PL187308B1 - Sposób wytwarzania dichlorku kwasu dikarboksylowego i sposób oczyszczania i izolacji dichlorku kwasu dikarboksylowego - Google Patents
Sposób wytwarzania dichlorku kwasu dikarboksylowego i sposób oczyszczania i izolacji dichlorku kwasu dikarboksylowegoInfo
- Publication number
- PL187308B1 PL187308B1 PL96318284A PL31828496A PL187308B1 PL 187308 B1 PL187308 B1 PL 187308B1 PL 96318284 A PL96318284 A PL 96318284A PL 31828496 A PL31828496 A PL 31828496A PL 187308 B1 PL187308 B1 PL 187308B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- amino
- triiodo
- solvent
- acetyloxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 88
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 title 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 88
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 67
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 46
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 12
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 22
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 12
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XMMFBEWONDCTLD-UHFFFAOYSA-N acetyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C)=O XMMFBEWONDCTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N isophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 5
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 claims description 5
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GMPOMLNJZPYPGR-UHFFFAOYSA-N [1-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodoanilino)-1-oxopropan-2-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)C(=O)NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I GMPOMLNJZPYPGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000026045 iodination Effects 0.000 claims description 4
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229940094933 n-dodecane Drugs 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- KBZFDRWPMZESDI-UHFFFAOYSA-N 5-aminobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC(C(O)=O)=C1 KBZFDRWPMZESDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 5-nitroisophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N oic acid Natural products C1CC2C3CC=C4CC(OC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)CC(O)C4(C)C3CCC2(C)C1C(C)C(O)CC(C)=C(C)C(=O)OC1OC(COC(C)=O)C(O)C(O)C1OC(C(C1O)O)OC(COC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 46
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- IUEVXLACZFKZSP-UHFFFAOYSA-L disodium;5-aminobenzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].NC1=CC(C([O-])=O)=CC(C([O-])=O)=C1 IUEVXLACZFKZSP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- NAMDIHYPBYVYAP-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethane Chemical compound COCCOCCOC.COCCOCCOC NAMDIHYPBYVYAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- -1 [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] -5 - [(2-hydroxy-1-oxopropyl) amino] -2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxylic acid Chemical compound 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania dichlorku kwasu S-(-)-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropylo]amino]- -2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego o wzorze (I), I znam ienny tym, ze poddaje sie reakcji chlorek kwasu S-(-)-[2-(acetyloksy)]propionowego z dichlorkiem kwasu 5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego w N,N-dimetyloaceta- midzie jako aprotonowym rozpuszczalniku dipolamym w obecnosci kwasu chlorowodorowego. 4. Sposób oczyszczania i izolacji dichlorku kwasu S-(-)-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopro- pylo]amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego, znam ienny tym , ze rozciencza sie mie- szanine reakcyjna chlorku kwasu S-(-)-[2-(acetyloksy)]propionowego z dichlorkiem kwasu 5-ami- no-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksyIowego w N,N-dimetyloacetamidzie jako rozpuszczalniku za pomoca octanu n-butyiowego; prowadzi sie ekstrakcje woda w stosunku woda:rozpuszczalnik rozcienczajacy z przedzialu od 0,5:1 do 4:1 (wag./wag.), a nastepnie, wytraca sie produkt woda. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób syntezy, oczyszczania i izolacji dichlorku kwasu S-(-)-5-[[[2-(acetyloksy)-1 -oksopropylo] amino] -2,4,6-trij odo-1,3-benzenodikarboksylowego o wzorze (I)
Związek o wzorze (I) opisano poprzednio w patencie GB 1472050 i zastosowano jako związek przejściowy w syntezie S-N,N'-bis[2-hydroksy-l-(hydroksymetylo)etylo]-5-[(2hydro-ksy-1 -oksopropylo)amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego nazywanego od tej chwili związkiem A.
Opisaną w wyżej wzmiankowanym patencie syntezę związku o wzorze (I) ilustruje reakcja przedstawiona na następującym schemacie 1.
Schemat 1
187 308
Reakcję dichlorku kwasu 5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego (związku o wzorze (II)) przeprowadzano, według patentu GB 1472050, z 2,5 równoważnikami chlorku kwasu S-(-)-[2-(acetyloksy)]propionowego w dimetyloacetamidzie w temperaturze 3-5°C.
W ostatnio opublikowanym zgłoszeniu patentowym GB 2271990 opisano sposób wytwarzania związku (I) charakteryzujący się zastosowaniem w reakcji podanej na schemacie 1 katalitycznej ilości kwasu Lewisa. Według autorów wprowadzone ulepszenie prowadzi do całkowitego przekształcenia substratu w produkt. Rozpuszczalnik stosowany w reakcji można zmieniać unikając w ten sposób niedogodności wynikających ze stosowania dimetyloacetamidu.
Jak cytowano poprzednio związek A jest produktem zawierającym centrum chiralne, dla którego standardy z farmakopei (np. USP XXV; FU IX ed.) podają specyficzne minimalne wartości skręcalności optycznej wahające się w zakresie pomiędzy [α]20=-4.6° i -5.2° (c=40,H2O).
Stwierdzono, i stanowi to jeden z aspektów niniejszego wynalazku, że reakcja przedstawiona na schemacie 1 przeprowadzana w dimetyloacetamidzie lub innym aprotonowym dipolowym rozpuszczalniku w obecności kwasu halogenowodorowego prowadzi do powstania mieszaniny reakcyjnej zawierającej czysty optycznie i chemicznie produkt końcowy.
