KR20170015330A - (s)-2-아세틸옥시프로피온산 및 그것의 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 락트산의 수용액을 (S)-2-아세틸옥시프로피온산으로 아세틸화하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 특히 락트산의 용액으로부터 물을 제거하는 단계 및 아세트산의 존재하에 락트산을 무수 아세트산과 반응시키는 단계를 포함한다.

Description

(S)-2-아세틸옥시프로피온산 및 그것의 유도체의 제조 방법{METHOD FOR THE PREPARATION OF (S)-2-ACETYLOXYPROPIONIC ACID AND DERIVATIVES THEREOF}
본 발명은 엑스선 요오드화된 화합물을 위한 조영제의 합성에서 핵심 시약의 제조를 위한 방법에 관한 것이다.
이오파미돌(The Merck Index, XIII Ed., 2001, No. 5073)(N,N'-비스[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-5-[[(2S)-2-하이드록시-1-옥소프로필]-아미노]-2,4,6-트리요도-1,3-벤젠디카복사미드)은 엑스선에 의한 진단 조사에 널리 사용되는 조영제이다.
그것의 합성은 1980년대 이래로 알려져 있으며, 예를 들어 GB1472050에 개시된다. 그때 이래로 그것의 제조를 위한 대안의 방법들이 개발되었는데, 예를 들어 5-니트로이소프탈산에서 시작하고, 예를 들어 촉매 수소화에 의해 상응하는 아미노 유도체로 적합하게 환원되고, 그 후 벤젠 고리 상에서 요오드화됨으로써 상응하는 2,4,6-트리요도 유도체를 형성한다. 이것은, 예를 들어 염화티오닐의 존재하에 이어서 5-아미노-2,4,6-트리요도이소프탈산의 상응하는 이염화물로 전환된다(즉, WO 96/037458, WO 96/037459, WO 96/016927 및 WO 96/036590 참조).
5-아미노-2,4,6-트리요도이소프탈산(I)의 이염화물 및 그것의 변이체들로부터 이오파미돌 합성을 위한 방법은(예를 들어, WO 96/037460, US 5,362,905, WO 97/047590, WO 98/24757, WO 98/028259 및 WO 99/058494 참조) 다음과 같이 도식적으로 표시될 수 있다:
Figure pct00001
(I)는 염화(S)-2-아세틸옥시프로피오닐의 존재하에 식 (II)의 상응하는 화합물로 전환된다. 이렇게 제조된 식 (II)의 중간체 화합물은 이어서 2-아미노-1,3-프로판디올(세린올)의 존재하에 식 (III)의 아세틸-이오파미돌로 전환된다.
마지막에 식 (III)의 화합물의 가수분해와 얻어진 생성물의 후속 정제에 의해서 식 (IV)의 화합물인 이오파미돌(유럽 약전 6.0 Ed.01/2008:1115)의 분리가 가능해진다.
이오파미돌 제조를 위해 상이한 방법 변형들이 개시되고 사용되었지만 모든 합성에 공통된 핵심 시약들 중 하나는 여전히 염화 (S)-2-아세틸옥시프로피오닐이며, 이것의 순도가 최종 생성물에 대한 약전 요건을 달성하는데 중요하다.
이 시약의 제조는, 예를 들어 EP773925에 개시되며, 여기서 출발 시약은 아세트산 중의 HCl 및 무수 아세트산의 존재하의 나트륨 락테이트이며, 이렇게 얻어진 (S)-2-아세틸옥시프로피온산 중간체는 이어서 염화티오닐로 염소화되어 상응하는 염화 (S)-2-아세톡시프로피오닐이 얻어진다. 상업적으로 이용가능하지만 매우 비싼 나트륨 락테이트는 먼저 염산 가스를 첨가함으로써 락트산으로 원위치 변형된 다음 아세틸화되어야 한다. HCl의 첨가는 염화나트륨의 형성을 초래하고, 이것은 기계적 수단, 보통은 여과에 의해 제거되어야 한다. 이들 단계는 EP2230227(선행기술 고찰).
선행기술은 또한 (S)-2-아세틸옥시프로피온산 합성과 그것의 염소화의 몇몇 변형을 개시한다. 예를 들어, Zhang J. et al., Fine and Specialty Chemicals, 2011, 6:26-29는 아세틸화제로서 염화아세틸을 사용하는, 락트산으로부터 출발하는 염화 (S)-2-아세틸옥시프로피오닐의 제조를 개시한다. 낮은 수율은 산업적 규모의 개발을 허용하지 않는다.
WO 2012/155676은 촉매로서 아세트산과 황산의 존재하에 톨루엔 중에서 락트산으로부터 (S)-2-아세틸옥시프로피온산의 합성을 개시하며(85%), 이 반응은 환류에서 수 시간을 필요로 한다.
US 2,399,595는, 전형적으로 산 촉매(HCl 또는 황산) 및/또는 유기 용매(벤젠)의 존재하에, 아세트산 및/또는 무수 아세트산의 다양한 혼합물과 순수한 락트산을 반응시킴에 의한 (S)-2-아세틸옥시프로피온산의 합성에 대한 일부 접근법들을 설명한다. 락트산의 수용액(80%)가 사용된 유일한 예에서 이것은 벤젠과 농축 황산의 존재하에 아세트산과 반응된다.
US 2004/0110974는 연속 방식으로 아세트산 중에서 H2SO4와 함께 85% 락트산으로부터 (S)-2-아세틸옥시프로피온산의 합성을 설명한다; 물은 아세트산에 의해서 제거되며, 이것은 또한 아세틸화제로서 사용된다. 이 방법에 따르면, 아주 과량의 아세트산이 이량체화를 최소화하기 위해 사용된다.
WO 2014/090650은 시스템에 연속 공급되는 아세트산의 역 스트림과 함께 락트산의 수용액으로부터 물을 증류하는 단계, 아세트산 중에서 락트산을 무수 아세트산과 반응시키는 단계 및 아세트산의 증류에 의해 (S)-2-아세틸옥시프로피온산을 회수하는 단계를 포함하는 (S)-2-아세틸옥시프로피온산의 제조 방법을 개시한다.
