CZ20004124A3

CZ20004124A3 - Způsob výroby S-N-N´-bis-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxamidu

Info

Publication number: CZ20004124A3
Application number: CZ20004124A
Authority: CZ
Inventors: Nicola Desantis; Salvatore Incandela
Original assignee: Dibra S. P. A.
Priority date: 1998-05-08
Filing date: 1999-04-26
Publication date: 2002-03-13
Also published as: CN1302288A; DK1075462T3; WO1999058494A2; KR100612480B1; IT1299202B1; ATE243676T1; WO1999058494A3; ITMI981005A1; NO326203B1; ES2201719T3; CN100336800C; DE69909078D1; NO20005616L; AU749785B2; CA2331660A1; CZ293801B6; DE69909078T2; EP1075462A2; KR20010071221A; CA2331660C

Description

Předkládaný vynález se týká způsobu výroby S-N,N’-bis-[2hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl)amino]2.4.6- trijod-1,3-benzendikarboxamidu vzorce (I), známého běžně jako iopamidol, který je nejrozšířenějším jodovaným kontrastním činidlem, který zahrnuje nový způsob syntézy meziproduktu S-N,N’-bis-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[2-(acetyloxy)-1-oxopropyl)amino]2.4.6- trijod-1,3-benzenedikarboxamidu vzorce (II).

Syntéza iopamidolu byla poprvé popsána v GB 1,472,050 a zahrnuje kroky znázorněné na následujícím schématu:

• · • · · ·

- 2 Schéma

KaOH ----►

výtěžek 65 % Cl) a přesně reakce dichloridu kyseliny S-(-)-5-[[2-(acetyloxy)-1-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylové vzorce (III) rozpuštěné v dimethylacetamidu (DMAC) s mírným nadbytkem 2-amino-1,3-propandiolu (běžně nazývaného serinol), také rozpuštěného v dimethylacetamidu, v přítomnosti tributylaminu, za získání sloučeniny (II), S-N,N'-bis-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethylj-5-[(2-(acetyloxy)-1-oxopropyl)-amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendi-karboxamidu.

Poměr mezi sloučeninou (III), serinolem a tributylaminem je 1 : 2,5 : 2, vyjádřeno v ekvivalentech. Tato reakce se provádí při 50 °C, přičemž po několika hodinách se získá požadovaný produkt v 92% výtěžku.

• · • 0 • 000

Zpracování reakční směsi popisované v citovaném patentu zahrnuje odpaření dimethylacetamidu, resuspendování olejovitého zbytku v methylenchloridu, opakované propláchnutí sraženiny horkým methylenchloridem.

Získaný zbytek se potom hydrolyzuje na iopamidol pomocí NaOH, a potom se získaný roztok čistí kationtovou a aniontovou pryskyřicí z forem solí před rekrystalizací z ethylalkoholu.

Hlavní problémy spojené s tímto postupem jsou následující:

destilace rozpouštědla ve vakuu na konci reakce je v průmyslovém měřítku poměrně náročná operace, přičemž DMAC je sloučenina s vysokou teplotou varu (165 °C);

použití DMAC umožní vznik N-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethyl]-N’-dimethyl-5-[(2-hydroxyoxopropyl)aminoj-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxamidu (dále nazývaného jako nečístosta I).

Jde o jednu ze sedmi nečistot iopamidolu popsanou ve Pharmeuropa, díl 6, no. 4, prosinec 1994, str. 343 - 345, jejíž vznik se připisuje v podstatě tvorbě dimethylaminu z DMAC v průběhu reakce;

navíc přináší použití rozpouštědla s tak vysokou teplotou varu problémy, protože stopy rozpouštědla zůstávají v izolovaném pevném produktu, přičemž jeho množství nesmí převýšit 650 ppm (USP limit pro iopamidol).

První pokus o náhradu DMAC byl prováděn v GB 2,272,218 (priorita 27. 10. 1992), ve kterém se popisuje pouze výroba sloučeniny

(II) s použitím jiných rozpouštědel než DMAC, tj. acetonu nebo nižších (C1-C4) alkoholů, v přítomnosti báze, s výhodou tributylaminu.

