JP2019048790A

JP2019048790A - １−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶

Info

Publication number: JP2019048790A
Application number: JP2017174751A
Authority: JP
Inventors: 尚登鈴木; Naoto Suzuki; 辰典佐戸; Tatsunori SADO
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 2017-09-12
Filing date: 2017-09-12
Publication date: 2019-03-28

Abstract

【課題】優れた流動性を有する１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶を提供すること。【解決手段】結晶アスペクト比が１．０〜１．５である、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶。【選択図】なし

Description

本発明は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶に関する。

１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩（メマンチン塩酸塩とも呼ばれる。）は、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体拮抗作用を有し、アルツハイマー型認知症の治療に有用であることが知られている（例えば、特許文献１及び２参照）。

特許文献１には、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶として、形態Ｉ及び形態ＩＩが開示されている。形態Ｉの結晶は、イソプロピルアルコール又はメタノールから結晶化することにより得ることができ、形態ＩＩの結晶は、水、５％含水エタノール又はアセトンから結晶化することにより得ることができる。形態Ｉの結晶の平均アスペクト比は７．２５であり、形態ＩＩの結晶の平均アスペクト比は１．５９である。また、形態ＩＩの結晶の平均アスペクト比は、長時間保管後もほとんど変化しない。

国際公開第２００５／０６９７４２号米国特許第３３９１１４２号明細書国際公開第２０１０／０８３９９６号国際公開第２００６／０７６５６２号ロシア特許第２２４６４８２号公報

ＲｕｓｓｉａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１５，Ｖｏｌ．５１，Ｎｏ．１２

しかし、形態Ｉ及び形態ＩＩは、製剤作業において、流動性が十分でない。

そこで、本発明の目的は、優れた流動性を有する１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶を提供することにある。

本発明は、以下の［１］〜［１４］を提供する。
［１］結晶アスペクト比が１．０〜１．５である、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶。
［２］粉末Ｘ線結晶回折において、回折角度（２θ±０．２°）１２．４°、１４．０°、及び１６．４°に回折ピークを有し、回折角度（２θ±０．２°）１２．４°の回折強度が回折角度（２θ±０．２°）１４．０°の回折強度よりも高い、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶。
［３］粉末Ｘ線結晶回折において、回折角度（２θ±０．２°）１４．０°の回折強度が回折角度（２θ±０．２°）１６．４°の回折強度よりも高い、［３］に記載の結晶。
［４］示差走査熱量分析において、３３０〜４００℃に吸熱ピークを有する、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶。
［５］前記１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の含有率が９９．９０％以上である、［１］〜［４］のいずれかに記載の結晶。
［６］水分吸着・脱着測定において、前記結晶の質量が周囲の湿度と正比例するように変化する、［１］〜［５］のいずれかに記載の結晶。
［７］［１］〜［６］のいずれかに記載の結晶を含有する、医薬組成物。
［８］薬学的に許容可能な媒体をさらに含有する、［６］に記載の医薬組成物。
［９］［１］〜［６］のいずれかに記載の結晶を製造する方法であって、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を含水アセトンから結晶化する工程を含む、方法。
［１０］含水アセトンにおける水とアセトンの質量比が１：１〜９：１である、［９］に記載の方法。
［１１］［１］〜［６］のいずれかに記載の結晶を含有する粉末状製剤であって、嵩密度が０．２５ｇ／ｍＬ以上０．５０ｇ／ｍＬ未満である、粉末状製剤。
［１２］粉末状製剤のうち少なくとも７５質量％の粉末状製剤が、３００μｍ以下の粒径を有する、［１１］に記載の粉末状製剤。
［１３］［１１］又は［１２］に記載の粉末状製剤を含有する、医薬組成物。
［１４］薬学的に許容可能な媒体をさらに含有する、［１３］に記載の医薬組成物。

