BR112016027507B1 - método para a preparação de ácido (s)-2-acetiloxipropiônico e seus derivados - Google Patents

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Abstract

MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDO (S)-2-ACETILOXIPROPIÔNICO E SEUS DERIVADOS A presente invenção se refere a um método para acetilação de uma solução aquosa de ácido lático para ácido (S)-2-acetiloxipropiônico. O processo compreende, especificamente, a remoção de água da solução de ácido lático e reação de ácido lático com anidrido acético na presença de ácido acético.

Description

MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDO (S)-2-ACETILOXIPROPIÔNICO E SEUS DERIVADOS
[0001] A presente invenção se refere a um processo para a preparação de um reagente chave na síntese de agentes de contraste para os compostos iodados de raios-x.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] Iopamidol (The Merck Index, XIII Ed., 2001, No. 5073) (N,N'-Bis [2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]-5- [ [ (2S)-2-hidróxi-1-oxopropil]-amino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzenodicarboxamida, é um agente de contraste utilizado para investigações de diagnóstico por raios-X.
[0003] A sua síntese é conhecida desde os anos oitenta e divulgada, por exemplo, na GB1472050. Desde então, os processos alternativos para a sua preparação têm sido desenvolvidos, por exemplo, a partir do ácido 5-nitroisoftálico, adequadamente reduzido para o derivado amino correspondente, por exemplo, por meio de hidrogenação catalítica, e depois disso iodado no anel de benzeno, de modo a formar o derivado de 2,4,6-triiodo correspondente. Este, por exemplo, na presença de cloreto de tionila, é, em seguida, convertido no dicloreto de ácido 5-amino-2,4,6-triiodoisoftálico correspondente (vide, por exemplo: WO 96/037458, WO 96/037459, WO 96/016927 e documento WO 96/036590).
[0004] O processo para a síntese do Iopamidol a partir do dicloreto do ácido 5-amino-2,4,6-triiodoisoftálico (I) e suas variantes (vide, por exemplo: WO 96/037460, US 5362905, WO 97/047590, WO 98/24757, WO 98/028259 e WO 99/058494) pode ser esquematicamente representado como se segue:
Figure img0001
(I) é convertido no composto correspondente da fórmula (II) na presença de cloreto de (S)-2-acetiloxipropionila. O composto intermediário assim preparado da fórmula (II) é então convertido em acetil-Iopamidol da fórmula (III) na presença de 2-amino-1,3-propanodiol (serinol).
[0005] No final, a hidrólise do composto da fórmula (III) e a purificação subsequente do produto obtido permitem isolar o Iopamidol, composto da fórmula (IV) (European Pharmacopoeia 6.0 Ed 6.0 01/2008: 1115).
[0006] Mesmo se diferentes variantes do processo forem descritas e utilizadas para a preparação do Iopamidol, um dos reagentes chave, comum a todos as sínteses, ainda é o cloreto de (S)-2-acetiloxipropionila, a pureza do qual é crucial para atingir os requisitos da Pharmacopoeia sobre o produto final.
[0007] A preparação deste reagente está descrita, por exemplo, no EP773925, onde o reagente de partida é ο lactato de sódio, na presença de HCl e o anidrido acético, em ácido acético; o assim obtido ácido (S)-2-acetiloxipropiônico intermediário é, em seguida dorado com cloreto de tionila para fornecer o cloreto de (S)-2-acetoxipropionila correspondente. O lactato de sódio correspondente, comercialmente disponível, mas bastante caro, precisa ser transformado in situ, num primeiro momento, em ácido lático através da adição de ácido clorídrico gasoso e, em seguida, acetilado. A adição de HCl leva à formação de cloreto de sódio que precisa ser removido por meios mecânicos, geralmente por filtração. Estas etapas foram resumidas no documento EP2230227 (discussão técnica anterior).
[0008] A técnica anterior também divulga algumas variantes da síntese do ácido (S)-2-acetiloxipropiônico e sua cloração. Por exemplo, Zhang J. e outros, Fine and Specialty Chemicals, 2011, 6 26-29, descreve a preparação de (S)-2-acetiloxipropionila a partir do ácido lático, utilizando cloreto de acetila como um agente de acetilação. Os rendimentos baixos não permitem um desenvolvimento em escala industrial.
[0009] WO2012/155676 descreve a síntese de ácido (S)-2-acetiloxipropiônico a partir de ácido lático (85%) em tolueno, na presença de ácido acético e ácido sulfúrico como catalisador, a reação requer várias horas em refluxo.
[0010] US 2.399.595 descreve algumas abordagens para a síntese de ácido (S)-2-acetiloxipropiônico por reação do ácido lático puro, com várias misturas de ácido acético e/ou anidrido acético, tipicamente na presença de catalisadores de ácido (HCl ou ácido sulfúrico) e/ou solventes orgânicos (benzeno). No único exemplo em que uma solução aquosa (80%) do ácido lático é utilizada, esta é reagida com ácido acético na presença de benzeno e ácido sulfúrico concentrado.
[0011] US 2004/0110974 descreve a síntese do ácido (S)-2-acetiloxipropiônico a partir de ácido lático a 85% em ácido acético e com H2SO4 em um modo contínuo; água é removida por ácido acético, que é também utilizado como o agente de acetilação. De acordo com este processo, um grande excesso de ácido acético é utilizado para minimizar a dimerização.
[0012] WO 2014/090650 divulga um processo para a preparação do ácido (S)-2-acetiloxipropiônico que compreende água de destilação a partir de uma solução aquosa de ácido lático com um contrafluxo de ácido acético continuamente alimentado ao sistema, reação de ácido lático em ácido acético com anidrido acético e recuperação do ácido (S)-2-acetiloxipropiônico por destilação de ácido acético.
[0013] O Requerente verificou agora um novo método para a preparação de ácido (S)-2-acetiloxipropiônico em que os únicos reagentes empregados são uma solução aquosa de ácido lático e anidrido acético. O método de preparação compreende, em particular, a introdução de apenas anidrido acético e substancialmente ácido lático anidro no meio de reação de um conjunto de preparação, enquanto que o ácido acético é formado in situ (essencialmente como um subproduto da reação de acetilação entre anidrido acético e ácido lático). De acordo com a invenção, o ácido acético formado in situ é empregado vantajosamente como uma corrente de vapor para remoção de água a partir da solução de ácido lático alimentada a montagem de preparação, a fim de proporcionar o ácido lático anidro essencialmente desejado para o ambiente de reação.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0014] Um aspecto da presente invenção se refere assim a um método para a preparação de ácido (S)-2-acetiloxipropiônico em um conjunto de preparação que compreende uma seção de destilação (A) e uma seção de reação (B) , a seção de destilação (A) compreendendo uma porção de topo e uma parte inferior ligada à referida seção de reação (B), o método compreendendo as etapas de:
  • a. alimentação continua de uma solução aquosa de ácido lático para a porção superior da seção de destilação (A) ;
  • b. alimentação de anidrido acético na seção de reação (B) ;
  • c. a reação do ácido lático com anidrido acético na seção de reação (B), formando-se assim ácido (S)—2— acetiloxipropiônico e ácido acético;
  • d. evaporação de uma mistura do ácido acético formado e de anidrido acético que não reagiu a partir da seção de reação (B);
  • e. alimentação da mistura vaporizada da etapa d a seção de destilação (A) para a extração de água a partir da solução aquosa de ácido lático que escoa no contrafluxo através da referida seção de destilação (A) em direção à seção de reação (B) , de modo que uma mistura de ácido lático substancialmente anidro e ácido acético entra na seção de reação (B) a partir da porção inferior da seção de destilação (A);
  • f. recuperação de ácido (S)-2-acetiloxipropiônico a partir da seção de reação (B);
  • g. coleta de uma solução aquosa diluída de ácido acético na parte superior da seção de destilação (A).