Jak potvrdili sami vynálezci v následně publikované patentové přihlášce GB 2,311,524, která bude diskutována v následujícím textu, iopamidol získaný z meziproduktu (II) obsahoval také přes přijatelný stupeň čistoty namísto nečistoty I odlišné znečišťující sloučeniny.

Lékaři a úřady, které udělují povolení k distribuci léčiv, požadují léčiva s velmi nízkými obsahy nečistot, aby byla minimalizována jakákoli možná rizika vedlejších účinků nebo toxických účinků na pacienta.

Co se týče jodovaných kontrastních prostředků, tento požadavek je oprávněný vzhledem k celkovému množství podávaného výrobku, které je mnohem vyšší než v případě jiných léčiv. Například injikovaná dávka kontrastního prostředku může dosáhnout a dokonce převýšit 150 g.

U iopamidolu došlo nedávno ke změně požadavků kladených lékopisem (Italian Pharmacopoeia IX, 3. revize 1994; US Pharmacopoeia XXIII, 5. revize, 15/11/1996); iopamidol musí nyní obsahovat maximálně 0,25 % nečistot.

Nedávno zveřejněná britská patentová přihláška GB 2,311,524 (priorita 39. 3. 1996) popisuje alternativní přístup pro získání iopamidolu s těmito vlastnostmi z hlediska čistoty.

GB 2,311,524 popisuje výrobu sloučeniny (I) s použitím N-methylpyrrolidonu jako reakčního rozpouštědla, v přítomnosti báze, s výhodou zvolené ze serinolu, tributylaminu, triethyíaminu nebo anorganického uhličitanu, a uvádí vyšší čistotu získané sloučeniny (II), která se odráží v čistotě hotového iopamidolu.

Výhodné způsoby zahrnují reakci sloučeniny (III) se serinolem v N-methylpyrrolidonu v přítomnosti předem vyčištěného triethyíaminu nebo uhličitanu sodného. Následné zpracování získané suroviny na

baterii iontoměničových pryskyřic (silně kationtová, silně aniontová, silně aniontová, slabě aniontová, jak se popisuje v GB 2,287,024) poskytne konečný produkt iopamidol, který má požadovanou čistotu podle revidovaných požadavků lékopisu.

Ze studia dosavadního stavu techniky tedy vyplývají následující nezbytné požadavky:

je třeba vyhnout se přítomnosti DMAC, a tím také zlepšit profil nečistot přítomných v iopamidolu stejně jako provádění procesu v průmyslovém měřítku;

je třeba dosáhnout snadného odstraňování reakčního rozpouštědla: N-methylpyrrolidonpatří ve skutečnosti do stejné skupiny dipolárních aprotických rozpouštědel jako DMAC a má podobně vysokou teplotu varu; proto je obtížné jeho úplné odstranění.

Podstata vynálezu

Autoři vynálezu překvapivě zjistili, že iopamidol splňující lékopisné požadavky může být připraven způsobem podle vynálezu, který zahrnuje následující kroky:

nový způsob výroby sloučeniny (II);

snadné převedení získané sloučeniny (II) na iopamidol, aniž by se používalo bazické hydrolýzy a komplexních chromatografických čisticích postupů.

Předmětem předkládaného vynálezu je tedy výroba sloučeniny (I), která zahrnuje vytvoření sloučeniny (II) reakcí sloučeniny (III) se samotným serinolem v rozpouštědle zvoleném z nižšího alkoholu a monoalkyletherglykolů ze skupiny rozpouštědel označovaných jako alkylcellosolve, a cyklických, přímých nebo rozvětvených alkyletherů.

„Nižší alkohol“ znamená přímý nebo rozvětvený C2-C5 alkohol, s výhodou sekundární alkohol. Zvláště výhodné jsou t-butanol a sekbutanol.

Mezi glykoly s výhodou patří látky ze skupiny C3 a C7, přičemž zvláště výhodné jsou ethoxyethanol a methoxyethanol.