本発明の結晶は、流動性が高く、製剤作業が容易となる。

実施例１の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角度２θ（°）を示し、縦軸は強度（ｃｐｓ）を示す。実施例１の結晶の示差走査熱量分析の結果を示すグラフである。横軸は、温度（℃）を示し、縦軸は熱流（ｍＷ）を示す。実施例２の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角度２θ（°）を示し、縦軸は強度（ｃｐｓ）を示す。実施例２の結晶の示差走査熱量分析の結果を示すグラフである。横軸は、温度（℃）を示し、縦軸は熱流（ｍＷ）を示す。参考例１の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角度２θ（°）を示し、縦軸は強度（ｃｐｓ）を示す。参考例１の結晶の示差走査熱量分析の結果を示すグラフである。横軸は、温度（℃）を示し、縦軸は熱流（ｍＷ）を示す。実施例１の結晶の水分吸着・脱着測定の結果を示すグラフである。横軸は比湿度Ｐ／Ｐ_０（％）を示し、縦軸は結晶の質量変化（％）を示す。

以下に、本発明の一実施形態に係る１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶について、詳述する。

本実施形態に係る結晶は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶であり、その結晶アスペクト比が１．０〜１．５である。

１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンは、以下の化学式で表される化合物である。当該化合物及びその塩は、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体拮抗作用を有しており、アルツハイマー型認知症の治療に有用である。

本明細書において、「結晶アスペクト比」とは、個々の結晶のアスペクト比を意味する。結晶アスペクト比は、ある結晶の長軸方向の長さと短軸方向の長さを測定し、長軸方向の長さを短軸方向の長さで割った値である。結晶の各軸の長さは、当業者に周知の方法で測定することができる。結晶の測定方法としては、例えば、電子顕微鏡等の一般的な画像法により測定することができる。

好ましい結晶は、その結晶アスペクト比が１．０〜１．５である。結晶アスペクト比は、例えば、複数個の結晶のアスペクト比の平均値であってもよい。

本発明において、結晶とは、その内部構造が三次元的に構成原子（またはその集団）の規則正しい繰返しからなる固体を示し、そのような規則正しい内部構造を有さないアモルファス状の固体とは区別される。ある固体が結晶であるか否かは、結晶学的に周知の方法（例えば、粉末Ｘ線結晶解析、示差走査熱量分析等）で確認することができる。例えば、特性Ｘ線（例えば、銅のＫα１線）を、ある固体に照射して得られるＸ線回折パターンにおいて、明確なピークが観測される場合には、当該固体は結晶であると決定され、明確なピークが観測されない場合には、当該固体はアモルファス状の固体であると決定される。当該ピークを読み取ることはできるがピークが明確でない（例えば、ブロードである）場合には、その固体は結晶化度の低い結晶であると決定され、そのような結晶化度の低い結晶も本発明の結晶に包含される。

本実施形態に係る結晶の一側面は、粉末Ｘ線結晶回折において、回折角度（２θ±０．２°）１２．４°、１４．０°、及び１６．４°に回折ピークを有し、回折角度（２θ±０．２°）１２．４°の回折強度が回折角度（２θ±０．２°）１４．０°の回折強度よりも高い、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶である。

粉末Ｘ線結晶回折では、通常、銅に加速電子流を照射して得られるＫα線を試料固体に照射した場合のＸ線強度を測定し、回折角度との関係をパターン（Ｘ線回折パターンともいう）に表す。ここで、Ｋα線にはＫα１線及びＫα２線が存在し、特記しない限りＫα線とはＫα１線及びＫα２線が分離されていないものを意味する。Ｘ線回折パターンは、Ｋα１線及びＫα２線の両方に由来する回折を解析して得られるものであってもよく、Ｋα１線及びＫα２線の両方に由来する回折からＫα１線に由来する回折のみを抽出した後に解析して得られるものであってもよい。本発明において、Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンは、Ｋα線に由来する回折を解析して得られるＸ線回折パターン、及び、Ｋα１線に由来する回折を解析して得られるＸ線回折パターンを包含し、好適には、Ｋα１線に由来する回折を解析して得られるＸ線回折パターンである。

