JP4390389B2 - Ｓ−ｎ，ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドを製造する方法 - Google Patents
Ｓ−ｎ，ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドを製造する方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
本発明は、より一般的にはイオパミドール（Iopamidol）として知られ、最も広く市場で売られている、ヨウ素化された造影剤である、式（I）のＳ−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドを製造する、式（II）の中間体Ｓ−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドの合成のための、新規な工程を含む方法に関する。
【０００２】
【化１】
【０００３】
Iopamidolの合成は、最初にＧＢ１，４７２，０５０に記載され、下記の反応式：
【０００４】
【化２】
【０００５】
に示され、そして正確には、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）に溶解した式（III）のＳ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジクロリドの、同様にジメチルアセトアミドに溶解した、僅かに過剰の２−アミノ−１，３−プロパンジオール（一般にセリノール（Serinol）といわれる）との、トリブチルアミンの存在における反応が、式（II）のＳ−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドを与える工程を含む。
【０００６】
化合物（III）、セリノールおよびトリブチルアミンの比率は、当量で示して、１：２．５：２である。反応は５０℃で実施され、数時間後に、希望する生成物を収率９２％で得る。
【０００７】
引用された特許に記載された反応混合物の処理は、ジメチルアセトアミドを揮発させて、油状の残留物を塩化メチレンに懸濁させ、熱塩化メチレンで沈殿を繰返し溶解させることを含む。
【０００８】
得られた残留物は、ついでＮａＯＨで加水分解してIopamidolとし、得られた溶液を、続いてカチオン性およびアニオン性樹脂で処理することにより、エチルアルコールから再結晶される前に、塩から精製することを可能にする。
【０００９】
この方法の主要な問題点は、次のとおりである。
【００１０】
−反応の終りに、減圧下に溶媒を蒸留することは、ＤＭＡＣが高沸点（１６５℃）なので、工業的な見地からはまったく面倒である。
【００１１】
−ＤＭＡＣの使用は、Pharmeuropa，６巻、４号（1994．12月）343-345に記載されたIopamidolの７種の不純物の１種で、反応の処理の間に、ＤＭＡＣによってジメチルアミンが精製することに基本的に起因する、Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−Ｎ′−ジメチル−５−〔（２−ヒドロキシオキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド
【００１２】
【化３】
【００１３】
（以後、不純物Ｉという）の発生をもたらす。
【００１４】
−さらに、このような高沸点溶媒の使用は、まったく面倒で困難であるため、溶媒の痕跡が、回収された個体生成物に残存するが、痕跡は、６５０ppm（ＵＳＰのIopamidolについての限界値）を越えることはない。
【００１５】
ＤＭＡＣを置き換える最初の試みは、ＧＢ２，２７２，２１８（優先権1992．10．27）でなされ、そこでは、ＤＭＡＣとは異なる溶媒、すなわちアセトンまたは低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルコールを用いた、塩基、好ましくはトリブチルアミンの存在下における、単なる化合物（II）の製造が記載されている。
【００１６】
本発明者によって承知されているように、次に刊行された特許で、下記が論議されたＧＢ出願２，３１１，５２４に、中間体（II）から得られるIopamidolは、受け入れられ得る純度の品質を有しながら、不純物Ｉの代わりに他の不純物を有する。
【００１７】
医師、および医薬の市場取引の認可を与える当局は、患者に対しての、包含する副作用または毒性効果のリスクを最小限にするために、非常に低い不純物のレベルを規定している。
【００１８】
ヨウ素化された造影剤に関するかぎり、このような規定は、投与される生成物の、他の薬剤よりはなはだ多い全量による。例として、造影剤の注射量は、１５０gを越える量に達することもある。
【００１９】
事実、Iopamidolは、最近になって、その薬局方の規定の変更（イタリア薬局方IX、３版、1994；米国薬局方XXIII、５版、1996．11．15）を受け、それは現在、不純物の含有量が、最大０．２５％になっている。
【００２０】
最近刊行されたＧＢ出願２，３１１，５２４（優先権1996．3．29）には、このような純度特性のIopamidolを得るための、代わりの取組み方を開示している。
【００２１】
ＧＢ２，３１１，５２４には、Iopamidolの最終純度に反映する、得られる化合物（II）のより高い純度を求めて、反応溶媒としてＮ−メチルピロリドンを用いる、塩基の存在下、好ましくはセリノール、トリブチルアミン、トリエチルアミンまたは無機炭酸塩の存在下における、化合物（I）の製造を記載している。
【００２２】
好ましい方法は、Ｎ−メチルピロリドン中の、あらかじめ精製したトリエチルアミンまたは炭酸ナトリウムの存在下における、化合物（III）のセリノールとの反応を含む。得られた粗生成物を、続いてイオン交換樹脂の組合せ（ＧＢ２，２８７，０２４に記載されているように、強カチオン性、弱アニオン性、強アニオン性、弱アニオン性）による処理で、改正された薬局方の規定によって公示された純度をもつ最終化合物Iopamidolが得られる。
