CN110818634A - 甲磺酸乐伐替尼的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了甲磺酸乐伐替尼的精制方法。本发明提供了一种甲磺酸乐伐替尼的精制方法，其包括以下步骤：将有机溶剂与甲磺酸乐伐替尼粗品形成的溶液，冷却，析晶，得到甲磺酸乐伐替尼即可；所述的有机溶剂为乙二醇二C1‑C4烷基醚和C1‑C4烷基醇类溶剂的混合溶剂、或者乙二醇单C1‑C4烷基醚和乙酸C1‑C4烷基酯类溶剂的混合溶剂；所述的甲磺酸乐伐替尼粗品的HPLC纯度在95.0％～99.0％。本发明的精制方法制得的产品纯度高、HPLC纯度大于99.80％、单一杂质小于0.10％，精制收率高、达到81％～87％，生产成本低，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及甲磺酸乐伐替尼的精制方法。
背景技术
甲磺酸乐伐替尼(Lenvatinib mesylate，I)由卫材(Eisai)研发，于2015年2月13日获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市，之后于2015年3月26日获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，后又于2015年5月28日获得欧洲药物管理局(EMA)批准上市，由卫材上市销售，商品名为
甲磺酸乐伐替尼是一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，具有独特的结合模式，可选择性抑制血管内皮生长因子受体激酶活性，此外还可抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关的酪氨酸激酶。该药适用于复发或进展性及放射性碘难治的分化型甲状腺癌的治疗。
现有技术条件下的已经公开报道的甲磺酸乐伐替尼合成方法为期刊文献：中国药物化学杂志，2016年第1期29-32页和专利文献CN200480036184.1等报导，即2-氯-4-羟基苯氨甲酸苯酯先和环丙胺缩合，然后再与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺缩合、成盐得到甲磺酸乐伐替尼粗品：
已报道的甲磺酸乐伐替尼粗品的精制方法为：甲磺酸乐伐替尼粗品在甲醇、乙醇等单一溶剂体系或甲醇和二氯甲烷、N,N-二甲酰胺和丙酮、二甲基亚砜和乙腈混合溶剂体系中结晶得到甲磺酸乐伐替尼。该结晶方法，对于乐伐替尼杂质的去除能力不强，精制后乐伐替尼杂质的残留量仍然比较大，无法达到原料药标准，不适合于工业化生产。因此，迫切需要更改现有技术条件，需要寻找一个操作简单，方便的方法来进行甲磺酸乐伐替尼的精制，提高乐伐替尼的纯度使其达到原料药要求，并且适应工业化生产的需要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中甲磺酸乐伐替尼的精制过程中，杂质含量高(0.2％～0.5％)、需要多次精制才能达到原料药要求、精制收率低(50％～70％)、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种甲磺酸乐伐替尼的精制方法。本发明的精制方法制得的产品纯度高(HPLC纯度大于99.80％、单一杂质小于0.10％)、精制收率高(81％～87％)、生产成本低、适合于工业化生产。
本发明提供了一种甲磺酸乐伐替尼的精制方法，其包括以下步骤：将有机溶剂与甲磺酸乐伐替尼粗品形成的溶液，冷却，析晶，得到甲磺酸乐伐替尼即可；所述的有机溶剂为乙二醇二C1-C4烷基醚和C1-C4烷基醇类溶剂的混合溶剂、或者乙二醇单C1-C4烷基醚和乙酸C1-C4烷基酯类溶剂的混合溶剂；所述的甲磺酸乐伐替尼粗品的HPLC纯度在95.0％～99.0％。
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的乙二醇二C1-C4烷基醚优选乙二醇二甲醚和/或乙二醇二乙醚。
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的乙二醇二C1-C4烷基醚与所述的甲磺酸乐伐替尼的体积质量比值优选1mL/g～50mL/g，进一步优选5mL/g～35mL/g，例如5mL/g或10mL/g。
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的C1-C4烷基醇类溶剂优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的C1-C4烷基醇类溶剂与所述的甲磺酸乐伐替尼的体积质量比值优选1mL/g～50mL/g，进一步优选5mL/g～35mL/g，例如10mL/g或20mL/g。
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的乙二醇单C1-C4烷基醚优选乙二醇单甲醚和/或乙二醇单乙醚。