一般的に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は、±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るものである。したがって、上記回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値を包含するものとして理解されるべきである。すなわち、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明の範囲に含まれる。なお、回折ピークの解像度は、結晶の状態、粉末Ｘ線回折の測定条件等の種々の条件によって、変動し得るものである。しかしながら、回折強度の比、回折角度、複数の回折ピークのパターン等によって、結晶を同定することが可能である。

本明細書において、例えば、「回折角度（２θ±０．２°）１２．４°に回折ピークを有する」との記載は、「回折角度（２θ）１２．２°〜１２．６°に回折ピークを有する」ことを意味し、その他の回折角度の場合も同様に理解されるべきである。

好ましい結晶は、粉末Ｘ線結晶回折において、回折角度（２θ±０．２°）６．１°、１２．４°、１４．０°、１６．４°、及び１８．６°に回折ピークを有する。
より好ましい結晶は、粉末Ｘ線結晶回折において、回折角度（２θ±０．２°）６．１°、１２．４°、１４．０°、１６．４°、１８．６°、１０．７°、及び２１．７°に回折ピークを有する。

本実施形態に係る結晶は、粉末Ｘ線結晶回折において、回折角度（２θ±０．２°）１２．４°の回折強度が回折角度（２θ±０．２°）１４．０°の回折強度よりも高いという特徴を備えていてもよい。

本実施形態に係る結晶は、粉末Ｘ線結晶回折において、回折角度（２θ±０．２°）１４．０°の回折強度が回折角度（２θ±０．２°）１６．４°の回折強度よりも高いという特徴をさらに備えていてもよい。

本実施形態に係る結晶の一側面は、示差走査熱量分析において、３３０〜４００℃の範囲に吸熱ピークを有する、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶である。

好ましい結晶は、３３０〜３９０℃、３４０〜３８０℃、又は３５０〜３７０℃の範囲に吸熱ピークを有する。

示差走査熱量分析とは、基準物質と試料に一定の熱を与えながら、基準物質と試料の温度を測定して、試料の熱物性を温度差として捉え、試料の状態変化による吸熱反応や発熱反応を測定する分析手法である。示差走査熱量分析によれば、溶融等の単純な熱による状態変化の反応だけでなく、結晶構造の相転移、結晶化等も把握することができる。

本明細書において、「示差走査熱量分析において、３３０〜４００℃の範囲に吸熱ピークを有する」とは、横軸に温度（℃）、縦軸に熱流（ｍＷ）をプロットしたグラフにおいて、３３０〜４００℃の温度範囲内に吸熱ピークの頂点が存在することを意味する。

３３０〜４００℃の範囲に吸熱ピークを有する結晶であれば、製剤作業中の温度環境下において、相転移等による結晶形の変化がなく、安定な製剤を製造することが容易となる。

本実施形態に係る結晶は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の含有率が９９．９０％以上であることが好ましい。１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の含有率は、例えば、ガスクロマトグラフィーによって得られるクロマトグラムに基づいて算出できる。具体的には、ガスクロマトグラフィーにおいて、検出される全てのピークのピーク面積に対する、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩に相当するピークのピーク面積の割合が９９．９０％以上であればよい。

より好ましい結晶は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の含有率が９９．９３％以上、又は９９．９５％以上である。

本発明の他の実施形態は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶の粉末状製剤であって、嵩密度が０．２５ｇ／ｍＬ以上、０．５０ｇ／ｍＬ未満である、粉末状製剤である。

本実施形態に係る結晶は、水分吸着・脱着測定において、該結晶の質量が周囲の湿度と正比例するように変化する。例えば、後述する水分吸着・脱着測定を行った場合に、比湿度Ｐ／Ｐ_０（％）（結晶が暴露される空気の湿度）の増加と正比例するように、結晶の質量が増加する。また、同測定を行った場合に、比湿度Ｐ／Ｐ_０（％）の低下と正比例するように、結晶の質量が減少する。結晶の質量が比湿度と正比例するように増減することにより、所望の水分含有量を有する結晶をより容易に得ることができる。

