RU2481325C2 - Способ селективной кристаллизации z-изомера иопромида - Google Patents
Способ селективной кристаллизации z-изомера иопромида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2481325C2 RU2481325C2 RU2011127392/04A RU2011127392A RU2481325C2 RU 2481325 C2 RU2481325 C2 RU 2481325C2 RU 2011127392/04 A RU2011127392/04 A RU 2011127392/04A RU 2011127392 A RU2011127392 A RU 2011127392A RU 2481325 C2 RU2481325 C2 RU 2481325C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- iopromide
- isomer
- crude
- concentrate
- crystals
- Prior art date
Links
- 0 Cc(c(C(NCC(CO)O)=O)c1C)c(C(Cl)=O)c(I)c1NC(C*)=O Chemical compound Cc(c(C(NCC(CO)O)=O)c1C)c(C(Cl)=O)c(I)c1NC(C*)=O 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C231/24—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/69—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Предложен способ селективной кристаллизации Z-изомера иодсодержащего рентгеноконтрастного средства - иопромида формулы (1), включающий а) растворение неочищенного иопромида или концентрата иопромида, содержащих Е- и Z-формы изомеров в спирте; и b) нагревание полученного спиртового раствора при 100-150°C, чтобы получить кристаллический Z-изомер иопромида. Также заявлен способ получения композиции, включающей Z-изомер иопромида формулы (1), заключающийся в i) селективной кристаллизации Z-изомера иопромида по п.1 из неочищенного иопромида, включающего смесь Е- и Z-изомеров иопромида или концентрата иопромида, чтобы получить кристаллический Z-изомер иопромида; и ii) растворении полученного кристаллического Z-изомера иопромида вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом. Технический результат заключается в возможности получения иопромида с высоким содержанием Z-изомера. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 7 пр., 2 табл., 2 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу селективной кристаллизации Z-формы изомера иопромида из неочищенного кристаллического иопромида, содержащего смесь E- и Z-изомеров иопромида, и к композиции, включающей Z-изомер иопромида, полученный указанным способом.
Уровень техники
Иопромид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты [(2,3-дигидрокси-N-метил-пропил)-(2,3-дигидроксипропил)]диамид формулы (I) является иодсодержащим рентгеноконтрастным средством, которое имеет 3 объемных атома йода в положениях 2, 4 и 6 фенильной группы, которые пространственно препятствуют свободному вращению дигидроксипропил-N-метиламиногруппы, так что имеют место два атропизомера (М. Oki, Topics in Stereochemistry, v. 14, 1983, pp. 1-81; и H. Staab et al., Tetrahedron Letters, no. 38, 1966, pp. 4593-4598).
(Формула 1)
Помимо двух атропизомеров иопромида также существуют E- и Z-изомеры, образующиеся из-за пространственного затруднения свободного вращения вдоль связи между атомом углерода и атомом азота амидных связей. Соответственно, иопромид состоит из смеси четырех изомеров - Е1, E2, Z1 и Z2. В одном из атропизомеров замещенный атом азота находится выше плоскости бензольного ядра иопромида, в то время как в другом атом азота лежит ниже плоскости бензольного ядра.
Как показано в формулах 2A и 2B, формы E и Z могут отличаться расположением заместителей вокруг связи C-N дигидрокси-N-метилпропил амидной группы.
(Формула 2А)
(Формула 2В)
где R представляет собой фенильную группу иопромида.
Эти изомеры имеют различные физические свойства и относительное количество единственного изомера, так же как относительное содержание изомеров отрегулировано в фармацевтическом составе. Согласно фармакопее США (the Unated States Pharmacopoeia, 31st Edition, 2008, pp. 2433-2435), фармацевтический сырьевой материал должен содержать 40-50% формы 1 изомера и 49-60% формы 2 изомера, и лекарственный продукт должен содержать от 8,0 до 12,0% изомера Е1, от 9,0 до 14,0 изомера E2, от 32,0 до 40,0% изомера Z1 и от 38,0 до 46,0% изомера Z2.