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在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的乙酸C1-C4烷基酯类溶剂优选乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯中的一种或多种。
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的乙酸C1-C4烷基酯类溶剂与所述的甲磺酸乐伐替尼的体积质量比值优选1mL/g～50mL/g，进一步优选5mL/g～35mL/g，例如7.5mL/g或15mL/g。
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的“有机溶剂与甲磺酸乐伐替尼粗品形成的溶液”的温度优选45℃～80℃，进一步优选55℃～75℃，例如55℃、65℃或75℃。
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的冷却的温度优选-15℃～25℃，进一步优选5℃～15℃，例如5℃、10℃或15℃。
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的冷却的速度优选1℃/小时～50℃/小时，进一步优选5℃/小时～35℃/小时，例如25℃/小时、30℃/小时或27.5℃/小时。
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，制备方法中，所述的析晶的时间优选1小时～5小时，进一步优选2小时～4小时，例如2小时、3小时或4小时。
所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法优选采用以下步骤：将甲磺酸乐伐替尼粗品和有机溶剂混合，加热溶解，冷却，析晶，过滤，洗涤，干燥得到甲磺酸乐伐替尼即可。
所述的过滤、洗涤和干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的干燥优选真空干燥。所述的真空干燥的温度优选45℃～55℃；所述的真空干燥的时间优选8小时～20小时，例如16小时；所述的真空干燥的压强优选-0.01MPa～-0.1MPa。所述的洗涤优选采用有机溶剂进行洗涤，所述的洗涤的次数优选1次～3次。
本发明中，所述的乐伐替尼杂质II和杂质III的结构分别如下：
本发明的精制方法制得的甲磺酸乐伐替尼的HPLC纯度大于99.80％，最大单杂小于0.08％。例如HPLC纯度99.92％，最大单杂0.03％；HPLC纯度99.85％，最大单杂0.07％；HPLC纯度99.87％，最大单杂0.05％；HPLC纯度99.90％，最大单杂0.04％。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温是指环境温度，为10℃～35℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明的精制方法制得的产品纯度高、达到原料药标准，HPLC纯度大于99.80％、最大单杂小于0.08％，精制收率高、达到81％～87％、适合于工业化生产。
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
具体实施方式
实施例1：甲磺酸乐伐替尼I粗品的制备(参考CN200480036184.1的方法)
氮气保护下，向N,N-二甲基甲酰胺160mL中加入4-氨基-3-氯苯酚37.9g(0.264mol)，冷却到0～5℃，加入吡啶36.6g(0.475mol)，滴加氯甲酸苯酯42.9g(0.274mol)，升至室温搅拌1小时。加入水和乙酸乙酯，搅拌、静置、分液；分出有机相，水相用乙酸乙酯再萃取一次。有机相合并，依次用质量浓度为7％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)、质量浓度为15％氯化钠水溶液(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)洗涤后，搅拌、静置、有机层真空浓缩(温度35℃～45℃，压强-0.075MPa～-0.095MPa)，得到2-氯-4-羟基苯氨甲酸苯酯69.4g。全批2-氯-4-羟基苯氨甲酸苯酯加入N,N-二甲基甲酰胺320mL，再加入环丙胺33.9g(0.594mol)，在室温搅拌16小时。加入水和乙酸乙酯，搅拌、静置、分液；分出有机相，水相用乙酸乙酯再萃取一次。有机相合并，依次用质量浓度为7％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)、质量浓度为15％氯化钠水溶液(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)洗涤后，搅拌、静置、有机层真空浓缩(温度35℃～45℃，压强-0.075MPa～-0.095MPa)，得到2-氯-4-羟基苯氨甲酸环丙酰胺59.7g。