본 출원인은 이제 (S)-2-아세틸옥시프로피온산을 제조하는 새로운 방법을 발견했으며, 여기서 이용된 유일한 반응물은 락트산과 무수 아세트산의 수용액이다. 이 제조 방법은 특히 제조 조립체의 반응 환경에 무수 아세트산과 실질적으로 무수 락트산만을 도입하는 것을 포함하며, 아세트산은 원위치 형성된다(본질적으로 무수 아세트산과 락트산의 아세틸화 반응의 부산물로서). 본 발명에 따라서, 원위치 형성된 아세트산은 제조 조립체에 공급되는 락트산 용액으로부터 물을 제거하기 위한 증기 ㄹ트림으로 유익하게 이용되며, 이로써 반응 환경에 원하는 본질적으로 무수 락트산을 제공할 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 양태는 증류 구역(A)과 반응 구역(B)을 포함하는 제조 조립체에서 (S)-2-아세틸옥시프로피온산의 제조를 위한 방법에 관한 것이며, 증류 구역(A)은 상부 부분과 상기 반응 구역(B)에 연결된 하부 부분을 포함하고, 이 방법은 다음의 단계를 포함한다:
a. 증류 구역(A)의 상부 부분에 락트산의 수용액을 연속 공급하는 단계;
b. 반응 구역(B)에 무수 아세트산을 공급하는 단계;
c. 반응 구역(B)에서 락트산과 무수 아세트산을 반응시켜서 (S)-2-아세틸옥시프로피온산과 아세트산을 형성하는 단계;
d. 반응 구역(B)으로부터 형성된 아세트산과 미반응 무수 아세트산의 혼합물을 증발시키는 단계;
e. 단계 d의 증발된 혼합물을 증류 구역(A)에 공급하여 상기 증류 구역(A)을 통해서 반응 구역(B)을 향해 역류하는 락트산의 수용액으로부터 물을 제거함으로써 실질적인 무수 락트산과 아세트산의 혼합물이 증류 구역(A)의 하부 부분으로부터 반응 구역(B)으로 들어가는 단계;
f. 반응 구역(B)로부터 (S)-2-아세틸옥시프로피온산을 회수하는 단계; 증류 구역(A)의 상부 부분에서 아세트산의 희석된 수용액을 수집하는 단계.
바람직한 실시형태에 따라서, 조립체의 구역(B)는 두 분리된 하위구역(B' 및 B")을 포함하며, 하위구역(B')는 본질적으로 락트산과 무수 아세트산의 반응을 수행하는 전용이고, 하위구역(B")는 본질적으로 아세트산과 미반응 무수 아세트산을 증발시키고 증류 구역(A)에 공급하는 전용이다.
다음에, 이렇게 얻어진 (S)-2-아세틸옥시프로피온산은 선행 기술에 따라 임의의 염소화 반응을 거칠 수 있고, 이로써 원하는 염화 (S)-2-아세틸옥시프로피오닐이 얻어진다.
도 1은 본 발명의 방법을 수행하기 위한 방법 및 조립체의 일반적인 원리의 도식적 도해이다.
도 2 내지 7은 본 발명의 방법을 수행하기 위한 조립체의 다양한 실시형태이다.
다음의 반응도는 (S)-2-아세틸옥시프로피온산과 부산물로서 아세트산을 제공하기 위한, 락트산과 무수 아세트산의 반응을 도시한다:
Figure pct00002
논문상에서 그리고 실험실 규모에서는 어느 정도 겉보기에 다소 간단하지만, L-락트산의 합성 (S)-2-아세틸옥시프로피온산은 대규모 생산으로 이동했을 때, 특히 락트산의 수용액이 출발 물질로 사용될 때 극히 복잡해진다.
사실 높은 표준 품질을 가진 (S)-2-아세틸옥시프로피온산을 많은 양으로 생성하기 위해서는 물의 예비 제거와 아세틸화 반응이 모두 중요하다. 실제로, 아마도 동시에 발생하는 락트산 중합은 수율을 상당히 감소시키고 처분되어야 하는 부산물을 제공하므로, 중요한 경제적이고 환경적인 부담을 피하기 위해서 회피되어야 한다.
특히, 상업용 락트산은 수용액으로서 산업 규모로 흔히 이용할 수 있다(일반적으로 30%, 50% 또는 88-90% 농도가 상업적으로 이용가능하다). 본 출원인에 의해서 관찰된 대로, 반응을 완료하는데 필요한 무수 아세트산의 양을 상당히 증가시킬 것인 무수 아세트산과 물의 반응을 회피하기 위하여 반응 환경에 무수 아세트산을 첨가하기 전에 물이 제거되어야 한다. 그러나, 증류 동안 적용되는 조건(즉 고온 및 락트산의 상승된 농도)에서는 락트산이 이량체로 축합되기 때문에 이런 제거는 간단한 물 증류에 의해 달성될 수 없으며, 이로써 최종 생성물의 수율 및 순도가 감소한다.
본 발명의 제조 방법은 2차 부산물로서 반응에 의해서 발생되는 아세트산을 특별히 이용하여 무수 아세트산에 의한 L-락트산 아세틸화를 달성하는 것을 허용하며, 이로써 물이 제거될 수 있고 락트산 이량체화 및 무수 아세트산 가수분해가 회피되는데, 이들은 아래 충분히 상세히 설명된다.
도 1은 증류 구역(A)과 반응 구역(B), 뿐만 아니라 하위구역(B' 및 B")이 물질의 각각의 주 유동과 함께 식별되는, 본 발명에 따른 방법을 수행하기 위한 제조 조립체의 도식적 도면을 도시한다.
전형적으로 증류 칼럼을 포함할 수 있는 증류 구역(A)에는 락트산(101)의 수용액이 상부로부터 계속 공급된다. 본 발명의 방법은 상업용 락트산 용액, 즉 20 내지 90%(w/w)에 포함되는 농도, 바람직하게 약 60%보다 낮은 농도로 이용가능한 것들을 사용하는 것을 허용한다(더 높은 농도에서는 이들 용액이 이량체 형태로 락트산을 바람직하지 않게 많은 양으로 함유할 수 있으므로). 더 바람직하게, 락트산의 40% 내지 50%(w/w) 수용액이 사용된다. 증류 칼럼에는 바람직하게 적합한 수의 증류 트레이(예를 들어, 적어도 5개의 트레이) 또는 패킹 물질이 장착된다.
구체적인 실시형태에 따라서, 반응 구역(B)는 증류 구역(A)과 일체화된 부분을 형성할 수 있거나(예를 들어, 도 2에 더 상세히 예시된 대로), 바람직하게 그것은 제조 조립체의 독립적 요소를 형성한다.
무수 아세트산(102)은, 본질적으로 무수 아세트산과 락트산의 반응을 수행하는데 전용되는 반응 구역(B), 특히 하위구역(B')에 공급되며, 락트산은 액체 혼합물로서 구역(A)의 하부로부터 아세트산과 함께 반응 구역(B)로 흐른다(도면에서 화살표 "a"로 표시된다). 무수 아세트산과 락트산의 몰 비율은 바람직하게 1.01 내지 1.5, 더 바람직하게 1.05 내지 1.25의 범위에 포함된다. 무수 아세트산의 공급은 연속적이거나 불연속적일 수 있으며, 이것은 구체적인 실시형태에 더 상세히 예시된다.
반응 조건(특히 락트산의 온도 및 농도)은 락트산의 원치않는 이량체화가 최소화되는 조건이다. 따라서, 반응 온도는 바람직하게 50℃ 내지 100℃, 더 바람직하게 60℃ 내지 80℃이다. 구역(A)의 하부로부터 반응 구역(B)으로 흐르는 액체 혼합물 중의 락트산의 농도는 바람직하게 60%(w/w) 아래, 더 바람직하게 15% 내지 50%(w/w) 및 더욱더 바람직하게 20% 내지 40%(w/w)로 유지된다.