Co więcej, niniejszy wynalazek dotyczy dogodnego przemysłowego sposobu oczyszczania tej mieszaniny reakcyjnej prowadzącego do otrzymania czystego produktu o wzorze (I) z wysoką wydajnością i wykazującego wartości specyficznej skręcalności optycznej z przedziału pomiędzy [a]D2o = -13.7° i -14.7° (c=10,CHjCN) oraz o czystości chemicznej wyższej niż 99%. Stosując wymieniony produkt jako związek pośredni w syntezie związku A uzyskuje się czynnik kontrastujący, który spełnia standardy farmakopei zwłaszcza te dotyczące wartości specyficznej skręcalności optycznej.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dichlorku kwasu S(-)-5-[[2(acetyloksy)-l-oksopropylo]amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego o wzorze (I),
charakteryzujący się tym, że poddaje się reakcji chlorek kwasu S-(-)-[2-(acetyloksy)]propionowego z dichlorkiem kwasu 5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benz,enodikarboksylowego w N,N-dimetyloacetamidzie jako aprotonowym rozpuszczalniku dipolamym w obecności kwasu chlorowodorowego.
Korzystnie w sposobie według wynalazku kwas chlorowodorowy dodaje się w postaci gazowej do roztworu dichlorku kwasu 5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego przed dodaniem chlorku kwasu S-(-)-[2-(acetyloksy)]propionowego.
Korzystnie w sposobie według wynalazku gazowy kwas chlorowodorowy dodaje się w stosunku molowym do dichlorku kwasu 5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego wynoszącym 0,1-3.
Przedmiotem wynalazku jest sposób oczyszczania i izolacji dichlorku kwasu S-(-)-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropylo]amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego, charakteryzujący się tym, że rozcieńcza się mieszaninę reakcyjną chlorku kwasu S-(-)-[2-(acetyloksy)propionowego z dichlorkiem kwasu 5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego w N,N-dimetyloacetamidzie jako rozpuszczalniku za pomocą octanu n-butylowego;
prowadzi się ekstrakcję wodą w stosunku woda:rozpuszczalnik rozcieńczający z przedziału od 0,5:1 do 4:1 (wag./wag.), a następnie wytrąca się produkt wodą.
187 308
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dichlorku kwasu S-(-)-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropylo]amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego, charakteryzujący się tym, że
a) prowadzi się katalityczne uwodornienie kwasu 5-nitro-1,3-benzenodikarboksylowego w środowisku obojętnym lub zasadowym;
b) prowadzi się bezpośrednie, bez dalszego oczyszczania, jodowanie roztworu wytworzonej w etapie a) soli sodowej kwasu 5-amino-1,3-benzenodikarboksylowego za pomocą roztworu chlorku jodu w kwasie chlorowodorowym, przy czym uprzednio do roztworu soli sodowej kwasu 5-amino-1,3-benzenodikarboksylowego dodaje się kwas chlorowodorowy i kwas siarkowy;
c) prowadzi się chlorowanie w fazie heterogennej kwasu 5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego chlorkiem tionylu w rozpuszczalniku wybranym spośród n-dodekanu, eteru dimetylowego glikolu dietylenowego, w obecności katalitycznej ilości trzeciorzędowej aminy;
d) prowadzi się reakcję pomiędzy chlorkiem kwasu S-(-)-[2-(acetyloksy)]propionowego i dichlorkiem kwasu 5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego w N,N-dimetyloacetamidzie jako aprotonowym rozpuszczalniku dipolowym i w obecności kwasu halogenowodorowego.
Korzystnie w sposobie według wynalazku halogenowodór dodaje się w postaci chlorowodorku dimetyloacetamidu.
Korzystnie w sposobie według wynalazku chlorowodorek dimetyloacetamidu dodaje się w stosunku molowym do dichlorku kwasu 5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego wynoszącym 0,1-3.
Korzystnie w sposobie według wynalazku reakcję prowadzi się w temperaturze od 0 do 40°C.
Przedmiotem wynalazku jest sposób oczyszczania i izolacji dichlorku kwasu S-(-)-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropylo]amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego, charakteryzujący się tym, że rozcieńcza się mieszaninę reakcyjną chlorku kwasu S-(-)-[2-(acetyloksy)]propionowego i dichlorku kwasu 5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego w N,N-dimetyloacetamidzie jako aprotonowym rozpuszczalniku dipolowym, jednym ze związków wybranym spośród octanu propylu, octanu n-butylu i metylochloroformu;
prowadzi się ekstrakcję wodą w stosunku woda:rozpuszczalnik rozcieńczający z przedziału od 0,5:1 do 4:1 (wag. /wag.), a następnie wytrąca się produkt wodą.
Korzystnie w sposobie według wynalazku ekstrakcję wodą prowadzi się w ekstraktorze do ekstrakcji ciągłej napełnionym tym samym rozpuszczalnikiem, który użyto do rozcieńczenia oraz wodą na obu końcach urządzenia i mieszaniną rozcieńczoną umieszczoną na półce pośredniej, a produkt izoluje się zatężając fazę rozpuszczalnika.
Przedmiotem wynalazku jest sposób oczyszczania i izolacji dichlorku kwasu S-(-)-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropyloJaminoJ-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego, charakteryzujący się tym, że rozcieńcza się mieszaninę reakcyjną chlorku kwasu S-(-)-[2-(acetyloksy)]propionowego i dichlorku kwasu 5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego w N,N-dimetyloacetamidzie jako aprotonowym rozpuszczalniku dipolowym, izopropanolem, tert-butanolem i sec-butanolem, a następnie, wytrąca się produkt wodą.