С другой стороны, отсутствует эффективный способ кристаллизации иопромида в настоящее время. Патент США 4364921 раскрывает способ получения иопромида, но способ не использует заключительную стадию кристаллизации. Несмотря на то, что в европейском патенте EP 1 025 067 и английском патенте GB 2 280 436 описан способ промывки и кристаллизации иопамидола и иодиксанола, в них не раскрыта какая-либо процедура кристаллизации иопромида или изомеров иопромида.
Инъекционный состав иопромида может быть получен растворением фармацевтического сырьевого материала в воде, добавлением фармацевтически приемлемых эксципиентов к раствору, и стерилизацией его, но когда используют обычный сырьевой материал иопромида, содержащий E- и Z-изомеры, для получения фармацевтического продукта, относительное содержание изомеров в продукте часто не соответствует указанным правилам.
В международной публикации WO 2007/065534 описан способ регенерации иопромида, пригодного для фармацевтических целей, из раствора иопромида. Однако в ней просто описано выделение изомеров форм 1 и 2 и поэтому трудно выборочно получить Z-изомер иопромида.
Авторы настоящей заявки нашли способ селективного растворения и кристаллизации Z-изомера иопромида из кристаллического иопромида или концентрата иопромида, содержащего E- и Z-изомеры.
Сущность изобретения
Соответственно, целью настоящего изобретения является предоставление высокопродуктивного способа селективной кристаллизации Z-изомера иопромида из неочищенного иопромида или концентрата иопромида, содержащего смесь E- и Z-изомеров.
Другой целью настоящего изобретения является предоставление способа получения состава, включающего Z-изомер иопромида, полученного вышеупомянутым способом кристаллизации.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения описан способ селективной кристаллизации Z-изомера иопромида, включающий a) растворение неочищенного иопромида или концентрата иопромида, содержащего E- и Z-изомеры в спирте; и b) нагревание образующегося спиртового раствора, чтобы селективно получить кристаллический Z-изомер иопромида.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения обеспечивают способ получения состава, включающего Z-изомер иопромида, включающий i) селективную кристаллизацию Z-изомера иопромида из неочищенных кристаллов, содержащих смесь E- и Z-изомеров иопромида, или концентрата иопромида, чтобы получить кристаллический Z-изомер иопромида; и ii) растворение кристаллического Z-изомера иопромида совместно с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
Краткое описание чертежей
Вышеупомянутые и другие цели и особенности настоящего изобретения будут становиться очевидными из следующего описания изобретения, при взятии вместе с сопровождающими рисунками, на которых, соответственно, показаны:
Фиг. 1 - хроматограмма кристалла иопромида по изобретению, содержащего Z-изомер, полученный в Примере 1; и
Фиг. 2 - хроматограмма кристалла неочищенного иопромида, содержащего E- и Z-изомеры.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении описан способ селективной кристаллизации Z-изомера иопромида, включающий a) растворение неочищенного иопромида, содержащего смесь E- и Z-изомеров, или концентрата иопромида в спирте; и b), нагревание спиртового раствора, чтобы селективно получить кристаллический Z-изомер иопромида.
Как показано в Схеме 1, неочищенный иопромид может быть получен способом, раскрытым в патенте США 4364921:
<Схема 1>
Неочищенный иопромид или концентрат иопромида могут содержать изомеры в отношении E-изомер: Z-изомер от 1:0,5 до 1:10, и от 0 до 15 вес.% влаги.
В стадии a) настоящего изобретения объем (мл) спирта, который будет использоваться для растворения неочищенных кристаллов иопромида или концентрата иопромида, является соответственно 0,1-10-кратным, предпочтительно 1-3-кратным весу (г) кристаллов неочищенного иопромида или концентрата иопромида. Предпочтительным спиртом, используемым здесь является нормальный или разветвленный алифатический С1-10 спирт, предпочтительно, метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, втор-бутанол, пентанол, октанол, деканол или их смесь.