全批2-氯-4-羟基苯氨甲酸环丙酰胺加入二甲基亚砜320mL，然后加入4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺62.4g(0.264mol)以及碳酸钾43.5g(0.315mol)，在70℃～75℃搅拌18小时。冷却到室温，加入水，过滤并将得到的固体在丙酮:水(体积比为1:2)体系中结晶得到乐伐替尼97.9g(0.229mol)。向甲醇1.44L中加入全批乐伐替尼和甲磺酸26.4g(0.275mol)，加热至70℃～75℃搅拌1小时，然后在5小时内冷却到室温搅拌16小时，过滤，洗涤。45℃～55℃真空(-0.01MPa～-0.1MPa)烘干16小时，得甲磺酸乐伐替尼I粗品102.9g，产率74.5％，HPLC纯度96.58％(其中杂质II残留0.29％、杂质III残留0.22％)。
实施例2：甲磺酸乐伐替尼I粗品的制备(参考CN200480036184.1的方法)
氮气保护下，向N,N-二甲基甲酰胺10L中加入4-氨基-3-氯苯酚2.37Kg(16.5mol)，冷却到0～5℃，加入吡啶2.29Kg(29.7mol)，滴加氯甲酸苯酯2.68Kg(17.1mol)，升至室温搅拌1小时。加入水和乙酸乙酯，搅拌、静置、分液；分出有机相，水相用乙酸乙酯再萃取一次。有机相合并，依次用质量浓度为7％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)、质量浓度为15％氯化钠水溶液(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)洗涤后，搅拌、静置、有机层真空浓缩(温度35℃～45℃，压强-0.075MPa～-0.095MPa)，得到2-氯-4-羟基苯氨甲酸苯酯4.35Kg。全批2-氯-4-羟基苯氨甲酸苯酯加入N,N-二甲基甲酰胺20L，再加入环丙胺2.12g(37.1mol)，在室温搅拌16小时。加入水和乙酸乙酯，搅拌、静置、分液；分出有机相，水相用乙酸乙酯再萃取一次。有机相合并，依次用质量浓度为7％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)、质量浓度为15％氯化钠水溶液(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)洗涤后，搅拌、静置、有机层真空浓缩(温度35℃～45℃，压强-0.075MPa～-0.095MPa)，得到2-氯-4-羟基苯氨甲酸环丙酰胺3.74Kg。全批2-氯-4-羟基苯氨甲酸环丙酰胺加入二甲基亚砜20L，然后加入4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺3.9Kg(16.5mol)以及碳酸钾2.72Kg(19.7mol)，在70℃～75℃搅拌18小时。冷却到室温，加入水，过滤并将得到的固体在丙酮:水(体积比为1:2)体系中结晶得到乐伐替尼6.13Kg(14.4mol)。向甲醇90L中加入全批乐伐替尼和甲磺酸1.65Kg(17.2mol)，加热至70℃～75℃搅拌1小时，然后在8小时内冷却到室温搅拌16小时，过滤，洗涤。45℃～55℃真空(-0.01MPa～-0.1MPa)烘干16小时，得甲磺酸乐伐替尼I粗品6.46Kg，产率74.8％，HPLC纯度98.01％(其中杂质II残留0.24％、杂质III残留0.19％)。
实施例3：甲磺酸乐伐替尼I粗品的制备(参考CN200480036184.1的方法)
氮气保护下，向N,N-二甲基甲酰胺50mL中加入4-氨基-3-氯苯酚11.7g(0.081mol)，冷却到0～5℃，加入吡啶11.4g(0.148mol)，滴加氯甲酸苯酯13.4g(0.085mol)，升至室温搅拌1小时。加入水和乙酸乙酯，搅拌、静置、分液；分出有机相，水相用乙酸乙酯再萃取一次。有机相合并，依次用质量浓度为7％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)、质量浓度为15％氯化钠水溶液(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)洗涤后，搅拌、静置、有机层真空浓缩(温度35℃～45℃，压强-0.075MPa～-0.095MPa)，得到2-氯-4-羟基苯氨甲酸苯酯21.6g。全批2-氯-4-羟基苯氨甲酸苯酯加入N,N-二甲基甲酰胺100mL，再加入环丙胺10.6g(0.185mol)，在室温搅拌16小时。加入水和乙酸乙酯，搅拌、静置、分液；分出有机相，水相用乙酸乙酯再萃取一次。