Korzystnie w sposobie według wynalazku ilość alkoholu odpowiada stosunkowi rozpuszczalnik rozcieńczający : aprotonowy rozpuszczalnik dipolowy obecny w mieszaninie reakcyjnej z przedziału od 0,3 do 0,6 wag./wag.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dichlorku kwasu S(-)-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropylo]amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego o wzorze (I),
187 308
charakteryzujący się tym, że poddaje się reakcji chlorek kwasu S-(-)-[2-(acetyloksy)]propionowego z dichlorkiem kwasu 5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego w aprotonowym rozpuszczalniku dipolowym wybranym z grupy obejmującej N,N-dimetyloformamid i N-metylo-2-pirolidon w obecności kwasu halogenowodorowego.
Korzystnie w sposobie według wynalazku kwas halogenowodorowy dodaje się w postaci gazowej do roztworu dichlorku kwasu 5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego przed dodaniem chlorku kwasu S-(-)-[2-(acetyloksy)]propionowego.
Korzystnie w sposobie według wynalazku jako kwas halogenowodorowy stosuje się kwas chlorowodorowy
Korzystnie w sposobie według wynalazku gazowy kwas chlorowodorowy dodaje się w stosunku molowym do dichlorku kwasu 5-ammo-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego wynoszącym 0,1-3.
Korzystnie w sposobie według wynalazku reakcję prowadzi się w temperaturze od 0 do 40°C.
Przedmiotem wynalazku jest sposób oczyszczania i izolacji dichlorku kwasu S-(-)-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropylo]amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego, charakteryzujący się tym, że rozcieńcza się mieszaninę reakcyjną chlorku kwasu S-(-)-[2-(acetyloksy)]propionowego z dichlorkiem kwasu 5-amino-2,4,6-triiodo-1,3-benzeno dikarboksylowego w aprotonowym rozpuszczalniku dipolowym, jednym ze związków wybranym spośród estrów kwasu octowego z liniowymi lub rozgałęzionymi (C3-C5) alkoholami lub mono-, dilub polichloro (C1-C4) alkanami w stosunku rozpuszczalnik rozcieńczający : aprotonowy rozpuszczalnik dipolowy w mieszaninie reakcyjnej wynoszącym od 0,3:1 do 2,5:1 (wag./wag.);
prowadzi się ekstrakcję wodą w stosunku woda:rozpuszczalnik rozcieńczający z przedziału od 0,5:1 do 4:1 (wag./wag.), a następnie wytraca się produkt wodą.
Korzystnie w sposobie według wynalazku stosuje się rozpuszczalnik wybrany spośród octanu propylu, octanu n-butylu i metylochloroformu.
Korzystnie w sposobie według wynalazku ekstrakcję wodą prowadzi się w ekstraktorze do ekstrakcji ciągłej napełnionym tym samym rozpuszczalnikiem, który użyto do rozcieńczenia oraz woda na obu końcach urządzenia i mieszaniną rozcieńczoną umieszczoną na półce pośredniej, a produkt izoluje się zatężając fazę rozpuszczalnika.
Korzystnie w sposobie według wynalazku jako aprotonowy rozpuszczalnik dipolowy obecny w mieszaninie reakcyjnej stosuje się N,N-dimetyloacetamid.
Przedmiotem wynalazku jest sposób oczyszczania i izolacji dichlorku kwasu S-(-)-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropylo]amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego, charakteryzujący się tym, że rozcieńcza się mieszaninę reakcyjną chlorku kwasu S-(-)-[2-(acetyloksy)]propionowego z dichlorkiem kwasu 5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego w aprotonowym rozpuszczalniku dipolowym, liniowym lub rozgałęzionym alkoholem (C3-C5) w stosunku rozpuszczalnik rozcieńczający : aprotonowy rozpuszczalnik dipolowy obecny w mieszaninie reakcyjnej z przedziału od powyżej 0 do 1,5 wag./wag., a następnie wytrąca się produkt wodą.
Korzystnie w sposobie według wynalazku stosuje się alkohol wybrany z grupy obejmującej izopropanol, tert-butanol i sec-butanol.
Korzystnie w sposobie według wynalazku ilość alkoholu odpowiada stosunkowi rozpuszczalnik rozcieńczający : aprotonowy rozpuszczalnik dipolowy obecny w mieszaninie reakcyjnej z przedziału od 0,3 do 0,6 wag./wag.
187 308
Korzystnie w sposobie według wynalazku jako aprotonowy rozpuszczalnik dipolowy obecny w mieszaninie reakcyjnej stosuje się N,N-dimetyloacetamid.
Przedmiotem wynalazku jest sposób oczyszczania i izolacji dichlorku kwasu S-(-)-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropylo]amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego, charakteryzujący się tym, że dodaje się mieszaninę reakcyjną chlorku kwasu S-(-)-[2-(acetyloksy)propionowego z dichlorkiem kwasu 5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego w aprotonowym rozpuszczalniku dipolowym do wodnoalkoholowego roztworu zawierającego, liniowy lub rozgałęziony alkohol (C3-C5) w stosunku rozpuszczalnik rozcieńczający : aprotonowy rozpuszczalnik dipolowy obecny w mieszaninie reakcyjnej z przedziału 0-1,5 wag./wag.
Korzystnie w sposobie według wynalazku stosuje się alkohol wybrany z grupy obejmującej izopropanol, tert-butanol i sec-butanol.
Korzystnie w sposobie według wynalazku ilość alkoholu odpowiada stosunkowi rozpuszczalnik rozcieńczający : aprotonowy rozpuszczalnik dipolowy obecny w mieszaninie reakcyjnej z przedziału od 0,3 do 0,6 wag./wag.