В стадии b) настоящего изобретения термическая обработка может быть достигнута различными методами, известными в технологии, предпочтительно нагреванием с обратным холодильником. Z-Изомер может быть селективно кристаллизован нагреванием с обратным холодильником в течение 1-48 часов, при поддержке внешней температуры сосуда от 50 до 200°C, предпочтительно, от 80 до 180°C, более предпочтительно, от 100 до 150°C, при нормальном атмосферном давлении. Время нагревания с обратным холодильником может быть изменено в зависимости от масштаба эксперимента, то есть масса неочищенного иопромида и вышеупомянутый интервал времени предназначены иллюстрировать настоящее изобретение, не ограничивая его объем.
Содержание Z-изомера в кристаллах иопромида, полученных вышеупомянутым способом, составляет предпочтительно 85-100%, или кристаллы иопромида могут состоять из 100% Z-формы изомера или содержать 5% или меньше Е-формы изомера.
Когда кристаллизацию проводят способом по настоящему изобретению, время нагревания с обратным холодильником может быть сокращено и поэтому количество продуктов разложения из-за воздействия высокой температуры в течение долгого времени может быть снижено.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения обеспечивают способ получения состава, включающего Z-изомер иопромида, включающий i) селективную кристаллизацию Z-изомера иопромида из неочищенного иопромида, включающего смесь E- и Z-изомеров иопромида или концентрата иопромида, чтобы получить кристаллический Z-изомер иопромида; и ii) растворение кристаллического Z-изомера иопромида, и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.
Стадия i) кристаллизации в вышеуказанном способе получения состава характеризуется включением 1) растворения неочищенного иопромида или концентрата иопромида, содержащего E- и Z-изомеры в спирте; и 2) нагревание образующегося спиртового раствора, чтобы получить кристаллический Z-изомер иопромида, и детали способа получения являются теми же самыми, что и детали вышеупомянутого способа кристаллизации Z-изомера иопромида.
Средство регуляции рН, такое как NaOH, и стабилизатор, такой как кальцийдинатриевая соль ЭДТУК (этилендиаминтетрауксусной кислоты), могут использоваться в способе получения Z-изомер-содержащего состава (смотри патент США 4634921), а водным растворителем, как используется здесь, может быть вода.
Состав, включающий Z-изомер иопромида, полученный вышеупомянутым способом, может стерилизоваться и быть составлен в форме состава для инъекций, и бесцветный и прозрачный жидкий состав предпочтителен.
С Z-изомером иопромид-содержащего состава, полученным способом по настоящему изобретению, фармацевтическое сырье делает отношения Е1, -E2, -Z1- и Z2-изомеров такими, чтобы удовлетворять стандартам, подходящим для фармацевтического состава, такого, как описан в Фармакопее Соединенных Штатов (USP). Отношение форма 1 изомера:форма 2 изомера могут рассматриваться как отношение Z1-изомер : Z2-изомер, так как отношение форма 1 изомера:форма 2 изомера обычно относится к (E1+Z1):(E2+Z2), а отношения относительных количеств Е1 к Z1 и E2 к Z2 не регулируются. В этой связи, при регулировке относительные количества изомеров иопромида в неочищенном фармацевтическом материале на основе Z1 и Z2 будут намного лучше (воспроизводимо) удовлетворять указанному стандарту.
Настоящее изобретение будет описано далее подробно в отношении следующих Примеров. Однако следует понимать, что существующее изобретение не ограничивается определенными Примерами.
Пример 1
Кристаллизация Z-изомера с применением этанола
10 г 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты [(N-метил-2,3-дигидроксипропил)-(2,3-дигидроксипропил)]диамида, содержащего 0,5 вес.% влаги (12,64 ммоль), синтезировали способом, раскрытым в патенте США 4364921. Далее, неочищенные кристаллы, полученные указанным способом, растворяли в 10 мл безводного этанола, и раствор кипятили с обратным холодильником, поддерживая внешнюю температуру сосуда при 120°C. Затем кристаллы Z-изомера иопромида, полученные кипячением с обратным холодильником в течение 6 часов и охлаждением до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 часа и фильтровали. Выделенные твердые кристаллы промывали безводным этанолом, охлажденным до 0-5°C, и сушили при 80°C при пониженном давлении, чтобы получить 9,5 г соединения (выход 96%) в форме белого твердого вещества.