[0015] De acordo com uma modalidade preferida, a seção (B) da montagem compreende duas subseções separadas (B') e (B"), em que a subseção (B') é essencialmente dedicada a realizar a reação entre o ácido lático e anidrido acético, enquanto a subseção (B") é essencialmente dedicada à evaporação de ácido acético e anidrido acético que não reagiu e a alimentação para a seção de destilação A.
[0016] O ácido (S)-2-acetiloxipropiônico assim obtido pode então ser submetido a uma reação de cloração de acordo com a técnica, para obter o cloreto de (S)—2— acetiloxipropionila desejado.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0017] A Figura 1 representa um desenho esquemático dos princípios gerais do processo e montagem para realizar o método da invenção.
[0018] As figuras 2 a 7 representam diversas modalidades de uma montagem para realizar o método da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0019] O esquema de reação que se segue ilustra a reação entre o ácido lático e anidrido acético, para proporcionar ácido (S)-2-acetiloxipropiônico e ácido acético como subproduto:
Figure img0002
Figure img0003
Embora aparentemente bastante simples no papel e, em certa medida, em escala laboratorial, a síntese de ácido (S)-2-acetiloxipropiônico do ácido L-lático torna-se extremamente complexa, quando se desloca para a produção em larga escala, particularmente quando as soluções aquosas de ácido lático são utilizadas como material de partida.
[0020] Por uma questão de fato, de forma a produzir grandes quantidades de ácido (S)-2-acetiloxipropiônico de alta qualidade padrão, tanto a remoção preliminar de água e a reação de acetilação são importantes. De fato, a possivel polimerização simultânea do ácido lático, reduz grandemente os rendimentos e fornece subprodutos que devem ser limpos, devendo ser evitada, para evitar uma importante sobrecarga econômica e ambiental.
[0021] Em particular, ácido lático comercial está geralmente disponível em escala industrial como uma solução aquosa (comercialmente disponível, em geral 30%, 50% ou 88-90% de concentração). Como observado pelo Requerente, a água precisa ser removida antes da adição de anidrido acético no meio de reação, para evitar a reação de anidrido acético com água, o que aumentaria significativamente a quantidade de anidrido acético necessária para completar a reação. Esta remoção, contudo, não pode ser realizada por destilação de água simples, como ácido lático condensa em seu dímero nas condições aplicadas durante a destilação (nomeadamente altas temperaturas e concentrações elevadas de ácido lático), reduzindo assim o rendimento e a pureza do produto final.
[0022] O método de preparação da presente invenção permite realizar a acetilação do ácido L-lático com anidrido acético, enquanto tirando vantagem particular do ácido acético que evoluiu por reação como produto secundário, a fim de remover a água e evitando a dimerização de ácido lático e de hidrólise anidrido acético, tal como descrito em detalhes a seguir.
[0023] A figura 1 mostra um desenho esquemático de uma montagem de preparação para a realização do processo de acordo com a invenção, em que a seção de destilação (A) e a seção de reação (B) , bem como subseções B' e B", são identificadas em conjunto com os respectivos fluxos principais de materiais.
[0024] A seção de destilação (A), que pode tipicamente compreender uma coluna de destilação, é continuamente alimentada a partir do topo com uma solução aquosa de ácido lático 101. O método da presente invenção permite a utilização de uma solução de ácido lático comercial, isto é, aquelas disponíveis em uma concentração compreendida entre 20 a 90% (peso/peso), de preferência menor do que cerca de 60% (como em concentrações mais elevadas, essas soluções podem conter indesejavelmente quantidades elevadas de ácido lático na forma dimérica). Mais preferivelmente, uma solução aquosa a 40% a 50% (peso/peso) de ácido lático é utilizada. A coluna de destilação é de preferência equipada com um número apropriado de bandejas de destilação (por exemplo, pelo menos, cinco bandejas) ou com materiais de empacotamento.
[0025] Dependendo da modalidade especifica, a seção de reação (B) pode formar uma parte integral com a seção de destilação (A) (como ilustrado, por exemplo, em mais detalhes na figura 2) ou, de preferência, forma-se um elemento independente da montagem de preparação.
[0026] Anidrido acético 102 é alimentado ao interior da seção de reação (B), particularmente na subseção (B') que é essencialmente dedicada à realização da reação entre o anidrido acético e ácido lático, este último fluindo para a seção de reação B, em conjunto com ácido acético a partir da porção inferior da seção (A) como uma mistura de liquido (indicado pela seta "a" no esquema). A razão molar entre o anidrido acético e o ácido lático está preferivelmente compreendida na faixa de 1,01 a 1,5, mais preferivelmente de 1,05 a 1,25. A alimentação de anidrido acético pode ser continua ou descontinua, tal como ilustrado em mais detalhes nas modalidades especificas.
[0027] As condições da reação (em especial a temperatura e a concentração de ácido lático) são tais que a dimerização não desejada de ácido lático é minimizada. A temperatura da reação está, portanto, de preferência entre 50°C e 100°C, mais preferencialmente desde 60° até 80°C. A concentração de ácido lático na mistura liquida que flui para a seção de reação Β a partir da parte inferior da seção (A) é de preferência mantida abaixo de 60% (peso/peso), mais preferencialmente, entre 15% e 50% (peso/peso) e até mesmo mais preferencialmente entre 20% e 40% (peso/peso) .
[0028] A seção de reação (Β), e particularmente a subseção Β', compreendem meios adequados para efetuar a reação, de preferência um reator de tanque agitado e/ou um reator de fluxo de tampão, opcionalmente em combinação com uma bomba de reator.