반응 구역(B) 및 특히 하위구역(B')는, 선택적으로 반응기 펌프와 조합하여, 반응을 수행하기 위한 적합한 수단, 바람직하게는 교반되는 탱크 반응기 및/또는 플러그 유동 반응기를 포함한다.
반응 구역(B)은 고체 산성 촉매의 고정층을 더 포함할 수 있으며, 양이온 교환 기가 고체상, 즉 아세틸화 반응의 가혹한 조건에서 불활성인 중합성이거나 망상형인 매트릭스에 결합된다. 바람직한 산성 촉매는 고체상의 브뢴스테드 또는 루이스 산이다. 특히, 첫 번째 타입 중 양이온 수지가 바람직하고, 산성 형태의 술폰산 수지가 더욱더 바람직하며, 예컨대 예를 들어 Amberlyst™ 15 Dry가 가장 바람직하다. 제올라이트와 몬모릴로나이트는 이종성 산성 촉매의 두 번째 종류에 속하며, 예컨대 예를 들어 Montmorillonit K10 및 Nafion™, Montmorillonit NR 50이다. Amberlyst™ 15 Dry 타입 수지는 무수 형태로 상업적으로 이용가능하기 때문에 바람직하다. 망상형 매트릭스를 가진 다른 강한 양이온성 수지는 건조 형태로 사용될 수 있으며, 비슷한 결과를 가진다. 촉매 펠릿은 상부로부터 공급되고 하부로부터 배출되는 용기에서 수평 그리드에 의해 지지될 수 있다.
반응 구역(B)은 바람직하게 혼합물이 하위구역(B")에 도달하기 전에 아세틸화 반응의 완료를 제공하기 위해서 충분한 액체 저장을 허용하도록 설계된다. 이것은 칼럼의 내장물의 적합한 설계에 의해서 및/또는 칼럼(들) 외부에 반응 장치를 추가함으로써(예를 들어, 도 4 및 5에 도시된 대로) 달성된다. 칼럼 내부에 액체 저장은 증류 및 정류 분야에서 당업자에게 잘 알려진 내장물 중 임의의 것을 적용하여, 예컨대 트레이 둑의 높이를 증가시켜서, 및/또는 굴뚝 트레이를 삽입하여 얻어질 수 있다. 굴뚝 트레이에는 바람직하게 접힌 채널을 따라 액체를 밀어내도록 설계된 평행한 둑이 장착된다. 다르게는, 원하는 액체 저장은, 예를 들어 도 6 및 7에 도시된 대로, 병렬 배치된 반응/증발 탱크를 사용함에 의한 반응 구역(B)의 적합한 설계에 의해 얻어질 수 있다.
함께 선택적으로 일체화된 부분을 형성할 수 있는 하위구역(B')에 연결된 하위구역(B")은 본질적으로, 선택적으로 증류 칼럼과 조합하여, 임의의 적합한 증발 수단, 예를 들어 리보일러에 의해서 아세트산과 미반응 무수 아세트산의 증발에 전용된다. 하위구역(B")의 증기 출구는 하위구역(B')에 연결될 수 있거나(이로써 증기는 먼저 반응 환경을 통과한 다음 증류 구역(A)으로 간다), 또는 바람직하게 그것은 증류 구역(A)에 직접 연결된다(도면에서 화살표 "b"). 본 발명의 실시형태에 따라서, 증기는 하위구역(B')와 하위구역(B") 모두로부터 구역(A)의 하부에 공급될 수 있다. 당업자가 인정하는 대로, 증발 단계에서 온도는 하위구역(B")에서 사용된 장치의 특이적 설계, 그것에 인가된 음압 및 증발 단계의 진행을 포함하는 많은 변수들에 따를 수 있으며, 이것은 실시예에서 더 상세히 제시된다.
증류 하위단계(B")에 공급된 열에 의해서 발생된, 과량의 미반응 무수 아세트산과 원위치 형성된 아세트산의 증발된 혼합물은 하위구역(B')에서 전개된 반응열과 함께 구역(B)에서 구역(A)로 흐른다. 증발된 아세트산은 락트산의 수용액으로부터 물을 점점 제거하고, 이것은 증류 구역(A)의 상부로 계속 공급되며, 동시에 칼럼을 통해서 위쪽으로 흐르는 증기 중에 무수 아세트산의 함량은 점점 감소된다. 특히, 충분한 수의 평형 접촉 단계(또는 이론적 트레이)는 증류 단계(A)에서 물과 무수 아세트산의 직접 접촉(및 따라서 그것의 가수분해)을 최소화하며, 이로써 구역(A)에서 물과 무수 아세트산의 혼합이 제한되거나 실질적으로 회피되고, 동시에 물이 반응 구역(B)으로 들어가는 것이 실질적으로 방지된다. 증류 구역의 하부 부분의 출구에서 실질적으로 무수 락트산(전형적으로 1% w/w 미만, 바람직하게 0.5% w/w 미만, 및 더욱더 바람직하게 0.1% w/w 미만의 물 함량을 가진)은 따라서 환류된 아세트산 및 무수 아세트산과 함께 반응 구역(B)로 흐른다. 이미 언급된 대로, 증류 구역(A)로부터 반응 구역(B)로 흐르는 액체 혼합물 중의 락트산의 농도는 바람직하게 부산물(특히 이량체 락트산)의 바람직하지 않은 형성을 최소화하도록 제어된다. 다음에, 실질적으로 순수한 (S)-2-아세틸옥시프로피온산(103)은 구역(B), 특히 하위구역(B")의 하부로부터 회수되고, 동시에 물은 락트산의 수용액으로부터 임의의 적합한 수단에 의해, 예를 들어 응축기에 의해 구역(A)의 상부에서 아세트산(104)의 희석된 수용액으로 수집된다. 수집된 아세트산의 양은, 특히 무수 아세트산이 락트산에 대해 등몰량이거나 약간 과량일 때, 조립체에 공급된 락트산의 양에 대해 대략 등몰이다. 바람직한 실시형태에서, 원위치 형성된 아세트산의 실질적인 전부가 증발되지만, 과량의 무수 아세트산은 실질적인 전부가 가수분해되지는 않으며, 따라서 반응 구역으로 환류된다. 증기 출구는 바람직하게 진공 펌프에 연결되고, 이로써 제조 조립체를 바람직하게 5 내지 200 mbar의 범위, 바람직하게 10 내지 100 mbar의 전체 음압 하에 유지할 수 있다.
이 과정의 최초 시작시 제조 조립체의 저장은 바람직하게 소량의 무수 아세트산이나 아세트산으로 채워지며, 이로써 연속 과정의 정상 상태 조건에 도달되기 전에 본질적으로 물이 반응 구역(B)에 도달하는 것이 회피된다. 조립체의 각각의 저장이 배액되지 않는 한 조립체의 이어진 재시작은 일반적으로 이런 예비 충전을 필요로 하지 않는다.