本実施形態に係る粉末状製剤は、嵩密度が０．２５ｇ／ｍＬ以上０．４８ｇ／ｍＬ以下、０．２８ｇ／ｍＬ以上０．４８ｇ／ｍＬ以下、０．２８ｇ／ｍＬ以上０．４５ｇ／ｍＬ以下、又は０．３０ｇ／ｍＬ以上０．４０ｇ／ｍＬ未満であってもよい。嵩密度が上記範囲内であると、粉末状製剤の流動性がより優れるため、製剤作業がより容易となる。

本明細書において、嵩密度とは、結晶の質量（ｇ）を体積（ｍＬ）で割って算出される値である。嵩密度の算出方法としては、例えば、ガラス製容器に結晶を入れ、その質量及び体積を測定する方法が挙げられる。

１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶自体の嵩密度が、０．４８ｇ／ｍＬ超である場合には、所望の嵩密度になるように結晶を粉砕し、粉末状製剤を調製してもよい。粉砕の方法は、当該結晶構造が変化しない限りにおいて、当業者に周知の方法であってよい。ロール振動ミル、高速回転式粉砕機、ボールミル、媒体擾拝ミル、ジェットミル、振動ロッドミル等の粉砕機を使用して結晶を粉砕してもよい。

本実施形態に係る粉末状製剤の一側面は、当該粉末状製剤のうち少なくとも７５質量％の粉末状製剤が、３００μｍ以下の粒径を有する。８０質量％以上、８５質量％以上、又は９０質量％以上の粉末が３００μｍ以下の粒径を有することが好ましい。

（１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンの製造方法）
１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンは、公知の方法により製造することができる。また、以下の方法により１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンを製造してもよい。市販の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンを、必要に応じて前処理を施した後、使用してもよい。

例えば、特許文献３〜５及び非特許文献１には、１，３−ジメチルアダマンタンから製造する方法が開示されている。具体的には、特許文献３及び４に記載の方法では、以下の方法が開示されている。１，３−ジメチルアダマンタンをハロゲン化することにより、１−ハロ−３，５−ジメチルアダマンタンを得る。次に、得られた１−ハロ−３，５−ジメチルアダマンタンに、ホルムアミド、アセトアミド、尿素又はアセトニトリルを反応させて、Ｎ−置換−１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンを得た後、加水分解を行う。

また、特許文献５及び非特許文献１には、１，３−ジメチルアダマンタン、硝酸及び酢酸を反応させて１−ニトロオキシ−３，５−ジメチルアダマンタンを得た後、これに尿素を反応させて得られるＮ−（３，５−ジメチルアダマンタン−１−イル）ウレアを加水分解する方法が開示されている。

１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンは、市販の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンの塩に、塩基を加えて、遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンを製造してもよい。

塩基は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンに変換し得るものであれば特に限定されない。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属塩；炭酸水素カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸水素塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。

塩基の使用量は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンに変換するのに有効な量であれば特に制限されない。塩基の使用量は、好ましくは１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩１モルに対して１〜５モルである。

１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンに変換する反応は、無溶媒で行ってもよく、溶媒中で行ってもよい。攪拌性及び均一性に優れる観点から、溶媒中で実施することが好ましい。

溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール；ギ酸、酢酸などのカルボン酸；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、カプロラクトンなどのエステル；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソールなどのエーテルが挙げられる。複数種の溶媒を混合して使用してもよい。

溶媒の使用量は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を十分に溶解し得る量であれば特に制限されない。溶媒の使用量は、通常、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩１モルに対して４００〜２２００ｍＬである。

１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンに変換する反応の温度は、好ましくは０〜１２０℃であり、反応圧力は特に制限されない。