Содержание изомера в полученных кристаллах определяли жидкостной хроматографией, используя колонку 4,6 мм × 25 см (5 мкм набивка L1) согласно способу, описанному в Фармакопее Соединенных Штатов (USP), а результаты на Фиг. 2 показали, что кристаллы состояли из 46,4% Z1 и 53,6% Z2 (содержание Z-изомера 100%).
Далее, неочищенные кристаллы иопромида, полученные способом, раскрытым в патенте США 4364921, анализировали так же, как показано выше, и результаты показаны на Фиг. 1.
Пример 2
Кристаллизация Z-изомера с применением этанола
10 г 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты [(N-метил-2,3-дигидроксипропил)-(2,3-дигидроксипропил)]диамида, содержащего 3,0 вес.% влаги (12,64 ммоль), синтезировали способом, раскрытым в патенте США 4364921. Далее, неочищенные кристаллы, полученные указанным способом, растворяли в 10 мл безводного этанола и раствор кипятили с обратным холодильником, поддерживая внешнюю температуру сосуда при 120°C. Затем кристаллы Z-изомера иопромида, полученные кипячением с обратным холодильником в течение 6 часов и охлаждением до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 часа и фильтровали. Выделенные твердые кристаллы промывали безводным этанолом, охлаждали до 0-5°C и сушили при 80°C при пониженном давлении, чтобы получить 9,5 г соединения (выход 90%) в форме белого твердого вещества.
Содержание изомеров в полученных кристаллах определяли так же, как в вышеупомянутом Примере 1.
Содержание изомеров в полученных кристаллах: 46,8% Z1, 53,2% Z2 (содержание Z-изомера: 100 %).
Пример 3
Кристаллизация Z-изомера с применением изопропанола
10 г 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты [(N-метил-2,3-дигидроксипропил)-(2,3-дигидроксипропил)]диамида, содержащего 3,0 вес.% влаги (12,64 ммоль), синтезировали способом, раскрытым в патенте США 4364921. Далее, неочищенные кристаллы, полученные указанным способом, растворяли в 10 мл изопропанола, и раствор кипятили с обратным холодильником, поддерживая внешнюю температуру сосуда при 120°C. Затем кристаллы Z-изомера иопромида, полученные кипячением с обратным холодильником в течение 6 часов и охлаждением до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 часа и фильтровали. Выделенные твердые кристаллы промывали изопропанолом, охлаждали до 0-5°C, и сушили при 80°C при пониженном давлении, чтобы получить 9,5 г соединения (выход: 95%) в форме белого твердого вещества.
Содержание изомеров в полученных кристаллах определяли так же, как в вышеупомянутом Примере 1.
Содержание изомеров в полученных кристаллах: 45,5% Z1, 54,5% Z2 (содержание Z-изомера 100 %).
Пример 4
Кристаллизация Z-изомера с применением метанола
10 г 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты [(N-метил-2,3-дигидроксипропил)-(2,3-дигидроксипропил)]диамида, содержащего 3,0 вес.% влаги (12,64 ммоль), синтезировали способом, раскрытым в патенте США 4364921. Далее, неочищенные кристаллы, полученные указанным способом, растворяли в 5 мл изопропанола, и раствор кипятили с обратным холодильником, поддерживая внешнюю температуру сосуда при 120°C. Затем кристаллы Z-изомера иопромида, полученные кипячением с обратным холодильником в течение 12 часов и охлаждением до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 часа и фильтровали. Выделенные твердые кристаллы промывали изопропанолом, охлаждали до 0-5°C, и сушили при 80°C при пониженном давлении, чтобы получить 8,5 г соединения (выход 85%) в форме белого твердого вещества.
Содержание изомеров в полученных кристаллах определяли так же, как в вышеупомянутом Примере 1.
Содержание изомеров в полученных кристаллах: 47,6% Z1, 52,4% Z2 (содержание Z-изомера 100 %).