Korzystnie w sposobie według wynalazku jako aprotonowy rozpuszczalnik dipolowy obecny w mieszaninie reakcyjnej stosuje się N,N-dimetyloacetamid.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dichlorku kwasu S-(-)-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropylo]amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego, znamienny tym, że:
a) prowadzi się katalityczne -uwodornienie kwasu 5-nitro-1,3-benzenodikarboksylowego w środowisku obojętnym lub zasadowym;
b) prowadzi się bezpośrednie, bez dalszego oczyszczania, jodowanie roztworu wytworzonej w etapie a) soli sodowej kwasu 5-amino-1,3-benzenodikarboksylowego za pomocą roztworu chlorku jodu w kwasie chlorowodorowym, przy czym uprzednio do roztworu soli sodowej kwasu 5-amino-1,3-benzenodikarboksylowego dodaje się kwas chlorowodorowy i kwas siarkowy;
c) prowadzi się chlorowanie w fazie heterogennej kwasu 5-amino-2,4,6-trijodo-1,3benzenodikarboksylowego chlorkiem tionylu w rozpuszczalniku wybranym spośród liniowych lub rozgałęzionych (C7-C16) węglowodorów, (C7-C8) węglowodorów aromatycznych, 1,1,1-trichloroetanu, octanu n-butylu, w obecności katalitycznej ilości trzeciorzędowej aminy;
d) prowadzi się reakcję pomiędzy chlorkiem kwasu S-(-)-[2-(acetyloksy)]propionowego i dichlorkiem kwasu 5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego w aprotonowym rozpuszczalniku dipolowym i w obecności kwasu halogenowodorowego.
W korzystnym rozwiązaniu wynalazku aprotonowy rozpuszczalnik dipolowy wybrany jest z grupy obejmującej N,N-dimetyloacetamid, N,N-dimetyloformamid i N-metylo-2-pirolidon, korzystnym jest stosowanie N,N-dimetyloacetamidu.
Szczególnie korzystnymi warunkami przeprowadzania reakcji jest dodawanie kwasu halogenowodorowego jako bezwodny gaz w stosunku molowym 0,1:3 w stosunku do produktu o wzorze (II).
Równie korzystnymi warunkami przeprowadzania reakcji jest dodawanie kwasu halogenowodorowego w postaci soli wymienionych wyżej aprotonowych rozpuszczalników dipolowych. Szczególnie korzystnym jest użycie chlorowodorku dimetyloacetamidu.
Równie korzystnymi warunkami reakcji jest przeprowadzenie jej w temperaturach z przedziału pomiędzy 0°C a 40°C.
Niniejszy wynalazek dotyczy również sposobu oczyszczania i izolowania dichlorku kwasu S-(-)-5 -[ [[2-(acetyloksy)-1-oksopropylo]amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego pochodzącego z reakcji, w której on powstaje.
Stwierdzono, że rozcieńczenie mieszaniny reakcyjnej zawierającej produkt końcowy w aprotonowym rozpuszczalniku dipolowym rozpuszczalnikiem wybranym z grupy obejmującej: estry kwasu octowego z liniowymi lub rozgałęzionymi (C3-C5) alkoholami; liniowe lub rozgałęzione (C3-C5)drugo- lub trzeciorzędowe alkohole; mono-, di- lub polichloro (C1-C4) alkany a następnie dodanie wody umożliwia wyizolowanie żądanego produktu ze znakomitą wydajnością, łatwe i całkowite usunięcie aprotonowego rozpuszczalnika dipolowego, i otrzymanie produktu wykazującego wszystkie niezbędne do przeprowadzenia syntezy związku A charakterystyki fizykochemiczne zgodnie z wymaganiami standardów farmakopei.
187 308
Szczególnie korzystnymi są rozpuszczalniki wybrane z grupy: octan propylu, octan n-butylu i metylochloroform.
Stwierdzono niespodziewanie, że oczyszczania mieszaniny reakcyjnej można przeprowadzić alternatywnie metodą opartą na zastosowaniu ekstraktora ciągłego napełnionego tym samym rozpuszczalnikiem, który użyto do rozcieńczenia mieszaniny reakcyjnej oraz wodą na obu końcach urządzenia i gdzie mieszaninę reakcyjną umieszcza się na płycie pośredniej. Produkt izoluje się zatężając fazę rozpuszczalnika. I w tym przypadku produkt spełnia oczekiwane fizykochemiczne wymagania (standardy) co do czystości.
W sytuacji gdy stosuje się drugo- lub trzeciorzędowe (C1-C3) liniowe lub rozgałęzione alkohole rozcieńczanie przeprowadza się dodając wybrany rozpuszczalnik do mieszaniny reakcyjnej lub dodając mieszaninę reakcyjną do wodnoalkoholowego roztworu zawierającego wybrany alkohol; zawsze stosunek rozpuszczalnika rozcieńczającego do aprotonowego rozpuszczalnika dipolowego obecnego w mieszaninie reakcyjnej zawiera się w przedziale od powyżej 0 do 1,5 (wag./wag.), korzystnie w przedziale od 0,3 do 0,6 (wag./wag.).
Następujące przykłady przedstawiają praktycznie niniejszy wynalazek.
Przykład 1
DicUloreU kwasu S-(-)-5-[|[e-(akeSyloksy)-l-oUsopropy)o]amino]-2,4,6-trjjo0o-1,3-benzenodiUarboUsylowego.
A) Sól sodowa kwasu ó-(-)-[2-(aceSyloUsy)] propionowego 560 g soli sodowej kwasu S-(-)-mlekowego rozpuszczono w 1,5 kg kwasu octowego, 180 g HCl (35-38%, wag./wag.), po czym do roztworu dodano, mieszając i nie przekraczając temperatury 40°C, 650 g bezwodnika octowego. Roztwór oziębiono do 20°C i mieszając dodano w ciągu 30 minut 20 g bezwodnego octanu sodu. Otrzymaną zawiesinę przesączono przez celit po czym filtr przemyto 50 g kwasu octowego. Przesącz zatężono przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem mieszaniny utworzonej z kwasu octowego i bezwodnika octowego (5-12% bezwodnika). Tak otrzymany koncentrat, odpowiadający żądanemu produktowi, zastosowano w dalszym etapie syntezy.