【００２３】
したがって、先行技術の検討から、下記を推進することの緊急性は、明らかである。
【００２４】
−ＤＭＡＣの存在を避け、それによってまたIopamidol中に存在する不純物の全体像を改良しつつ、工業的方法を実施すること。
【００２５】
−反応溶媒を容易に除去すること。Ｎ−メチルピロリドンは、事実、ＤＭＡＣと同じ種類の双極性非プロトン溶媒に属し、同様の高い沸点を有し、それゆえ、完全に除去することは難しい。
【００２６】
本発明者らは、予期しなかったことに、薬局方の規定を満たすIopamidolが、下記を含む方法によって製造できることを見出した。
−化合物（II）を製造する新規な方法；
−得られた化合物（II）を、塩基性加水分解および複雑なクロマトグラフ的処理を含まない、Iopamidolへの容易な転換。
【００２７】
それゆえ、本発明の目的は、化合物（III）を、低級アルコールおよびアルキルセロソルブ類の種類であるグリコールモノアルキルエーテル類、ならびに環状、直鎖状または分岐状アルキルエーテル類から選ばれる溶媒中で、油状セリノールと反応させる、化合物（II）の形成を含む、化合物（I）の製造である。
【００２８】
「低級アルコール」とは、直鎖状または分岐状のＣ2〜Ｃ5アルコール、特に第二級アルコールを意味する。特に好ましいものは、ｔ−ブタノールおよびｓ−ブタノールである。
【００２９】
グリコール類は、好ましくはＣ3〜Ｃ7を含み、エトキシエタノールおよびメトキシエタノールが特に好ましい。
【００３０】
環状、直鎖状または分岐状のアルキルエーテル類は、Ｃ4〜Ｃ10であり、それらは、好ましくはジオキサン、ジグリムおよびメチルｔ−ブチルエーテルからなる群より選ばれる。
【００３１】
本発明者らは、予期しなかったことに、塩基、特に先行技術のようにトリブチルアミンを添加せずに、そしてアルコール性またはエーテル溶媒中で実施された反応が、ＤＭＡＣの存在に関しての上記の問題を効果的に克服することを可能にし、同時に、純度特性が現在の薬局方の規定に合致するか、それ以上でさえある最終生成物を提供することを見出した。
【００３２】
すでにＧＢ特許出願２，３１１，５２４について論じたように（ＷＯ９２１４５３９における記述と同様に）、反応が、塩基の使用なしに、反応自体の間に形成される塩酸の受容体として働く、４当量を越えるセリノールを使用して実施できることは、先行技術にすでに知られている。しかしながら、該反応は、ＤＭＡＣ中で実施され、したがって前述のような問題を包含している。
【００３３】
ＧＢ２，３１１，５２４自身は、塩基として、過剰量のセリノールを使用する可能性をもくろんだ（実施例１参照、セリノール／化合物（II）のモル比＝４．３６：１）ものであるが、溶媒は、いずれにしてもＮ−メチルピロリドンであって、すべての記載された実施例で、反応は、工業的に再現するのが容易ではない条件である窒素雰囲気下で実施され、続くIopamidolへの加水分解は、異なるイオン交換樹脂のカラムを通す、面倒な工程を含んでいる。
【００３４】
本発明者らは、予期しなかったことに、セリノールを、化合物（III）に対するモル比が６〜２５の範囲、好ましくは８〜１５の範囲で添加するときに、続く化合物（II）のIopamidolへの加水分解で、塩基の添加がもはや必要でないことを見出した。
【００３５】
反応温度は、−１０℃〜１００℃、好ましくは４８〜８５℃の範囲であることができ、この最後の範囲で、反応時間は、予期しなかったことに、１〜６時間に短縮された。
【００３６】
セリノールと化合物（III）の間の反応の終点は、ＨＰＬＣ分析によって確認し、溶媒を、乾燥するまで、１０〜２０mbarの圧力下に、４０〜１００℃で留去し、そのようにして反応を完結させる。その後、酢酸基を、水の添加によって、好ましくは、過剰のセリノールの存在によりすでに塩基性の溶液になっている化合物（III）１モル当たり２〜４kgの量の水によって、加水分解する。
【００３７】
ついで、溶液を５０〜７０℃、好ましくは５５〜６５℃にし、その温度に４〜８時間、好ましくは５〜７時間保つ。最後に、ＨＣｌの添加によって、溶液を中和する。
【００３８】
本発明の方法による操作によって、最終反応混合物は、化合物（I）のほかに、セリノール、セリノール塩化水素塩およびセリノール酢酸塩のみを含有する。
【００３９】
この方法によって、存在するカチオンはセリノールのみであり、それゆえ、Iopamidolの精製と同様に、脱塩工程が改良される。
【００４０】
最終溶液において、先行技術においては逆に常に存在している双極性非プロトン溶媒が存在しないことは、予備脱塩およびＤＭＡＣの除去（ＷＯ９２１４５３９を参照）のためのナノろ過装置、またはＮ−メチルピロリドンのための前述のカラムの組合せ（ＧＢ２，３１１，５２４を参照）のような、より高価な工業的装置の使用なしに、化合物（I）の精製を実施することを可能にする。
【００４１】
本発明の方法は、マクロ多孔性で高度に架橋したスチレン樹脂、好ましくはAmberlite（登録商標）XAD 1600、1600 Tおよび16（Rohm & Haas）、または他の製造業者によって市販されている同等品からなる群より選ばれる固体相を含む通常のカラムで、クロマトグラフィー的に精製することを包含する。
【００４２】
溶離は、水とともに実施し、ＵＶ分析によって化合物の消失が確認されるまで、洗浄する。
【００４３】
水相を濃縮した後、酸型に再生されたスルホン酸タイプの強カチオン性樹脂、およびＯＨ-型に再生された第二級アミン型の弱アニオン性樹脂の組合せ（直列または混合床で）の手段によって、脱塩を遂行する。
【００４４】
好ましいカチオン性樹脂は、Dowex C 350、Amberjet 1200、amberlite 1200からなる群より選ばれる。好ましいアニオン性樹脂は、Relite MG 1である。
【００４５】
脱塩された溶液を濃縮し、すでに文献（ＧＢ１，４７２，０５０、ＧＢ２，７０８，６０１、ＵＳ５，６８９，００２、ＷＯ９７／０２２３５およびＥＰ７４７３４４）に知られている適切な溶媒から、結晶化によって精製する。