（１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶の製造方法）
本実施形態に係る結晶は、以下の３つの方法で製造することができる。
方法１：遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンを含水アセトンに溶解させ、塩酸を加えて、−１０〜３０℃まで冷却する。
方法２：１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を含水アセトンに溶解させ、１０〜３０℃まで冷却する。
方法３：参考例１で得られる１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶を含水アセトンに懸濁させて１５〜３５℃で攪拌する。

上記方法１において、含水アセトンにおける水とアセトンの比率は、質量比で１：１〜９：１であることが好ましく、７：３〜４：１であることがより好ましい。含水アセトンの使用量は、使用する遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン１ｇに対して、０．３〜１００ｇ、０．３〜５０ｇ、又は０．５〜１０ｇであってもよい。

また、上記方法２において、含水アセトンにおける水とアセトンの比率は、質量比で、１：１〜９：１であることが好ましく、７：３〜４：１であることがより好ましい。含水アセトンの使用量は、使用する１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩１ｇに対して、０．３〜１００ｇ、０．３〜５０ｇ、又は０．５〜１０ｇであってもよい。

また、上記方法３において、含水アセトンにおける水とアセトンに比率は、方法２と同じである。

上記方法１において、塩酸の使用量は、遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン１モルに対して、好ましくは１〜２０モルである。塩酸に代えて、塩化水素ガスを流通させてもよく、塩化水素を溶解させた含水アセトンを使用してもよい。塩化水素ガス又は塩化水素を溶解させた含水アセトンの使用量は、遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンを塩酸塩の形態に変換し得る量であればよい。

上記方法１及び２において、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン又はその塩酸塩を含水アセトンに溶解した後、かつ冷却前に、活性炭で前処理をしてもよい。活性炭の使用量は、例えば、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン又はその塩酸塩の重量に対して、１〜５０質量％である。

本発明の他の実施形態は、上述の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶を含有する医薬組成物である。医薬組成物は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶を、嵩密度が０．２５ｇ／ｍＬ以上０．５０ｇ／ｍＬ未満である粉末状製剤の形態で含有してもよい。

１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩は、ＮＭＤＡ拮抗作用を有することから、本実施形態に係る医薬組成物もアルツハイマー型認知症の治療に使用することができる。

本実施形態の結晶を医薬組成物として使用する場合の投与形態としては、「日本薬局方」製剤総則記載の各種投与形態から目的に応じて選択できる。投与形態としては、例えば、粉末剤、錠剤、カプセル剤、坐剤、等の経口投与製剤が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、通例、当該分野で用いられる経口摂取可能な成分を選択すればよい。

医薬組成物は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶の他に、必要に応じて薬学的に許容可能な媒体を含有してもよい。薬学的に許容可能な媒体としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、凝集防止剤等が挙げられる。賦形剤としては、例えば、乳糖、結晶セルロース、白糖、リン酸カリウムが挙げられる。

医薬組成物中に含有される１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶の量は、特に限定されない。結晶の量は、医薬組成物の総重量を基準にして、２〜９８質量％であってもよい。

本実施形態は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶を含有する医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、アルツハイマー型認知症の治療方法という側面も有する。当該対象は、例えば、アルツハイマー型認知症の患者である。

医薬組成物の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の重篤度等に基づき、適宜変更できる。例えば、経口投与製剤の場合には、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶を、１日当たり１μｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１０μｇ〜２ｍｇ／ｋｇ体重を投与してもよい。また、これを１日に１〜４回に分けて適宜投与することができる。

次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

結晶アスペクト比は、光学顕微鏡で結晶の長径と短径を測定し、算出する。
光学顕微鏡の測定条件は、以下のとおりである。
光学顕微鏡：ＳＨＩＭＡＤＺＵＢＡ−２１０
接眼レンズ倍率：１０倍
対物レンズ倍率：１０倍または４０倍