B) Chlorek kwasu Ó-(-)-[2-(acety)oUsy)]propionowego
Do otrzymanego w etapie A koncentratu wkroplono w temperaturze 80°C 640 g technicznego SOCk utrzymując w trakcie temperaturę 65-70°C. Po zakończeniu dodawania nadmiar SOCk usunięto przez zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem. Żądany produkt oddestylowano w temperaturze 45-70°C pod ciśnieniem 1,46-2,0 kN/m2. Otrzymano 677g wymienionego produktu. Wydajność 90%.
Czystość wyznaczona metodą chromatografii gazowej: 99,5%.
[αΤ20= -35,8° (na produkt).
Widma ‘-NMR, l3C-NMR, IR i MS zgodne ze strukturą związku.
C) Kwas --amino-1,3-benzenodiUarboksylowy
W reaktorze zawierającym 2,8 l wody umieszczono 325 g (handlowo dostępnego) kwasu --nitro-k3-benzenodiUarboksylowego. Po ogrzaniu do temperatury 60-70°C związek wyjściowy rozpuszczono dodając 410 g 30% roztworu NaOH. Następnie dodano 10 g węgla aktywnego, otrzymaną papkę przesączono i filtr przemyto 200 ml wody.
187 308
Po załadowaniu 8g 5% Pd/C (produkt dostępny handlowo) układ kondycjonowano zużywając ok. 0,01 m3 azotu. Następnie dodano pod ciśnieniem 30 kPa 0,1 m3 wodoru. Temperatura wzrastała samorzutnie do 50°C i była tak utrzymywana poprzez schładzanie. Po zakończeniu zużywania się wodoru roztwór utrzymywano pod ciśnieniem przez 1 godzinę, a następnie pozostały wodór usunięto przemywając układ azotem. Po odsączeniu zawiesiny przez filtr i przemycie go 100 ml wody otrzymano roztwór zawierający sól sodową kwasu 5-amino1,3-benzenodikarboksylowego.
D) Kwas 5-ammo-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowy
Do reaktora załadowanego 2,75 l wody dodano kolejno 0,08 kg HCl (34% wag./wag.), 3,85 g roztworu soli sodowej kwasu 5-amino-1,3-benzenodikarboksylowego (z poprzedniej reakcji) i 375g H2SO4 (1:1, roztwór wodny). Całość ogrzano do temperatury 70°C i w ciągu 3 godzin dodano 1,35 kg roztworu ICl w HCl (44,5% jodu; stosunek molowy ICl: HCl =1:1) (produkt handlowo dostępny na rynku). Po zakończeniu dodawania roztwór ogrzano do temperatury 90°C i utrzymywano ją przez 6 godzin. Po oziębieniu zawartości do 60°C całość przeniesiono do innego reaktora, oziębiono do 30°C i zawiesinę odbarwiono dodając z mieszaniem 45 g wodorosiarczynu sodu; następnie produkt odwirowano i przemyto go 0,3 kg wody.
Uzyskano w ten sposób 935g żądanego produktu. Po wysuszeniu otrzymano 830 g żądanego produktu.
Całkowita wydajność obu etapów (liczona na bezwodny produkt): 95,0%.
Zawartość wody: 2,0%.
Oznaczenie potencjometryczne: 99,33%
Widma 'H-NMR, ^C-NMR, IR i MS zgodne ze strukturą związku.
E) Dichlorek kwasu 5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego
Mieszaninę 1,2 kg związku (D), 6 g chinoliny i 970 g dodekanu ogrzewano mieszając w temperaturze 65-70°C w atmosferze azotu. Następnie dodano przez 2 godziny 500-600 g mieszaniny SOCh/10% n-dodekan, a później przez 4-6 godzin 1 kg SOCh utrzymując temperaturę pomiędzy 65 a 70°C. Po całkowitym zakończeniu dodawania całość ogrzano przez 2 godziny do temperatury 80-85°C i w niej utrzymywano przez 6 godzin do zakończenia reakcji. Zawartość oziębiono wówczas do temperatury 40-50°C i mieszając utrzymywano temperaturę w 80-85°C oddestylowując mieszaninę SOCb/'10% n-dodekan, którą można zastosować ponownie.
Ciśnienie zrównano z normalnym ciśnieniem atmosferycznym wprowadzając azot, zawartość oziębiono do temperatury poniżej 55°C i (stale w atmosferze azotu) dodano mieszając i utrzymując temperaturę pomiędzy 40 a 50°C 1,13 kg eteru dimetylowego glikolu dietylenowego (diglymu).
Następnie dodano 280-240 g NaOH (13-15% roztworu wodnego); temperatura wzrastała w tym czasie do około 60°C, a pH wyniosło 2,5-3. Po dodaniu 300 g wody pH doprowadzono do 6 dodając 690-590 g NaOH (13-15% roztwór wodny); z kolei mieszaninę rozcieńczono w temperaturze 30°C wodą. Zawiesinę odsączono w atmosferze azotu i produkt przemyto wodą. Po wysuszeniu w temperaturze 50-65°C otrzymano 1,237 kg żądanego produktu. Wydajność bezwodnego produktu: 95,6%.
Zawartość wody: 1,0%.
HPLC: czystość: 98,5%.
Warunki: faza stacjonarna: kolumna E. Merck Lichrospher® RP-18, 5μιη, 4 mm x 12.5 cm faza ruchoma: elucja gradientem A=woda, B=CH3CN 0 min-60%B; 3 min-60%B; 12 min-80%B; 19 min-80%B; 20 min-60%B;
Szybkość przepływu: 1,2 ml/min
Temperatura: 30°C
Detekcja UV: 240 nm
Widma ’H-NMR, ^C-NMR, IR i MS zgodne są ze strukturą związku..
