CZ293801B6

CZ293801B6 - Způsob výroby S@NŹN´@bis@[@@hydroxy@�@}hydroxymethylBethyl]@Q@[}@@hydroxy@�@oxopropylBamino]@@Ź@Ź@@trijod@�Ź@@benzendikarboxamidu

Info

Publication number: CZ293801B6
Application number: CZ20004124A
Authority: CZ
Inventors: Desantisánicola; Incandelaásalvatore
Original assignee: Dibraás@Áp@Áa
Priority date: 1998-05-08
Filing date: 1999-04-26
Publication date: 2004-08-18
Also published as: JP2002517381A; DK1075462T3; ITMI981005A1; CZ20004124A3; CN100336800C; ES2201719T3; CA2331660A1; AU4135699A; KR100612480B1; DE69909078D1; KR20010071221A; NO20005616L; EP1075462A2; PT1075462E; JP4390389B2; NO326203B1; IT1299202B1; CN1302288A; WO1999058494A2; AU749785B2

Abstract

Způsob výroby S@NŹN´@bis@[@@hydroxy@�@}hydroxymethylBethyl]@Q@[}@@hydroxy@�@oxopropylBamino]@@Ź@Ź@@trijod@�Ź@@benzendikarboxamiduŹ který zahrnuje vytvoření S@NŹN´@bis@[@@hydroxy@�@}hydroxymethylBethyl]@Q@[}@@acetyloxy@�@oxopropylBamino]@@Ź@Ź@@trijod@�Ź@@benzendikarboxamiduŹ při kterém se vychází z dichloridu kyseliny S@}@B@Q@[[@@acetyloxy@�@oxopropyl]@amino]@@Ź@Ź@@trijod@�Ź@@benzendikarboxylové a @@amino@�Ź@@propandiolu v rozpouštědleŹ v molárním poměru @@amino@�Ź@@propandiolu@dichloridu v rozmezí od @ do @QŹ přičemž rozpouštědlo se volí ze skupiny nižších alkoholůŹ monoalkyletherglykolů a přímých nebo rozvětvených cyklických alkyletherů a do reakční směsi se nepřidává žádná další bázeŕ

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká způsobu výroby S-N,N'-bis-[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamidu vzorce I, známého běžně jako iopamidol, který je nejrozšířenějším jodovaným kontrastním činidlem, který zahrnuje nový způsob syntézy meziproduktu S-N,N'-bis-[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]5-[2-(acetyloxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l ,3-benzendikarboxamidu vzorce II.

Syntéza iopamidolu byla poprvé popsána v GB 1 472 050 a zahrnuje kroky znázorněné na následujícím schématu:

Schéma

(III)

-------->

tributylamín °C

DMAC

NaOH

-------->

výtěžek 65 % (I)

- 1 CZ 293801 B6 a přesně reakce dichloridu kyseliny S-(-)-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod1,3-benzendikarboxylové vzorce III rozpuštěné v dimethylacetamidu (DMAC) s mírným nadbytkem 2-amino-l,3-propandiolu (běžně nazývaného serinol), také rozpuštěného v dimethylacetamidu, v přítomnosti tributylaminu, za získání sloučeniny II, S-N,N'-bis-[2-hydroxy-l(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-(acetyloxy)-l-oxopropyl)-amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamidu.

Poměr mezi sloučeninou III, serinolem a tributylaminem je 1 : 2,5 : 2, vyjádřeno v ekvivalentech. Tato reakce se provádí při 50 °C, přičemž po několika hodinách se získá požadovaný produkt v 92% výtěžku.

Zpracování reakční směsi popisované v citovaném patentu zahrnuje odpaření dimethylacetamidu, resuspendování olejovitého zbytku v methylenchloridu, opakované propláchnutí sraženiny horkým methylenchloridem.

Získaný zbytek se potom hydrolyzuje na iopamidol pomocí NaOH, a potom se získaný roztok čistí kationtovou a aniontovou pryskyřicí z forem solí před rekrystalizací z ethylalkoholu.

