CN109369446A - 一种高纯度3-（2,2,2-三甲基肼）丙酸甲酯盐原料药中间体制备方法 - Google Patents

一种高纯度3-（2,2,2-三甲基肼）丙酸甲酯盐原料药中间体制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109369446A
CN109369446A CN201811379813.0A CN201811379813A CN109369446A CN 109369446 A CN109369446 A CN 109369446A CN 201811379813 A CN201811379813 A CN 201811379813A CN 109369446 A CN109369446 A CN 109369446A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl propionate
purity
product
hydrazine
impurity
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201811379813.0A
Other languages
English (en)
Inventor
衣伟男
阿依别克·马力克
路斯坦·哈木丹莫夫
周建
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DONGLI (NANTONG) CHEMICALS Co Ltd
Original Assignee
DONGLI (NANTONG) CHEMICALS Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by DONGLI (NANTONG) CHEMICALS Co Ltd filed Critical DONGLI (NANTONG) CHEMICALS Co Ltd
Priority to CN201811379813.0A priority Critical patent/CN109369446A/zh
Publication of CN109369446A publication Critical patent/CN109369446A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C241/00—Preparation of compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C241/02—Preparation of hydrazines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

一种高纯度3‑(2，2，2‑三甲基肼)丙酸甲酯盐原料药中间体制备方法，它是一种米屈肼和氮丙啶类抗癌药物的重要医药中间体，常规方法是使1，1‑二甲基肼与丙烯酸甲酯反应并真空蒸馏后再与甲基化反应得到目标产物，这种反应所得到的中间体含有铵盐相关杂质导致最终原料药杂质种类和含量超出欧洲药典杂质限制范围，纯化工艺复杂化。本发明提供了制备这两种化合物的高效的改良方法，不仅获得高纯度产品而且提高了产品的产率，降低成本，实现了商业大规模生产。

Description

一种高纯度3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐原料药中间体制 备方法
技术领域
本发明涉及有机化学和药物研究领域，具体说是一种高纯度3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐原料药中间体制备方法的改进技术及纯化技术。
背景技术
3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐是一种制备新型心脏保护药米屈肼和氮丙啶类抗癌药物的重要医药中间体。
已知有多种制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐的方法，通常包括：1，1-二甲基肼与丙烯酸甲酯反应生成3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯，进一步用甲基卤或硫酸二甲酯甲基化生成相应的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯卤化物或甲基硫酸盐，该方法在美国专利发明人为A.Eremeev，I.Kalvinsh，V.Semenikhina.et al.专利号为No4481218(1984，11.6)中所公开。