Cyklické, přímé nebo rozvětvené alkylethery jsou látky ze skupiny C4-C10, které se s výhodou volí ze skupiny: dioxan, diglym a methyl-terc-butylether.

Autoři vynálezu překvapivě zjistili, že reakce prováděná bez přídavku báze, zvláště tributylaminu jako v dosavadním stavu techniky, a v alkoholickém nebo etherovém rozpouštědle, umožní účinně předcházet výše uvedeným problémům souvisejícím s přítomností DMAC a současně poskytnout hotový výrobek, který splňuje požadavky současných lékopisů nebo je dokonce překračuje.

Jak již bylo diskutováno v GB patentové přihlášce 2,311,524 (jak bylo také popsáno ve WO 9214539), v dosavadním stavu již bylo známo, že reakce může být prováděna bez použití báze, s použitím více než čtyř ekvivalentů serinolu, který tedy působí jako akceptor pro kyselinu chlorovodíkovou vytvořenou v průběhu samotné reakce. Reakce se však provádí v DMAC, čímž dochází k výše popisovaným problémům.

GB 2,311,524 ukazuje možné použití nadbytku serinolu jako báze (viz příklad 1, molární poměr serinol/sloučenina (II) = 4,36 : 1), ale jako rozpouštědlo se opět používá N-methylpyrrolidon a ve všech popisovaných příkladech se reakce provádí v atmosféře dusíku, což není podmínka, kterou lze v průmyslovém měřítku snadno reprodukovat, a následná hydrolýza na iopamidol zahrnuje komplikovaný krok čištění přes různé iontoměničové kolony.

Autoři vynálezu překvapivě zjistili, že pokud se serinol přidá ke sloučenině (III) v molárním poměru v rozmezí od 6 do 25, s výhodou

od 8 do 15, přidání báze pro následnou hydrolýzu sloučeniny (II) na iopamidol již není nutné.

Reakční teplota může být v rozmezí od -10 °C do 100 °C, s výhodou od 48 do 85 °C, přičemž v tomto naposledy uvedeném rozmezí teplot se doba reakce překvapivě snižuje na 1 až 6 hod.

Na konci reakce mezi serinolem a sloučeninou (III) (kontrola se provádí HPLC) se rozpouštědlo oddestiluje do sucha při teplotě od 40 do 100 °C, za tlaku 10 až 20 mbar (1 až 2 kPa), čímž se reakce dokončí. Potom se acetátová skupina hydrolyzuje přídavkem vody, s výhodou v množství 2 až 4 kg vody na mol sloučeniny (III), přičemž roztok je již bazický v důsledku přítomnosti nadbytečného serinolu.

Potom se teplota roztoku upraví na 50 až 70 °C, s výhodou 55 až 65 °C, přičemž tato teplota se udržuje po dobu 4 až 8 hod, s výhodou 5 až 7 hod. Nakonec se roztok neutralizuje přídavkem HCI.

Pokud se pracuje způsobem podle předkládaného vynálezu, hotová reakční směs obsahuje navíc ke sloučenině (I) pouze serinol, hydrochlorid serinolu a acetát serinolu.

Tak se dosáhne, že jediným přítomným kationtem je serinol, a dojde tak ke zlepšení procesu odsolování i purifikace iopamidolu.

Nepřítomnost dipolárních aprotických rozpouštědel ve finálním roztoku, která jsou při postupu podle dosavadního stavu vždy přítomná, umožňuje provádění purifikace sloučeniny (I) bez použití poměrně drahých průmyslových zařízení, jako je nanofiltrační jednotka pro předběžné odsolení a odstranění DMAC (viz WO 9214539), nebo baterie kolon uváděná výše pro N-methylpyrrolidon (viz GB 2,311,524).

Způsob podle vynálezu zahrnuje chromatografické čištění na běžné koloně obsahující pevnou fázi zvolenou ze skupiny makroporézních vysoce zesítěných styrenových pryskyřic, s výhodou • ♦ 9

9 9 9 9 • · · · · ·«· . 8 - ··* * ·· ···· ·· ···

Amberlite® XAD 1600, 1600 T a 16 (Rohm & Haas) nebo ekvivalentů jiných výrobců.