본 발명에 따른 방법은 상대적으로 높은 전체 수율(전형적으로 적어도 99%) 및 순도(전형적으로 약 93%, HPLC, 불순물은 주로 잔류 아세트산과 무수 아세트산에 의해서, 그리고 이 과정에 사용된 L-락트산 수용액에 이미 존재하는 이량체 화합물에 의해서 나타난다)로 (S)-2-아세틸옥시프로피온산을 얻는 것을 허용한다.
이들 결과는 임의의 용매나 보조 물질의 부재하에, 무수 아세트산과 물의 반응 및 락트산 이량체화 반응으로부터 유래된 수율 손실을 방지함으로써 달성된다.
이후의 도면은 본 발명의 제조 방법을 수행하기 위한 조립체의 일부 구체적인 실시형태를 더욱 상세히 예시할 것이다.
도 2는 증류 구역(A)과 반응 구역(B)은 일체화된 부분을 형성한, 본 발명에 따른 방법에 적합한 제조 조립체의 실시형태를 도시한다. 이 조립체는 특히 상부에서 락트산(101)의 용액이 공급되고 중간 구역에서 무수 아세트산(102)이 공급되는 증류 칼럼(201)을 포함한다. 칼럼은 바람직하게 하부 구역(201b)(반응 구역)에서 반응 조건 및 아세트산과 미반응 무수 아세트산의 증발을 용이/최적화하기 위한 적합한 내장물 재료를 포함한다(전형적으로 적합한 내부식성 재료, 예를 들어 흑연 또는 금속 합금, 예컨대 니켈-크로뮴-몰리브데늄-텅스텐 합금으로 이루어진 고 유압 용량 구조화 패킹). 예를 들어, Hastelloy® C-22®을 가진 MellapakPlus™이 구조화된 패킹으로 사용될 수 있다. 또한, 액체 저장 요소(201c)(예를 들어, 굴뚝 트레이)가 칼럼(201)의 중간 구역에 제공될 수 있고, 상부 구역(201a)(제거 구역)은 액체/증기 접촉을 최적화하고 물을 제거하기 위한 수단, 예컨대 적합한 내부식성 재료, 예를 들어 흑연, 스테인리스 스틸 또는 다른 금속 합금, 예컨대 니켈-크로뮴-몰리브데늄-텅스텐 합금으로 이루어진 고 분리 효율 구조화 패킹을 함유한다; 유익하게, Hastelloy® C-22®을 가진 동일한 MellapakPlus™이 구조화된 패킹으로 사용될 수 있다.
도 2에 예시된 조립체는 칼럼(201)의 하부에서 혼합물을 가열하고 그로부터 아세트산과 과량의 무수 아세트산을 증발시키기 위한 리보일러(203)를 더 포함한다. (S)-2-아세틸옥시프로피온산(103)이 칼럼(201)의 하부로부터 회수되고, 동시에 아세트산과 물은 응축기(205), 응축기 드럼(205) 및 진공 펌프(207)를 포함하는 시스템에 의해 상부로부터 증발되며, 마지막으로 아세트산(104)의 수용액으로 폐기된다. 선택적으로, 리보일러(203)의 작업량을 줄이기 위해 추가의 리보일러(204)가 칼럼에 연결된다.
도 3은 증류 구역(A)과 반응 구역(B)이 별개의 요소로 제공된, 도 2에 예시된 제조 조립체의 대안의 실시형태를 도시한다. 이 조립체는 특히 칼럼의 상부에서 공급되는 락트산(101)의 수용액으로부터 물을 제거하기 위한 증류 칼럼(304)(증류 구역)을 포함한다. 무수 락트산은 칼럼(304)의 하부로부터 칼럼(305)의 상부(반응 구역)에서 무수 아세트산(102)과 함께 공급된다. 차례로, 칼럼(305)의 상부로부터 빠져나오는 아세트산과 무수 아세트산 증기는 칼럼(304)의 하부에 공급된다. 조립체의 나머지 요소들 및 유동들은 도 2에 예시된 대로이다.
도 4는 조립체의 반응 구역(B)이 2개의 하위구역(B' 및 B")으로 분리된, 제조 조립체의 대안의 실시형태를 도시한다. 하위구역(B')은 특히 반응기 탱크(408)를 포함하며, 여기에 락트산(101)과 아세트산(증류 칼럼(401)의 하부로부터)의 혼합물이 무수 아세트산(102)과 함께 공급된다. 반응기 탱크는, 예를 들어 교반되는 자켓이 있는 반응기 탱크일 수 있다. 반응 혼합물은 냉각장치(410)(이것은 혼합물의 온도를 전형적으로 약 35℃-55℃로 감소시킨다)를 통과한 후 반응기 펌프(411)에 의해 고증층 반응기(409)에 공급된다. 고정층을 위한 적합한 수지는 이미 예시된 것들이다.
다음에, 반응 혼합물이 반응기(409)로부터 증류 칼럼(402)의 상부에 공급되고, 여기서 아세트산과 과량의 무수 아세트산이 증발된다. 다음에, 증발된 혼합물은 락트산의 역류 수용액으로부터 물을 제거하기 위해 칼럼(402)의 상부로부터 증류 칼럼(401)의 하부로 공급된다. 증류 칼럼(401)에는 액체/증기 접촉을 최적화하고 물을 제거하기 위한 수단, 예컨대 이미 언급된 것과 같은 고 분리 효율 구조화 패킹이 장착된다. 도 4에 도시된 대로, 조립체는 반응기(408)의 상부와 칼럼(401)의 하부를 연결하는 파이프를 더 포함할 수 있다. 이 방식에서, 아세트산과 미반응 무수 아세트산의 특정한 양이 유익하게 반응기 탱크(408)로부터 직접 증발되고(예를 들어, 총 증발량의 약 20% 내지 약 50% w/w) 증류 칼럼(401)의 하부에 공급될 수 있다.
상기와 같이, (S)-2-아세틸옥시프로피온산(103)은 따라서 칼럼(402)의 하부로부터 회수되며, 동시에 아세트산과 물이 칼럼(401)의 상부로부터 증발하고 아세트산(104)의 수용액으로 폐기된다.
여기서 그리고 이어진 도면 및 실시예에서, 숫자(301, 302 및 303)는 이 과정의 각각의 메인 스트림을 나타낸다: 즉, 증류 구역에서 반응기 하위구역으로 흐르는 락트산과 아세트산의 혼합물의 액체 스트림(301); 반응기 하위구역에서 증발 하위구역으로 흐르는 반응 혼합물의 액체 스트림(302); 및 증발 하위구역에서 증류 구역으로 흐르는 증기 스트림(303).