Hlavní problémy spojené s tímto postupem jsou následující:

- destilace rozpouštědla ve vakuu na konci reakce je v průmyslovém měřítku poměrně náročná operace, přičemž DMAC je sloučenina s vysokou teplotou varu (165 °C);

- použití DMAC umožní vznik N-[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]-N'-dimethyl-5-[(2hydroxyoxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamidu (dále nazývaného jako nečistota I).

(nečistota I).

Jde o jednu ze sedmi nečistot iopamidolu popsanou ve Pharmeuropa, díl 6, no. 4, prosinec 1994, str. 343 - 345, jejíž vznik se připisuje v podstatě tvorbě dimethylaminu z DMAC v průběhu reakce;

- navíc přináší použití rozpouštědla s tak vysokou teplotou varu problémy, protože stopy rozpouštědla zůstávají v izolovaném pevném produktu, přičemž jeho množství nesmí převýšit 650 ppm (USP limit pro iopamidol).

První pokus o náhradu DMAC byl prováděn v GB 2 272 218 (priorita 27. 10. 1992), ve kterém se popisuje pouze výroba sloučeniny II s použitím jiných rozpouštědel než DMAC, tj. acetonu nebo nižších (C1-C4) alkoholů, v přítomnosti báze, s výhodou tributylaminu.

-2CZ 293801 B6

Jak potvrdili sami vynálezci v následně publikované patentové přihlášce GB 2 311 524, která bude diskutována v následujícím textu, iopamidol získaný z meziproduktu II obsahoval také přes přijatelný stupeň čistoty namísto nečistoty I odlišné znečišťující sloučeniny.

Lékaři a úřady, které udělují povolení k distribuci léčiv, požadují léčiva s velmi nízkými obsahy nečistot, aby byla minimalizována jakákoli možná rizika vedlejších účinků nebo toxických účinků na pacienta.

Co se týče jodovaných kontrastních prostředků, tento požadavek je oprávněný vzhledem k celkovému množství podávaného výrobku, které je mnohem vyšší než v případě jiných léčiv. Například injikovaná dávka kontrastního prostředku může dosáhnout a dokonce převýšit 150 g.

U iopamidolu došlo nedávno ke změně požadavků kladených lékopisem (Italian PharmacopoeialX, 3. revize 1994; US Pharmacopoeia XXIII, 5. revize, 15/11/1996); iopamidol musí nyní obsahovat maximálně 0,25 % nečistot.

Nedávno zveřejněná britská patentová přihláška GB 2 311 524 (priorita 29. 3. 1996) popisuje alternativní přístup pro získání iopamidolu s těmito vlastnostmi z hlediska čistoty.

GB 2 311 524 popisuje výrobu sloučeniny I s použitím N-methylpyrrolidonu jako reakčního rozpouštědla, v přítomnosti báze, s výhodou zvolené ze serinolu, tributylaminu, triethylaminu nebo anorganického uhličitanu, a uvádí vyšší čistotu získané sloučeniny II, která se odráží v čistotě hotového iopamidolu.

Výhodné způsoby zahrnují reakci sloučeniny III se serinolem v N-methylpyrrolidonu v přítomnosti předem vyčištěného triethylaminu nebo uhličitanu sodného. Následné zpracování získané suroviny na baterii iontoměničových pryskyřic (silně kationtová, silně aniontová, silně aniontová, slabě aniontová, jak se popisuje v GB 2 287 024) poskytne konečný produkt iopamidol, který má požadovanou čistotu podle revidovaných požadavků lékopisu.

Ze studia dosavadního stavu techniky tedy vyplývají následující nezbytné požadavky:

- je třeba vyhnout se přítomnosti DMAC, a tím také zlepšit profil nečistot přítomných v iopamidolu stejně jako provádění procesu v průmyslovém měřítku;

- je třeba dosáhnout snadného odstraňování reakčního rozpouštědla: N-methylpyrrolidon patří ve skutečnosti do stejné skupiny dipolámích aprotických rozpouštědel jako DMAC a má podobně vysokou teplotu varu; proto je obtížné jeho úplné odstranění.

Podstata vynálezu

Překvapivě bylo zjištěno, že iopamidol splňující lékopisné požadavky může být připraven způsobem podle vynálezu, který zahrnuje následující kroky:

- nový způsob výroby sloučeniny II;

- snadné převedení získané sloučeniny II na iopamidol, aniž by se používalo bazické hydrolýzy a komplexních chromatografíckých čisticích postupů.