Eluce se provádí použitím vody a promývá se až do vymizení sloučeniny při kontrole UV analýzou.

Po zakoncentrování vodné fáze se provádí odsolení na baterii (v řadě za sebou nebo ve směsném loži) složené ze silné kationtové pryskyřice sulfonového typu, regenerované v kyselé formě, a středně silné aniontové pryskyřice typu sekundárního aminu, regenerované v OH formě.

Výhodné kationtové pryskyřice jsou zvolené ze skupiny: Dowex C 350, Amberjet 1200, Amberlite IR 120. Výhodnou aniontovou pryskyřicí je Relite MG 1.

Odsolený roztok se koncentruje a čistí krystalizací z vhodného rozpouštědla, jak je již známo z literatury (GB 1,472,050, GB 2,708,601, US 5,689,002, WO 97/02235, EP 747344).

Serinol se jednoduše oddělí vytěsněním z výše uvedené kationtové pryskyřice pomocí 4% roztoku amoniaku. Eluát amoniakem se zakoncentruje ve vakuu pro odstranění vody a čpavku a potom se krystalizuje způsoby popsanými v italské patentové přihlášce Ml 96 A 002546.

Izolovaný produkt má dostatečně vysokou jakost pro použití při způsobu podle předkládaného vynálezu (viz experimentální část).

lopamidol získaný způsobem podle předkládaného vynálezu má obsah nečistot nepřevyšující 0,25 %, přičemž se používá analýza HPLC, jak se popisuje v lékopisu (viz výše). Nejsou detekovány ani DMAC z předchozích kroků preparace sloučeniny (III), ani další zbytková rozpouštědla (z ostatních kroků syntézy), přičemž stopy rozpouštědla ze zpracování jsou přítomny v množství, která nepřevyšují požadavky stanovené ICH (International Conference on

>··· · · · · · · • · · · · · * ·· ···· · ·

Harmonization) týkající se přítomnosti zbytkových rozpouštědel v léčivech.

Nepřítomnost DMAC nebo jiných dipolárních aprotických rozpouštědel snižuje přítomnost krystalizačního rozpouštědla na přibližně jednu třetinu ve srovnání s dosavadním stavem techniky, protože dipolámí aprotické rozpouštědlo již nezůstává v jiných rozpouštědlech.

Navíc také použití serinolu jako báze odstraňuje spolu s odstraňováním nečistoty I také riziko vytváření S-N,N’-bis-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzen-dikarboxamidu vzorce (IV)

ve kterém je přítomna volná aminová skupina a tato sloučenina tedy patří do skupiny škodlivých aromatických aminů a jakmile se již jednou vytvoří, je velmi obtížné ji od sloučeniny (I) oddělit. Snížení množství tohoto vedlejšího produktu u způsobu podle vynálezu se pravděpodobně dosahuje nižší bazicitou serinolu při komplementární hydrolytické reakci amidu s kyselinou mléčnou v poloze 5.

Následující příklady ilustrují nejlepší experimentální podmínky pro provádění způsobu podle vynálezu.

- 10 Příklady provedení vynálezu

Experimentální část

Příklad 1

Výroba iopamidolu s použitím sek-butanolu při reakci vytváření sloučeniny (II)

127,5 g (0,179 mol) sloučeniny (III) (vyrobené jak bylo popsáno v US 5,672,735) bylo suspendováno v 593 g sek-butanolu v reaktoru za mechanického míchání. Směs byla zahřívána na 55 °C a bylo přidáno 136 g (1,49 mol) serinolu, za udržování této teploty 3 hod. Po této době bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Bylo přidáno 400 g vody, směs byla zahřívána na 55 °C 6 hod pro ukončení zmýdelnění. Po neutralizaci 34% HCI byl vodný roztok eluován vodou na XAD 1600 (500 ml) až do vymizení produktu. Eluát se koncentruje na objem přibližně 1 I a roztok se potom eluuje na kationtové pryskyřici (Dowex C350, 1,2 I regenerované v H⁺ formě) a na aniontové pryskyřici (Relite MG1 1 I, regenerované v OH' formě).