도 5는 도 4의 제조 조립체의 대안의 실시형태를 도시한다. 여기서 반응 하위구역(B')은 상기 설명된 것과 같은 반응기 탱크(408)를 포함하며, 이것은 플러그 유동 반응기(501)와 연결되고, 다음 증발 칼럼(402)에 연결된다(반응기 펌프(411)를 통해서). 조립체 및 물질의 유동의 나머지 부분은 도 4에 설명된 대로이다.
도 6은 반응 하위구역(B')과 증발 하위구역(B")이 각각의 반응 탱크(601 및 602), 바람직하게는 교반되는 자켓이 있는 반응기 탱크로서 병렬로 표시된 추가의 실시형태를 도시한다. 이 실시형태에 따라서, 증류 칼럼(401)과 조합하여, 2개의 탱크가 교대로 상호 교환하여 본 발명에 따른 방법을 주기적으로 수행하기 위한 반응 하위구역(B') 및 증발 하위구역(B")으로 사용될 수 있다. 명확히 하기 위해서, 도 6의 도면에서, 실선 화살표는 이 과정의 주 질량 유동이 일어나는 파이프라인을 표시하고, 점선 화살표는 질량 유동이 일어나지 않거나 유의하게 일어나지 않는 파이프라인을 표시한다.
특히, 이 과정의 최초 사이클에 따라서, 무수 아세트산(102)(탱크(601)로 향하는 진한 화살표)과 칼럼(401)으로부터 락트산과 아세트산의 혼합물이 연속적으로 공급되는 제1 탱크(601)가 아세틸화 반응을 수행한다. 동시에, 제2 탱크(602)(이것은 실질적으로 종료된 선행한 아세틸화 반응의 혼합물을 함유한다)는 본질적으로 상기 혼합물로부터의 미반응 무수 아세트산과 아세트산의 증발에 전용된다.
따라서, 증류 칼럼(401)의 상부에 계속 공급되는 락트산(101)의 수용액으로부터 물을 제거하기 위해, 증발된 혼합물은 탱크(602)의 상부로부터(실선 화살표) 증류 칼럼(401)의 하부로 공급된다. 바람직한 실시형태에서, 증발 탱크(602)로부터의 아세트산과 무수 아세트산의 증발된 혼합물의 주 유동에 더하여, 또한 반응 탱크(601)로부터의 증발된 혼합물의 특정한 양(바람직하게 총 증기 유동의 15% 내지 40%, 더 바람직하게 20% 내지 30%)이 칼럼(401)의 하부에 공급된다(탱크(601)에서부터 점선 화살표).
일단 아세트산과 무수 아세트산이 탱크(602)로부터 원하는 잔류 수준까지 증발된 후, (S)-2-아세틸옥시프로피온산(103)이 탱크의 하부로부터 회수될 수 있다. 이 지점에서 후속 과정 사이클이 시작한다: 로딩 파이프라인을 제어하는 밸브를 전환함으로써 락트산/아세트산 혼합물이 무수 아세트산과 함께 탱크(602)에 공급될 수 있고, 탱크(601)는 이제 본질적으로 아세트산과 무수 아세트산의 증발에 전용된다.
2개 탱크의 기능은 완전히 상호 교환가능하기 때문에, 아세틸화 반응의 완료시나 완료에 가까운 때 2개 탱크의 기능을 서로 전환하는 것이 바람직하지만 이 전환은 아세틸화 반응의 임의의 적합한 진행 단계에서 행해질 수 있다는 것을 당업자는 인정할 것이다.
탱크의 상이한 기능을 더 잘 제어하기 위해, 2개를 초과하는 탱크, 예를 들어 도 7의 실시형태에 도시된 3개의 병렬 탱크를 이용하는 것이 바람직하다.
도 7에 도시된 조립체는 본질적으로 도 6에 도시된 것과 동일하며, 그 유일한 차이는 그것이 추가의 탱크(703)를 함유한다는 것이다.
이 실시형태의 제1 사이클에 따라, 탱크(701)("반응 탱크")는 본질적으로 배치 방식으로 아세틸화 반응을 수행하는데 전용된다. 이 목적을 위해, 반응기(701)에는 무수 아세트산(102)과 칼럼(401)으로부터 락트산과 아세트산의 혼합물이 미리 공급되었다. 제2 탱크(702)("증발 탱크")는 본질적으로 완료된 반응 혼합물로부터 아세트산과 무수 아세트산의 혼합물의 증발에 전용된다; 칼럼(401)의 하부에 증기의 혼합물이 연속적으로 공급된다. 다음에, 제3 탱크(703)("수집 탱크")는 본질적으로 칼럼(401)으로부터 연속적으로 흐르는 락트산과 아세트산의 혼합물을 수집하는데 전용된다. 과정 사이클의 마지막에(즉, 탱크(701)에서의 아세틸화 반응이 실질적으로 완료되거나 완료에 가까운 때와 아세트산과 무수 아세트산의 실질적인 전부가 탱크(702)로부터 증발되었을 때) (S)-2-아세틸옥시프로피온산(103)은 증발 탱크(702)의 하부로부터 회수될 수 있다. 따라서, 로딩 파이프라인을 제어하는 밸브는 후속 과정 사이클을 시작하기 위해 3개 탱크의 각 기능을 변형하도록 전환된다: 탱크(701)는 본질적으로 아세트산과 무수 아세트산의 증발된 혼합물을 칼럼(401)에 공급하기 위한 "증발 탱크"가 된다: 탱크(702)는 칼럼(401)으로부터 락트산과 아세트산의 혼합물을 수집하기 위한 "수집 탱크"가 된다; 마지막으로, 탱크(703)(이것은 칼럼(401)으로부터 이미 수집된 락트산과 아세트산의 혼합물을 이미 함유한다)에는 무수 아세트산(102)이 공급되고 "반응 탱크"가 된다.
당업자가 인정하는 대로, 상기 실시형태는 3개를 초과하는 병렬 반응기 탱크에서 수행될 수 있으며, 이로써 제조 과정의 유연성이 더욱 증가된다.
다음에, 본 발명의 제조 방법에 따라서 얻어진 (S)-2-아세틸옥시프로피온산은 공지된 제조 방법(예를 들어, EP0773925에 개시된)에 따라, 예를 들어 염화티오닐로 염소화될 수 있으며, 이로써 상응하는 염화 (S)-2-아세틸옥시프로피오닐이 얻어지고, 이것은 이어서 예를 들어 증류에 의해 정제된다.
염소화 반응은 바람직하게 일련의 적어도 2개의 CSTR 반응기(연속 교반-탱크 반응기)를 포함하는 반응기에서 수행되며, 여기서 각 요소에는 자신의 응축 유닛과 자신의 독립적 가스 출구가 장착되고, 이것은 각 유닛에서 응축된 염화티오닐의 환류를 허용함으로써 플랜트의 모든 구역에서 적합한 염화티오닐 농도를 보장한다.