Předmětem předkládaného vynálezu je tedy výroba sloučeniny I, která zahrnuje vytvoření sloučeniny II reakcí sloučeniny III se samotným serinolem v rozpouštědle zvoleném z nižšího alkoholu a monoalkyletherglykolů ze skupiny rozpouštědel označovaných jako alkylcellosolve, a cyklických, přímých nebo rozvětvených alkyletherů.

-3CZ 293801 B6 „Nižší alkohol“ znamená přímý nebo rozvětvený C2-C5 alkohol, s výhodou sekundární alkohol. Zvláště výhodné jsou r-butanol ase^-butanol.

Mezi glykoly s výhodou patří látky ze skupiny C₃ a C7, přičemž zvláště výhodné jsou ethoxyethanol a methoxyethanol.

Cyklické, přímé nebo rozvětvené alkylethery jsou látky ze skupiny C4-C10, které se s výhodou volí ze skupiny: dioxan, diglym a methyl-Zerc-butylether.

Překvapivě bylo zjištěno, že reakce prováděná bez přídavku báze, zvláště tributylaminu jako v dosavadním stavu techniky, a v alkoholickém nebo etherovém rozpouštědle umožní účinně předcházet výše uvedeným problémům souvisejícím s přítomností DMAC a současně poskytnout hotový výrobek, který splňuje požadavky současných lékopisů, neboje dokonce překračuje.

Jak již bylo diskutováno v GB patentové přihlášce 2 311 524 (jak bylo také popsáno ve WO 9214539), v dosavadním stavu již bylo známo, že reakce může být prováděna bez použití báze, s použitím více než čtyř ekvivalentů serinolu, který tedy působí jako akceptor pro kyselinu chlorovodíkovou vytvořenou v průběhu samotné reakce. Reakce se však provádí v DMAC, čímž dochází k výše popisovaným problémům.

GB 2 311 524 ukazuje možné použití nadbytku serinolu jako báze (viz příklad 1, molámí poměr serinol/sloučenina II = 4,36 : 1), ale jako rozpouštědlo se opět používá N-methylpyrrolidon a ve všech popisovaných příkladech se reakce provádí v atmosféře dusíku, což není podmínka, kterou lze v průmyslovém měřítku snadno reprodukovat, a následná hydrolýza na iopamidol zahrnuje komplikovaný krok čištění přes růstné iontoměničové kolony.

Překvapivě bylo zjištěno, že pokud se serinol přidá ke sloučenině III vmolámím poměru v rozmezí od 6 do 25, s výhodou od 8 do 15, přidání báze pro následnou hydrolýzu sloučeniny II na iopamidol již není nutné.

Reakční teplota může být v rozmezí od -10 °C do 100 °C, s výhodou od 48 do 85 °C, přičemž v tomto naposledy uvedeném rozmezí teplot se doba reakce překvapivě snižuje na 1 až 6 h.

Na konci reakce mezi serinolem a sloučeninou III (kontrola se provádí HPLC) se rozpouštědlo oddestiluje do sucha při teplotě od 40 do 100 °C, za tlaku 1 až 2 kPa (10 až 20 mbar), čímž se reakce dokončí. Potom se acetátová skupina hydrolyzuje přídavkem vody, s výhodou v množství 2 až 4 kg vody na mol sloučeniny III, přičemž roztok je již bazický v důsledku přítomnosti nadbytečného serinolu.

Potom se teplota roztoku upraví na 50 až 70 °C, s výhodou na 55 až 65 °C, přičemž tato teplota se udržuje po dobu 4 až 8 h, s výhodou 5 až 7 h. Nakonec se roztok neutralizuje přídavkem HCl.

Pokud se pracuje způsobem podle předkládaného vynálezu, hotová reakční směs obsahuje navíc ke sloučenině I pouze serinol, hydrochlorid serinolu a acetát serinolu.

Tak se dosáhne, že jediným přítomným kationtem je serinol, a dojde tak ke zlepšení procesu odsolování i purifíkace iopamidolu.