【００４６】
セリノールを、単に、上記のカチオン性樹脂から、４％アンモニア溶液とともに置き換えることによって回収する。アンモニア溶離液を、真空下に濃縮して水を除き、ついでイタリア特許出願ＭＩ９６Ａ００２５４６に記載された手順に従って結晶化する。
【００４７】
回収された生成物は、本発明の方法（実験の部を参照）に用いられるような品質を有する。
【００４８】
本発明の方法によって得られるIopamidolは、薬局方（前記を参照）に記載されているように、ＨＰＬＣ分析によって０．２５％を越えない不純物含有量を有する。先の化合物（III）の製造工程からのＤＭＡＣや、他の残留溶媒（他の合成工程からの）は検出されず、反応溶媒の痕跡は、医薬中の残留溶媒の存在に関して、ＩＣＨ（調和に関する国際会議、International Conference on Harmonization）によって確立された規定より高くない量で存在している。
【００４９】
ＤＭＡＣや、他の双極性非プロトン溶媒が存在しないことは、双極性非プロトン溶媒が溶媒を保持することがないので、先行技術と比較して、結晶化溶媒の存在を約１／３に減少させる。
【００５０】
そのうえ、セリノールを塩基として用いることは、不純物Ｉの除去に加えて、式（IV）：
【００５１】
【化４】
【００５２】
のＳ−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドの形成の危険性もまた減少させる。それには遊離アミノ基が存在し、したがってそのような化合物は、有害な芳香族アミンの分類に属し、そして、いったんそれが形勢されると、化合物（I）から分離することは、非常に困難である。本発明の方法におけるこの副生物の減少は、乳酸によるアミドの５−位の追加の加水分解反応において、セリノールのより低い塩基性によるものであろう。
【００５３】
以下の実施例は、本発明の方法を実施する最良の実験条件を説明する。
【００５４】
実験の部
実施例１ 化合物（II）の形成反応にｓ−ブタノールを用いるIopamidolの製造
化合物（III）（ＵＳ５，６７２，７３５によって製造された）１２７．５g（０．１７９mol）を、機械的攪拌のもとに、反応器中のｓ−ブタノール５９３gに分散させた。混合物を、温度５５℃に加熱し、セリノール１３６g（１．４９mol）を添加し、この温度に３時間保った。上記の時間の後、減圧で溶媒を留去した。水４００gを添加し、５５℃に６時間加熱して、けん化を完成させた。３４％ＨＣｌによる中和の後、水溶液を、XAD 1600（５００ml）上で、生成物が消失するまで水で溶離した。溶離液を、体積約１Lまで濃縮し、ついで溶液をカチオン性樹脂（Dowex C350、１．２L、Ｈ+型に再生された）上およびアニオン性樹脂（Relite MG 1、１L、ＯＨ-型に再生された）上で溶離した。
【００５５】
最後に、真空下に水を留去し、残留物をｓ−ブタノールから結晶化して、目的生成物１２８g（０．１６mol）を得た。
収率：９２％
ＨＰＬＣ純度：９９．８８％（面積％）
ＨＰＬＣの方法：ＵＳ薬局方 XXIII、５版、15/11/1996参照
残存溶媒：ｓ−ブタノール０．００９％
ＧＣの方法：ＵＳ薬局方 XXIII、「有機揮発性不純物」の章、Method IV (head space)参照
【００５６】
実施例２ 化合物（II）の形成反応にｔ−ブタノールを用いるIopamidolの製造
化合物（III）１２７．５g（０．１７９mol）を、機械的攪拌のもとに、反応器中のｔ−ブタノール５９３gに分散させた。混合物を、温度２０℃に加熱し、セリノール１３６g（１．４９mol）を添加し、この温度に４時間保った。上記の時間の後、減圧で溶媒を留去した。水４００gを添加し、５５℃に６時間加熱して、けん化を完成させた。３４％ＨＣｌによる中和の後、水溶液を、XAD 1600（５００ml）上で、生成物が消失するまで水で溶離した。溶離液を、体積約１Lまで濃縮し、ついで溶液をカチオン性樹脂（Dowex C350、１．２L、Ｈ+型に再生された）上およびアニオン性樹脂（Relite MG 1、１L、ＯＨ-型に再生された）上で溶離した。
【００５７】
最後に、真空下に水を留去し、残留物をｓ−ブタノールから結晶化して、目的生成物１０４g（０．１３mol）を得た。
収率：７５％
ＨＰＬＣ純度：９９．７５％（面積％）
残存溶媒：ｔ−ブタノール０．０１％
【００５８】
実施例３ 化合物（II）の形成反応にイソプロパノールを用いるIopamidolの製造
化合物（III）１２７．５g（０．１７９mol）を、機械的攪拌のもとに、反応器中のイソプロパノール５９３gに分散させた。混合物を、温度５０℃に加熱し、セリノール１３６g（１．４９mol）を添加し、この温度に４時間保った。上記の時間の後、減圧で溶媒を留去した。水４００gを添加し、５５℃に６時間加熱して、けん化を完成させた。３４％ＨＣｌによる中和の後、水溶液を、XAD 1600（５００ml）上で、生成物が消失するまで水で溶離した。溶離液を、体積約１Lまで濃縮し、ついで溶液をカチオン性樹脂（Dowex C350、１．２L、Ｈ+型に再生された）上およびアニオン性樹脂（Relite MG 1、１L、ＯＨ-型に再生された）上で溶離した。
【００５９】
最後に、真空下に水を留去し、残留物をｓ−ブタノールから結晶化して、目的生成物１２２．４g（０．１５７mol）を得た。
収率：８８％
ＨＰＬＣ純度：９９．８２％（面積％）
残存溶媒：イソプロパノール０．００９％
【００６０】
実施例４ 化合物（II）の形成反応にジオキサンを用いるIopamidolの製造
化合物（III）１２７．５g（０．１７９mol）を、機械的攪拌のもとに、反応器中のジオキサン５９３gに分散させた。混合物を、温度３０℃に加熱し、セリノール１３６g（１．４９mol）を添加し、この温度に５時間保った。上記の時間の後、減圧で溶媒を留去した。水４００gを添加し、５５℃に６時間加熱して、けん化を完成させた。３４％ＨＣｌによる中和の後、水溶液を、XAD 1600（５００ml）上で、生成物が消失するまで水で溶離した。溶離液を、体積約１Lまで濃縮し、ついで溶液をカチオン性樹脂（Dowex C350、１．２L、Ｈ+型に再生された）上およびアニオン性樹脂（Relite MG 1、１L、ＯＨ-型に再生された）上で溶離した。