Пример 5
Кристаллизация Z-изомера с применением н-бутанола
10 г 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты [(N-метил-2,3-дигидроксипропил)-(2,3-дигидроксипропил)]диамида, содержащего 3,0 вес.% влаги (12,64 ммоль), синтезировали способом, раскрытым в патенте США 4364921. Далее, неочищенные кристаллы, полученные указанным способом, растворяли в 10 мл бутанола, и раствор кипятили с обратным холодильником, поддерживая внешнюю температуру сосуда при 120°C. Затем кристаллы Z-изомера иопромида, полученные кипячением с обратным холодильником в течение 6 часов и охлаждением до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 часа и фильтровали. Выделенные твердые кристаллы промывали н-бутанолом, охлаждали до 0-5°C, и сушили при 80°C при пониженном давлении, чтобы получить 9,5 г соединения (выход 95%) в форме белого твердого вещества.
Содержание изомеров в полученных кристаллах определяли так же, как в вышеупомянутом Примере 1.
Содержание изомеров в полученных кристаллах: 48,3% Z1, 51,7% Z2 (содержание Z-изомера 100%).
Количество свободного йодида и остаточного растворителя в каждых кристаллах иопромида, полученных в Примерах 1-5, определяли согласно методу, описанному в Фармакопее Соединенных Штатов, 31-е издание, с использованием потенциометрического титратора и газовой хроматографии, так как их сравнивали со стандартными пределами концентрата, описанными в Фармакопее Соединенных Штатов (Фармакопея) и указаниях Международной конференции по вопросам гармонизации для регистрации лекарственных препаратов для использования человеком (Конференция). Результаты показаны в Таблице 1. Стандартные пределы концентрата остаточных растворителей для метанола (MeOH), изопропанола (ИП) и н-бутанола (н-BuOH) были вычислены на основании Допустимого Ежедневного Воздействия (ДЕВ), описанного в указаниях Конференции, а стандартный предел концентрата остаточного этанола (EtOH) был вычислен на основании ДЕВ, описанного в Фармакопее.
Методы вычисления стандартных пределов концентрата остаточных растворителей с ДЕВ следующие:
1) максимальная суточная доза иопромида (Ultravist™ 370, на основании стандарта Департамента по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (Департамент): (769 мг/мл) предоставление 225 мл=173,025 г/день;
2) справочные пределы концентрата остаточного растворителя (частей на миллион)=(1000 предоставление ДЕВ)/суточная доза,
i) MeOH (частей на миллион)=(1000×30 мг/день)/(173,025 г/день)=173,38 частей на миллион.
ii) ИП (частей на миллион)=(1000×50 мг/день)/(173,025 г/день)=288,976 частей на миллион;
iii) н-BuOH (частей на миллион)=(1000×50 мг/день)/(173,025 г/день)=288,976 частей на миллион.
Таблица 1 | |||
Пример | Количество свободного иода (Стандартное количество: 0,002%; Фармакопея США) | Остаточные растворители | |
Стандартная величина | Измеренная величина | ||
1 | 0,000099% | EtOH 4000 частей на миллион (Фармакопея США) | EtOH 35 частей на миллион |
2 | 0,0001765% | EtOH 4000 частей на миллион (Фармакопея США) | EtOH 51 частей на миллион |
3 | 0,0004524% | ИП 288,98 частей на миллион (ДЕВ 50 мг/день) | ИП 55 частей на миллион |
4 | 0,0003476% | МеОН 173,38 частей на миллион (ДЕВ 30 мг/день) | МеОН 63 частей на миллион |
5 | 0,000241% | n-BuOH 288,98 частей на миллион (ДЕВ 50 мг/день) | n-BuOH 44 частей на миллион |
Как может быть видно из вышеуказанной Таблицы 1, кристаллы иопромида, полученные способом по настоящему изобретению, удовлетворяют стандартам, описанным в Фармакопее США и указаниях Конференции, а способ по настоящему изобретению имеет эффективность, превосходящую эффективность обычных способов с точки зрения снижения времени кипячения с обратным холодильником и снижения количества продуктов разложения.