[0029] A seção de reação (Β) pode compreender ainda um leito fixo de um catalisador ácido sólido, com grupos permutadores de cátions ligados a uma fase sólida, isto é, uma matriz, quer polimérica ou reticular que é inerte nas condições duras da reação de acetilação. Os catalisadores ácidos preferidos são os de Bronsted ou ácidos de Lewis na fase sólida. Em particular, entre o primeiro tipo, são preferidas as resinas de cátions, mesmo mais preferivelmente as resinas sulfônicas na forma ácida, tal como, por exemplo, Amberlyst™ 15 Seca, que é a mais preferida. Os zeólitos e montmorilonitas pertencem ao segundo tipo de catalisadores ácidos heterogêneos, tais como, por exemplo, Montmorillonita K10 e Nafion™, Montmorillonita NR 50. Resinas Amberlyst 15 ™ resinas de tipo seco são preferidas, uma vez que são comercialmente disponíveis numa forma anidra. Outras resinas catiônicas fortes com uma matriz do tipo reticular, como na sua forma seca podem ser utilizadas com resultados comparáveis. Microesferas de catalisador podem ser suportadas por uma grelha horizontal num recipiente que é alimentado a partir do topo e descarregado a partir do fundo.
[0030] A seção de reação (B) é de preferência concebida para permitir manutenção de líquido suficiente para fornecer o término da reação de acetilação antes da mistura atingir subseção Β". Isto é alcançado quer através de um projeto adequado das partes internas da coluna e/ou por adição de dispositivos de reação fora da coluna (s) (tal como ilustrado, por exemplo, nas figuras 4 e 5). A manutenção do liquido no interior da coluna pode ser obtida aplicando qualquer um dos componentes internos bem conhecidos de qualquer pessoa versada na destilação e retificação, tal como o aumento da altura da barragem da bandeja, e/ou da inserção de bandejas de chaminé. As bandejas de chaminé são de preferência equipadas com barragens paralelas destinadas a forçar o liquido ao longo de um canal dobrado. Alternativamente, a manutenção do liquido desejado pode ser obtida através de um projeto adequado da seção de reação B, utilizando tanques de reação/evaporação dispostos em paralelo, tal como ilustrado por exemplo,nas figuras 6 e 7.
[0031] A subseção (B"), conectada à subseção (B') com a qual pode opcionalmente formar uma parte integral, é essencialmente dedicada à evaporação de ácido acético e de anidrido acético que não reagiu por meio de qualquer meio de evaporação adequado, por exemplo, um refervedor, opcionalmente em combinação com uma coluna de destilação. A saída de vapor da subseção B" pode ser conectada à subseção B' (de modo que os vapores passam primeiro pelo ambiente de reação e, em depois, seguem para a seção de destilação (A) ) , ou, de preferência, está diretamente ligada à seção de destilação A (seta "b" no esquema) . De acordo com uma modalidade da invenção, os vapores podem ser alimentados para a parte inferior da seção A, de ambas as subseção B' e subseção Β". Como o versado na arte apreciará, as temperaturas na etapa de evaporação podem depender de vários parâmetros, incluindo o projeto especifico do dispositivo usado na subseção B", a pressão negativa aplicada na mesma, e o progresso da etapa de evaporação, tal como indicado em mais detalhes nos exemplos.
[0032] Uma mistura vaporizada do ácido acético formado in situ e do excesso de anidrido acético que não reagiu, gerado pelo calor fornecido à subseção de destilação (B"), juntamente com o calor da reação desenvolvido na subseção (B') flui da seção Β para a seção (A) . Ácido acético vaporizado separa progressivamente a água da solução aquosa de ácido lático, que é alimentada continuamente na parte superior da seção de destilação (A), enquanto que o teor de anidrido acético, em que os vapores de fluxo a montante através da coluna é progressivamente diminuído. Em particular, um número suficiente de fases de contato de equilíbrio (ou bandejas teóricas) minimiza o contacto direto entre a água e anidrido acético (e, por conseguinte, a sua hidrólise) na seção de destilação A, fim de limitar ou a evitar substancialmente a mistura de água com anidrido acético na seção a, enquanto previne substancialmente a entrada de água da seção de reação B. na saída da parte de fundo da seção de destilação do ácido lático substancialmente anidro (tipicamente com um teor de água inferior a 1% peso/peso, de preferência menos de 0,5% peso/peso e ainda mais preferencialmente inferior a 0,1% peso/peso) flui, assim, para a seção de reação B, em conjunto com ácido acético e anidrido acético refluído. Como mencionado anteriormente, a concentração de ácido lático na mistura liquida que flui da seção de destilação A para a seção de reação Β é de preferência controlada de forma a minimizar a formação indesejável de subprodutos (em particular o ácido lático dimérico). Ácido (S)-2-acetiloxipropiônico (103) substancialmente puro é então recuperado a partir do fundo da seção B, particularmente subseção B", enquanto que a água a partir da solução aquosa de ácido lático é recolhida como uma solução aquosa diluída de ácido acético (104) na parte superior da seção (A), por quaisquer meios adequados, por exemplo, por meio de um condensador. A quantidade de ácido acético coletada é aproximadamente equimolar em relação à quantidade de ácido lático alimentado para dentro da montagem, especialmente quando o anidrido acético é usado em quantidade equimolar ou num ligeiro excesso com respeito ao ácido lático. Em modalidades preferenciais, a totalidade substancial do ácido acético formado in situ é evaporada enquanto a totalidade substancial do excesso de anidrido acético não é hidrolisada e é assim submetida ao refluxo na seção de reação. A saída de vapor é de preferência conectada a uma bomba a vácuo, a fim de manter a montagem de preparação sob uma pressão negativa global, de preferência na faixa de 5 a 200 mbar (0,5 a 20 kPa), de preferência entre 10 e 100 mbar (1 e 10 kPa).
[0033] Na primeira partida do processo, a manutenção da montagem é de preferência preenchida com uma pequena quantidade de anidrido acético ou ácido acético, essencialmente para evitar que a água alcance à seção de reação (B) antes que as condições de estado estacionário do contínuo processo sejam atingidas. Novas partidas subsequentes da montagem geralmente não exigem esse enchimento preliminar, desde que as respectivas manutenções da montagem não sejam drenadas.
[0034] O método de acordo com a presente invenção permite a obtenção de ácido (S)-2-acetiloxipropiônico em rendimentos globais relativamente elevados (tipicamente pelo menos 99%) e pureza (tipicamente cerca de 93%, por HPLC, as impurezas são representadas principalmente por ácido acético residual e acético anidrido e por compostos diméricos já presentes na solução aquosa de ácido L-lático utilizado para o processo).
[0035] Estes resultados são alcançados através da prevenção de perdas de rendimento a partir de derivados de reação entre o anidrido acético e água e a partir da reação de dimerização do ácido lático, na ausência de qualquer solvente ou material auxiliar.
[0036] As figuras que se seguem ilustrarão em mais detalhes algumas modalidades especificas da montagem para a realização do processo de preparação da invenção.