Nakonec byla voda odpařena ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován ze sek-butanolu za získání 128 g (0,16 mol) požadovaného produktu.

Výtěžek; 92 %

Test HPLC; 99,88 % (% plochy)

Metoda HPLC: viz US Pharmacopeia XXIII, 5. revize, 15/11/1996.

Zbytkové rozpouštědlo: sek-BuOH 0,009 %

Metoda GC: podle popisu v US Pharmacopeia XXIII, kapitola „Organic volatile impurities“ Method IV (head space).

• · « ···· · ·

Příklad 2

Výroba iopamidolu s použitím t-butanolu při reakci vytváření sloučeniny (II)

127,5 g (0,179 mol) sloučeniny (III) se suspenduje v 593 g t-butanolu v reaktoru za mechanického míchání. Směs se zahřívá při teplotě 20 °C a přidá se 136 g (1,49 mol) serinolu, za udržování této teploty 4 hod. Po uvedené době se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Přidá se 400 g, směs se zahřívá při 55 °C 6 hod pro ukončení zmýdelnění. Po neutralizaci 34% HCI je vodný roztok eluován vodou na XAD 1600 (500 ml) až do vymizení produktu. Eluát se koncentruje na objem přibližně 1 I a roztok se potom eluuje na kationtové pryskyřici (Dowex C350, 1,2 I, regenerované v H⁺ formě) a na aniontové pryskyřici (Relite MG1 1 I, regenerované v OH' formě.

Nakonec je voda odpařena ve vakuu a zbytek se rekrystalizuje ze sek-butanolu za získání 104 g (0,13 mol) požadovaného produktu.

Výtěžek: 750 %

Test HPLC: 99,75 % (% plochy)

Zbytkové rozpouštědlo: t-BuCH 0,01 %

Příklad 3

Výroba iopamidolu s použitím isopropanolu při reakci vytváření sloučeniny (II)

127,5 g (0,179 mol) sloučeniny (III) se supenduje v 593 g isopropanolu v reaktoru za mechanického míchání. Směs se zahřívá při teplotě 50 °C a přidá se 136 g (1,49 mol) serinolu, za udržování této teploty 4 hod. Po uvedené době je rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Přidá se 400 g vody, směs se zahřívá při 55 °C 6 hod pro ukončení zmýdelnění. Po neutralizaci 34% HCI se vodný roztok eluuje vodou na XAD 1600 (500 ml) až do vymizení produktu. Eluát se • · ··«· , _Λ ♦ · · · · ···

- 12 -·.............· koncentruje na objem přibližně 1 I a roztok se potom eluuje na kationtové pryskyřici (Dowex C350, 1,2 I, regenerované v H⁺ formě) a na aniontové pryskyřici (Relite MG1 1 I, regenerované v OH' formě).

Nakonec je voda odpařena ve vakuu a zbytek je rekrystalizován ze sek-butanolu za získání 122 g (0,157 mol) požadovaného produktu.

Výtěžek: 88 %

Test HPLC: 99,82 % (% plochy)

Zbytkové rozpouštědlo: i-PrOH 0,009 %

Příklad 4

Výroba iopamidolu použitím dioxanu při reakci vytváření sloučeniny (II)

127,5 g (0,179 mol) sloučeniny (III) se suspenduje v 593 g dioxanu v reaktoru za mechanického míchání. Směs se zahřívá na teplotu 30 °C a přidá se 136 g (1,49 mol) serinolu, za udržování teploty 5 hod. Po této době se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Přidá se 400 g vody, směs se zahřívá na 55 °C 6 hod pro ukončení zmýdelnění. Po neutralizaci 34% HCI se vodný roztok eluuje vodou na XAD 1600 (500 ml) až do vymizení produktu. Eluát se koncentruje na objem přibližně 1 I a roztok se potom eluuje na kationtové pryskyřici (Dowex C350, 1,2 I, regenrované v H⁺ formě) a na aniontové pryskyřici (Relite MG1 1 I, regenerované v OH' formě).