有机相合并，依次用质量浓度为7％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)、质量浓度为15％氯化钠水溶液(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)洗涤后，搅拌、静置、有机层真空浓缩(温度35℃～45℃，压强-0.075MPa～-0.095MPa)，得到2-氯-4-羟基苯氨甲酸环丙酰胺18.6g。全批2-氯-4-羟基苯氨甲酸环丙酰胺加入二甲基亚砜100mL，然后加入4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺18.5g(0.082mol)以及碳酸钾13.6g(0.098mol)，在70℃～75℃搅拌18小时。冷却到室温，加入水，过滤并将得到的固体在丙酮:水(体积比为1:2)体系中结晶得到乐伐替尼30.5g(0.071mol)。向甲醇450mL中加入全批乐伐替尼和甲磺酸8.3g(0.086mol)，加热至70℃～75℃搅拌1小时，然后在3小时内冷却到室温搅拌16小时，过滤，洗涤。45℃～55℃真空(-0.01MPa～-0.1MPa)烘干16小时，得甲磺酸乐伐替尼I粗品31.1g，产率73.2％，HPLC纯度95.32％(其中杂质II残留0.27％、杂质III残留0.24％)。
实施例4：甲磺酸乐伐替尼I的精制
氮气保护下，向甲醇50L和乙二醇二乙醚50L的混合溶液中加入甲磺酸乐伐替尼粗品5.0Kg(HPLC纯度98.01％，其中杂质II残留0.24％、杂质III残留0.19％)，加热到55℃搅拌1小时，然后在2小时内降温至5℃，并在5℃搅拌3小时。过滤，混合溶液(乙二醇二乙醚10L/甲醇10L)洗涤滤饼。湿品在45℃～55℃真空(-0.01MPa～-0.1MPa)干燥16小时，得4.24Kg甲磺酸乐伐替尼I，产率84.8％，HPLC纯度99.92％(其中杂质II残留0.02％、杂质III残留0.01％，其他最大单一杂质0.03％)。
实施例5：甲磺酸乐伐替尼I的精制
氮气保护下，向乙醇800mL和乙二醇二甲醚200mL的混合溶液中加入甲磺酸乐伐替尼粗品40.0g(HPLC纯度96.58％，其中杂质II残留0.29％、杂质III残留0.22％)，加热到65℃搅拌1小时，然后在2小时内降温至5℃，并在5℃搅拌2小时。过滤，混合溶液(乙二醇二甲醚30mL/乙醇120mL)洗涤滤饼。湿品在45℃～55℃真空(-0.01MPa～-0.1MPa)干燥16小时，得32.6g甲磺酸乐伐替尼I，产率81.5％，HPLC纯度99.85％(其中杂质II残留0.05％、杂质III残留0.01％，其他最大单一杂质0.07％)。
实施例6：甲磺酸乐伐替尼I的精制
氮气保护下，向乙酸乙酯150mL和乙二醇单乙醚200mL的混合溶液中加入甲磺酸乐伐替尼粗品20.0g(HPLC纯度95.32％，其中杂质II残留0.27％、杂质III残留0.24％)，加热到75℃搅拌1小时，然后在2小时内降温至15℃，并在15℃搅拌4小时。过滤，混合溶液(乙二醇单乙醚50mL/乙酸乙酯50mL)洗涤滤饼。湿品在45℃～55℃真空(-0.01MPa～-0.1MPa)干燥16小时，得16.6g甲磺酸乐伐替尼I，产率83.0％，HPLC纯度99.87％(其中杂质II残留0.04％、杂质III残留0.02％，其他最大单一杂质0.05％)。
实施例7：甲磺酸乐伐替尼I的精制
氮气保护下，向乙酸丙酯300mL和乙二醇单甲醚100mL的混合溶液中加入甲磺酸乐伐替尼粗品20.0g(HPLC纯度98.01％，其中杂质II残留0.24％、杂质III残留0.19％)，加热到65℃搅拌1小时，然后在2小时内降温至10℃，并在10℃搅拌4小时。过滤，混合溶液(乙二醇单甲醚50mL/乙酸乙酯50mL)洗涤滤饼。湿品在45℃～55℃真空(-0.01MPa～-0.1MPa)干燥16小时，得17.3g甲磺酸乐伐替尼I，产率86.5％，HPLC纯度99.90％(其中杂质II残留0.03％、杂质III残留0.01％，其他最大单一杂质0.04％)。
对比实施例1：甲磺酸乐伐替尼I的精制(参考专利文献CN200480036184.1的方法)
氮气保护下，向甲醇300mL中加入甲磺酸乐伐替尼粗品20.0g(HPLC纯度98.01％，其中杂质II残留0.24％、杂质III残留0.19％)，加热到60℃搅拌1小时，然后在2小时内降温至室温，并在室温下搅拌18小时。过滤，甲醇50mL洗涤滤饼。湿品在45℃～55℃真空(-0.01MPa～-0.1MPa)干燥16小时，得13.5g甲磺酸乐伐替尼I，产率67.5％，HPLC纯度99.16％(其中杂质II残留0.19％、杂质III残留0.17％，其他最大单一杂质0.21％)。
对比实施例2：甲磺酸乐伐替尼I的精制
氮气保护下，向N,N-二甲基甲酰胺100mL和丙酮200mL中加入甲磺酸乐伐替尼粗品20.0g(HPLC纯度96.58％，其中杂质II残留0.29％、杂质III残留0.22％)，加热到75℃搅拌1小时，然后在2小时内降温至15℃，并在15℃下搅拌18小时。过滤，丙酮50mL洗涤滤饼。湿品在45℃～55℃真空(-0.01MPa～-0.1MPa)干燥16小时，得12.7g甲磺酸乐伐替尼I，产率63.5％，HPLC纯度99.13％(其中杂质II残留0.22％、杂质III残留0.13％，其他最大单一杂质0.18％)。