[0037] A figura 2 mostra uma modalidade de uma montagem de preparação apropriada para um processo de acordo com a invenção onde a seção de destilação (A) e a seção de reação (B) formam uma parte integrante. A montagem compreende, nomeadamente, uma coluna de destilação 201, que é alimentada na parte superior com a solução de ácido lático 101 na sua seção do meio com anidrido acético 102. A coluna compreende, de preferência na sua seção inferior 201b (seção de reação) um material interno adequado para facilitar/otimizar as condições de reação e a evaporação de ácido acético e de anidrido acético que não reagiu (geralmente recheio estruturada de elevada capacidade hidráulica obtida de material resistente à corrosão, por exemplo, grafite ou ligas metálicas, tais como a liga de níquel-cromo-molibdênio-tungstênio). Por exemplo, MellapakPlus™ com Hastelloy® C-22® pode ser utilizado como recheio estruturado. Elementos manutenção de liquido 201 (por exemplo, bandejas de chaminé) também podem ser fornecidos na seção intermediária da coluna 201, enquanto a seção 201a superior (seção de esgotamento) contém meios para otimizar o contato do liquido/vapor e remoção de água, tal, vedação estruturada de separação de alta eficiência obtida de material resistente à corrosão adequado, por exemplo, grafite, aço inoxidável ou outras ligas metálicas, tais como liga de níquel-cromo-molibdênio-tungstênio; vantajosamente, o mesmo MellapakPlus™ com Hastelloy® C-22® pode ser utilizado como recheio estruturado).
[0038] A montagem ilustrada na Figura 2 compreende, ainda, um refervedor 203 para o aquecimento da mistura na parte inferior da coluna 201 e a evaporação de ácido acético e o excesso de anidrido acético do mesmo. Ácido (S) -2-acetiloxipropiônico 103 é recuperado a partir da parte inferior da coluna 201, enquanto o ácido acético e a água são evaporados a partir do topo do mesmo por meio de um sistema que compreende um condensador 205, um tambor de condensador 206 e uma bomba a vácuo 207, e finalmente descartada como uma solução aquosa de ácido acético 104. Opcionalmente, um refervedor adicional 204 está ligado à coluna, a fim de reduzir a carga do refervedor 203.
[0039] A Figura 3 mostra uma modalidade alternativa de um conjunto de preparação ilustrado na figura 2, onde a seção de destilação (A) e a seção de reação (B) são proporcionadas como elementos separados. A montagem compreende, nomeadamente, uma coluna de destilação 304 (seção de destilação) para a remoção de água a partir da solução aquosa de ácido lático 101, que é alimentada na parte superior da coluna. O ácido lático anidro a partir do fundo da coluna 304 é alimentado juntamente com anidrido acético 102 na parte superior da coluna 305 (seção de reação) . Por sua vez, os vapores do ácido acético e anidrido acético que saem a partir do topo da coluna 305 são alimentados na parte inferior da coluna 304. Os outros elementos e os fluxos da montagem são tal como ilustrados na figura 2.
[0040] A Figura 4 mostra uma modalidade alternativa de uma montagem de preparação em que a seção de reação Β da montagem é separada em duas subseções B' e B". A subseção B' compreende, em particular, um reator de tanque 408 ao qual a mistura de ácido lático e ácido acético 101 (a partir do fundo da coluna de destilação 401) é alimentada em conjunto com anidrido acético 102. O tanque do reator pode ser, por exemplo, um tanque do reator encamisado e agitado. A mistura de reação é alimentada a um reator de leito fixo 409 por meio da bomba do reator 411 depois de passar através de um refrigerador 410 (o que reduz a temperatura da mistura tipicamente a cerca de 35°C-55°C). As resinas adequadas para o leito fixo são aquelas ilustradas anteriormente.
[0041] A mistura de reação do reator 409 é então alimentado ao topo da coluna de destilação 402, onde o ácido acético e o excesso de anidrido acético são evaporados. A mistura evaporada é em seguida alimentada a partir do topo da coluna 402 para a parte inferior da coluna de destilação 401 para a remoção de água a partir da solução aquosa de ácido lático em contrafluxo. A coluna de destilação 401 está equipada com meios para otimizar o contato líquido/vapor e extração de água, tal como um recheio estruturado de alta eficiência de separação, tal como anteriormente mencionado. Como mostrado na Figura 4, a montagem pode ainda compreender um tubo que liga o topo do reator 408 com a parte inferior da coluna 401. Desta forma, certa quantidade de ácido acético e de anidrido acético que não reagiu pode vantajosamente ser evaporada diretamente a partir do tanque de reator 408 (por exemplo, desde cerca de 20% a cerca de 50% peso/peso da quantidade total evaporada) e alimentada ao fundo da destilação coluna 401.
[0042] Tal como acima, o ácido (S)-2-acetiloxipropiônico 103 é, assim, recuperado a partir da parte inferior da coluna 402, enquanto o ácido acético e água evaporam partir do topo da coluna 401 e são descartados como uma solução aquosa de ácido acético 104.
[0043] Aqui e nas figuras subsequentes e exemplos, os números 301, 302 e 303 identificam as respectivas correntes principais do processo, isto é: a corrente de liquido 301 da mistura de ácido lático e o ácido acético que flui a partir da seção de destilação da subseção do reator; a corrente de liquido 302 da mistura de reação que flui da subseção do reator para a subseção de evaporação; e a corrente de vapor 303 que flui da subseção de evaporação para a seção de destilação.
[0044] A Figura 5 mostra uma modalidade alternativa de uma montagem de preparação da figura 4 . Aqui a subseção de reação Β' compreende um tanque de reator 408, como acima descrito, que está ligado (por meio da bomba do reator 411) a um reator de fluxo em pistão 501 e, em seguida, à coluna de evaporação 402. O restante da montagem e os fluxos de materiais são como descritos na figura 4.
[0045] A Figura 6 mostra outra modalidade em que a subseção de reação Β' e subseção Β" de evaporação são representadas em paralelo como os respectivos tanques de reação 601 e 602, preferivelmente tanques encamisados e agitados. De acordo com esta modalidade, os dois tanques podem ser usados em alternativa, e indiferentemente como subseção de reação B' e subseção B" de evaporação para executar ciclicamente um processo de acordo com a invenção, em combinação com a coluna de destilação 401. Por uma questão de clareza, no desenho da Figura 6, as setas cheias indicam condutos onde o principal fluxo de massa do processo ocorre, enquanto as setas tracejadas indicam condutos onde não ocorre fluxo ou ocorre um fluxo de massa não significativo.
[0046] Em particular, de acordo com um primeiro ciclo do processo, o primeiro tanque 601, o qual é continuamente alimentado com uma mistura de ácido lático e ácido acético a partir da coluna 401 e com anidrido acético 102 (setas em negrito dirigidas para o tanque 601) realiza a reação de acetilação. Ao mesmo tempo, o segundo tanque 602 (que contém uma mistura de uma reação de acetilação anterior substancialmente terminada) é essencialmente dedicado à evaporação de ácido acético e anidrido acético que não reagiu a partir da mistura. A mistura evaporada é assim alimentada a partir do topo do tanque 602 (seta sólida) para a parte inferior da coluna de destilação 401, para a remoção da água da solução aquosa de ácido lático 101, que é alimentada continuamente na parte superior da coluna de destilação 401. Em modalidades preferidas, em adição ao fluxo principal da mistura vaporizada do ácido acético e anidrido acético a partir do tanque de evaporação 602, também certa quantidade da mistura vaporizada a partir do tanque de reator 601 (preferivelmente de 15% a 40%, mais preferencialmente desde 20 a 30% da vazão total de vapor) é alimentada à parte inferior da coluna 401 (seta pontilhada a partir do tanque 601).