Nakonec se voda odpaří ve vakuu a zbytek se rekrystalizuje ze sek-butanolu za získání 97,4 g (0,125 mol) požadovaného produktu.

Výtěžek: 70 %

Test HPLC: 99,77 % (% plochy)

Zbytkové rozpouštědlo: dioxan 0,01 % » 9

4444

- 13 • 4 4

4

4 4

9

4 4 4

444

Příklad 5

Výroba iopamidolu s použitím methyl-terc-butyletheru při reakci vytváření sloučeniny (II)

127,5 g (0,179 mol) sloučeniny (III) se suspenduje v 593 g methyl-terc-butyletheru v reaktoru za mechanického míchání. Směs se zahřívá na teplotu 30 °C a přidá se 136 g (1,49 mol) serinolu, za udržování této teploty 5 hod. Po uvedené době se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Přidá se 400 g vody, směs se zahřívá při 55 °C 6 hod pro ukončení zmýdelnění. Po neutralizaci 34% HCI se vodný roztok eluuje na XAD 1600 (500 ml) vodou až do vymizení produktu. Eluát se koncentruje na objem přibližně 1 I a roztok se potom eluuje na kationtové pryskyřici (Dowex C350 1,2 I, regenerované v H⁺ formě) a na aniontové pryskyřici (Relite MG1 1 I, regenerované v OH' formě.

Nakonec je voda odpařena ve vakuu a zbytek je krystalizován ze sek-butanolu za získání 116,8 g (0,15 mol) požadovaného produktu.

Výtěžek: 84 %

Test HPLC: 99,78 % (% plochy)

Zbytkové rozpouštědlo: methyl-terc-butylether 0,01 %.

Příklad 6

Výroba iopamidolu s použitím 2-methoxyethanolu při reakci vytváření sloučeniny (II)

38,8 g (0,054 mol) sloučeniny (III) bylo suspendováno ve 180 g 2-methoxyethanolu v reaktoru za mechanického míchání. Směs byla zahřívána na 55 °C a bylo přidáno 41,4 g (0,45 mol) serinolu, za udržování této teploty 3 hod. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Bylo přidáno 120 g vody a směs byla zahřívána na 55 °C 6 hod pro ukončení zmýdelnění. Po neutralizaci 34 % HCI se vodný roztok eluuje na XAD 1600 (150 ml) vodou až do vymizení • · ····

- 14 produktu, eluát se koncentruje na objem přibližně 0,5 I a roztok se potom eluuje na kationtové pryskyřici (Dowex C350 0,4 I, regenerované v H⁺ formě) a na aniontové pryskyřici (Relite MG1 0,33 I, regenerované v OH formě).

Nakonec byla voda odpařena ve vakuu a zbytek byl krystalizován z 2-methoxyethanolu za získání 37,3 g (0,048 mol) požadovaného produktu.

Výtěžek: 89 %

Test HPLC: 99,8 % (% plochy)

Zbytkové rozpouštědlo: 2-methoxyethanol 0,0045 %

Příklad 7

Výroba iopamidolu s použitím 2-ethoxyethanolu při reakci vytváření sloučeniny (II)

38,8 g (0,054 mol) sloučeniny (III) se suspenduje v 180 g 2-ethoxyethanolu v reaktoru za mechanického míchání, směs se zahřívá při teplotě 55 °C a přidá se 41,4 g (0,45 mol) serinolu, za udržování této teploty 3 hod. Po uvedené době se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Přidá se 120 g vody, směs se zahřívá při 55 °C 6 hod pro ukončení zmýdelnění. Po neutralizaci 34 % HCl se vodný roztok eluuje na XAD 1600 (150 ml) vodou až do vymizení produktu. Eluát se koncentruje na objem přibližně 0,5 I a roztok se potom eluuje na kationtové pryskyřici (Dowex C350 0,4 I, regenerované v H⁺ formě) a na aniontové pryskyřici (Relite MG1, 0,33 I, regenerované v OH formě).

Nakonec se voda odpaří ve vakuu a zbytek se krystalizuje z 2-methoxyethanolu za získání 38,2 g (0,049 mol) požadovaného produktu.