【００６１】
最後に、真空下に水を留去し、残留物をｓ−ブタノールから結晶化して、目的生成物９７．４g（０．１２５mol）を得た。
収率：７０％
ＨＰＬＣ純度：９９．７７％（面積％）
残存溶媒：ジオキサン０．０１％
【００６２】
実施例５ 化合物（II）の形成反応にメチルｔ−ブチルエーテルを用いるIopamidolの製造
化合物（III）１２７．５g（０．１７９mol）を、機械的攪拌のもとに、反応器中のメチルｔ−ブチルエーテル５９３gに分散させた。混合物を、温度３０℃に加熱し、セリノール１３６g（１．４９mol）を添加し、この温度に５時間保った。上記の時間の後、減圧で溶媒を留去した。水４００gを添加し、５５℃に６時間加熱して、けん化を完成させた。３４％ＨＣｌによる中和の後、水溶液を、XAD 1600（５００ml）上で、生成物が消失するまで水で溶離した。溶離液を、体積約１Lまで濃縮し、ついで溶液をカチオン性樹脂（Dowex C350、１．２L、Ｈ+型に再生された）上およびアニオン性樹脂（Relite MG 1、１L、ＯＨ-型に再生された）上で溶離した。
【００６３】
最後に、真空下に水を留去し、残留物をｓ−ブタノールから結晶化して、目的生成物１１６．８g（０．１５mol）を得た。
収率：８４％
ＨＰＬＣ純度：９９．７８％（面積％）
残存溶媒：メチルｔ−ブチルエーテル０．０１％
【００６４】
実施例６ 化合物（II）の形成反応に２−メトキシエタノールを用いるIopamidolの製造
化合物（III）３８．８g（０．０５４mol）を、機械的攪拌のもとに、反応器中の２−メトキシエタノール１８０gに分散させた。混合物を、温度５５℃に加熱し、セリノール４１．４g（０．４５mol）を添加し、この温度に３時間保った。上記の時間の後、減圧で溶媒を留去した。水１２０gを添加し、５５℃に６時間加熱して、けん化を完成させた。３４％ＨＣｌによる中和の後、水溶液を、XAD 1600（１５０ml）上で、生成物が消失するまで水で溶離した。溶離液を、体積約１Lまで濃縮し、ついで溶液をカチオン性樹脂（Dowex C350、０．４L、Ｈ+型に再生された）上およびアニオン性樹脂（Relite MG 1、０．３３L、ＯＨ-型に再生された）上で溶離した。
【００６５】
最後に、真空下に水を留去し、残留物を２−メトキシエタノールから結晶化して、目的生成物３７．３g（０．０４８mol）を得た。
収率：８９％
ＨＰＬＣ純度：９９．８％（面積％）
残存溶媒：２−メトキシエタノール０．００４５％
【００６６】
実施例７ 化合物（II）の形成反応に２−エトキシエタノールを用いるIopamidolの製造
化合物（III）３８．８g（０．０５４mol）を、機械的攪拌のもとに、反応器中の２−エトキシエタノール１８０gに分散させた。混合物を、温度５５℃に加熱し、セリノール４１．４g（０．４５mol）を添加し、この温度に３時間保った。上記の時間の後、減圧で溶媒を留去した。水１２０gを添加し、５５℃に６時間加熱して、けん化を完成させた。３４％ＨＣｌによる中和の後、水溶液を、XAD 1600（１５０ml）上で、生成物が消失するまで水で溶離した。溶離液を、体積約０．５Lまで濃縮し、ついで溶液をカチオン性樹脂（Dowex C350、０．４L、Ｈ+型に再生された）上およびアニオン性樹脂（Relite MG 1、０．３３L、ＯＨ-型に再生された）上で溶離した。
【００６７】
最後に、真空下に水を留去し、残留物を２−メトキシエタノールから結晶化して、目的生成物３８．２g（０．０４９mol）を得た。
収率：９１％
ＨＰＬＣ純度：９９．８３％（面積％）
残存溶媒：２−エトキシエタノール０．００９％
【００６８】
実施例８ 実施例１で用いたセリノールの回収
実施例１に記載したようにして得られた生成物の溶液を、樹脂（Dowex C350、１．２L、Ｈ+型に再生された）上で溶離した後、セリノールをアンモニア４重量％溶液７５０gで置き換え、続いて脱イオン水で、ｐＨが中性になるまで洗浄した。得られた溶液を、１．６kPa｛１２Torr｝において、５０〜６０℃の温度で、残留物が約５〜１０％の残存水を含有するまで濃縮して、アンモニアを除去した。乾燥２−ブタノールを加え、５℃に３時間冷却した。
【００６９】
ついで混合物をろ過し、窒素気流下に、３０℃で乾燥して、良品質のセリノール８５gを得て（ＧＣ純度：９９．９％、F. Uggeriら，Journal of Chromatography, 432, 1988に記載の方法による）、Iopamidolの合成に再循環することができた。
本発明は、より一般的にはイオパミドール（Iopamidol）として知られ、最も広く市場で売られている、ヨウ素化された造影剤である、式（I）のＳ−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドを製造する、式（II）の中間体Ｓ−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドの合成のための、新規な工程を含む方法に関する。
【０００２】
【化１】
Iopamidolの合成は、最初にＧＢ１，４７２，０５０に記載され、下記の反応式：
【０００４】
【化２】
に示され、そして正確には、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）に溶解した式（III）のＳ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジクロリドの、同様にジメチルアセトアミドに溶解した、僅かに過剰の２−アミノ−１，３−プロパンジオール（一般にセリノール（Serinol）といわれる）との、トリブチルアミンの存在における反応が、式（II）のＳ−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドを与える工程を含む。