[0047] Uma vez que o ácido acético e o anidrido acético são evaporados até o nível residual pretendido a partir do tanque 602, ácido (S)-2-acetiloxipropiônico 103 pode ser recuperado a partir do fundo do tanque. Neste ponto, um ciclo subsequente do processo começa: alternando as válvulas que controlam os condutos de carga, a mistura de ácido lático/ácido acético em conjunto com o anidrido acético pode ser alimentada ao tanque 602, enquanto o tanque 601 é agora essencialmente dedicado à evaporação de ácido acético e anidrido acético.
[0048] Como a funcionalidade dos dois tanques é completamente intercambiável, o versado na arte apreciará que, embora seja preferível alternar entre as funções dos dois tanques no final ou perto do término da reação de acetilação, a comutação pode, contudo, ser efetuada em qualquer fase adequada de progresso da reação de acetilação.
[0049] A fim de melhor controlar as diferentes funções dos tanques, é preferível utilizar mais de dois tanques, por exemplo, três tanques paralelos como ilustrado na modalidade da figura 7.
[0050] A montagem ilustrada na figura 7 é essencialmente a mesma que a ilustrada na Figura 6, com a única diferença de que contém um tanque adicional 703.
[0051] De acordo com um primeiro ciclo desta modalidade, o tanque 701 ("tanque de reação") é essencialmente dedicado a realizar a reação de acetilação em modo de batelada. Para este fim, um reator de 701 foi previamente alimentado com a mistura de ácido lático e ácido acético a partir da coluna 401 e com anidrido acético 102. O segundo tanque 702 ("tanque de evaporação") é essencialmente dedicado à evaporação da mistura de ácido acético e anidrido acético a partir de uma mistura de reação concluída; a mistura de vapores é continuamente alimentada para a parte inferior da coluna 401. O terceiro tanque 703 ("tanque de coleta") é então essencialmente dedicado a recolher a mistura de ácido lático e o ácido acético que flui continuamente a partir da coluna 401. No final do ciclo do processo (ou seja, quando a reação de acetilação no tanque 701 está substancialmente completa ou próximo da conclusão e a totalidade substancial de ácido acético e anidrido acético foi evaporada a partir do tanque 702), ácido (S)-2-ácido acetiloxipropiônico 103 pode ser recuperado a partir do fundo do tanque de evaporação 702. As válvulas que controlam os condutos de carregamento são, portanto, comutadas para modificar as respectivas funções dos três tanques para o início de um ciclo de processo subsequente: tanque de 701 torna-se essencialmente um "tanque de evaporação" para a alimentação de coluna 401 com a mistura vaporizada de ácido acético e anidrido acético; tanque de 702 torna-se um "tanque de coleta" para recolher a mistura de ácido lático e ácido acético da coluna 401; finalmente, o tanque 703 (que já contém a mistura de ácido lático e ácido acético previamente recolhida a partir da coluna 401) é alimentado com anidrido acético 102 e torna-se um "tanque de reação".
[0052] Como o versado na arte apreciará, a modalidade acima pode ser realizada com mais de três tanques reatores paralelos, para aumentar ainda mais a flexibilidade do processo de fabricação.
[0053] O ácido (S)-2-acetiloxipropiônico obtido de acordo com o presente método de preparação pode ser então clorado de acordo com métodos de preparação conhecidos (tal como revelado, por exemplo, na EP0773925), por exemplo, com cloreto de tionila para proporcionar o correspondente cloreto de (S)-2-acetiloxipropionila, o qual é então purificado, por exemplo, por destilação.
[0054] A reação de cloração é realizada, de preferência, em um reator que compreende uma série de pelo menos 2 reatores de CSTR (Reator tanque continuamente misturado) , em que cada elemento é equipado com a sua própria unidade de condensação e a sua própria saída de gás independente permitindo o refluxo de cloreto de tionila condensado em cada unidade, garantindo assim uma concentração de cloreto de tionila apropriada em cada seção da planta.
[0055] A conversão do ácido (S)-2-acetiloxipropiônico em cloreto é superior a 80%, de preferência superior a 90%, ainda mais preferencialmente superior a 95%, e isto é obtido com um tempo de residência de cerca de 3 horas. Isto é conseguido pela utilização de reatores de cloração de uma série de 2 e ainda mais preferencialmente de pelo menos 3, ou 4, ou 5, ou 6 CSTRs, cada uma dotada com a sua própria unidade de condensação e a sua própria saída de gás independente e com reciclagem de SOCl2 no reator de cloração de partida.
[0056] A reação de cloração c) também produz ácido clorídrico e anidrido sulfuroso (SO2 e HCl) como subprodutos que abandonam o reator sob a forma de gás. Também cloreto de tionila produz vapores, recuperados, tal como descrito acima, por uma ou mais unidades de condensação. Na verdade, enquanto o ácido clorídrico e anidrido sulfuroso são para descarte, o cloreto de tionila é recuperado, recondensado e reciclado no elemento de partida.
[0057] Em uma modalidade preferida, os gases ácidos provenientes do reator de cloração e a partir da próxima coluna de destilação são tratados antes da sua emissão para reduzir o ácido clorídrico, anidrido sulfuroso, cloreto de acetila e possíveis traços de cloreto de tionila.
[0058] A reação de cloração do ácido (S)-2-acetiloxipropiônico continuamente, em particular, pela cascata de CSTRs, é particularmente vantajosa em comparação com o processo de batelada, em pelo menos, duas razões: a produção dos gases ácidos ocorre a uma razão constante, assim permitindo que o sistema de corte trabalhe em condições estacionárias com uma clara vantagem para a segurança do processo; além disso, o cloreto de tionila, que também é extremamente perigoso, é recuperado e reciclado sem perda significativa ou dispersão.
[0059] Cloreto de (S)-2-acetiloxipropionila é então isolado a partir da mistura obtida no final da reação de cloração de preferência por destilação, efetuada em duas etapas. Por conseguinte, as impurezas de baixa ebulição são removidas em primeiro lugar, depois as de alta ebulição, tal como o ácido 2-acetiloxipropiônico residual e os oligômeros do cloreto de (S)-2-acetiloxipropionila.
[0060] Cloreto de (S)-2-acetiloxipropionila é deste modo obtido como um produto essencialmente puro após a segunda destilação, com quantidades mínimas de impurezas (cloreto de tionila: ≤ 1,0%; cloreto de acetila: ≤ 0,2%; cloreto de lactil/outros: ≤ 2,0%) e é, portanto, adequado para a síntese de agentes de contraste iodados para utilização em diagnóstico in vivo, de acordo com os requisitos da Farmacopeia Europeia presentemente em vigor.