(S)-2-아세틸옥시프로피온산의 염화물로의 전환은 80% 초과, 바람직하게 90% 초과, 심지어 더 바람직하게 95% 초과이며, 이것은 약 3시간의 체류 시간에서 달성된다. 이것은 일련의 2개, 심지어 더 바람직하게는 적어도 3개, 또는 4개, 또는 5개, 또는 6개의 CSTR에서 염소화 반응기의 사용에 의해서 달성되며, 각각의 CSTR은 자신의 응축 유닛과 자신의 독립적 가스 출구를 소유하고, SOCl2는 출발 염소화 반응기로 재순환한다.
염소화 반응 c)는 또한 부산물로서 염산과 무수 황산(SO2 및 HCl)을 생성하며, 이들은 가스 형태로 반응기를 떠난다. 또한, 염화티오닐은 증기를 생성하며, 이것은 상기 개시된 대로 하나 이상의 응축 유닛에 의해 회수된다. 실제로, 염산과 무수 황산이 처분되는 동안, 염화티오닐은 회수되고, 재응축되고, 출발 요소로 재순환한다.
바람직한 실시형태에서, 염소화 반응기와 그 옆의 증류 칼럼으로부터 나오는 산성 가스는 방출 전에 염산, 무수 황산, 염화아세틸 및 아마도 미량의 염화티오닐을 줄이기 위해 처리된다.
특히 CSTR 연쇄반응에 의한, 연속적인 (S)-2-아세틸옥시프로피온산의 염소화 반응은 적어도 두 가지 이유 때문에 배치 과정과 비교하여 특히 유익한데, 산성 가스의 생성이 일정한 유속으로 일어나 컷다운 시스템이 과정 안전성을 위한 명백한 이점을 가진 정상 상태 하에 작업할 수 있게 되고, 더욱이 극도로 위험한 염화티오닐이 유의한 분산이나 손실 없이 회수되고 재순환된다.
다음에, 염화 (S)-2-아세틸옥시프로피오닐이, 두 단계로 수행되는, 바람직하게는 증류에 의한 염소화 반응의 종료시 얻어진 혼합물로부터 분리된다. 따라서, 저-비등점 불순물이 먼저 제거되고, 이어서 잔류 2-아세틸옥시프로피온산 및 염화 (S)-2-아세틸옥시프로피오닐의 올리고머와 같은 고-비등점 불순물이 제거된다.
따라서, 최소량의 불순물(염화티오닐: ≤ 1.0%; 염화아세틸: ≤ 0.2%; 염화락틸/기타: ≤ 2.0%)과 함께 2차 증류 후 염화 (S)-2-아세틸옥시프로피오닐이 실질적으로 순수한 생성물로서 얻어지며, 따라서 현재 시행중인 유럽 약전의 요건에 따라, 생체내 진단 사용을 위한 요오드화 조영제의 합성에 적합하다.
산업 플랜트(생산량 > 80 kg/h, 바람직하게 > 100 kg/h, 최대 500 kg/h)에서 수행되는 연속 반응 사이클은 전형적으로 90%를 초과하는 전체 수율을 가지며, 따라서 이전의 산업적 방법에서 달성되며 현재 시행중인 유럽 약전 하에 이오파미돌 생산에 적합한 최종 생성물의 동일한 순도 등급으로 염화 (S)-2-아세틸옥시프로피오닐의 대규모 생산에 적합하다.
다음의 실시예들은 본 발명의 일부 구체적인 실시형태를 예시할 것이다.
실시예
실시예 1
도 4에 따른 조립체에서 수행된 과정의 시뮬레이션
본 발명에 따른 방법을, 도 4에 도시된 실시형태에서, ASPEN PLUS®을 사용하여 시뮬레이션했다. 증기-액체 평형 데이터는 증기 액체 평형 실험 데이터 세트를 정확히 재현한다고 입증된 UNIFAC HOC 식을 사용하여 계산했다.
반응들은 실험적으로 측정된 속도 상수에 기초하여 계산되었다.
그것의 이량체 6.1 kg/h와 함께 락트산 약 102 kg/h(44% w/w)를 함유하는 락트산의 상업용 수용액 약 230 kg/h가 시뮬레이션된 조립체에 공급되었다. 이 규모는 (S)-2-아세틸옥시프로피온산의 산업 규모 생산에 적합하다.
약 1.13 mol/mol 락트산에 상응하는 무수 아세트산 약 163 kg/h가 시뮬레이션된 조립체에 공급되었다(락트산과 그것의 이량체의 합계로 약 1.10 mol/mol).
교반되는 반응기(408)의 부피는 1000L로 설정되었다; 촉매층(409)의 부피는 50L로 설정되었다. 촉매층에서 반응 속도는 Rohm &Haas Amberlyst 15®의 층 위에서 실험실 규모로 실험적으로 결정된 속도 상수를 사용하여 계산되었다.
칼럼(401)의 상부의 압력은 35 mbar로 설정되었고, 칼럼(402)의 하부의 압력은 50 mbar로 설정되었다: 칼럼(401)에는 8개의 이론 단이 배정되었고, 칼럼(402)에는 1개의 이론 단이 배정되었다. 반응 혼합물은 그것이 촉매층(409)에 공급되기 전에 냉각장치(410)에서 40℃까지 냉각되었다.
아래 표 1은 이 플랜트에서 주 스트림에 대해 계산된 mol 및 질량 유동을 기록한다.
특히, 부재번호 103은 생성물 스트림이다: 이 스트림과 스트림(101)의 비교는 락트산의 (S)-2-아세틸옥시프로피온산으로의 전환이 실질적으로 완료된 것을 나타낸다. 리보일러(403)와 반응기(408)에 대해 계산된 작업량은 각각 41 및 39 kW이다.
표 1은 또한 주 스트림에 대해 계산된 온도를 나타낸다. 압력 및 온도 조건은 물론 장비의 크기는 산업 규모에서 쉽게 실행가능하다.
Figure pct00003
실시예 2
도 5에 따른 조립체에서 수행된 과정의 시뮬레이션
본 발명에 따라서 수행된 방법의 적용을, 도 5에 도시된 실시형태에서, 실시예 1의 동일한 증기 액체 평형 관계를 가진 ASPEN PLUS®을 사용하여 시뮬레이션했다.
교반 반응기(408)의 부피는 1000L로 설정되었다; 반응기(10)의 부피는 300L로 설정되었다.
칼럼(401)의 상부의 압력은 50 mbar로 설정되었고, 칼럼(402)의 하부의 압력은 70 mbar로 설정되었다: 칼럼(401)에는 10개의 이론 단이 배정되었고, 칼럼(402)에는 2개의 이론 단이 배정되었다.
스트림의 조성 및 리보일러와 반응기의 작업량은 실시예 1과 비교하여 그다지 변하지 않는다: 이 경우 칼럼(402)의 하부 온도는 130℃로 유지되었고, (S)-2-아세틸옥시프로피온산의 증가된 농도가 얻어진다(93%).