Výtěžek: 91 %

- 15 ···· φ φ

Test HPLC: 99,83 % (% plochy)

Zbytkové rozpouštědlo: 2-ethoxyethanol 0,009 %

Příklad 8

Izolace serinovu použitá v příkladu 1

Po eluci roztoku produktu získaného podle příkladu 1 na pryskyřici (Dowex C350, 1,2 I, regenerované v H⁺ formě), se vytěsní serinol 750 g roztoku amoniaku s koncentrací 4 % hmotnostních a potom se provede promytí deionizovanou vodou do neutrálního pH. Zbylý roztok se koncentruje při 12 mm Hg (1600 Pa) při teplotě 50 až 60 °C pro odstranění amoniaku za získání zbytku obsahujícího přibližně 5 až 10 % zbytkové vody. Nanese se 250 g suchého 2butanolu a chladí se na 5 °C 3 hod.

Směs se potom zfiltruje a suší při 30 °C v proudu dusíku za získání 85 g serinolu dobré kvality, který může být recyklován při syntéze iopamidolu (test GC: 99,9 %, způsob popsal F. Uggeri a další, Journal of Chromatography, 432, 1988).

Zastupuje:

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby S-N,N’-bis-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethylj-5-[(2-hydroxy-1 -oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendi-karboxamidu vzorce (I), který zahrnuje následující kroky:

a) vytvoří se S-N,N’-bis-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethylj-5-[(2-acetyloxy)-1-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzen-dikarboxamid vzorce (II), přičemž se vychází z dichloridu kyseliny S-(-)-5-[[2-acetyloxy)-1~oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylové (III) a 2-amino-1,3-propandiolu, v rozpouštědle zvoleném ze skupiny C2-C5 alkoholů, monoalkyletherglykolů a přímých nebo rozvětvených cyklických alkyletherů,

b) provede se hydrolýza acetylové skupiny sloučeniny (II) přidáním vody při udržování teploty roztoku v rozmezí 50 až 70 °C po dobu 4 až 8 hod, vyznačující se tím, že molární poměr 2-amino-1,3-propandiolu k dichloridu kyseliny S-(-)-5-[[2-acetyloxy))-1-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendi-karboxylové je v rozmezí od 6 do 25, a do reakční směsi se nepřidává žádná další báze.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije minimální molární poměr 2-amino-1,3propandiolu k dichloridu kyseliny S-(-)-5-[[2-acetyloxy))-1-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylové v rozmezí od 8 do 15.

· · ··♦ «··

- 17 -··· * ·· .........
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se použije přímý nebo rozvětvený C2-C5 alkohol.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, ž e rozpouštědlo se volí ze skupiny C2-C5 sekundárních alkoholů.
5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, ž e rozpouštědlo se volí ze skupiny isopropanolu, sekbutanolu a t-butanolu.
6. Způsob podle některého z nároků 1až2, vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se použije C₃-C₇ glykol-monoalkylether.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, ž e rozpouštědlo se volí z 2-methoxyethanolu a 2ethoxyethanolu.
8. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se použije přímý nebo rozvětvený C4-C10 cyklický alkylether.
9. Způsob podle nároků 1 až 2, vyznačující se tím, že rozpouštědlo se volí ze skupiny dioxan, diglym nebo methyl-terc-butylether.
10. Způsob podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že při výrobě sloučeniny (II) se použije reakční teplota v rozmezí od 48 do 85 °C a reakční doba v rozmezí od 2 do 6 hodin.
11. Způsob podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že navíc se provede neutralizace roztoku získaného v kroku (b) přídavkem HCI a purifikace elucí na makroporézní vysoce zesítěné styrenové pryskyřici a potom na silné kationtové pryskyřici sulfonového typu regenerované v kyselé formě, a na aniontové pryskyřici střední síly typu sekundárního aminu, regenerované v OH' formě.
12. Způsob podle některého z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že hydrolýza v kroku (b) se provádí při teplotě od 55 do 65 °C po dobu 5 až 7 hodin.

Zastupuje: