性好。
表3影响因素实验结果
应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡在本发明的原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种盐酸美金刚的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将盐酸美金刚粗品加入到丙酮/水、四氢呋喃/水、甲醇/甲基叔丁基醚、乙醇/甲基叔丁基醚的混合溶剂，搅拌加热回流至溶液澄清；
(2)将步骤(1)所形成的体系缓慢降温至-15℃～5℃，析晶2～3小时；
(3)将步骤(2)所得晶体过滤，洗涤，真空干燥，得到盐酸美金刚。
2.根据权利要求1所述的盐酸美金刚的纯化方法，其特征在于，步骤(1)混合溶剂的体积为盐酸美金刚粗品重量的4-20倍，单位mL/g。
3.根据权利要求2所述的盐酸美金刚的纯化方法，其特征在于，混合溶剂的体积为盐酸美金刚粗品重量的4-12倍，单位mL/g。
4.根据权利要求1所述的盐酸美金刚的纯化方法，其特征在于，步骤(1)混合溶剂为丙酮/水的混合溶剂，丙酮/水的体积比为5～6：1。
5.根据权利要求1所述的盐酸美金刚的纯化方法，其特征在于，步骤(1)混合溶剂为甲醇/甲基叔丁基醚或乙醇/甲基叔丁基醚的混合溶剂，所述的甲醇/甲基叔丁基醚的体积比为3：2，所述的乙醇/甲基叔丁基醚的体积比为3：2。
6.根据权利要求1所述的盐酸美金刚的纯化方法，其特征在于，步骤(1)混合溶剂为四氢呋喃和水的混合溶剂，四氢呋喃/水的体积比为6～20：1。
7.根据权利要求6所述的盐酸美金刚的纯化方法，其特征在于，四氢呋喃/水的体积比为6～10：1。
8.根据权利要求7所述的盐酸美金刚的纯化方法，其特征在于，四氢呋喃/水的体积比为8～10：1。
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