실시예 3
(S)-2- 아세틸옥시프로피온산의 파일럿 규모 제조
46.5%의 락트산 단량체와 3.2%(w/w)의 이량체를 함유하는 락트산의 50% 상업용 수용액을 30개의 천공 트레이가 장착된 직경 5cm의 Oldershaw 증류 칼럼의 헤드로부터 계수를 시작해서 10번째 트레이에 공급했다. 무수 아세트산의 스트림을 열싸이클형 리보일러에 공급했으며, 이것은 1.5L의 액체 저장을 가진다. 두 공급물의 유속은 각각 544 및 750 g/h였다. 칼럼 헤드 압력 및 온도는 각각 32 mbar 및 37℃였다. 증류물을 응축하고 수집했다(즉, 증류물은 칼럼의 상부로 환류되지 않았다).
증류물 유속은 약 600 g/h였다. 헤드 생성물은 물과 아세트산만 함유했다.
약 690 g/h의 유속에서 리보일러로부터 얻어진 혼합물은 42.7%의 아세트산을 함유했고, 나머지 57.3%는 다음의 퍼센트의 생성물을 함유한다(w/w):
락트산 14.77%
락트산 이량체 + 잔류 무수 아세트산 7.78%
(S)-2-아세틸옥시프로피온산 71.69%
아세틸화 락트산 이량체 5.75%
이 생성물을 45℃까지 냉각하고, 자동 온도조절 자켓과 하부에 다공질 유리 디스크가 장착되고 4.7 meq/g의 설폰 기를 가진 산 형태의 설폰 수지인 Amberlyst® 15를 30g을 함유하는 4cm 직경을 가진 유리 칼럼에 공급했다. 출구 반응기 온도는 75℃였고, 용액은 43.5%의 아세트산을 함유하며, 나머지 56.5%는 다음을 함유한다:
락트산 0.17%
잔류 무수 아세트산 4.13%
(S)-2-아세틸옥시프로피온산 88.77%
아세틸화 락트산 이량체 6.92%
얻어진 용액을 리보일러인 600mL 유리 교반 자켓 반응기가 장착된 5개의 천공 단이 장착된 직경 3cm의 Oldershaw 증류 칼럼에 공급했다; 공급물은 600 g/h의 속도로 첫 번째 단에 공급되었다(헤드로부터 계수를 시작해서). 리보일러 온도는 약 130℃, 압력은 59 mbar였다. 헤드 생성물은 무수 아세트산과 아세트산으로 구성되었다; 증류액 유속은 318 g/h였다. 390 g/h의 유속으로 리보일러로부터 얻어진 생성물은 다음의 조성을 가졌다(% w/w):
아세트산 1.50
락트산 0.0
잔류 무수 아세트산 0.5
(S)-2-아세틸옥시프로피온산 90.91
아세틸화 락트산 이량체 7.09
작업의 전체 수율은 96%였다.
실시예 4
도 7에 따른 조립체에서 수행된 과정의 시뮬레이션
본 발명에 따라서 수행된 방법의 적용을, 도 7에 도시된 실시형태에서, 실시예 1의 동일한 증기 액체 평형 관계에서 수치적으로 시뮬레이션했다. 장치에는 실시예 1의 동일한 스트림이 공급되었다.
이 실시예에서, 3개의 자켓이 있는 교반 탱크가 다음의 단계를 포함하는 사이클을 수행한다:
- 칼럼(401)의 하부로부터 탱크에 S-락트산과 아세트산 용액을 로딩하는 단계;
- 무수 아세트산을 탱크에 로딩하고 락트산과 반응시키는 반응 단계;
- 아세트산과 과량의 무수 아세트산을 탱크로부터 증류하고, 결과의 증기 스트림을 칼럼(401)의 하부에 공급하는 증류 단계.
주어진 시간에서 반응기의 각각은 상이한 단계를 수행한다.
칼럼(401)은 그것의 상부로부터 중량 기준으로 40% 락트산과 3% 이량체를 함유하는 S-락트산 용액(전형적인 상업용 용액)을 계속 공급받고, 3개의 상기 자켓이 있는 교반 탱크 중 하나에 의해 순차적으로 생성된 아세트산 + 무수 아세트산 증기를 하부로부터 계속 공급받는다; 칼럼은 3개의 상기 자켓이 있는 교반 탱크 중 하나를 향해 하부 액체를 계속 배출한다.
교반되는 자켓이 있는 탱크(701, 702 및 703)의 부피는 3000L로 유지되었다. 칼럼(401)의 상부 압력은 50 mbar로 설정되었다: 칼럼(401)에는 10개의 이론 단이 배정되었다.
교반되는 자켓이 있는 탱크(702)에 아세트산 1400-2000L를 로딩함으로써 작업을 시작한다: 탱크(702)를 스팀으로 가열하고 증기를 칼럼(401)으로 보낸다. 칼럼(401)의 상부에서 온도가 증가할 때, 이것은 아세트산 증기가 장비를 가득 채운 것을 나타내는데, 락트산 용액 공급을 시작해서 183.4 kg/h까지 점차 증가시키고, 탱크(702)의 자켓에 보내는 스팀을 조정해서 증류액(스트림 #104) 유속을 275 kg/h로 제어한다.
락트산과 아세트산으로 이루어진 칼럼 하부로부터의 액체를 자켓이 있는 교반되는 탱크(701)에 수집한다(시간 0). 5시간 후 탱크(701)에 수집된 용액의 양은 1400kg에 도달한다: 이 지점에서 칼럼(401)의 하부로부터 액체 스트림을 탱크(703)로 전환한다; 동시에, 497kg 무수 아세트산을 탱크(701)에 첨가하여 아세틸화 반응을 시작한다. 3h 후(시간 0으로부터 8h), 반응을 완료하고, 교반되는 자켓이 있는 탱크(701)를 스팀으로 가열하여 증류를 시작한다: 증류에 의해 발생된 증기는 아세트산과 무수 아세트산으로 이루어지며, 이것을 칼럼(401)으로 보내서 탱크(702)에 대해 앞서 설명된 대로 제어한다. 탱크(8)로부터 증류가 시작되자마자 탱크(702)의 자켓에 보내는 스팀을 닫고, 탱크가 칼럼으로부터 하부 액체를 수용하도록 준비한다. 시간 0으로부터 10h째에 칼럼(401)의 하부로부터 액체 스트림을 탱크(703)에서 탱크(702)로 전환한다; 동시에, 497kg 무수 아세트산을 탱크(703)에 첨가해서 탱크(703)에서 아세틸화 반응을 시작한다. 시간 0으로부터 13h째에 탱크(703)에서 아세틸화 반응을 완료하고, 교반되는 자켓이 있는 탱크(703)를 스팀으로 가열하여 증류를 시작한다. 동시에, 반응기(701)에서 아세트산과 무수 아세트산의 잔류량이 너무 적어서 충분한 증기 유속이 제공될 수 없으며, 온도가 114℃에 도달했다: 자켓에 보내는 스팀을 차단함으로써 증류를 중단하며, (S)-2-아세틸옥시프로피온산으로 필수적으로 구성되는 반응기에 함유된 용액을 50℃까지 냉각한 다음 생성물 탱크에 수집하고, 동시에 자켓이 있는 교반 탱크(701)를 처음부터 사이클을 재시작하도록 준비한다. 새로운 동일한 사이클이 시간 0에서 15h 후 시작될 수 있다.