F) Dichlorek kwasu S-(-)-5-[[[2-(acetyloksy)-1-oksopropylo]amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego
700g związku (E) rozpuszczono w temperaturze pokojowej z mieszaniem w 1 kg dimetyłoacetamidu i po oziębieniu do temperatury 15°C do roztworu dodano 15 g gazowego HCl.
187 308
Następnie w ciągu 4 godzin dodano 288 g związku (B) utrzymując temperaturę pomiędzy 8-15°C. Roztwór utrzymywano w temperaturze 6-15°C przez 30-40 godzin.
Do mieszaniny reakcyjnej dodano w ciągu 5 minut z mieszaniem 488 g octanu n-butylu. Po 15 minutach mieszanie przerwano, aby rozdzielić fazy. Niższą fazę organiczną tworzą octan n-butylu, produkt końcowy oraz niewielka ilość dimetyloacetamidu. Po rozdzieleniu faz pH doprowadzono do 4 dodając 450 g 5% roztworu NaHCO3. Z kolei dodano mieszając 405 g wody; otrzymano zawiesinę, którą odsączono. Wilgotny produkt przemyto 42,5 g octanu n-butylu i, w dwóch porcjach, 600 g wody. Te same operacje przeprowadzono dla dwóch pozostałych części fazy organicznej. Wilgotny produkt końcowy wysuszono w temperaturze 55°C otrzymując 755 g żądanego produktu.
Wydajność bezwodnego produktu: 9^00%ó.
Zawartość wody: 1,0%.
[a]D20= -14,2° (c=10,CH3CN)
HPLC: czystość: 99,2%.
Warunki: faza stacjonarna: kolumna E. Merck Lichrospher® RP-18, 5 gm, 4 mm x 12,5 cm faza ruchoma: elucja gradientem A=woda, B=CH3CN 0 min-45%B; 3 min-45%B; 9,5 min-45%B; 15 min-100%B; 17 min-45%B;
Szybkość przepływu: 1,0 ml/min
Temperatura: 30°°C
Detekcja UV: 245 rnn
Widma ‘H-NMR, ' C-NMR, IR i MS zgodne są ze strukturą związku.
Przykład 2
Otrzymywanie dichlorku kwasu S-(-)5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropylo]tmino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego w obecności chlorowodorku dimetyloacetamidu (DMAC-HCl)
362 g chlorku kwasu S-(-)-[2-(acetyloksy)]propionowego rozpuszczono mieszając w temperaturze 15-17°C w 657 g dimetyloacetamidu (DMAC) i 31 g DMAC-HCl. Do otrzymanego roztworu dodano w ciągu 2 godzin utrzymując temperaturę 17°C roztwór 894 g dichlorku kwasu 5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego w 657 g DMAC. Reakcja była zakończona po 20 godzinach w temperaturze 17°C.
Do mieszaniny dodano 1300 g octanu n-butylu, aby wytrącić większość chlorowodorku dimetyloacetamidu. Chlorowodorek ten usunięto przez odsączenie.
Operacje ekstrakcji i przemywań przeprowadzono w kolumnie do ekstrakcji ciągłej o średnicy 45 mm wyposażonej w obrotowe i impulsowe płytki (półki) (LABORTEC TK 40/15) załadowanej w sposób następujący:
Półka Szybkość przepływu Całkowita ilość półka 1, (dół)
4,7 1/ggdz. 7,00 kg
2,,3 1/godz.
1,2 1 /godz. 0,48 kg
0,9 1/godz. MOkg
Roztwory ładowano stosując 3 dozujące pompy impulsowe PROMINENT i jedną pompę perystaltyczną WATSON MARLOW 503u wyposażone w wężyki o średnicy 3,2 mm (dostosowane i odporne na octan n-butylu).
Szybkości obrotów i pulsacji ustalono na 60% i 20%. Powierzchnia przekroju poprzecznego ekstraktora wynosiła około 16 cm2 i była ona częściowo zajęta przez układ wyjściowy; średni wolny przekrój wynosił 10 cm2.
Ekstrakcję prowadzono przez 1 godzinę 30 minut w temperaturze poniżej 30°C stosując octan n-butylu jako fazę ciągłą. Końcową fazę organiczną zatężono oddestylowując najpierw heterogenną mieszaninę azeotropową H^O/octan n-butylu w temperaturze 27°C przy ciśnieniu 2666,5 Pa(20 tor), a następnie jedynie rozpuszczalnik organiczny w temperaturze 35°C. Pod koniec zatężania wytrąca się żądany produkt, który po oziębieniu odsączono. Po wysuszeniu otrzymano 925 g żądanego produktu.
Wydajność bezwodnego produktu: 87,0%
Czystość HPLC: 99,0% octan n-butylu półka 5, roztwór zawierający produkt półka 13, 23%(wag./wag.) roztwór K2CO3 półka 15, (góra) woda do przemywania
187 308
Własności fizykochemiczne związku są zgodne z poprzednio opisanymi.
Przykład 3
Alternatywne oczyszczanie dichlorku kwasu S(-)-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropylo]amino] -2,4,6-trij odo-1,3-benzenodikarboksylowego
680 g roztworu kwasu S-(-)[5-[2-(acetyloksy)-1-oksopropylo]amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego (otrzymanego według przykładu 1) rozcieńczono 550 ml CH3CG3. Po 15minutowym mieszaniu w temperaturze pokojowej roztwór oziębiono do temperatury 17-18°C, po czym utrzymując temperaturę pomiędzy 20-25°C pH doprowadzono do 6-6,2 dodając 30% roztwór NaOH. Mieszaninę reakcyjną zawierającą NaCl rozcieńczono 500 ml wody i mieszano przez 30 minut. Rozdzielono obie fazy i fazę organiczną wylano mieszając do wody w temperaturze pokojowej; wytrącał się osad produktu. Roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 20-23°C, po czym produkt odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto najpierw CH3CG3 a następnie wodą. Otrzymano 267 g żądanego produktu.