Nepřítomnost dipolámích aprotických rozpouštědel ve finálním roztoku, která jsou při postupu podle dosavadního stavu vždy přítomná, umožňuje provádění purifíkace sloučeniny I bez použití poměrně drahých průmyslových zařízení, jako je nanofíltrační jednotka pro předběžné odsolení a odstranění DMAC (viz WO 9214539), nebo baterie kolon uváděná výše pro N-methylpyrrolidon (viz GB 2 311 524).

-4CZ 293801 B6

Způsob podle vynálezu zahrnuje chromatografícké čištění na běžné koloně obsahující pevnou fázi zvolenou ze skupiny makroporézních vysoce zesítěných styrenových pryskyřic, s výhodou Amberlite® XAD 1600, 1600 T a 16 (Rohm & Haas) nebo ekvivalentů jiných výrobců.

Eluce se provádí použitím vody a promývá se až do vymizení sloučeniny při kontrole UV analýzou.

Po zakoncentrování vodné fáze se provádí odsolení na baterii (v řadě za sebou nebo ve směsném loži) složené ze silné kationtové pryskyřice sulfonového typu, regenerované v kyselé formě, a středně silné aniontové pryskyřice typu sekundárního aminu, regenerované v OH“ formě.

Výhodné kationtové pryskyřice jsou zvolené ze skupiny: Dowex C 350, Amberjet 1200, Amberlite IR 120. Výhodnou aniontovou pryskyřicí je Relite MG 1.

Odsolený roztok se koncentruje a čistí krystalizaci z vhodného rozpouštědla, jak je již známo z literatury (GB 1 472 050, GB 2 708 601, US 5 689 002, WO 97/02235, EP 747344).

Serinol se jednoduše oddělí vytěsněním zvýše uvedené kationtové pryskyřice pomocí 4% roztoku amoniaku. Eluát amoniakem se zakoncentruje ve vakuu pro odstranění vody a čpavku a potom se krystalizuje způsoby popsanými v italské patentové přihlášce MI 96 A 002546.

Izolovaný produkt má dostatečně vysokou jakost pro použití při způsobu podle předkládaného vynálezu (viz experimentální část).

Iopamidol získaný způsobem podle předkládaného vynálezu má obsah nečistot nepřevyšující 0,25 %, přičemž se používá analýza HPLC, jak se popisuje v lékopisu (viz výše). Nejsou detekovány ani DMAC z předchozích kroků preparace sloučeniny III, ani další zbytková rozpouštědla (z ostatních kroků syntézy), přičemž stopy rozpouštědla ze zpracování jsou přítomny v množství, která nepřevyšují požadavky stanovené ICH (Intemational Conference on Harmonization) týkající se přítomnosti zbytkových rozpouštědel v léčivech.

Nepřítomnost DMAC nebo jiných dipolámích aprotických rozpouštědel snižuje přítomnost krystalizačního rozpouštědla na přibližně jednu třetinu ve srovnání s dosavadním stavem techniky, protože dipolámí aprotické rozpouštědlo již nezůstává v jiných rozpouštědlech.

Navíc také použití serinolu jako báze odstraňuje spolu s odstraňováním nečistoty I také riziko vytváření S-N,N'-bis-[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]-5-amino-2,4,6-trijod-l,3benzen-dikarboxamidu vzorce IV

(TV),

-5CZ 293801 B6 ve kterém je přítomna volná aminová skupina a tato sloučenina tedy patří do skupiny škodlivých aromatických aminů a jakmile se již jednou vytvořuje velmi obtížněji od sloučeniny I oddělit Snížení množství tohoto vedlejšího produktu u způsobu podle vynálezu se pravděpodobně dosahuje nižší bazicitou serinolu při komplementární hydrolytické reakci amidu s kyselinou mléčnou v poloze 5.