【０００６】
化合物（III）、セリノールおよびトリブチルアミンの比率は、当量で示して、１：２．５：２である。反応は５０℃で実施され、数時間後に、希望する生成物を収率９２％で得る。
【０００７】
引用された特許に記載された反応混合物の処理は、ジメチルアセトアミドを揮発させて、油状の残留物を塩化メチレンに懸濁させ、熱塩化メチレンで沈殿を繰返し溶解させることを含む。
【０００８】
得られた残留物は、ついでＮａＯＨで加水分解してIopamidolとし、得られた溶液を、続いてカチオン性およびアニオン性樹脂で処理することにより、エチルアルコールから再結晶される前に、塩から精製することを可能にする。
【０００９】
この方法の主要な問題点は、次のとおりである。
【００１０】
−反応の終りに、減圧下に溶媒を蒸留することは、ＤＭＡＣが高沸点（１６５℃）なので、工業的な見地からはまったく面倒である。
【００１１】
−ＤＭＡＣの使用は、Pharmeuropa，６巻、４号（1994．12月）343-345に記載されたIopamidolの７種の不純物の１種で、反応の処理の間に、ＤＭＡＣによってジメチルアミンが精製することに基本的に起因する、Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−Ｎ′−ジメチル−５−〔（２−ヒドロキシオキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド
【００１２】
【化３】
（以後、不純物Ｉという）の発生をもたらす。
【００１４】
−さらに、このような高沸点溶媒の使用は、まったく面倒で困難であるため、溶媒の痕跡が、回収された個体生成物に残存するが、痕跡は、６５０ppm（ＵＳＰのIopamidolについての限界値）を越えることはない。
【００１５】
ＤＭＡＣを置き換える最初の試みは、ＧＢ２，２７２，２１８（優先権1992．10．27）でなされ、そこでは、ＤＭＡＣとは異なる溶媒、すなわちアセトンまたは低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルコールを用いた、塩基、好ましくはトリブチルアミンの存在下における、単なる化合物（II）の製造が記載されている。
【００１６】
本発明者によって承知されているように、次に刊行された特許で、下記が論議されたＧＢ出願２，３１１，５２４に、中間体（II）から得られるIopamidolは、受け入れられ得る純度の品質を有しながら、不純物Ｉの代わりに他の不純物を有する。
【００１７】
医師、および医薬の市場取引の認可を与える当局は、患者に対しての、包含する副作用または毒性効果のリスクを最小限にするために、非常に低い不純物のレベルを規定している。
【００１８】
ヨウ素化された造影剤に関するかぎり、このような規定は、投与される生成物の、他の薬剤よりはなはだ多い全量による。例として、造影剤の注射量は、１５０gを越える量に達することもある。
【００１９】
事実、Iopamidolは、最近になって、その薬局方の規定の変更（イタリア薬局方IX、３版、1994；米国薬局方XXIII、５版、1996．11．15）を受け、それは現在、不純物の含有量が、最大０．２５％になっている。
【００２０】
最近刊行されたＧＢ出願２，３１１，５２４（優先権1996．3．29）には、このような純度特性のIopamidolを得るための、代わりの取組み方を開示している。
【００２１】
ＧＢ２，３１１，５２４には、Iopamidolの最終純度に反映する、得られる化合物（II）のより高い純度を求めて、反応溶媒としてＮ−メチルピロリドンを用いる、塩基の存在下、好ましくはセリノール、トリブチルアミン、トリエチルアミンまたは無機炭酸塩の存在下における、化合物（I）の製造を記載している。
【００２２】
好ましい方法は、Ｎ−メチルピロリドン中の、あらかじめ精製したトリエチルアミンまたは炭酸ナトリウムの存在下における、化合物（III）のセリノールとの反応を含む。得られた粗生成物を、続いてイオン交換樹脂の組合せ（ＧＢ２，２８７，０２４に記載されているように、強カチオン性、弱アニオン性、強アニオン性、弱アニオン性）による処理で、改正された薬局方の規定によって公示された純度をもつ最終化合物Iopamidolが得られる。
【００２３】
したがって、先行技術の検討から、下記を推進することの緊急性は、明らかである。
【００２４】
−ＤＭＡＣの存在を避け、それによってまたIopamidol中に存在する不純物の全体像を改良しつつ、工業的方法を実施すること。
【００２５】
−反応溶媒を容易に除去すること。Ｎ−メチルピロリドンは、事実、ＤＭＡＣと同じ種類の双極性非プロトン溶媒に属し、同様の高い沸点を有し、それゆえ、完全に除去することは難しい。
【００２６】
本発明者らは、予期しなかったことに、薬局方の規定を満たすIopamidolが、下記を含む方法によって製造できることを見出した。
−化合物（II）を製造する新規な方法；
−得られた化合物（II）を、塩基性加水分解および複雑なクロマトグラフ的処理を含まない、Iopamidolへの容易な転換。
【００２７】
それゆえ、本発明の目的は、化合物（III）を、低級アルコールおよびアルキルセロソルブ類の種類であるグリコールモノアルキルエーテル類、ならびに環状、直鎖状または分岐状アルキルエーテル類から選ばれる溶媒中で、油状セリノールと反応させる、化合物（II）の形成を含む、化合物（I）の製造である。
【００２８】
「低級アルコール」とは、直鎖状または分岐状のＣ2〜Ｃ5アルコール、特に第二級アルコールを意味する。特に好ましいものは、ｔ−ブタノールおよびｓ−ブタノールである。
【００２９】
グリコール類は、好ましくはＣ3〜Ｃ7を含み、エトキシエタノールおよびメトキシエタノールが特に好ましい。
【００３０】
環状、直鎖状または分岐状のアルキルエーテル類は、Ｃ4〜Ｃ10であり、それらは、好ましくはジオキサン、ジグリムおよびメチルｔ−ブチルエーテルからなる群より選ばれる。
【００３１】