Испытательный Пример 1
Получение фармацевтического состава и отношения изомеров в составе
62,34 г кристаллов иопромида, содержащих только Z-изомер, полученный в Примере 1 (46,4% Z1-изомера и 53,6% Z2-изомера) растворяли в 0,01 г этилендиаминтетрауксуснокислого кальция и 100 мл вторичной дистиллированной воды, и затем рН 7,2 раствора устанавливали с помощью 0,1N NaOH. Раствор выливали в емкость и стерилизовали в течение 20 минут при 120°C, чтобы получить фармацевтический состав. Как показано в Таблице 2, относительное количество изомеров иопромида в составе удовлетворяло стандартам, описанным в Фармакопее США.
Сравнительный Пример
Фармацевтический состав получали из 62,34 г кристаллов иопромида (8,76% Е1-изомера, 10,60% Е2-изомера, 39,68% Z1-изомера и 40,97% Z2-изомера) так же как в вышеуказанном Испытательном Примере 1. Затем анализировали отношения изомеров иопромида в составе. Как показано в Таблице 2, относительное количество изомеров иопромида в составе не удовлетворяло стандартам, описанным в Фармакопее США.
Таблица 2 | ||||
Е1 | Е2 | Z1 | Z2 | |
Стандартный количественный показатель (Фармакопея США) | 8,0-12,0% | 9,0-14% | 32,0-40% | 38,0-46,0% |
Испытательный Пример 1 | 9,11% | 10,5% | 38,64% | 41,7% |
Сравнительный Пример 1 | 12,41% | 14,42% | 35,10% | 38,07% |
В то время как изобретение было описано относительно вышеупомянутых определенных вариантов, следует признать, что различные модификации и изменения могут быть сделаны в изобретении специалистами в технологии, которые также попадают в объем изобретения, как определено приложенной формулой изобретения.
Claims (15)
1. Способ селективной кристаллизации Z-изомера иопромида, представленного формулой (1), включающий:
a) растворение неочищенного иопромида или концентрата иопромида, содержащих Е- и Z-формы изомеров в спирте; и
b) нагревание образующегося спиртового раствора при 100-150°C, чтобы получить кристаллический Z-изомер иопромида:
(Формула 1)
a) растворение неочищенного иопромида или концентрата иопромида, содержащих Е- и Z-формы изомеров в спирте; и
b) нагревание образующегося спиртового раствора при 100-150°C, чтобы получить кристаллический Z-изомер иопромида:
(Формула 1)
2. Способ по п.1, в котором содержание Z-изомера в кристаллах иопромида, полученных на стадии b), изменяется от 95 до 100%.
3. Способ по п.1, в котором спиртом является неразветвленный или разветвленный алифатический C1-9 спирт.
4. Способ по п.1, в котором объем (мл) спирта является 0,1-10-кратным весу (г) кристаллов неочищенного иопромида или концентрата иопромида.
5. Способ по п.1, в котором стадию b) нагревания проводят кипячением раствора с обратным холодильником, поддерживая внешнюю температуру сосуда от 100 до 150°C.
6. Способ по п.1, в котором отношение Е-изомера к Z-изомеру в неочищенном иопромиде или концентрате иопромида изменяется от 1:0,5 до 1:10.
7. Способ по п.1, в котором содержание влаги в неочищенном иопромиде или концентрате иопромида изменяется от 0 вес.% до 15 вес.%.
8. Способ получения композиции, включающей Z-изомер иопромида формулы (1), включающий
i) селективную кристаллизацию Z-изомера иопромида по п.1 из неочищенного иопромида, включающего смесь Е- и Z-изомеров иопромида или концентрата иопромида, чтобы получить кристаллический Z-изомер иопромида; и
ii) растворение кристаллического Z-изомера иопромида вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом:
(Формула 1)
i) селективную кристаллизацию Z-изомера иопромида по п.1 из неочищенного иопромида, включающего смесь Е- и Z-изомеров иопромида или концентрата иопромида, чтобы получить кристаллический Z-изомер иопромида; и
ii) растворение кристаллического Z-изомера иопромида вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом:
(Формула 1)
9. Способ по п.8, в котором стадия i) кристаллизации включает а), растворение неочищенных кристаллов, включающих смесь Е- и Z- изомеров иопромида или концентрата иопромида в спирте; и b) нагревание образующегося спиртового раствора при 100-150°C, чтобы получить кристаллический Z-изомер иопромида.