전체 수율은 98%이다(S-락트산에 대해). 배치당 스트림(2차 또는 이후 생산 사이클에 대해) 양의 조성이 다음의 표에 기록된다: 설명된 구성에 따라서, 장치가 5시간마다 한 배치를 생산한다는 것을 고려해서 생산성이 계산될 수 있다.
이 과정의 상세한 내용이 아래 표 2에 기록된다.
Figure pct00004
실시예 5
비교예 (US 2,399,595)
상업적으로 이용할 수 있는 최고 농도인 락트산의 88% 수용액을 사용하여 US 2,399,595에 보고된 과정에 따라서 아세틸화를 수행했다.
온도를 25℃ 아래로 유지하고 혼합물을 교반하면서 88% 수성 락트산 150g에 황산(0.4mL)을 첨가했다; 다음에, 무수 아세트산(250g)을 서서히 첨가했다.
혼합물을 16h 동안 실온에서 유지한 다음 1h 동안 가열하여 환류시켰다.
마지막에 아세트산 나트륨 1g을 첨가한 다음 혼합물을 여과했다.
반응 부산물로서 형성된 과량의 무수 아세트산과 아세트산을 증류에 의해 제거했으며(85℃, 20 mbar), 얻어진 생성물은 다음의 조성을 가졌다:
성분 % (mol/mol)
(S)-2-아세틸옥시프로피온산 55.1
아세틸화 락트산 이량체 32.7
아세틸화 락트산 삼량체 9.7
기타 불순물 2.5
본 실시예와 실시예 3의 결과의 비교는 락트산의 직접 아세틸화가 상당한 과량의 무수 아세트산을 필요로 하며(1.25 대신 1.64 당량), 본 발명에 따라서 수행되지 않는다면 올리고머 부산물들에 의해서 상당히 오염된 생성물을 초래한다는 것을 보여준다.
실시예 6
(S)-2- 아세틸옥시프로피온산의 염소화
실시예 3에서 설명된 대로 얻어진 (S)-2-아세틸옥시프로피온산을 염화티오닐과 함께 대략 동일한 부피의 일련의 3개 연속 반응기에 공급했으며, 각 반응기에는 자신의 환류 응축 유닛이 장착된다. 각 응축 유닛으로부터 응축물은 상응하는 교반 반응기로 완전히 환류되었다. 3개 반응기의 총 부피는 4000mL였다.
제1 반응기에 용액의 공급 유속은 약 800 g/h였다. 제1 반응기에 염화티오닐을 약 900 g/h의 유속으로 공급했다. 염화티오닐과 아세틸옥시프로피온산의 공급 몰 비율은 1.37 moles/mole이었다.
일단 정류 상태에 도달한 후 제1 반응기의 온도는 약 60℃였고, 제2 반응기의 온도는 66℃, 제3 반응기의 온도는 74℃였다.
얻어진 생 염소화 생성물을 약 0.35 kg/h으로, 약 3:1의 환류 비율로 작동되는, 25 Torr의 헤드 압력에서 작업하는, 25개의 천공 트레이를 지닌 30mm의 직경을 가진 제1 연속 증류 Oldershaw 칼럼의 13번째 트레이로 보냈고, 여기서 헤드의 경질 생성물인 염화아세틸과 염화티오닐은 제거되었고, 리보일러로부터 휘발성 생성물이 없는 염화 (S)-2-아세틸옥시프로피오닐이 얻어졌다. 헤드 온도는 약 35℃였고 하부 온도는 약 88℃였다. 리보일러로부터의 생성물을 25개의 천공 단을 지닌 30mm의 직경을 가진 제2 연속 증류 칼럼의 헤드로부터 시작해서 20번째 트레이에 공급했고, 분석에서 99.7%의 생성물이 헤드에서 분리되었다(가스 크로마토그래피). 환류 비는 2:1로 설정되었고, 헤드 압력은 11 Torr로 유지되었고, 하부 온도는 약 90℃였다.

Claims (12)

  1. 증류 구역 (A)와 반응 구역 (B)를 포함하는 제조 조립체에서 (S)-2-아세틸옥시프로피온산을 제조하는 방법으로서, 증류 구역 (A)는 상부 부분 및 상기 반응 구역 (B)에 연결된 하부 부분을 포함하며, 상기 방법은
    a. 증류 구역 (A)의 상부 부분에 락트산의 수용액을 연속 공급하는 단계;
    b. 반응 구역 (B)에 무수 아세트산을 공급하는 단계;
    c. 반응 구역 (B)에서 락트산과 무수 아세트산을 반응시켜서 (S)-2-아세틸옥시프로피온산과 아세트산을 형성하는 단계;
    d. 반응 구역 (B)로부터 형성된 아세트산과 미반응 무수 아세트산의 혼합물을 증발시키는 단계;
    e. 단계 d의 증발된 혼합물을 증류 구역 (A)에 공급하여 상기 증류 구역 (A)를 통해 반응 구역 (B)를 향해 역류하는 락트산의 수용액으로부터 물을 제거하여, 이로써 실질적인 무수 락트산과 아세트산의 혼합물이 증류 구역 (A)의 하부 부분으로부터 반응 구역 (B)로 들어가는 단계;
    f. 반응 구역 (B)로부터 (S)-2-아세틸옥시프로피온산을 회수하는 단계;
    g. 증류 구역 (A)의 상부 부분에서 아세트산의 희석된 수용액을 수집하는 단계
    를 포함하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 조립체의 구역 (B)는 두 분리된 하위구역 (B') 및 (B")를 포함하며, 하위구역 (B')는 본질적으로 락트산과 무수 아세트산 사이의 반응을 수행하는데 전용되고, 반응구역 (B")는 본질적으로 아세트산과 미반응 무수 아세트산의 증발 및 증류 구역 (A)로의 공급에 전용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 조립체는 음압 하에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 압력은 5 mbar 내지 200 mbar인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 락트산의 수용액은 20% 내지 90% (w/w)의 락트산의 농도를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 락트산의 수용액은 60% (w/w) 미만의 락트산의 농도를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c에서 무수 아세트산과 락트산 사이의 몰 비율은 1.01 내지 1.5인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d의 증발된 혼합물은 증류 구역 (A)에 계속적으로 공급되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 구역 (B)는 적어도 2개의 교반되는 자켓이 있는 반응기 탱크를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 구역 (B)는 적어도 3개의 교반되는 자켓이 있는 반응기 탱크를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 락트산을 고체 산성 촉매의 존재하에 무수 아세트산과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-아세틸옥시프로피온산을 염화티오닐과 반응시켜서 염화 (S)-2-아세틸옥시프로피오닐을 얻는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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