[0061] Um ciclo de reação contínua, realizado em uma instalação industrial (produção ≥ 80 kg/h, de preferência ≥ 100 kg/h, superior a 500 kg/h) tem tipicamente um rendimento global superior a 90% e é, portanto, adequado para uma produção em grande escala de cloreto de (S)-2-acetiloxipropionila, com o mesmo grau de pureza do produto final alcançado com métodos anteriores industriais e apropriado para a produção de Iopamidol de acordo com a Farmacopeia Europeia presentemente em vigor.
[0062] Os exemplos seguintes ilustrarão algumas modalidades específicas da invenção.
EXEMPLOS Exemplo 1 Simulação de um processo realizado numa montagem de acordo com a figura 4
[0063] O processo de acordo com a invenção, na modalidade mostrada na figura 4, foi simulado utilizando Aspen Plus®. Os dados de equilíbrio de vapor-líquido foram calculados utilizando equações UNIFAC HOC, que provaram serem precisas em reproduzir conjuntos de dados experimentais de equilíbrio de vapor-líquido.
[0064] As reações foram calculadas com base em constantes de velocidade como medido experimentalmente.
[0065] A montagem simulada foi alimentada com cerca de 230 kg/h de uma solução aquosa comercial de ácido lático contendo cerca de 102 kg/h de ácido lático (44% peso/peso), juntamente com 6,1 kg/h de seu dímero. Esta escala é adequada para uma produção em escala industrial de ácido (S)-2-acetiloxipropiônico.
[0066] A montagem simulada foi alimentada com cerca de 163 kg/h de anidrido acético, o que corresponde a cerca de 1,13 mol/mol de ácido lático (cerca de 1,10 mol/mol quando referido à soma de ácido lático e o seu dímero).
[0067] O volume de reator em agitação 408 foi definido para 1.000 L; volume de leito catalítico 409 foi definido para 50 L. Velocidade de reação no leito catalítico foi calculada com taxa constante conforme determinada experimentalmente em escala de laboratório em um leito de Rohm & Haas Amberlyst 15®.
[0068] A pressão da coluna 401 de topo foi ajustada para 35 mbar (3,5 kPa), enquanto a pressão da parte inferior da coluna 402 foi ajustada para 50 mbar (5 kPa): à coluna 401 foram atribuídas oito placas teóricas, enquanto que à coluna 402 foi atribuída uma placa teórica. A mistura reacional foi resfriada a 40°C no resfriador 410 antes de alimentar o leito catalítico 409.
[0069] A Tabela 1 abaixo reporta fluxos em mol e massa calculados para correntes principais na planta.
[0070] Em particular, 103 é a corrente de produto: comparação entre esta corrente e a corrente 101 e mostra que a conversão de ácido lático em ácido (S)—2 — acetiloxipropiônico é praticamente completa. As taxas calculadas para o refervedor 403 e o reator 408 são 41 e 39 kW, respectivamente.
[0071] A Tabela 1 também mostra as temperaturas calculadas para correntes principais. As condições de pressão e temperatura são facilmente viáveis em escala industrial, assim como o tamanho do equipamento.
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Exemplo 2 Simulação de um processo realizado em uma montagem de acordo com a figura 5
[0072] A aplicação do processo realizado de acordo com a invenção, na modalidade mostrada na figura 5, foi simulada utilizando Aspen Plus® com as mesmas relações de equilíbrio de vapor-líquido do exemplo 1. O dispositivo foi alimentado com as mesmas correntes de exemplo 1.
[0073] Volume do reator agitado 408 foi mantido a 1.000 L; volume de reator 10 foi definido como 300 L.
[0074] A pressão do topo da coluna 401 foi ajustada para 50 mbar (5 kPa), enquanto a pressão da parte inferior da coluna 402 foi ajustada para 70 mbar (7 kPa) . À coluna 401 foram atribuídas dez placas teóricas, enquanto à coluna 402 foram atribuídas duas placas teóricas.
[0075] A composição de correntes e taxas do refervedor e reator não alteraram significativamente quando comparadas com o exemplo 1: temperatura inferior da coluna 402 foi mantida a 130°C, neste caso, a obtenção de uma concentração aumentada de ácido (S)-2-acetiloxipropiônico (93%) .
Exemplo 3 Preparação em escala piloto de ácido (S)-2-acetiloxipropiônico
[0076] Uma solução comercial a 50% de ácido lático em água, contendo 46,5% de monômero de ácido lático e 3,2% (peso/peso) de dímero, foi administrada à 10a bandeja, iniciando a contagem a partir da cabeça, de uma coluna de destilação Oldershaw tendo o diâmetro de 5 cm de altura, equipada com 30 bandejas perfuradas. Uma corrente de anidrido acético foi alimentada ao refervedor de termo-sifão, que tem uma manutenção de liquido de 1,5 L. As vazões das duas alimentações foram, respectivamente, de 544 e 750 g/h. A pressão da cabeça da coluna e a temperatura foram, respectivamente, 32 mbar (3,2 kPa) e 37°C. O destilado foi condensado e recolhido (isto é, nenhum destilado foi submetido ao refluxo para o topo da coluna).
[0077] A vazão do destilado era de cerca de 600 g/h. O produto da cabeça continha apenas água e ácido acético.
[0078] A mistura obtida a partir do refervedor com
uma vazão de cerca de 690 g/h continha 42,7% de ácido acético, e o restante 57,3% continham as seguintes porcentagens de produto (peso/peso):
Ácido lático 14,77%
Dímero de ácido lático + anidrido acético residual 7,78%
Ácido (S)-2-acetiloxipropiônico 71,69%
Dímero de ácido lático acetilado 5,75%
[0079] Este produto foi resfriado para 45°C e alimentado a uma coluna de vidro com 4 cm de diâmetro, equipada com uma camisa termostática e um disco de vidro poroso, na parte inferior, que contém 30 g de Amberlyst® 15, uma resina sulfônica na sua forma de ácido com 4,7 meq/g de grupos sulfônicos. A temperatura de saída do reator era de 75°C e uma solução, contendo 43,5% de ácido acético, sendo o restante de 56,5% contendo:
Ácido lático 0,17%
Anidrido acético residual 4,13%
Ácido (S)-2-acetiloxipropiônico 8,77%
Dímero de ácido lático acetilado 6, 92%
[0080] A solução obtida foi alimentada a uma coluna de destilação Oldershaw com o diâmetro de 3 cm, contendo 5 placas perfuradas, equipada com um reator encamisado agitado de vidro de 600 mL como um refervedor; a alimentação foi realizada na primeira placa (começando a contagem a partir da cabeça), com uma taxa de 600 g/h. A temperatura do refervedor era de cerca de 130°C e a pressão de 59 mbar (5,9 kPa).
[0081] 0 produto de cabeça foi constituído por anidrido acético e ácido acético; a vazão do destilado era de 318 g/h.