本発明者らは、予期しなかったことに、塩基、特に先行技術のようにトリブチルアミンを添加せずに、そしてアルコール性またはエーテル溶媒中で実施された反応が、ＤＭＡＣの存在に関しての上記の問題を効果的に克服することを可能にし、同時に、純度特性が現在の薬局方の規定に合致するか、それ以上でさえある最終生成物を提供することを見出した。
【００３２】
すでにＧＢ特許出願２，３１１，５２４について論じたように（ＷＯ９２１４５３９における記述と同様に）、反応が、塩基の使用なしに、反応自体の間に形成される塩酸の受容体として働く、４当量を越えるセリノールを使用して実施できることは、先行技術にすでに知られている。しかしながら、該反応は、ＤＭＡＣ中で実施され、したがって前述のような問題を包含している。
【００３３】
ＧＢ２，３１１，５２４自身は、塩基として、過剰量のセリノールを使用する可能性をもくろんだ（実施例１参照、セリノール／化合物（II）のモル比＝４．３６：１）ものであるが、溶媒は、いずれにしてもＮ−メチルピロリドンであって、すべての記載された実施例で、反応は、工業的に再現するのが容易ではない条件である窒素雰囲気下で実施され、続くIopamidolへの加水分解は、異なるイオン交換樹脂のカラムを通す、面倒な工程を含んでいる。
【００３４】
本発明者らは、予期しなかったことに、セリノールを、化合物（III）に対するモル比が６〜２５の範囲、好ましくは８〜１５の範囲で添加するときに、続く化合物（II）のIopamidolへの加水分解で、塩基の添加がもはや必要でないことを見出した。
【００３５】
反応温度は、−１０℃〜１００℃、好ましくは４８〜８５℃の範囲であることができ、この最後の範囲で、反応時間は、予期しなかったことに、１〜６時間に短縮された。
【００３６】
セリノールと化合物（III）の間の反応の終点は、ＨＰＬＣ分析によって確認し、溶媒を、乾燥するまで、１０〜２０mbarの圧力下に、４０〜１００℃で留去し、そのようにして反応を完結させる。その後、酢酸基を、水の添加によって、好ましくは、過剰のセリノールの存在によりすでに塩基性の溶液になっている化合物（III）１モル当たり２〜４kgの量の水によって、加水分解する。
【００３７】
ついで、溶液を５０〜７０℃、好ましくは５５〜６５℃にし、その温度に４〜８時間、好ましくは５〜７時間保つ。最後に、ＨＣｌの添加によって、溶液を中和する。
【００３８】
本発明の方法による操作によって、最終反応混合物は、化合物（I）のほかに、セリノール、セリノール塩化水素塩およびセリノール酢酸塩のみを含有する。
【００３９】
この方法によって、存在するカチオンはセリノールのみであり、それゆえ、Iopamidolの精製と同様に、脱塩工程が改良される。
【００４０】
最終溶液において、先行技術においては逆に常に存在している双極性非プロトン溶媒が存在しないことは、予備脱塩およびＤＭＡＣの除去（ＷＯ９２１４５３９を参照）のためのナノろ過装置、またはＮ−メチルピロリドンのための前述のカラムの組合せ（ＧＢ２，３１１，５２４を参照）のような、より高価な工業的装置の使用なしに、化合物（I）の精製を実施することを可能にする。
【００４１】
本発明の方法は、マクロ多孔性で高度に架橋したスチレン樹脂、好ましくはAmberlite（登録商標）XAD 1600、1600 Tおよび16（Rohm & Haas）、または他の製造業者によって市販されている同等品からなる群より選ばれる固体相を含む通常のカラムで、クロマトグラフィー的に精製することを包含する。
【００４２】
溶離は、水とともに実施し、ＵＶ分析によって化合物の消失が確認されるまで、洗浄する。
【００４３】
水相を濃縮した後、酸型に再生されたスルホン酸タイプの強カチオン性樹脂、およびＯＨ-型に再生された第二級アミン型の弱アニオン性樹脂の組合せ（直列または混合床で）の手段によって、脱塩を遂行する。
【００４４】
好ましいカチオン性樹脂は、Dowex C 350、Amberjet 1200、amberlite 1200からなる群より選ばれる。好ましいアニオン性樹脂は、Relite MG 1である。
【００４５】
脱塩された溶液を濃縮し、すでに文献（ＧＢ１，４７２，０５０、ＧＢ２，７０８，６０１、ＵＳ５，６８９，００２、ＷＯ９７／０２２３５およびＥＰ７４７３４４）に知られている適切な溶媒から、結晶化によって精製する。
【００４６】
セリノールを、単に、上記のカチオン性樹脂から、４％アンモニア溶液とともに置き換えることによって回収する。アンモニア溶離液を、真空下に濃縮して水を除き、ついでイタリア特許出願ＭＩ９６Ａ００２５４６に記載された手順に従って結晶化する。
【００４７】
回収された生成物は、本発明の方法（実験の部を参照）に用いられるような品質を有する。
【００４８】
本発明の方法によって得られるIopamidolは、薬局方（前記を参照）に記載されているように、ＨＰＬＣ分析によって０．２５％を越えない不純物含有量を有する。先の化合物（III）の製造工程からのＤＭＡＣや、他の残留溶媒（他の合成工程からの）は検出されず、反応溶媒の痕跡は、医薬中の残留溶媒の存在に関して、ＩＣＨ（調和に関する国際会議、International Conference on Harmonization）によって確立された規定より高くない量で存在している。
【００４９】
ＤＭＡＣや、他の双極性非プロトン溶媒が存在しないことは、双極性非プロトン溶媒が溶媒を保持することがないので、先行技術と比較して、結晶化溶媒の存在を約１／３に減少させる。
【００５０】
そのうえ、セリノールを塩基として用いることは、不純物Ｉの除去に加えて、式（IV）：
【００５１】
【化４】
のＳ−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドの形成の危険性もまた減少させる。それには遊離アミノ基が存在し、したがってそのような化合物は、有害な芳香族アミンの分類に属し、そして、いったんそれが形勢されると、化合物（I）から分離することは、非常に困難である。本発明の方法におけるこの副生物の減少は、乳酸によるアミドの５−位の追加の加水分解反応において、セリノールのより低い塩基性によるものであろう。