ガスクロマトグラフィーの測定条件は以下のとおりである。
検出器：水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）
カラム：ＨＰ−ＵＬＴＲＡ２０．３２ｍｍＩ．Ｄ．×５０ｍ膜厚０．５２μｍ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）
注入口温度：２２０℃
検出器温度：３００℃
キャリヤーガス：ヘリウム
流速：４．０±０．４ｍＬ／分
カラム温度：初期温度５０℃から１４５℃まで昇温速度５℃／分、１４５℃到達後の昇温速度１０℃／分、最終温度２５０℃に到達後、２０分維持
注入量：１μＬ
注入モード：スプリット（１：５０）
溶媒：ヘキサン

粉末Ｘ線結晶回折の測定条件は、以下のとおりである。
装置：Ｘ線回折装置ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００（株式会社リガク製）
サンプルホルダー：貫通型試料板
ターゲット：ＣｕＫα
検出器：シンチレーションカウンター
スキャンモード：連続
スキャン速度：５．０o／分
２θ測定範囲：２o〜４０o
精度：±０．２o
ゴニオメーター：ＭｉｎｉＦｌｅｘ３００／６００＋

嵩密度の測定方法は、以下のとおりである。
５０ｍＬメスシリンダー内に測定検体の体積が２０ｍＬになるように結晶を採取した。採取した測定検体の質量を秤量し、嵩密度を算出した。

示差走査熱量分析の測定条件は、以下のとおりである。
＜測定条件＞
装置名：示差走査熱量計ＤＳＣ７０２０（株式会社日立ハイテクサイエンス製）
サンプル質量：１．０〜３．０ｍｇ
温度範囲：３０〜４２０℃
昇温速度：１０℃／分
Ｎ_２流量：５０ｍＬ／分

水分吸着・脱着測定の測定条件は、以下のとおりである。
＜測定条件＞
装置名：動的水分吸着測定装置ＤＶＳＡｄｖａｎｔａｇｅ（ＳｕｒｆａｃｅＭｅａｓｕｒｅｍｅｎｔＳｙｓｔｅｍｓ社製）
サンプル質量：２０ｍｇ
温度：２５℃
湿度範囲：０．０〜９５．０％ＲＨ

（実施例１：方法１）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１０Ｌの容器に、純度９９．５９５％の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩１３００ｇ（６．０ｍｏｌ）、精製水２４１４ｇ、ｎ−ヘプタン３５４３ｇ及び２５％水酸化ナトリウム２４０９ｇ（１５．１ｍｏｌ）を加え、２０〜３０℃で３０分間撹拌させた後に、有機層を分取した。有機層を精製水５２００ｇ、１０％食塩水５２００ｇで順次洗浄した。次いで、得られた有機層の不溶物を濾去（清澄濾過）して得られた濾液を減圧下濃縮して、遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンを得た。

得られた遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン１０８０ｇ（使用した１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩から算出）に、精製水１８０７ｇ及びアセトン９３６ｇからなる含水アセトン（精製水／アセトン＝１．９／１（質量比））を加えた後、２５〜３５℃で３５％塩酸７５３．１ｇ（７．２ｍｏｌ）を滴下して、同温度にて１時間撹拌後、−５〜５℃まで冷却して更に２時間撹拌した。

析出した固体を濾取し、冷アセトン１３１０ｇで洗浄し、白色の板状結晶として、純度：９９．９６９％の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩１１５０ｇを得た（収率：８８％）。含水アセトンからの結晶化により、不純物含量は０．４０５％から０．０３１％に減少した。

得られた結晶の嵩密度は、０．３６ｇ／ｍＬであった。得られた結晶からランダムに抽出した結晶を電子顕微鏡で観察し、結晶アスペクト比を測定した。その結果、結晶アスペクト比はそれぞれ、１．１、１．４及び１．５であった。