10. Способ по п.8, в котором содержание Z-изомера в кристаллах иопромида изменяется от 95 до 100%.
11. Способ по п.9, в котором спиртом является неразветвленный или разветвленный алифатический C1-10 спирт.
12. Способ по п.9, в котором объем (мл) спирта является 0,1-10-кратным весу (г) кристаллов неочищенного иопромида или концентрата иопромида.
13. Способ по п.9, в котором стадию b) нагревания проводят кипячением раствора с обратным холодильником, поддерживая внешнюю температуру сосуда от 100 до 150°C.
14. Способ по п.9, в котором отношение Е-изомера к Z-изомеру в неочищенном иопромиде или концентрате иопромида изменяется от 1:0,5 до 1:10.
15. Способ по п.9, в котором содержание влаги в неочищенном иопромиде или концентрате иопромида изменяется от 0 вес.% до 15 вес.%.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20080123138 | 2008-12-05 | ||
KR10-2008-0123138 | 2008-12-05 | ||
KR1020090085014A KR100976097B1 (ko) | 2008-12-05 | 2009-09-09 | 이오프로마이드의 z 이성체를 선택적으로 결정화하는 방법 |
KR10-2009-0085014 | 2009-09-09 | ||
PCT/KR2009/005827 WO2010064785A2 (en) | 2008-12-05 | 2009-10-12 | Method for selectively crystallizing a z isomer of iopromide |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011127392A RU2011127392A (ru) | 2013-01-10 |
RU2481325C2 true RU2481325C2 (ru) | 2013-05-10 |
Family
ID=42364569
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011127392/04A RU2481325C2 (ru) | 2008-12-05 | 2009-10-12 | Способ селективной кристаллизации z-изомера иопромида |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8541620B2 (ru) |
EP (1) | EP2370396B1 (ru) |
JP (1) | JP5411287B2 (ru) |
KR (1) | KR100976097B1 (ru) |
CN (1) | CN102239135B (ru) |
BR (1) | BRPI0921244A2 (ru) |
CA (1) | CA2744800C (ru) |
MX (1) | MX2011005589A (ru) |
RU (1) | RU2481325C2 (ru) |
WO (1) | WO2010064785A2 (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100976097B1 (ko) * | 2008-12-05 | 2010-08-16 | 주식회사 대웅제약 | 이오프로마이드의 z 이성체를 선택적으로 결정화하는 방법 |
KR102174436B1 (ko) * | 2017-08-17 | 2020-11-04 | 주식회사 엘지화학 | 불용성 안료 화합물의 정성분석방법 |
CN116106431A (zh) * | 2021-11-09 | 2023-05-12 | 北京北陆药业股份有限公司 | 利用高效液相色谱法分离碘普罗胺及相关杂质的分离及定量分析方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007065534A1 (de) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur rückgewinnung von für pharmazeutische zwecke geeignetem iopromid aus mutterlaugen |
US7723544B2 (en) * | 2005-12-08 | 2010-05-25 | Bayer Schering Pharma Ag | Process for recovery of iopromide, suitable for pharmaceutical purposes, from mother liquors |
WO2010057765A1 (en) * | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Bracco Imaging Spa | Process for the preparation of iodinated contrast agent |
WO2010064785A2 (en) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for selectively crystallizing a z isomer of iopromide |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
IL110391A (en) | 1993-07-30 | 1998-12-06 | Zambon Spa | Process for the formation of infamidol |
GB9720969D0 (en) | 1997-10-02 | 1997-12-03 | Nycomed Imaging As | Process |
NO20053687D0 (no) * | 2005-07-29 | 2005-07-29 | Amersham Health As | Crystallisation Process. |
NO20053676D0 (no) * | 2005-07-29 | 2005-07-29 | Amersham Health As | Crystallisation Process |
KR101098553B1 (ko) * | 2008-04-30 | 2011-12-26 | 주식회사 엘지생명과학 | 이오프로마이드의 신규한 제조방법 |
-
2009
- 2009-09-09 KR KR1020090085014A patent/KR100976097B1/ko active IP Right Grant