【００５３】
以下の実施例は、本発明の方法を実施する最良の実験条件を説明する。
【００５４】
実験の部
実施例１ 化合物（II）の形成反応にｓ−ブタノールを用いるIopamidolの製造
化合物（III）（ＵＳ５，６７２，７３５によって製造された）１２７．５g（０．１７９mol）を、機械的攪拌のもとに、反応器中のｓ−ブタノール５９３gに分散させた。混合物を、温度５５℃に加熱し、セリノール１３６g（１．４９mol）を添加し、この温度に３時間保った。上記の時間の後、減圧で溶媒を留去した。水４００gを添加し、５５℃に６時間加熱して、けん化を完成させた。３４％ＨＣｌによる中和の後、水溶液を、XAD 1600（５００ml）上で、生成物が消失するまで水で溶離した。溶離液を、体積約１Lまで濃縮し、ついで溶液をカチオン性樹脂（Dowex C350、１．２L、Ｈ+型に再生された）上およびアニオン性樹脂（Relite MG 1、１L、ＯＨ-型に再生された）上で溶離した。
【００５５】
最後に、真空下に水を留去し、残留物をｓ−ブタノールから結晶化して、目的生成物１２８g（０．１６mol）を得た。
収率：９２％
ＨＰＬＣ純度：９９．８８％（面積％）
ＨＰＬＣの方法：ＵＳ薬局方 XXIII、５版、15/11/1996参照
残存溶媒：ｓ−ブタノール０．００９％
ＧＣの方法：ＵＳ薬局方 XXIII、「有機揮発性不純物」の章、Method IV (head space)参照
【００５６】
実施例２ 化合物（II）の形成反応にｔ−ブタノールを用いるIopamidolの製造
化合物（III）１２７．５g（０．１７９mol）を、機械的攪拌のもとに、反応器中のｔ−ブタノール５９３gに分散させた。混合物を、温度２０℃に加熱し、セリノール１３６g（１．４９mol）を添加し、この温度に４時間保った。上記の時間の後、減圧で溶媒を留去した。水４００gを添加し、５５℃に６時間加熱して、けん化を完成させた。３４％ＨＣｌによる中和の後、水溶液を、XAD 1600（５００ml）上で、生成物が消失するまで水で溶離した。溶離液を、体積約１Lまで濃縮し、ついで溶液をカチオン性樹脂（Dowex C350、１．２L、Ｈ+型に再生された）上およびアニオン性樹脂（Relite MG 1、１L、ＯＨ-型に再生された）上で溶離した。
【００５７】
最後に、真空下に水を留去し、残留物をｓ−ブタノールから結晶化して、目的生成物１０４g（０．１３mol）を得た。
収率：７５％
ＨＰＬＣ純度：９９．７５％（面積％）
残存溶媒：ｔ−ブタノール０．０１％
【００５８】
実施例３ 化合物（II）の形成反応にイソプロパノールを用いるIopamidolの製造
化合物（III）１２７．５g（０．１７９mol）を、機械的攪拌のもとに、反応器中のイソプロパノール５９３gに分散させた。混合物を、温度５０℃に加熱し、セリノール１３６g（１．４９mol）を添加し、この温度に４時間保った。上記の時間の後、減圧で溶媒を留去した。水４００gを添加し、５５℃に６時間加熱して、けん化を完成させた。３４％ＨＣｌによる中和の後、水溶液を、XAD 1600（５００ml）上で、生成物が消失するまで水で溶離した。溶離液を、体積約１Lまで濃縮し、ついで溶液をカチオン性樹脂（Dowex C350、１．２L、Ｈ+型に再生された）上およびアニオン性樹脂（Relite MG 1、１L、ＯＨ-型に再生された）上で溶離した。
【００５９】
最後に、真空下に水を留去し、残留物をｓ−ブタノールから結晶化して、目的生成物１２２．４g（０．１５７mol）を得た。
収率：８８％
ＨＰＬＣ純度：９９．８２％（面積％）
残存溶媒：イソプロパノール０．００９％
【００６０】
実施例４ 化合物（II）の形成反応にジオキサンを用いるIopamidolの製造
化合物（III）１２７．５g（０．１７９mol）を、機械的攪拌のもとに、反応器中のジオキサン５９３gに分散させた。混合物を、温度３０℃に加熱し、セリノール１３６g（１．４９mol）を添加し、この温度に５時間保った。上記の時間の後、減圧で溶媒を留去した。水４００gを添加し、５５℃に６時間加熱して、けん化を完成させた。３４％ＨＣｌによる中和の後、水溶液を、XAD 1600（５００ml）上で、生成物が消失するまで水で溶離した。溶離液を、体積約１Lまで濃縮し、ついで溶液をカチオン性樹脂（Dowex C350、１．２L、Ｈ+型に再生された）上およびアニオン性樹脂（Relite MG 1、１L、ＯＨ-型に再生された）上で溶離した。
【００６１】
最後に、真空下に水を留去し、残留物をｓ−ブタノールから結晶化して、目的生成物９７．４g（０．１２５mol）を得た。
収率：７０％
ＨＰＬＣ純度：９９．７７％（面積％）
残存溶媒：ジオキサン０．０１％
【００６２】
実施例５ 化合物（II）の形成反応にメチルｔ−ブチルエーテルを用いるIopamidolの製造
化合物（III）１２７．５g（０．１７９mol）を、機械的攪拌のもとに、反応器中のメチルｔ−ブチルエーテル５９３gに分散させた。混合物を、温度３０℃に加熱し、セリノール１３６g（１．４９mol）を添加し、この温度に５時間保った。上記の時間の後、減圧で溶媒を留去した。水４００gを添加し、５５℃に６時間加熱して、けん化を完成させた。３４％ＨＣｌによる中和の後、水溶液を、XAD 1600（５００ml）上で、生成物が消失するまで水で溶離した。溶離液を、体積約１Lまで濃縮し、ついで溶液をカチオン性樹脂（Dowex C350、１．２L、Ｈ+型に再生された）上およびアニオン性樹脂（Relite MG 1、１L、ＯＨ-型に再生された）上で溶離した。
【００６３】
最後に、真空下に水を留去し、残留物をｓ−ブタノールから結晶化して、目的生成物１１６．８g（０．１５mol）を得た。
収率：８４％
ＨＰＬＣ純度：９９．７８％（面積％）
残存溶媒：メチルｔ−ブチルエーテル０．０１％
【００６４】
実施例６ 化合物（II）の形成反応に２−メトキシエタノールを用いるIopamidolの製造