获得用于生产副反应残留少，高纯度的米屈肼原料药或氮丙啶类抗癌药物，关键要制备的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐中间体质量直接影响原料药的纯度。与此同时第一步加成反应产物3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯的含量高低将直接影响甲基化后的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐原料药中间体的质量，最终得到的原料药杂质残留超标，因为水溶性的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐医药中间体或水溶性的原料药和有水溶性的副反应产物带来的杂质在工业生产中的纯化分离步骤避免不了大孔树脂或电透析等分离纯化复杂过程。因此获得用于生产高质量米屈肼或氮丙啶类抗癌药物原料，获得高纯的米屈肼原料药中间体的方法也非常重要。《欧洲药典》Ph.Eur.9，P2993-2994页米屈肼二水合物原料药所限制的杂质全部来源是常规方法制备中间体时的第一步加成反应和甲基化反应所形成的副产物杂质，《欧洲药典》对此原料药所限制的杂质分别为杂质A：三甲基铵盐；杂质B：1，1，1-三甲基肼盐；杂质C：3-(1，1，1-三甲基铵)丙酸甲酯盐；杂质D是未反应的中间体3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐；杂质E：3-羟基-1，1-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甜菜碱水合物盐。
生产该中间体3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐的常规方法(美国专利No4481218公开的方法)它具有很多缺点：在合成步骤中的第一步加成反应中间体产物3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯是一种高沸点水溶性稠状液体，易氧化热稳定性差，因此加成反应结束后实际工业生产中使用简单地减压蒸馏方式纯化远远达不到纯化目的，是米屈肼原料药限制的杂质C和E的主要来源，在粘稠的加成产物溶液里很难分离未反应的1，1-二甲基肼和它的氧化和衍生物杂质，它们仍然留在第一个目标产物里面，所以蒸馏方法纯化得到的中间体还含有多种肼类、有机和无机氨类，在第二步进行甲基化操作时这些含氮杂质也被甲基化形成仲、叔或季铵盐类导致第二个目标粗产物里杂质含量以及杂质种类复杂化，最终这些杂质与得到的水溶性3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐的理化性质基本类似，以上给甲基化所形成的水溶性杂质盐纯化分离造成很大的难度，增加生产成本，更重要的是直接影响产率及最终原料药产品中仍然包含这些水溶性杂质。代娜.齐卡内、马里斯.蒂尔克斯发明的专利申请公布号CN102036949A有公开提到反应物中加入抗氧化剂的方法，可阻止副产物有二甲胺(1)、3-(二甲基氨基)丙酸甲酯(2)、2-(2，2-二甲基腙基)乙酸甲酯(3)和第一中间体的二聚物3，31-(2，2-二甲基肼-1，1二基)二丙酸二甲酯(4)等，这种方法虽然抑制部分副产物的产生，但还没有彻底解决反应体系里未反应的肼类和原料本身所含的肼氨类杂质、相关肼类衍生物和热分解所产生的杂质。印度专利申请(IN 2010CH02169)公开了一种3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯碘盐的制备方法，该方法所用的原料还是1，1-二甲基肼和丙烯酸甲酯进行反应，加成反应结束后采用真空蒸馏方式纯化而得到3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯产品，虽然此方法可去除部分未反应试剂和低沸副产物，但有很多缺点：3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯比较粘稠，与副产物杂质有很好的相容性，它们之间容易产生氢键，因此所使用此类方法没法去除以上所述的副产物杂质而达不到真正纯化的目的。由于3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯热稳定性差的原因，使用精馏方法纯化是不成立的。此种方法处理得到的3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯的甲基化产物更为复杂而导致3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐的纯化同样更难纯化，所含的这些杂质加快中间体的降解和氧化，直接影响产品的质量和稳定性。这些缺点在工业生产药剂级纯度的米屈肼原料药3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐和氮丙啶类抗癌药物时更为突出。
发明内容
本发明为了完成和克服上述缺点，在第一步加成反应结束后的溶液冷却过滤并加入一种相关杂质保护剂处理和甲基化时加入一种低级醇组成的溶液。发明人意外发现如果加成反应结束后的或蒸馏纯化后冷却特殊过滤处理的溶液里加入适当的一种相关杂质保护剂处理并且该溶液甲基化之前加入限量的另一种低级醇组成的溶液，再进行甲基化并按常规方法冷却结晶、离心分离、干燥得到高纯度的原料药中间体3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐粉末状晶体，避免最终原料药杂质残留种类多而工业生产中复杂的纯化步骤，避免大孔树脂或电透析等分离纯化过程。解决了工业生产药剂级纯度的米屈肼原料药3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐和氮丙啶类抗癌药的常规方法，控制和消除了《欧洲药典》Ph.Eur.对米屈肼二水合物原料药所限制的杂质全部来源。