Wydajność izolacji: 95%.
Właściwości związku są zgodne z poprzednio opisanymi.
Przykład 4
Alternatywne oczyszczanie dichlorku kwasu S-(-)5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropylo]amino]-2,4,6-trij odo-1,3-benzenodikarboksylowego
680 g roztworu kwasu S-(-)5-[[2-(acetyloksy)-l-oksopropylo]amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego (otrzymanego według przykładu 1) rozcieńczono 256 g t-butanolu (t-BuOH). Do roztworu wkroplono w temperaturze 30°C 1040 g 7% roztworu NaOH uzyskując pH 4,5-5,5. Po zakończeniu wkraplania uzyskaną papkę mieszano przez 1 godzinę kontrolując pH. Osad odsączono i przemyto wodą. Otrzymano 256 g żądanego produktu. Wydajność izolacji: 89,0%.
Właściwości fizyko-chemiczne związku są zgodne z poprzednio opisanymi.
Przykład 5
Alternatywne oczyszczanie dichlorku kwasu S-(-)-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropylo]amino] -2,4,6-trij odo- 1,3-benzenodikarboksylowego
680 g roztworu kwasu S-(-)-5-[[[2-(acetyloksy)-1-oksopropylo]amino]-2,4,6-triiodo-1,3benzenodikarboksylowego (otrzymanego według przykładu 1) wkroplono do wodno-alkoholowego roztworu 496,4 g 30% wag. tert-butanolu w temperaturze 20-40°C. Jednocześnie dodano około 612 g 7% roztworu NaOH utrzymując pH pomiędzy 3,5-5,5. Po zakończeniu wkraplania otrzymaną papkę mieszano w pH 3,5-4,5 przez 1 godzinę. Osad odsączono i prze- myto wodą. Otrzymano 271 g żądanego produktu.
Wydajność izolacji: 95%.
Właściwości fizyko-chemiczne związku są zgodne z poprzednio opisanymi.
Przykład 6
Postępując według procedury z przykładu 4 i zastępując t-BuOH 2-butanolem (2-BuOH) otrzymano 241g żądanego produktu. Wydajność izolacji: 85,0%.
Właściwości fizyko-chemiczne związku są zgodne z poprzednio opisanymi.
Synteza związku (I) ze związku (II): dalsze przykłady
KG! W DMFIubNMP 1O-t5’C
Przykład 7
N-metylo-2-pirolidon jako rozpuszczalnik (I)
187 308
Związek (Π) (70,0 g; 118 mmol) rozpuszczono w roztworze 0,47M HCl w N-metylopirolidonie (100 g; 122 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę oziębiono do 15°C i dodano chlorek kwasu ó-(-)-[e-(acetyloUsy)]propionowego (28,8g; 191 mmol; 1,62 rów. mol.) w ciągu 1 godziny. Po 4 godzinach temperaturę podwyższono do 22°C i mieszaninę mieszano przez dalszych 40 godzin. Mieszaninę reakcyjną (zawierającą 95% związku I, HPLC) wkroplono do 30% roztworu t-BuOH w wodzie (150g) i utrzymywano pH od 3,5 do 4,5 stosując 7% wodny NaOH (170 g; 298 mmol). Zawiesinę przesączono i osad przemyto wodą (3 x 200 ml) i osuszono nad PęO_5 uzyskując związek o wzorze (I) dichlorek kwasu ó-(-)---[[2-(acetyloksy)-1-oksopropylo]-amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benaenodiknęboksylowsgo jako biały proszek (73,5 g; 104 mmol).
Wydajność bezwodnego produktu: 88%.
Wydajność HPLC: 99%.
Właściwości fizyko-chemiczne związku są zgodne z poprzednio opisanymi.
Przykład 8
N-meSylo-2-pirolidon jako rozpuszczalnik
Mieszaninę reakcyjną (wytworzoną według przykładu 1 i zawierającą 93% związku (I), HPLC) rozcieńczono n-BuOAc (247 g; 280 ml) i przemyto wodą (3x200 ml), 5% wodnym NaHCO3 (200 ml) i wodą (200 ml). Oddzielono fazę organiczną, zatężono do 50 g i pozostawiono na 16 godzin w temperaturze pokojowej. Zawiesinę przesączono, osad przemyto wodą (3x200 ml) i osiuszono nad P2O5 otrzymując związek o wzorze (I) dii^kUlo^r^łl kwasu S-(-)-5-[[2-(acetyloksy)-loUsopropylo]amino]-2,4,6-tI·ijodo-1,3-benzenodiUarboUsylowego jako biały proszek (64,2 g; 90,4 mmol).
Wydajność bezwodnego produktu: 77%.
Wydajność HPLC: 99,5%.
Właściwości fizyko-chemiczne związku są zgodne z poprzednio opisanymi.