化合物（III）３８．８g（０．０５４mol）を、機械的攪拌のもとに、反応器中の２−メトキシエタノール１８０gに分散させた。混合物を、温度５５℃に加熱し、セリノール４１．４g（０．４５mol）を添加し、この温度に３時間保った。上記の時間の後、減圧で溶媒を留去した。水１２０gを添加し、５５℃に６時間加熱して、けん化を完成させた。３４％ＨＣｌによる中和の後、水溶液を、XAD 1600（１５０ml）上で、生成物が消失するまで水で溶離した。溶離液を、体積約１Lまで濃縮し、ついで溶液をカチオン性樹脂（Dowex C350、０．４L、Ｈ+型に再生された）上およびアニオン性樹脂（Relite MG 1、０．３３L、ＯＨ-型に再生された）上で溶離した。
【００６５】
最後に、真空下に水を留去し、残留物を２−メトキシエタノールから結晶化して、目的生成物３７．３g（０．０４８mol）を得た。
収率：８９％
ＨＰＬＣ純度：９９．８％（面積％）
残存溶媒：２−メトキシエタノール０．００４５％
【００６６】
実施例７ 化合物（II）の形成反応に２−エトキシエタノールを用いるIopamidolの製造
化合物（III）３８．８g（０．０５４mol）を、機械的攪拌のもとに、反応器中の２−エトキシエタノール１８０gに分散させた。混合物を、温度５５℃に加熱し、セリノール４１．４g（０．４５mol）を添加し、この温度に３時間保った。上記の時間の後、減圧で溶媒を留去した。水１２０gを添加し、５５℃に６時間加熱して、けん化を完成させた。３４％ＨＣｌによる中和の後、水溶液を、XAD 1600（１５０ml）上で、生成物が消失するまで水で溶離した。溶離液を、体積約０．５Lまで濃縮し、ついで溶液をカチオン性樹脂（Dowex C350、０．４L、Ｈ+型に再生された）上およびアニオン性樹脂（Relite MG 1、０．３３L、ＯＨ-型に再生された）上で溶離した。
【００６７】
最後に、真空下に水を留去し、残留物を２−メトキシエタノールから結晶化して、目的生成物３８．２g（０．０４９mol）を得た。
収率：９１％
ＨＰＬＣ純度：９９．８３％（面積％）
残存溶媒：２−エトキシエタノール０．００９％
【００６８】
実施例８ 実施例１で用いたセリノールの回収
実施例１に記載したようにして得られた生成物の溶液を、樹脂（Dowex C350、１．２L、Ｈ+型に再生された）上で溶離した後、セリノールをアンモニア４重量％溶液７５０gで置き換え、続いて脱イオン水で、ｐＨが中性になるまで洗浄した。得られた溶液を、１．６kPa｛１２Torr｝において、５０〜６０℃の温度で、残留物が約５〜１０％の残存水を含有するまで濃縮して、アンモニアを除去した。乾燥２−ブタノールを加え、５℃に３時間冷却した。
【００６９】
ついで混合物をろ過し、窒素気流下に、３０℃で乾燥して、良品質のセリノール８５gを得て（ＧＣ純度：９９．９％、F. Uggeriら，Journal of Chromatography, 432, 1988に記載の方法による）、Iopamidolの合成に再循環することができた。
Claims (12)
- 下記の工程：
ａ）Ｓ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジクロリド（III）と２−アミノ−１，３−プロパンジオールから出発して、Ｃ2〜Ｃ5アルコール類、グリコールモノアルキルエーテル類、および環状、直鎖状または分岐状のアルキルエーテル類からなる群より選ばれる溶媒中で、Ｓ−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド（II）の形成；および
ｂ）水を添加して、溶液温度を５０〜７０℃の範囲に４〜８時間保つことによる、化合物（II）のアセチル基の加水分解
を含む、Ｓ−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド（I）を製造する方法において、
２−アミノ−１，３−プロパンジオールのＳ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジクロリドに対するモル比が、６〜２５の範囲であり、工程ｂ）の反応混合物に、さらなる塩基を添加しないことを特徴とする方法。 - ２−アミノ−１，３−プロパンジオールのＳ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジクロリドに対するモル比が、８〜１５の範囲である、請求項１記載の方法。
- 溶媒が、直鎖状または分岐状のＣ2〜Ｃ5アルコールである、請求項１または２記載の方法。
- 溶媒が、Ｃ2〜Ｃ5第二級アルコールからなる群より選ばれる、請求項３記載の方法。
- 溶媒が、イソプロパノール、ｓ−ブタノールおよびｔ−ブタノールからなる群より選ばれる、請求項２記載の方法。
- 溶媒が、Ｃ3〜Ｃ7のグリコールモノアルキルエーテルである、請求項１または２記載の方法。
- 溶媒が、２−メトキシエタノールおよび２−エトキシエタノールからなる群より選ばれる、請求項６記載の方法。
- 溶媒が、Ｃ4〜Ｃ10の環状、直鎖状または分岐状のアルキルエーテルである、請求項１または２記載の方法。
- 溶媒が、ジオキサン、ジグリムまたはメチルｔ−ブチルエーテルから選ばれる、請求項１または２記載の方法。
- 化合物（II）を製造する反応温度が、４８〜８５℃の範囲であり、反応時間が、２〜６時間の範囲である、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
- さらに、（ｂ）から得られた溶液を、ＨＣｌの添加により中和し、続いて濃縮して、マクロ多孔性で高度に架橋したスチレン樹脂上で、次に酸型に再生したスルホン酸型の強カチオン性樹脂上で、そしてＯＨ-型に再生した第二級アミン型の弱アニオン性樹脂上で、溶離により精製することを含む、請求項１〜１０のいずれか１項記載の方法。
- 工程（ｂ）の加水分解を、５５〜６５℃の温度および５〜７時間で実施する、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
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