Následující příklady ilustrují nejlepší experimentální podmínky pro provádění způsobu podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Experimentální část

Příklad 1

Výroba iopamidolu s použitím se^-butanolu při reakci vytváření sloučeniny II

127,5 g (0,179 mol) sloučeniny III (vyrobené jak bylo popsáno v US 5 672 735) bylo suspendováno v 593 g sdr-butanolu v reaktoru za mechanického míchání. Směs byla zahřívána na 55 °C a bylo přidáno 136 g (1,49 mol) serinolu, za udržování této teploty 3 h. Po této době bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Bylo přidáno 400 g vody, směs byla zahřívána na 55 °C 6 h pro ukončení zmýdelnění. Po neutralizaci 34% HCI byl vodný roztok eluován vodou na XAD 1600 (500 ml) až do vymizení produkt. Eluát se koncentruje na objem přibližně 1 1 a roztok se potom eluuje na kationtové pryskyřici (Dowex C350, 1,21 regenerované vH formě) a na aniontové pryskyřici (Relite MG1 1 1, regenerované v OH“ formě).

Nakonec byla voda odpařena ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován ze sefc-butanolu za získání 128 g (0,16 mol) požadovaného produktu.

Výtěžek: 92 %

Test HPLC: 99,88 (% plochy)

Metoda HPLC: viz US Pharmacopeia XXIII, 5. revize, 15/11/1996.

Zbytkové rozpouštědlo: se£-BuOH 0,009 %

Metoda GC: podle popisu v US Pharmacopeia XXIII, kapitola „Organic volatile impurities“ Method IV (head space).

Příklad 2

Výroba iopamidolu s použitím /-butanolu při reakci vytváření sloučeniny II

127,5 g (0,179 mol) sloučeniny III se suspenduje v 593 g /-butanolu v reaktoru za mechanického míchání. Směs se zahřívá při teplotě 20 °C a přidá se 136 g (1,49 mol) serinolu, za udržování této teploty 4 h. Po uvedené době se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Přidá se 400 g, směs se zahřívá při 55 °C 6 h pro ukončení zmýdelnění. Po neutralizaci 34% HCI je vodný roztok eluován vodou na XAD 1600 (500 ml) až do vymizení produktu. Eluát se koncentruje na objem přibližně 1 1 a roztok se potom eluuje na kationtové pryskyřici (Dowex C35O, 1,2 1, regenerované v H* formě) a na aniontové pryskyřici (Relite MG1 1 1, regenerované v OH' formě.

-6CZ 293801 B6

Nakonec je voda odpařena ve vakuu a zbytek se rekrystalizuje ze se£-butanolu za získání 104 g (0,13 mol) požadovaného produktu.

Výtěžek: 750 %

Test HPLC: 99,75 % (% plochy)

Zbytkové rozpouštědlo: t-BuOH 0,01 %

Příklad 3

Výroba iopamidolu s použitím izopropanolu při reakci vytváření sloučeniny II

127,5 g (0,179 mol) sloučeniny III se suspenduje v 593 g izopropanolu v reaktoru za mechanického míchání. Směs se zahřívá při teplotě 50 °C a přidá se 136 g (1,49 mol) serinolu, za udržování této teploty 4 h. Po uvedené době je rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Přidá se 400 g vody, směs se zahřívá při 55 °C 6 h pro ukončení zmýdelnění. Po neutralizaci 34% HCI se vodný roztok eluuje vodou na XAD 1600 (500 ml) až do vymizení produktu. Eluát se koncentruje na objem přibližně 1 1 a roztok se potom eluuje na kationtové pryskyřici (Dowex C350, 1,2 1, regenerované v H* formě) a na aniontové pryskyřici (Relite MG1 1 I, regenerované v OH” formě).

Nakonec je voda odpařena ve vakuu a zbytek je rekrystalizován ze se£-butanolu za získání 122 g (0,157 mol) požadovaného produktu.

Výtěžek: 88 %

Test HPLC: 99,82 % (% plochy)

Zbytkové rozpouštědlo: i-PrOH 0,009 %

Příklad 4

Výroba iopamidolu použitím dioxanu při reakci vytváření sloučeniny II

127,5 g (0,179 mol) sloučeniny III se suspenduje v 593 g dioxanu v reaktoru za mechanického míchání. Směs se zahřívá na teplotu 30 °C a přidá se 136 g (1,49 mol) serinolu, za udržování teploty 5 h. Po této době se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Přidá se 400 g vody, směs se zahřívá na 55 °C 6 h pro ukončení zmýdelnění. Po neutralizaci 34% HCI se vodný roztok eluuje vodou na XAD 1600 (500 ml) až do vymizení produktu. Eluát se koncentruje na objem přibližně 1 1 a roztok se potom eluuje na kationtové pryskyřici (Dowex C350, 1,2 1, regenerované vřT formě) a na aniontové pryskyřici (Relite MG1 1 1, regenerované v OH“ formě).