- 2009-10-12 JP JP2011539442A patent/JP5411287B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-12 RU RU2011127392/04A patent/RU2481325C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-10-12 CN CN200980148754.9A patent/CN102239135B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-12 WO PCT/KR2009/005827 patent/WO2010064785A2/en active Application Filing
- 2009-10-12 EP EP09830523.8A patent/EP2370396B1/en not_active Not-in-force
- 2009-10-12 CA CA2744800A patent/CA2744800C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-12 BR BRPI0921244A patent/BRPI0921244A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-10-21 MX MX2011005589A patent/MX2011005589A/es unknown
- 2009-10-21 US US13/132,791 patent/US8541620B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007065534A1 (de) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur rückgewinnung von für pharmazeutische zwecke geeignetem iopromid aus mutterlaugen |
US7723544B2 (en) * | 2005-12-08 | 2010-05-25 | Bayer Schering Pharma Ag | Process for recovery of iopromide, suitable for pharmaceutical purposes, from mother liquors |
WO2010057765A1 (en) * | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Bracco Imaging Spa | Process for the preparation of iodinated contrast agent |
WO2010064785A2 (en) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for selectively crystallizing a z isomer of iopromide |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2010064785A3 (en) | 2010-07-22 |
BRPI0921244A2 (pt) | 2018-06-26 |
US20110245347A1 (en) | 2011-10-06 |
CA2744800A1 (en) | 2010-06-10 |
KR100976097B1 (ko) | 2010-08-16 |
JP2012510510A (ja) | 2012-05-10 |
MX2011005589A (es) | 2011-07-20 |
EP2370396A4 (en) | 2012-04-25 |
US8541620B2 (en) | 2013-09-24 |
EP2370396A2 (en) | 2011-10-05 |
CN102239135B (zh) | 2014-02-12 |
RU2011127392A (ru) | 2013-01-10 |
CN102239135A (zh) | 2011-11-09 |
JP5411287B2 (ja) | 2014-02-12 |
EP2370396B1 (en) | 2019-02-20 |
WO2010064785A2 (en) | 2010-06-10 |
KR20100065064A (ko) | 2010-06-15 |
CA2744800C (en) | 2014-05-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2305635B1 (en) | Formoterol tartrate, process and polymorph | |
KR101888215B1 (ko) | L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조 방법 | |
US9045388B2 (en) | Polymorphs of bromfenac sodium and methods for preparing bromfenac sodium polymorphs | |
KR20120105015A (ko) | 이오딕사놀의 제조 및 정제 | |
RU2481325C2 (ru) | Способ селективной кристаллизации z-изомера иопромида | |
CN109369446A (zh) | 一种高纯度3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸甲酯盐原料药中间体制备方法 | |
EP2311794B1 (en) | Polymorphs of bromfenac sodium and methods for preparing bromfenec sodium polymorphs | |
KR100996769B1 (ko) | 비-이온성 x-선 조영제에 대한 중간체의 결정화에서의 용매 감소 방법 | |
PT101665B (pt) | Processo para a preparacao e purificacao de bis-(1,3-di-hidro-xipropilamida) de acido l-5-(2-hidroxiproppionilamiamino)-2,4,5-triodoisoftalico. | |
KR101083147B1 (ko) | 요오헥솔의 제조 방법 | |
CA2890449C (en) | Purification of x-ray contrast agents | |
CZ20004124A3 (cs) | Způsob výroby S-N-N´-bis-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxamidu | |
JP4190288B2 (ja) | (1rs,2rs)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサノールを単離および精製する方法 | |
JP4536925B2 (ja) | S−n,n′−ビス〔2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル〕−5−〔(2−ヒドロキシ−1−オキソプロピル)アミノ〕−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミドの製造方法 | |
JP4402500B2 (ja) | イオパミドールの精製方法 | |
KR100632470B1 (ko) | 결정성 시부트라민 캄실레이트염과 이의 제조방법 | |
KR20110103711A (ko) | 신규 결정형의 자나미비어 수화물 및 이의 제조방법 | |
NO331657B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av iohexol |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201013 |