对比实施例3：甲磺酸乐伐替尼I的精制
氮气保护下，向二甲基亚砜60mL和乙腈180mL中加入甲磺酸乐伐替尼粗品20.0g(HPLC纯度96.58％，其中杂质II残留0.29％、杂质III残留0.22％)，加热到75℃搅拌1小时，然后在2小时内降温至15℃，并在15℃下搅拌18小时。过滤，乙腈50mL洗涤滤饼。湿品在45℃～55℃真空(-0.01MPa～-0.1MPa)干燥16小时，得11.2g甲磺酸乐伐替尼I，产率56.0％，HPLC纯度99.45％(其中杂质II残留0.17％、杂质III残留0.18％，其他最大单一杂质0.13％)。
Claims (10)
1.一种甲磺酸乐伐替尼的精制方法，其特征在于其包括以下步骤：将有机溶剂与甲磺酸乐伐替尼粗品形成的溶液，冷却，析晶，得到甲磺酸乐伐替尼即可；所述的有机溶剂为乙二醇二C1-C4烷基醚和C1-C4烷基醇类溶剂的混合溶剂、或者乙二醇单C1-C4烷基醚和乙酸C1-C4烷基酯类溶剂的混合溶剂；所述的甲磺酸乐伐替尼粗品的HPLC纯度在95.0％～99.0％。
2.如权利要求1所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法，其特征在于：
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的乙二醇二C1-C4烷基醚为乙二醇二甲醚和/或乙二醇二乙醚。
3.如权利要求1所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法，其特征在于：
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的乙二醇单C1-C4烷基醚为乙二醇单甲醚和/或乙二醇单乙醚。
4.如权利要求1所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法，其特征在于：
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的C1-C4烷基醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；
和/或，
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的乙酸C1-C4烷基酯类溶剂为乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯中的一种或多种；
和/或，
所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法采用以下步骤：将甲磺酸乐伐替尼粗品和有机溶剂混合，加热溶解，冷却，析晶，过滤，洗涤，干燥得到甲磺酸乐伐替尼即可。
5.如权利要求1所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法，其特征在于：
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的乙二醇二C1-C4烷基醚与所述的甲磺酸乐伐替尼的体积质量比值为1mL/g～50mL/g；
和/或，
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的C1-C4烷基醇类溶剂与所述的甲磺酸乐伐替尼的体积质量比值为1mL/g～50mL/g；
和/或，
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的乙二醇单C1-C4烷基醚与所述的甲磺酸乐伐替尼的体积质量比值为1mL/g～50mL/g；
和/或，
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的乙酸C1-C4烷基酯类溶剂与所述的甲磺酸乐伐替尼的体积质量比值为1mL/g～50mL/g。
6.如权利要求5所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法，其特征在于：
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的乙二醇二C1-C4烷基醚与所述的甲磺酸乐伐替尼的体积质量比值为5mL/g～35mL/g；
和/或，
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的C1-C4烷基醇类溶剂与所述的甲磺酸乐伐替尼的体积质量比值为5mL/g～35mL/g；
和/或，
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的乙二醇单C1-C4烷基醚与所述的甲磺酸乐伐替尼的体积质量比值为5mL/g～35mL/g；