技术效果
我们在制备原料药中间体的常规方法基础上，分别对它加成和甲基化前后反应体系成分上的有所改进及加成反应结束后增加一种冷却特殊过滤纯化工段的方法制得原料药中间体，和常规方法的目标产物相比，尽管是同一种化合物，但是对通过一步得到中间体的多种检测手段包括LC-MS、H1NMR、元素分析和其它参数(化学检测法)进行比较，确实这俩种方法得到的产品或中间体杂质含量的大小和含有杂质的类型、化合物的主含量、卤离子含量、熔点范围、稳定性和结晶颗粒等却有着本质上的区别，本发明技术改进后的中间体进一步水解制得的原料药的纯化步骤避免了柱分离和电透析技术。所得到的这些应该指出的是通过严格的实验数据选定的改进方法，本发明反应体系里加入化合物的类型、原先物料的比例和最佳加入的时间、控制温度等方面着重考虑才能得到以上效果，解决了工业生产米屈肼原料药3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐和氮丙啶类抗癌药中间体常规方法所存在的问题，控制和消除了《欧洲药典》Ph.Eur.对米屈肼二水合物原料药所限制的杂质全部来源。本发明的方法能廉价制造高纯度3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐方法，因此这是令人惊奇的发现。
本发明为解决上述技术问题，所采取的技术方案是在第一工段加成反应结束后增加一种冷却特殊过滤步骤以及蒸馏纯化后的溶液里加入一种能和关键杂质产生反应活性而不影响目标产物的一种相关杂质保护剂混合处理，最后该溶液甲基化之前加入限量的另一种低级醇混合液混合之后进行甲基化所得到的反应溶液，可以通过常规的冷却结晶、离心分离、干燥等方法得到高纯度的原料药中间体3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐的方法包括：1.组成成分为药物中间体3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐(CH3)3N+NHCH2CH2COOCH3X-，其中，X表示Cl-、Br-、I-、CH3SO4 -；中间产物3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯的分子式为(CH3)2NNHCH2CH2COOCH3；所述的相关杂质保护剂是酰胺类、醋酸及其相关盐类、甲酸及其相关盐类、亚硝酸钠、酸酐、甲酸甲酯或醛酮类其中的一种或两种的混合物；所述的的低级醇组成的混合液中溶质为间苯二酚、亚磷酸类、没食子酸丙酯、1-丁基-1-甲基吡咯烷氯化物、槲皮苷、KHCO3、6-丁基酚、氯化(1-丁基-3-甲基咪唑)、特丁基对二酚和柠檬酸中的至少一种，低级醇溶剂是异丙醇、丙三醇、甲醇、乙二醇溶剂中的至少一种。
2.成分比例：丙烯酸甲酯与1，1-二甲基肼的摩尔比为1-50％；3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯与醇混合液体积比为1∶0.1-3；低级醇的溶剂和溶质质量比为100∶0.01-3；3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯与甲基化试剂摩尔比为1.0∶1.0-1.5。
具体实施方式
以下实施例将有助于对本发明的了解，但这些实施例仅为了对本发明加以说明，本发明并不限于这些内容。
实施例1
在带有机械搅拌器、滴液漏斗和回流冷凝器的三颈圆底烧瓶中加入丙烯酸甲脂172g(2mol)，132g(2.2mol)的1，1-二甲基肼混合，随后将反应混合物在同温加热直至形成3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯，并真空蒸馏纯化后得到黄色液体，通过GC-MS监测该液体化合物纯度为88％，发现很多低沸点及高沸点含氮化合物和肼类的吸收峰。
将上述3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯溶解在40％乙醇(350ml)，冷却至0℃，通入1.99mol溴甲烷(也可以用氯甲烷或碘甲烷甲基化)时间1小时，继续同温搅拌0.5小时，冷却过滤偏黄色或棕色的沉淀物，用丙酮(1000ml)洗涤粗产物。干燥得黄色3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯溴盐粗品265.7g，收率91.0％；粗品用乙醇重结晶、干燥得到淡黄色结晶性粉末219.8g，产率75.3％，熔点120.7℃-125.6℃，主含量104.06％，溴离子含量102.07％(该化合物稳定性较差，颜色易变深，EP限定的溴盐杂质超标)。H1NMR化学位移为(溶剂：d6-DMSO)：3.64(s，OCH3)；3.34(s，NMe3)；3.16(t，CH2COO)；2.53(t，CH2N)，除此以外发现了属于烷基溴铵盐相关的这四种杂质峰分别为3.52(s)；3.38(s)；2.59(t)；2.79(d)。
通过重结晶得到的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯溴盐产品元素分析结果
杂质含量超标，不符合要求。
实施例2
重复上述实施例1中方法合成后干燥得棕黄色3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯溴化物粗品261.3g，收率89.5％；粗品溶解于水用大孔树脂柱吸附最后水、乙醇洗脱，乙醇洗脱液真空蒸馏浓缩，冷却结晶，干燥得到白色结晶性粉末170.8g，产率58.5％，熔点129.80-132.1℃，主含量102.0％，溴离子含量99.86％(以上数据较符合限定的杂质标准)。H1NMR化学位移为(溶剂：d6-DMSO)：3.63(s，OCH3)；3.31(s，NMe3)；3.18(t，CH2COO)；2.53(t，CH2N)以外发现了属于烷基溴铵盐相关的这2种杂质峰分别为；3.59(s)；2.56(t)但基本符合限定范围之内。
通过柱层分离得到的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯溴盐元素分析结果
杂质含量符合要求。
实施例3
在带有机械搅拌器、滴液漏斗和回流冷凝器的三颈圆底烧瓶中加入丙烯酸甲酯172g(2mol)，132g(2.2mol)的1，1-二甲基肼混合，随后将反应混合物在同温加热直至形成3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯，反应液冷却精密过滤并真空蒸馏纯化后得到黄色液体，通过GC-MS监测该液体化合物纯度为91％，发现很多低沸点及高沸点含氮化合物和肼类的吸收峰。将上述3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯产物溶解在40％乙醇(350ml)，加入槲皮苷(丙酮-甲醇)溶液或KHCO3乙醇溶液搅拌调至一定的弱碱性范围之内必要时加入少量1-丁基-1-甲基吡咯烷氯化物离子液混合，冷却至0℃，通入1.99mol溴甲烷(也可以氯甲烷或碘甲烷甲基化)时间1小时，继续同温搅拌0.5小时，冷却过滤白色沉淀物，利用丙酮(1000ml)洗涤粗产物，干燥得结晶性粉末3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯溴盐265.7g，产率91.0％，该产品不通过重结晶测试结果，熔点127.2℃-128.4℃，主含量101.05％，溴离子含量99.3％(该化合物稳定性好，亮白色结晶颗粒均匀，符合EP限定的溴盐杂质。H1NMR化学位移为(溶剂：d6-DMSO)：3.62(s，OCH3)；3.30(s，NMe3)；3.16(t，CH2COO)；2.51(t，CH2N)，没有发现的杂质峰，3.59(s)；3.32(s)的极微量可忽略不计。
通过上述方法得到的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯溴盐元素分析结果
实际测试数据和计算值很接近，符合要求。
实施例4
在带有机械搅拌器、滴液漏斗和回流冷凝器的三颈圆底烧瓶中加入丙烯酸甲酯172g(2mol)，132g(2.2mol)的1，1-二甲基肼混合，随后将反应混合物在同温加热直至形成3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯，反应液冷却精密过滤并真空蒸馏纯化后得到黄色液体，通过GC-MS监测该液体化合物纯度为91％，发现很多低沸点及高沸点含氮化合物和肼类的吸收峰。
将上述3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯溶解在40％乙醇(350ml)，加入槲皮苷(丙酮-甲醇)溶液或亚磷酸乙醇溶液搅拌调至一定的弱碱性范围之内必要时加入少量1-丁基-1-甲基吡咯烷氯化物离子液混合，冷却至0℃，通入2.2mol硫酸二甲酯时间1小时，继续同温搅拌0.5小时，冷却过滤白色粘性沉淀物，用丙酮(1000ml)洗涤粗产物，用P2O5干燥得结晶性粉末或膏状物3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯硫酸盐251.2g，产率92.3％，该产品不通过重结晶测试结果，熔点41.2℃-42.9℃，主含量101.05％，甲基硫酸根离子含量99.31％。(该化合物稳定性好，易吸水，符合要求)。H1NMR化学位移为(溶剂：D2O)：3.68(s，OCH3和SO4CH3)；3.33(s，NMe3)；3.25(t，CH2COO)；3.16(t，CH2COO)；2.57(t，CH2N)没有发现很明显的杂质峰，极微量可忽略不计。
通过上述方法得到的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯甲基硫酸盐元素分析结果
实际测试数据和计算值很接近，符合要求。
实施例5
在带有机械搅拌器、滴液漏斗和回流冷凝器的三颈圆底烧瓶中加入丙烯酸甲酯172g(2mol)，132g(2.2mol)的1，1-二甲基肼混合，随后将反应混合物在同温加热直至形成3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯，并真空蒸馏纯化后得到黄色液体，通过GC-MS监测该液体化合物纯度为89％，发现很多低沸点及高沸点含氮化合物和肼类的吸收峰。
将上述3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯产物溶解在40％乙醇(350ml)，冷却至0℃，通入2.2mol硫酸二甲酯，时间1小时，继续同温搅拌0.5小时，冷却过滤偏黄色沉淀物，用丙酮(1000ml)洗涤粗产物。P2O5干燥得黄色3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯甲基硫酸盐粗品249.5g，收率90.3％；粗品用乙醇重结晶、干燥得到淡黄色结晶性粉末211.0g，产率76.4％，熔点40.1℃-45.6℃，主含量104.06％，甲基硫酸根离子含量102.23％(该化合物稳定性较差，甲基硫酸根离子超标)。H1NMR化学位移为H1NMR化学位移为(溶剂：D2O)：3.68(s，OCH3和SO4CH3)；3.33(s，NMe3)；3.25(t，CH2COO)；3.16(t，CH2COO)；2.57(t，CH2N)以外发现了属于烷基甲基硫酸盐相关的这四种杂质峰分别为3.54(s)；3.29(s)；2.42(t)；2.64(d)。
通过重结晶得到的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯硫酸盐元素分析结果
杂质含量超标，不符合要求。

Claims (3)

1.一种高纯度3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐原料药中间体制备方法，与现有技术相比其特征在于：在第一步加成反应结束后的溶液冷却过滤并加入一种相关杂质保护剂处理和甲基化时加入一种低级醇组成的溶液的改进技术，控制和消除了《欧洲药典》Ph.Eur.对相关所原料药所限制的杂质全部来源。
2.根据权利要求1所述的一种相关杂质保护剂是酰胺类、醋酸及其相关盐类、甲酸及其相关盐类、亚硝酸钠、酸酐、甲酸甲酯或醛酮类中的一种或两种的混合物。
3.根据权利要求1所述的低级醇组成的混合液中溶质为间苯二酚，亚磷酸类、没食子酸丙酯、1-丁基-1-甲基吡咯烷氯化物、槲皮苷、KHCO3、6-丁基酚、氯化(1-丁基-3-甲基咪唑)、特丁基对二酚和柠檬酸中的至少一种，低级醇溶剂是异丙醇、丙三醇、甲醇、乙二醇溶剂中的至少一种，低级醇的溶剂和溶质质量比为100∶0.01-3。
CN201811379813.0A 2018-11-12 2018-11-12 一种高纯度3-（2,2,2-三甲基肼）丙酸甲酯盐原料药中间体制备方法 Withdrawn CN109369446A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811379813.0A CN109369446A (zh) 2018-11-12 2018-11-12 一种高纯度3-（2,2,2-三甲基肼）丙酸甲酯盐原料药中间体制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811379813.0A CN109369446A (zh) 2018-11-12 2018-11-12 一种高纯度3-（2,2,2-三甲基肼）丙酸甲酯盐原料药中间体制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109369446A true CN109369446A (zh) 2019-02-22

Family

ID=65389850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811379813.0A Withdrawn CN109369446A (zh) 2018-11-12 2018-11-12 一种高纯度3-（2,2,2-三甲基肼）丙酸甲酯盐原料药中间体制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109369446A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109879773A (zh) * 2019-03-08 2019-06-14 东力（南通）化工有限公司 一种3-（2-乙基-2,2-二甲基肼基）丙酸乙酯碘盐原料药制备技术的改进方法
CN109912449A (zh) * 2019-03-12 2019-06-21 东力（南通）化工有限公司 一种制备高纯度n-二甲胺基琥珀酰胺酸技术改进方法
CN111333534A (zh) * 2019-12-13 2020-06-26 东力（南通）化工有限公司 一种卤甲烷甲基化制备3-（2,2,2-三甲基肼）丙酸盐二水合物新方法
CN115197092A (zh) * 2021-04-13 2022-10-18 东力（南通）化工有限公司 一种烷基肼丙酸甲酯盐工业废料转化成兽用原料药的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102036949A (zh) * 2008-05-26 2011-04-27 格林代克斯联合股份公司 3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯的制备方法
CN104151192A (zh) * 2014-05-07 2014-11-19 东力（南通）化工有限公司 一种米屈肼中间体3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯甲基硫酸盐制备技术的改进方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102036949A (zh) * 2008-05-26 2011-04-27 格林代克斯联合股份公司 3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯的制备方法