Nakonec se voda odpaří ve vakuu a zbytek se rekrystalizuje ze seá-butanolu za získání 97,4 g (0,125 mol) požadovaného produktu.

Výtěžek: 70 %

Test HPLC: 99,77 % (% plochy)

Zbytkové rozpouštědlo: dioxan 0,01 %

-7CZ 293801 B6

Příklad 5

Výroba iopamidolu s použitím methyl-terc-butyletheru při reakci vytváření sloučeniny II

127,5 g (0,179 mol) sloučeniny III se suspenduje v 593 g methyl-terc-butyletheru v reaktoru za mechanického míchání. Směs se zahřívá na teplotu 30 °C a přidá se 136 g (1,49 mol) serinolu, za udržování této teploty 5 h. Po uvedené době se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Přidá se 400 g vody, směs se zahřívá při 55 °C 6 h pro ukončení zmýdelnění. Po neutralizaci 34% HCI se vodný roztok eluuje na XAD 1600 (500 ml) vodou až do vymizení produktu. Eluát se koncentruje na objem přibližně 1 1 a roztok se potom eluuje na kationtové pryskyřici (Dowex C350 1,2 1, regenerované vH* formě) a na aniontové pryskyřici (Relite MG1 1 1, regenerované v OH formě).

Nakonec je voda odpařena ve vakuu a zbytek je krystalizován ze sefc-butanolu za získání 116,8 g (0,15 mol) požadovaného produktu.

Výtěžek: 84 %

Test HPLC: 99,78 % (% plochy)

Zbytkové rozpouštědlo: methyl-tórc-butylether 0,01 %.

Příklad 6

Výroba iopamidolu s použitím 2-methoxyethanolu při reakci vytváření sloučeniny II

38,8 g (0,054 mol) sloučeniny III bylo suspendováno ve 180 g 2-methoxyethanolu v reaktoru za mechanického míchání. Směs byla zahřívána na 55 °C a bylo přidáno 41,4 g (0,45 mol) serinolu, za udržování této teploty 3 h. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Bylo přidáno 120 g vody a směs byla zahřívána na 55 °C 6 h pro ukončení zmýdelnění. Po neutralizaci 34 % HCI se vodný roztok eluuje na XAD 1600 (150 ml) vodou až do vymizení produktu, eluát se koncentruje na objem přibližně 0,5 1 a roztok se potom eluuje na kationtové pryskyřici (Dowex C350 0,4 1, regenerované vH¹ formě) a na aniontové pryskyřici (Relite MG1 0,33 1, regenerované v OH formě).

Nakonec byla voda odpařena ve vakuu a zbytek byl kiystalizován z 2-methoxyethanolu za získání 37,3 g (0,048 mol) požadovaného produktu.

Výtěžek: 89 %

Test HPLC: 99,8 % (% plochy)

Zbytkové rozpouštědlo: 2-methoxyethanol 0,0045 %

Příklad 7

Výroba iopamidolu s použitím 2-ethoxyethanolu při reakci vytváření sloučeniny II

38,8 g (0,054 mol) sloučeniny III se suspenduje v 180 g 2-ethoxyethanolu v reaktoru za mechanického míchání. Směs se zahřívá při teplotě 55 °C a přidá se 41,4 g (0,45 mol) serinolu, za udržování této teploty 3 h. Po uvedené době se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Přidá se 120 g vody, směs se zahřívá při 55 °C 6 h pro ukončení zmýdelnění. Po neutralizaci 34 % HCI se vodný roztok eluuje na XAD 1600 (150 ml) vodou až do vymizení produktu. Eluát se koncen

-8CZ 293801 B6 truje na objem přibližně 0,5 1 a roztok se potom eluuje na kationtové pryskyřici (DowexC350 0,4 1, regenerované vlť formě) a na aniontové pryskyřici (Relite MG1, 0,33 1, regenerované v OH^- formě).