得られた結晶の粉末Ｘ線結晶回折及び示差走査熱量分析を行った。結果をそれぞれ図１及び図２に示す。図２によれば、実施例１の結晶は、３６４．７℃に吸熱ピークを示し、吸熱量は２５９ｍＪ／ｍｇであった。

（実施例２：方法１）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１０Ｌの容器に、純度９９．５５４％の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩１３００ｇ（６．０ｍｏｌ）、精製水２４１０ｇ、ｎ−ヘプタン３５４２ｇ及び２５％水酸化ナトリウム２４１０ｇ（１５．１ｍｏｌ）を加え、２０〜３０℃で３０分間撹拌させた後に、有機層を分取した。有機層を精製水５２０１ｇ、１０％食塩水５２０４ｇで順次洗浄した。次いで、得られた有機層の不溶物を濾去（清澄濾過）して得られた濾液を減圧下濃縮して、遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンを得た。

得られた遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン１０８０ｇ（使用した１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩から算出）に、精製水１８０８ｇ及びアセトン９３６ｇからなる含水アセトン（精製水／アセトン＝１．９／１（質量比））を加えた後、２５〜３５℃で３５％塩酸７５３．２ｇ（７．２ｍｏｌ）を滴下して、同温度にて１時間撹拌後、−５〜５℃まで冷却して更に２時間撹拌した。

析出した固体を濾取し、冷アセトン１３０９ｇで洗浄し、白色の板状結晶として、純度９９．９６９％の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩１１６４ｇを得た（収率：９０％）。不純物含量は０．４４６％から０．０３１％に減少した。

得られた結晶の嵩密度は、０．３４ｇ／ｍＬであった。得られた結晶からランダムに抽出した結晶を電子顕微鏡で観察し、結晶アスペクト比を測定した。その結果、結晶アスペクト比は、１．０、１．２、１．２であった。

得られた結晶の粉末Ｘ線結晶回折及び示差走査熱量分析を行った。結果をそれぞれ図３及び図４に示す。図４によれば、実施例２の結晶は、３６３．９℃に吸熱ピークを示し、吸熱量は２１１ｍＪ／ｍｇであった。

（実施例３：方法２）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２００ｍＬの容器に、純度９９．５５４％の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩１０．０ｇ（４６．３ｍｍｏｌ）、精製水３２．５ｇ及びアセトン３２．５ｇからなる含水アセトン（精製水／アセトン＝１／１（質量比））を加え、４０〜５０℃で攪拌した。溶解を確認後、活性炭１．０ｇを添加し、３０分同温度で攪拌した。活性炭を濾去し、更に含水アセトン（精製水／アセトン＝１／１（質量比））で洗浄した後に得られた濾液を常圧濃縮し、続いて減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にアセトン６．１ｇを添加した。得られた溶液を５０〜５５℃で１時間攪拌後、０〜５℃まで冷却して更に６時間攪拌した。

析出した固体を濾取し、冷アセトン２０．０ｇで洗浄し、白色の板状結晶として、純度９９．９１０％の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩７．７ｇを得た（収率：７７％）。不純物含量は０．４４６％から０．０９０％に減少した。

得られた結晶の嵩密度は、０．４８ｇ／ｍＬであった。また、得られた結晶からランダムに抽出した３個の結晶を電子顕微鏡で観察し、結晶アスペクト比を測定した。その結果、結晶アスペクト比は、１．０、１．３、１．４であった。

（実施例４：方法３）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１００ｍＬの容器に、純度９９．９４９％の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の針状結晶５．０ｇ（２３．２ｍｍｏｌ）、精製水８．８４ｇ及びアセトン３．６０ｇからなる含水アセトン（精製水／アセトン＝１２／５（質量比））を加え、２０〜３０℃で２時間、スラリー状態のまま撹拌させた。
析出した固体を濾取し、白色の板状結晶として、純度：９９．９７５％の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩４．１ｇを得た（収率：８２％）。含水アセトンからの結晶化により、不純物含量は０．０５１％から０．０２５％に減少した。
得られた結晶の嵩密度は、０．３４ｇ／ｍＬであった。得られた結晶からランダムに抽出した３個の結晶を光学顕微鏡で観察し、結晶アスペクト比を測定した。その結果、結晶アスペクト比は、１．０、１．４及び１．４であった。

