CN109912449A - 一种制备高纯度n-二甲胺基琥珀酰胺酸技术改进方法 - Google Patents
一种制备高纯度n-二甲胺基琥珀酰胺酸技术改进方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种高纯度N‑二甲胺基琥珀酰胺酸技术改进方法，N‑二甲胺基琥珀酰胺酸(比久)又称阿拉(Alar85)、丁酰肼，是一种用途广泛的精细化工产品，多用于生长调节剂。本发明为了完成和克服肼类化合物不稳定性引起的副产物多等缺点，加入少量稳定剂和终止反应后加入一种相关杂消除剂处理后再进行按常规方法冷却结晶、离心分离、重结晶和真空干燥得到高纯度、不含肼类高毒性残留的高纯度≥99.9％N‑二甲胺基琥珀酰胺酸原料，控制和消除了杂质全部来源，实现了商业规模生产、降低成本、设备简单等优点。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体说是一种N-二甲胺基琥珀酰胺酸技术改进方法。
背景技术
N-二甲胺基琥珀酰胺酸(比久)又称阿拉(Alar85)、丁酰肼，是一种用途广泛的精细化工产品，多用于生长调节剂，是能调节植物生长发育的非营养性化合物，属广谱性琥珀酰肼类植物生长延缓剂。1962年由美国橡胶公司(Uniroyal Inc.)首次研发成功。其作用机制是阻止细胞分裂，抑制细胞伸长，矮化幼苗，并可提高花生的抗旱性，增加作物耐寒性，使许多果树提前开花，提高坐果率和防止采前落果等。用于花生、土豆、油菜等作物，能显著提高产量；用于果树、马铃薯、甘薯、番茄、草莓、菊花、人参等，能明显改善果实品质；用于菊花等多种花卉，可使植株矮化、花盘增大，明显延长花期，使花色艳丽，利于观赏。
因为纯度小于95％的N-二甲胺基琥珀酰胺酸存在引起肿瘤的肼类残留的原因，美国环保局决定在所有食物中禁用比久农药产品的决定。不同的国家对比久产品的残留要求日益严格。N-二甲胺基琥珀酰胺酸纯度85％、95％的产品为淡黄色或白色粉末；高纯度比久(≥99.90％)为白色无味晶体，肼残留低，可用于制药等多种用途。
但是目前N-二甲胺基琥珀酰胺酸在不同领域日益广泛地应用，越来越被重视，对其质量要求也越来越高，杂质少的高纯品甚至可用医药中间体。
已知有多种制备N-二甲胺基琥珀酰胺酸的方法，通常包括：以丁二酸酐与偏二甲肼在乙腈中进行缩合反应、减压浓缩、冷却结晶、离心分离和真空干燥后得到相应的N-二甲胺基琥珀酰胺酸粗品，然后重结晶处理得到的成品。因为肼类残留多无法按常规方法纯化分离目的，纯度达不到食品级要求，这种常规方法得到的粗品不得不使用大孔树脂或电透析等复杂的纯化步骤分离纯化，增加生产成本和污染环境。
要获得用于生产高纯度N-二甲胺基琥珀酰胺酸，生产1，1-二甲基肼原料在此类反应过程中尽量减少副反应和肼类衍生残留的控制更为重要。由于肼类原料易氧化热稳定性差等缺点，缩合反应过程的氧化和衍生物杂质很难控制，这些复杂的剧毒的肼类杂质仍然留在目标产物里面，并且与比久产品的理化性质基本类似，在工业生产中很难达到纯化分离目的。获得用于生产高纯度≥99.9％N-二甲胺基琥珀酰胺酸原料，因此在工业上获得高纯的N-二甲胺基琥珀酰胺酸改进方法也非常重要，也是国际环保和保健机构部门的迫切要求。
发明内容
本发明为了完成和克服上述缺点，在缩合反应之前加入少量稳定剂和终止反应后加入一种相关杂消除剂处理。发明人又意外发现如果缩合反应之前和结束后分别加入适当的相关原料及目标产品稳定剂和少量杂质消除剂后，按常规方法冷却结晶、离心分离、干燥得到高纯度的N-二甲胺基琥珀酰胺酸晶体，避免最终原料药杂质残留种类多而工业生产中复杂的纯化步骤，避免大孔树脂或更复杂的分离纯化过程。解决了工业生产中一步重结晶的纯化方式得到高纯度≥99.9％N-二甲胺基琥珀酰胺酸的常规方法，控制和消除了肼类毒性杂质所限制的全部来源。
本发明技术改进后得到了高纯度N-二甲胺基琥珀酰胺酸，因为纯化步骤的简单化，提高了产品稳定性并降低了成本。本发明反应体系里加入化合物的类型、原先物料的比例和反应时间、控制温度等方面着重考虑才能得到以上效果，解决了工业生产比久常规方法所存在的问题，控制和消除了肼类杂质残留来源。本发明的方法能低成本制造高纯度N-二甲胺基琥珀酰胺酸原料的方法，因此这是令人惊奇的发现。
本发明为解决上述技术问题，所采取的技术方案是在缩合反应之前在反应混合物中加入少量稳定剂在氮气保护下低温进行缩合反应和终止反应后加入一种相关杂质消除剂后继续恒温后粗产品通过常规的冷却结晶、离心分离、干燥等方法得到高纯度的N-二甲胺基琥珀酰胺酸方法包括：1.组成成分为1，1二甲基肼的分子式为(CH3)2NNH2；丁二酸酐分子式为C4H4O3；乙腈分子式为CH3CN；目标产物N-二甲胺基琥珀酰胺酸的分子式为C6H12N2O3；所述的相关稳定剂是1-丁基-1-甲基吡咯烷氯化物、亚硝酸钠、亚磷酸钠、苯甲酸钠、柠檬酸对苯二酚、氯化(1-丁基-3-甲基咪唑)的至少一种；所述的相关杂质消除剂是甲酸钠、聚甲醛、苯甲醛、甲酸乙酯或醛酮类的一种或两种的混合物。
具体实施方式
以下实施例将有助于对本发明的了解，但这些实施例仅为了对本发明加以说明，本发明并不限于这些内容。
实施例1
在带有机械搅拌器、滴液滤斗和回流冷凝器的500ml三颈圆底烧瓶中加入91g丁二酸酐和100ml乙腈，并用冰盐水降温，缓慢滴加41g偏二甲基肼(52m1)等反应结束后抽滤得粗品约114g。将粗品用乙醇溶解结晶，室温下抽滤得固体，约103g偏灰色粉末，含量89％，熔点为152～157℃。
实施例2
在带有机械搅拌器、滴液滤斗和回流冷凝器的500ml三颈圆底烧瓶中加入91g丁二酸酐和100ml乙腈，并用冰盐水降温，缓慢滴加41g偏二甲基肼(52ml)和少量柠檬酸等反应结束后抽滤得粗品约119。将粗品用乙醇溶解结晶，室温下抽滤得固体，约109g白色粉末，含量98％，熔点为153～156℃。
实施例3
在带有机械搅拌器、滴液滤斗和回流冷凝器的500ml三颈圆底烧瓶中加入91g丁二酸酐和100ml乙腈，并用冰盐水降温，缓慢滴加41g偏二甲基肼(52ml)和少量苯甲酸钠等反应结束后加入少量苯甲醛加热恒温10min后降温，抽滤得粗品约121g。将粗品用乙醇溶解结晶，至室温下抽滤得固体，约114g白色粉末，含量99.92％，熔点为154～156℃。
Claims (2)
1.一种制备高纯度N-二甲胺基琥珀酰胺酸技术改进方法，其特征在于：缩合反应之前加入少量稳定剂和终止反应后加入一种相关杂消除剂处理后的改进技术得到高纯度N-二甲胺基琥珀酰胺酸的方法。
2.根据权利要求1所述的相关稳定剂是1-丁基-1-甲基吡咯烷氯化物、亚硝酸钠、亚磷酸钠、苯甲酸钠、柠檬酸对苯二酚、氯化(1-丁基-3-甲基咪唑)的至少一种；所述的相关杂质消除剂是甲酸钠、聚甲醛、苯甲醛、甲酸乙酯或醛酮类的一种或两种的混合物。
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2019
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