Nakonec se voda odpaří ve vakuu a zbytek se krystalizuje z 2-methoxyethanolu za získání 38,2 g (0,049 mol) požadovaného produktu.

Výtěžek: 91 %

Test HPLC: 99,83 % (% plochy)

Zbytkové rozpouštědlo: 2-ethoxyethanol 0,009 %

Příklad 8

Izolace serinovu použitá v příkladu 1

Po eluci roztoku produktu získaného podle příkladu 1 na pryskyřici (Dowex C350, 1,2 1, regenerované v H* formě), se vytěsní serinol 750 g roztoku amoniaku s koncentrací 4 % hmotnostních a potom se provede promytí deionizovanou vodou do neutrálního pH. Zbylý roztok se koncentruje při 12 mm Hg (1600 Pa) při teplotě 50 až 60 °C pro odstranění amoniaku za získání zbytku obsahujícího přibližně 5 až 10 % zbytkové vody. Nanese se 250 g suchého 2-butanolu a chladí se na 5 °C 3 h.

Směs se potom zfiltruje a suší při 30 °C v proudu dusíku za získání 85 g serinolu dobré kvality, který může být recyklován při syntéze iopamidolu (test GC: 99,9 % způsob popsal F. Uggeri a další, Joumal of Chromatography, 432,1988).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby S-N,N'-bis-[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-ethyl]-5-[(2-hydroxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamidu, který zahrnuje následující kroky:

a) vytvoří se S-N,N'-bis-[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-ethyl]-5-[(2-acetyloxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamid, přičemž se vychází zdichloridu kyseliny S-(-)-5-[(2-acetyloxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové a 2-amino1,3-propandiolu, v rozpouštědle zvoleném ze skupiny C₂-C₅ alkoholů, monoalkyletherglykolů a přímých nebo rozvětvených cyklických alkyletherů,

b) provede se hydrolýza acetylové skupiny sloučeniny II přidáním vody při udržování teploty roztoku v rozmezí 50 až 70 °C po dobu 4 až 8 h, vyznačující se tím, že molámí poměr 2-amino-l ,3-propandiolu k dichloridu kyseliny S-(-)-5-[(2-acetyloxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6—trijod—1,3-benzendikarboxylové je v rozmezí od 6 do 25, a do reakční směsi se nepřidává žádná další báze.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije minimální molámí poměr 2-amino-l,3-propandiolu kdichloridu kyseliny S-(-)-5-[(2-acetyloxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové v rozmezí od 8 do 15.

-9CZ 293801 B6
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se použije přímý nebo rozvětvený C₂-C₅ alkohol.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že rozpouštědlo se volí ze skupiny C7-C5 sekundárních alkoholů.
5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že rozpouštědlo se volí ze skupiny izopropanolu, sefc-butanolu a Z-butanolu.
6. Způsob podle některého z nároků 1 až 2, vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se použije C3-C7 glykol-monoalkylether.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že rozpouštědlo se volí z 2methoxyethanolu a 2-ethoxyethanolu.
8. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se použije přímý nebo rozvětvený C4-C10 cyklický alkylether.
9. Způsob podle nároků laž2, vyznačující se tím, že rozpouštědlo se volí ze skupiny dioxan, diglym nebo methyl-/erc-butylether.
10. Způsob podle některého z nároků laž9, vyznačující se tím, že při výrobě sloučeniny II se volí reakční teplota v rozmezí od 48 do 85 °C a reakční doba v rozmezí od 2 do 6 hodin.
11. Způsob podle některého z nároků lažlO, vyznačující se tím, že se navíc provede neutralizace roztoku získaného v kroku (b) přídavkem HC1 a purifikace elucí na makroporézní vysoce zesítěné styrenové pryskyřici a potom na silné kationtové pryskyřici sulfonového typu regenerované v kyselé formě, a na aniontové pryskyřici střední síly typu sekundárního aminu, regenerované v OH formě.
12. Způsob podle některého z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že hydrolýza v kroku (b) se provádí při teplotě od 55 do 65 °C po dobu 5 až 7 hodin.

Konec dokumentu