和/或，
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的乙酸C1-C4烷基酯类溶剂与所述的甲磺酸乐伐替尼的体积质量比值为5mL/g～35mL/g。
7.如权利要求6所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法，其特征在于：
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的乙二醇二C1-C4烷基醚与所述的甲磺酸乐伐替尼的体积质量比值为5mL/g或10mL/g；
和/或，
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的C1-C4烷基醇类溶剂与所述的甲磺酸乐伐替尼的体积质量比值为10mL/g或20mL/g；
和/或，
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的乙二醇单C1-C4烷基醚与所述的甲磺酸乐伐替尼的体积质量比值为10mL/g或5mL/g；
和/或，
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的乙酸C1-C4烷基酯类溶剂与所述的甲磺酸乐伐替尼的体积质量比值为7.5mL/g或15mL/g。
8.如权利要求1所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法，其特征在于：
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的“有机溶剂与甲磺酸乐伐替尼粗品形成的溶液”的温度为45℃～80℃；
和/或，
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的冷却的温度为-15℃～25℃；
和/或，
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的冷却的速度为1℃/小时～50℃/小时；
和/或，
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，制备方法中，所述的析晶的时间为1小时～5小时。
9.如权利要求8所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法，其特征在于：
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的“有机溶剂与甲磺酸乐伐替尼粗品形成的溶液”的温度为55℃～75℃；
和/或，
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的冷却的温度为5℃～15℃；
和/或，
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的冷却的速度为5℃/小时～35℃/小时；
和/或，
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，制备方法中，所述的析晶的时间为2小时～4小时。
10.如权利要求9所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法，其特征在于：
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的“有机溶剂与甲磺酸乐伐替尼粗品形成的溶液”的温度为55℃、65℃或75℃；
和/或，
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的冷却的温度为5℃、10℃或15℃；
和/或，
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，所述的冷却的速度为25℃/小时、30℃/小时或27.5℃/小时；
和/或，
在所述的甲磺酸乐伐替尼的精制方法中，制备方法中，所述的析晶的时间为2小时、3小时或4小时。
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Denomination of invention: Refining Method of Levatinib Mesylate Effective date of registration: 20230807 Granted publication date: 20211130 Pledgee: Bank of Shanghai Limited by Share Ltd. Pudong branch Pledgor: Shanghai xinlitai Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023310000446 |