[0082] 0 produto, obtido a partir do refervedor com uma vazão de 390 g/h, tinha a seguinte composição (% peso/peso):
Ácido acético 1,50
Ácido lático 0,0
Anidrido acético residual 0,5
Ácido (S)-2-acetiloxipropiônico 90,91
Dímero de ácido lático acetilado 7,09
O rendimento global da operação foi de 96%.
Exemplo 4 Simulação de um processo realizado em uma montagem de acordo com a figura 7
[0083] A aplicação do processo realizado de acordo com a invenção, na modalidade mostrada na figura 7, foi simulada numericamente com as mesmas relações de equilíbrio de vapor-líquido do exemplo 1. O dispositivo foi alimentado com as mesmas correntes de exemplo 1.
[0084] Neste exemplo, três tanques agitados encamisados executam um ciclo compreendendo:
  • • uma etapa na qual o tanque é carregado com a solução de ácido S-lático e ácido acético a partir da parte inferior da coluna 401;
  • • uma etapa de reação, em que o anidrido acético é carregado ao tanque e é reagido com ácido lático;
  • • uma etapa de destilação, em que o ácido acético e o excesso de anidrido acético são destilados a partir do tanque, e a corrente de vapor resultante é alimentada na parte inferior da coluna 401.
[0085] Num dado momento, cada reator realiza uma etapa diferente.
[0086] A coluna 401 é continuamente alimentada a partir da sua parte superior com uma solução de ácido S-lático, contendo 40% de ácido lático e de 3% do dímero com base no peso (solução comercial típica) , e a partir da parte inferior com o ácido acético + vapor de anidrido acético produzido sequencialmente por 1 dos 3 tanques agitados encamisados acima; a coluna descarrega continuamente o líquido na parte inferior na direção de um dos três tanques agitados encamisados acima.
[0087] O volume de tanques encamisados agitados 701, 702 e 703 foi mantido a 3.000 L.
[0088] A pressão superior da coluna 401 foi definida para 50 mbar (5 kPa): à coluna 401 foram atribuídas 10 placas teóricas.
[0089] O início da operação é obtido por carregamento de 1.400 - 2.000 L de ácido acético em tanque encamisado e agitado 702: o tanque 702 é aquecido por vapor de água e vapor é dirigido para a coluna 401. Quando a temperatura no topo da coluna 401 aumenta, indicando que os vapores de ácido acético encheram o equipamento, a alimentação da solução de ácido lático é iniciada e, gradualmente aumentada para 183,4 kg/h e o vapor para revestimento de tanque 702 é ajustado para controlar o destilado (corrente # 104) vazão de 275 kg/h.
[0090] O liquido do fundo da coluna, composto por ácido lático e o ácido acético é recolhido no tanque encamisado agitado 701 (tempo 0) . Após 5 horas, a quantidade de solução recolhida no tanque 701 atinge 1.400 kg: neste ponto, a corrente liquida da parte inferior da coluna 401 é comutada para o tanque 703; simultaneamente, 497 kg de anidrido acético são adicionados no tanque 701, assim iniciando a reação de acetilação. Depois de 3 h (8 h desde o tempo 0), a reação é terminada e o tanque encamisado agitado 701 é aquecido com vapor para iniciar a destilação: vapor gerado por meio de destilação, que é feito de ácido acético e anidrido acético, é dirigido para a coluna 401 e é controlado como previamente descrito para o tanque 702. Assim que a destilação a partir do tanque (8) é iniciada, de vapor para encamisar o tanque 702 é fechado e o tanque está pronto para receber o liquido do fundo da coluna. As 10 h do tempo de 0, a corrente de liquido a partir do fundo da coluna 401 é comutada a partir do tanque 703 para o tanque 702; simultaneamente, 497 kg de anidrido acético são adicionados no tanque 703, iniciando assim uma reação de acetilação no tanque 703. Às 13 h do tempo de 0, reação de acetilação no tanque 703 está completa e o tanque encamisado e agitado 703 é aquecido com vapor para iniciar a destilação. Ao mesmo tempo, a quantidade residual de ácido acético e de anidrido acético no reator 701 são muito baixas para se obter uma vazão de vapor suficiente e a temperatura atingiu 114°C: a destilação é parada por comutação de vapor para revestimento e a solução contida no reator , consistindo essencialmente de ácido (S)-2-acetiloxipropiônico, é resfriada até 50°C e, em seguida, recolhida para o tanque de produto, enquanto o tanque encamisado e agitado 701 está pronto para reiniciar o ciclo desde o inicio. Um novo ciclo idêntico pode ser iniciado 15 h após o tempo 0.
[0091] O rendimento global é de 98% (referido como ácido S-lático). Composição de quantidade de correntes (referindo-se ao segundo ou seguindo o ciclo de produção) por batelada são relatados na tabela a seguir: a produtividade pode ser calculada tendo em conta que, de acordo com a disposição descrita, o dispositivo produz uma batelada a cada 5 horas.
[0092] Os detalhes do processo são apresentados na tabela 2 abaixo:
Figure img0007
Figure img0008
Figure img0009
Exemplo 5 Exemplo comparativo (US 2.399.595)
[0093] A acetilação foi realizada de acordo com o procedimento descrito no documento US 2.399.595, usando uma solução 88% de ácido lático aquoso, a qual é a concentração mais elevada comercialmente disponível.
[0094] O ácido sulfúrico (0,4 mL) foi adicionado a 150 g de ácido lático aquoso a 88% mantendo a mistura em agitação e a temperatura abaixo de 25°C; em seguida anidrido acético (250 g) foi lentamente adicionado.
[0095] A mistura foi mantida à temperatura ambiente durante 16 h e, em seguida, aquecida ao refluxo durante 1 h.
[0096] Ao final foi adicionado 1 g de acetato de sódio e a mistura foi filtrada.
[0097] O excesso de anidrido acético e o ácido acético, formado como produto da reação foram removidos por destilação (85°C, 20 mbar (2 kPa)) e o produto obtido tinha a seguinte composição:
Componente % (mol/mol)
Ácido (S)-2-acetiloxipropiônico 55,1
Dímero do ácido lático acetilado 32,7
Trimero de ácido lático acetilado 9,7
Outras impurezas 2,5
[0098] A comparação entre os resultados do presente exemplo e o Exemplo 3 demonstra que a acetilação direta de ácido lático requer um grande excesso de anidrido acético (1,64 equivalentes em vez de 1,25) e conduz a um produto altamente contaminado por impurezas oligoméricas, a não ser que realizada de acordo com a presente invenção.
Exemplo 6 Cloração de ácido (S)-2-acetiloxipropiônico
[0099] Ácido (S)-2-acetiloxipropiônico, obtido como descrito no exemplo 3, foi alimentado em conjunto com cloreto de tionila em uma série de 3 reatores contínuos de aproximadamente o mesmo volume, cada um equipado com a sua própria unidade de condensação do refluxo. A água de condensação a partir de cada unidade de condensação foi completamente submetida ao refluxo para o reator agitado correspondente. 0 volume total dos reatores 3 foi de 4.000 mL.