実施例１で得られた結晶の水分吸着・脱着測定の結果を図７に示す。図７によれば、湿度を変化させると、湿度の増加に比例して、結晶の質量が増加した。また、湿度の減少に比例して、結晶の質量が減少した。

（参考例１）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１０Ｌの容器に、純度９９．５９５％の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩１３００ｇ（６．０ｍｏｌ）、精製水２４１７ｇ、ｎ−ヘプタン３５４１ｇ及び２５％水酸化ナトリウム２４０７ｇ（１５．０ｍｏｌ）を加え、２０〜３０℃で３０分間撹拌させた後に、有機層を分取した。有機層を精製水５２００ｇ、１０％食塩水５２００ｇで順次洗浄した。次いで、得られた有機層の不溶物を濾去(清澄濾過)して得られた濾液を減圧下濃縮して、遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンを得た。

得られた遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン１０８０ｇ（使用した１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩から算出）に、精製水４２３ｇ及びアセトン４２２６ｇからなる含水アセトン（精製水／アセトン＝１／１０（質量比））を加えた後、２５〜３５℃で３５％塩酸７５３．２ｇ（７．２ｍｏｌ）を滴下して、同温度にて１時間撹拌後、−５〜５℃まで冷却し更に２時間撹拌した。

析出した固体を濾取し、冷含水アセトン（精製水／アセトン＝１／１０（質量比））１３００ｇで洗浄し、白色の針状結晶として、純度９９．９４９％の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩１０７３ｇを得た（収率：８３％）。不純物含量は０．４０５％から０．０５１％に減少した。

得られた結晶の嵩密度は、０．２９ｇ／ｍＬであった。また、得られた結晶からランダムに抽出した６個の結晶を電子顕微鏡で観察し、結晶アスペクト比を測定した。その結果、結晶アスペクト比はそれぞれ、７．５、９．４、９．５、１０．０、１３．８、及び１４．８であった。

得られた結晶の粉末Ｘ線結晶回折及び示差走査熱量分析を行った。結果をそれぞれ図５及び図６に示す。図６によれば、参考例１の結晶は、３６４．４℃に吸熱ピークを示し、吸熱量は２２７ｍＪ／ｍｇであった。

Claims

結晶アスペクト比が１．０〜１．５である、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶。
粉末Ｘ線結晶回折において、回折角度（２θ±０．２°）１２．４°、１４．０°及び１６．４°に回折ピークを有し、回折角度（２θ±０．２°）１２．４°の回折強度が回折角度（２θ±０．２°）１４．０°の回折強度よりも高い、請求項１に記載の結晶。
粉末Ｘ線結晶回折において、回折角度（２θ±０．２°）１４．０°の回折強度が回折角度（２θ±０．２°）１６．４°の回折強度よりも高い、請求項２に記載の結晶。
示差走査熱量分析において、３３０〜４００℃に吸熱ピークを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶。
前記１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の含有率が９９．９０％以上である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶。
水分吸着・脱着測定において、前記結晶の質量が周囲の湿度と正比例するように変化する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶。
請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶を含有する、医薬組成物。
請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶を製造する方法であって、
１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を含水アセトンから結晶化する工程を含む、方法。
前記含水アセトンにおける水とアセトンの質量比が１：１〜９：１である、請求項８に記載の方法。
請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶を含有する粉末状製剤であって、嵩密度が０．２５ｇ／ｍＬ以上０．５０ｇ／ｍＬ未満である、粉末状製剤。
前記粉末状製剤のうち少なくとも７５質量％の粉末状製剤が、３００μｍ以下の粒径を有する、請求項１０に記載の粉末状製剤。