CN104151192A (zh) * 2014-05-07 2014-11-19 东力（南通）化工有限公司 一种米屈肼中间体3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯甲基硫酸盐制备技术的改进方法

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109879773A (zh) * 2019-03-08 2019-06-14 东力（南通）化工有限公司 一种3-（2-乙基-2,2-二甲基肼基）丙酸乙酯碘盐原料药制备技术的改进方法
CN109912449A (zh) * 2019-03-12 2019-06-21 东力（南通）化工有限公司 一种制备高纯度n-二甲胺基琥珀酰胺酸技术改进方法
CN111333534A (zh) * 2019-12-13 2020-06-26 东力（南通）化工有限公司 一种卤甲烷甲基化制备3-（2,2,2-三甲基肼）丙酸盐二水合物新方法
CN111333534B (zh) * 2019-12-13 2022-06-28 东力（南通）化工有限公司 一种卤甲烷甲基化制备3-（2,2,2-三甲基肼）丙酸盐二水合物的方法
CN115197092A (zh) * 2021-04-13 2022-10-18 东力（南通）化工有限公司 一种烷基肼丙酸甲酯盐工业废料转化成兽用原料药的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109369446A (zh) 一种高纯度3-（2,2,2-三甲基肼）丙酸甲酯盐原料药中间体制备方法
CN108779186A (zh) 一种改进的制备舒更葡萄糖的方法
KR101888215B1 (ko) L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조 방법
JP7053590B2 (ja) カルコブトロールの変態ａの結晶形態を製造する方法
CN112358427B (zh) 一种三氟甲硫酯类化合物的合成方法
EP0883601A1 (en) Calixarenes and their use for sequestration of metals
CN101993447A (zh) 一种人工合成普拉格雷的方法
EP3694843B1 (en) New salt and solid state forms of escitalopram
CN106966909B (zh) 一种盐酸美金刚的纯化方法
EP3322704B1 (en) Crystalline form of n-[(3-amino-3-oxetanyl)methyl]-2-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-1,4-benzothiazepin-4(5h)-yl)-6-methyl-4-quinazolinamine for the treatment of respiratory syncytial virus (rsv) infections
RU2481325C2 (ru) Способ селективной кристаллизации z-изомера иопромида
CN112010913A (zh) 4-脱氧柔红霉素的制备方法
CN104163776A (zh) 一种3-(2,2,-二甲基肼基)丙酸甲酯及3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸甲酯盐的制备技术改进方法
JP2005506969A (ja) Ｒ−チオクト酸のトロメタモル塩の新規変態およびその製法
CN114853689A (zh) 一种高纯布醇锂络合物的制备方法
CN108409561B (zh) 一种5-氨基酮戊酸盐酸盐及中间体的制备方法
CN106632186B (zh) 扎那米韦中间体的制备方法和扎那米韦的制备方法
CN111019016B (zh) 一种舒更葡糖钠杂质的合成方法
CN110724095B (zh) 一种茚达特罗乙酸盐的制备方法
JP5419570B2 (ja) ２−アセチルアミノメチル−４−（４−フルオロベンジル）モルホリンの精製方法
JP4402500B2 (ja) イオパミドールの精製方法
AU2016215954B2 (en) Method for producing 2-aminoethylmethacrylate hydrochloride
CN109879773A (zh) 一种3-（2-乙基-2,2-二甲基肼基）丙酸乙酯碘盐原料药制备技术的改进方法
JPS58188862A (ja) Ｎ−アシルカルノシンの製造法
CN115925603A (zh) 索吡溴铵的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20190222

WW01 Invention patent application withdrawn after publication