[00100] A vazão de alimentação da solução para dentro do primeiro reator foi de cerca de 800 g/h. No primeiro reator foi alimentado também cloreto de tionila a uma vazão de cerca de 900 g/h. A razão molar entre a alimentação de cloreto de tionila e ácido acetiloxipropiônico foi de 1,37 mol/mol.
[00101] Uma vez atingido o estado estacionário, a temperatura do primeiro reator foi de cerca de 60°C, a do segundo de 66°C e a do terço de 74°C.
[00102] 0 produto de cloração bruto obtido foi dirigido a cerca de 0,35 kg/h na 13a bandeja de uma primeira coluna Oldershaw de destilação contínua com um diâmetro de 30 mm, transportando 25 bandejas perfuradas, trabalhando a uma pressão de cabeça de 25 Torr (3,33 kPa), operado com uma taxa de refluxo de cerca de 3:1, em que os produtos leves da cabeça, cloreto de acetila e cloreto de tionila, foram removidos obtendo do refervedor cloreto de (S)-2- acetiloxipropionila desprovido de produtos voláteis. Temperatura da cabeça foi de cerca de 35°C, enquanto a temperatura inferior foi de cerca de 88°C. 0 produto a partir do refervedor foi alimentado à 20a bandeja partindo da cabeça de uma segunda coluna de destilação continua com um diâmetro de 30 mm, transportando 25 placas perfuradas, separando na cabeça um produto com um teor de 99,7% (cromatografia gasosa) . Taxa de refluxo foi ajustada para 2:1, pressão de cabeça foi mantida a 11 Torr (1,46 kPa), enquanto a temperatura inferior foi de cerca de 90°C.

Claims (18)

  1. Método para a preparação de ácido (S)-2-acetiloxipropiônico em uma montagem de preparação que compreende uma seção de destilação (A) e seção de reação (B) , a seção de destilação (A) que compreende uma parte superior e uma parte inferior ligada à referida seção de reação (B), o método caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:
    • a. alimentação continua de uma solução aquosa de ácido lático para a parte superior da seção de destilação (A) ;
    • b. alimentação de anidrido acético na seção de reação (B);
    • c. reação de ácido lático com anidrido acético na seção de reação (B) , formando-se assim ácido (S)—2 — acetiloxipropiônico e ácido acético;
    • d. evaporação de uma mistura de vapor do ácido acético e do anidrido acético que não reagiu a partir da seção de reação (B);
    • e. alimentação da mistura de vapor da etapa d para seção de destilação (A) para a extração de água a partir da solução aquosa de ácido lático para formar ácido lático substancialmente anidro que escoa no contrafluxo através da referida seção de destilação (A) em direção à seção de reação (B) , de modo que uma mistura de ácido lático substancialmente anidro e o ácido acético entra na seção de reação (B) a partir da parte inferior da seção de destilação (A);
    • f. recuperação do ácido (S)-2-acetiloxipropiônico a partir da seção de reação (B); e
    • g. coleta de uma solução aquosa diluída de ácido acético na parte superior da seção de destilação (A).
  2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a seção de reação (B) da montagem de preparação compreende duas subseções separadas (B') e (B"), em que a subseção (B') é dedicada para realizar uma reação de acetilação entre o ácido lático e o anidrido acético, e a subseção (B") é dedicada para evaporação e alimentação do ácido acético e anidrido acético que não reagiu para a seção de destilação A.
  3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a montagem de preparação está em pressão negativa.
  4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a pressão negativa é entre 5 mbar (0,5 kPa) e 200 mbar (20 kPa).
  5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a solução aquosa de ácido lático tem uma concentração de 20% a 90% (peso/peso) de ácido lático.
  6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a razão molar entre o anidrido acético e o ácido lático na etapa c é de 1,01 a 1,5.
  7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a mistura de vapor da etapa d é alimentada continuamente à seção de destilação (A).
  8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a seção de reação (B) compreende, pelo menos, dois tanques de reator encamisados e agitados.
  9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a seção de reação (Β) compreende pelo menos três tanques de reator encamisados e agitados.
  10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido lático é reagido com o anidrido acético na presença de um catalisador ácido sólido.
  11. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de reagir ácido (S)-2-acetiloxipropiônico com cloreto de tionila para gerar cloreto de (S)-2-acetiloxipropionila.
  12. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a solução aquosa do ácido lático tem uma concentração de 20% a 90% (p/p) de ácido lático.
  13. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a seção de reação (B) compreende pelo menos um primeiro tanque e um segundo tanque, em que: (i) o primeiro tanque, que foi previamente alimentado com o anidrido acético e com uma mistura do ácido lático e o ácido acético a partir da seção de destilação (A) , é dedicado para realizar a reação de acetilação em modo descontinuo; (ii) o segundo tanque é dedicado para a evaporação da mistura de vapor do ácido acético e do anidrido acético que não reagiu a partir de uma mistura de reação completa, a mistura de vapor sendo continuamente alimentada para a seção de destilação (A).
  14. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a seção de reação (B) compreende pelo menos um primeiro tanque, um segundo tanque e um terceiro tanque, em que: (i) o primeiro tanque, que foi previamente alimentado com o anidrido acético e com uma mistura do ácido lático e o ácido acético a partir da seção de destilação (A) , é dedicado para realizar a reação de acetilação em um modo descontinuo; (ii) o segundo tanque é dedicado para a evaporação da mistura de vapor do ácido acético e do anidrido acético que não reagiu a partir de uma mistura de reação completa, a mistura de vapor sendo continuamente alimentada para a seção de destilação (A) ; e (iii) o terceiro tanque é dedicado para coleta de uma mistura de ácido lático e o ácido acético que flui continuamente a partir da seção de destilação (A).
  15. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a seção de reação (B) compreende pelo menos um primeiro tanque, um segundo tanque e um terceiro tanque, em que: (i) o primeiro tanque, que foi previamente alimentado com o anidrido acético e com uma mistura do ácido lático e o ácido acético a partir da seção de destilação (A) , é dedicado para realizar a reação de acetilação em um modo descontinuo; (ii) o segundo tanque é dedicado para a evaporação da mistura de vapor do ácido acético e do anidrido acético que não reagiu a partir de uma mistura de reação completa, a mistura de vapor sendo continuamente alimentada para a seção de destilação (A) ; e (iii) o terceiro tanque é dedicado para coleta de uma mistura de ácido lático e o ácido acético que flui continuamente a partir da seção de destilação (A).
  16. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o primeiro tanque, o segundo tanque e o terceiro tanque são intercambiáveis entre si.
  17. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o primeiro tanque, o segundo tanque e o terceiro tanque são intercambiáveis entre si.
  18. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a razão molar entre o anidrido acético e o ácido lático na etapa c é de 1,01 a 1,5.
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