Przykład 9
N^N-dimetyloformamid jako rozpuszczalnik
Związek (Π) (70,0 g; 118 mmol) rozpuszczono w roztworze 0,42 M HCl w N,N-dimstżloformamidzie (100 g; 106 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę oziębiono do 15°C i dodano chlorek kwasu ó-(-)-[2-(aceSyloksy)]propionowego (28,8g; 19‘ mmol; 1,62 rów··. mol.) w ciągu 1 ggódmy. Po 4 ggódz^aaci temperaattuę poc^ow^ższo^^o óo 22 °C t mieszzninę mieszano prrez dalszych 40 godzin. Mieszaninę reakcyjną (zawierającą 80% związku I, HPLC) przesączono i przesącz wkroplono do 30% roztworu t-BuOII w wodzie (150 g) i utrzymywano pH od 3,5 do 4,5 stosując 7% wodny NaOH (206 g; 362 mmol). Po paaecUowywnoiu praez 1 godzinę w tsmperaSuęzr pokojowej zawiesinę przesączono i osad przemyto wodą (3 x 70 ml) i osuszono aad P2O5 uzyskując związek o wzorze (I) ΛΛ^ζΙ kwasu S-(-)-5-[[2-(acetyloksy)-1-oUsopropylo]amino]-2,4,6-sajodo--,3-bzozenodiUarboksy)owego jako biały proszek (58,6g; 82,6 mmol). Wydajność bezwodnego produktu: 70%.
Wydajność HPLC: 95%.
Właściwości fizyko-chemiczne związku są zgodne z eoprzedaio opisanymi.
Przykład ‘0
N,N-dimetyloformamid jako rozouszczaloiU
Mieszaninę reakcyjną (wytworzoną według przykładu 3 i zawierającą 81% związku (I), HPLC) roecieńkzooo n-BuOAc (247g; 280 ml) i przemyto wodą (3x200 ml), 5% wodnym NaHCO3 (200 ml) i wodą (200 ml). COdzielooa faae ocgamccna, dzaężono dcc 50 g i pozosIiiwioao na 16 godein w temperaturas ροΚο^οί Zaavicsino przesączono, zadd przemyto wodą (3x200 ml) i osuszono nad P2O5 otrzymując związek o wzorze (I) &^^ζ1 kwasu S-(-)-5-[[2-(aczSżloksy)---oksoproożlo]amioo]-2,4,6-Srijodo-1,3-benzeoodiknrboUzżlowego jako biały proszek (57,8 g; 81,4 mmol).
Wydajność bezwodnego produktu: 69%.
Wydajność HPLC: 96%%
Właściwości fizżko-cUemikzoe związku są zgodne z poprzednio opisanymi
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (30)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzanir niahlorku kwasu S-(-)-5-[[2-(acetyloksy)-lsoksopropylo]amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego o wzorze (I),I znamienny tym, że poddaje się reakcji chlorek kwasu ó-(-)-[2-(aketyloksy)]propionowego z dicUlorkiem kwasu 5-ammo-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodiUarboksylowego w N,N-dimetyloaceSamidzie jako aprotonowym rozpuszczalniku dipolamym w obecności kwasu chlorowodorowego.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwas chlorowodorowy dodaje się w postaci gazowej do roztworu dichlorku kwasu 5-ammo-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodiUarboksylowego przed dodaniem chlorku kwasu S-(-)-[2-(acetyloksy)]propionowego.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że gazowy kwas chlorowodorowy dodaje się w stosunku molowym do di^terku kwasu 5-amino-e,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego wynoszącym 0,1-3.
- 4. Sposób oczyszczania i izolacji dicUlorUu kwasu ó-(-)---[[e-(acetyloksy)-1-oUsopropylo]amino]-e,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboUsylowego, znamienny tym, że rozcieńcza się mieszaninę reakcyjną chlorku kwasu ó-(-)-[e-(acety)oUsy)]propionowego z djkh)orkiem kwasu 5-ammo-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego w N,N-dimety)oakeSamiOzie jako rozpuszczalniku za pomocą octanu n-butylowego; prowadzi się ekstrakcję wodą w stosunku wodairozpuszczalnik rozcieńczający z przedziału od 0,-:1 do 4:1 (wag./wag.), a następnie, wytrąca się produkt wodą.
- 5. Sposób wytwarzania dikU)orku kwasu S-(-)-5-[[e-(aketyloksy)-1-oUsopropy-lo]ammo]-e,4,6-trijodo-1,3-benzenodiUarboksy)owego, znamienny tym, żea) prowadzi się katalityczne uwodornienie kwasu 5-nitro-1,3-benzenodiUarboUsylowego w środowisku obojętnym lub zasadowym;b) prowadzi się bezpośrednie, bez dalszego oczyszczania, jodowanie roztworu wytworzonej w etapie a) soli sodowej kwasu 5-ammo-1,3-benzenodiUarboksylowego za pomocą roztworu chlorku jodu w kwasie chlorowodorowym, przy czym uprzednio do roztworu soli sodowej kwasu --amino-l^-benzenodikarboksylowego dodaje się kwas chlorowodorowy i kwas siarkowy;c) prowadzi się chlorowanie w fazie heterogennej kwasu 5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego chlorkiem tionylu w rozpuszczalniku wybranym spośród n-dodekanu, eteru dimetylowego glikolu dietylenowego, w obecności katalitycznej ilości trzeciorzędowej aminy;d) prowadzi się reakcję pomiędzy chlorkiem kwasu S-(-)-[2-(akeSyloksy)]propionowego i dicUlorkiem kwasu 5-amino-e,4,6-trijodo-1,3-benzeno0iUarboUsy)owego w N,N-dimety187 308 loacetamidzie jako aprotonowym rozpuszczalniku dipolowym i w obecności kwasu halogenowodorowego.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że halogenowodór dodaje się w postaci chlorowodorku dimetyloacetamidu.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że chlorowodorek dimetyloacetamidu dodaje się w stosunku molowym do dichlorku kwasu 5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego wynoszącym 0,1-3.
- 8. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze od 0 do 40°C.
- 9. Sposób oczyszczania i izolacji dichlorku kwasu S-(-)-5-[[2-(acetyloksy)-l-oksopropylo]amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego, znamienny tym, że rozcieńcza się mieszaninę reakcyjną chlorku kwasu S-(-)-[2-(acetyloksy)]propionowego i dichlorku kwasu 5amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego w N,N-dimetyloacetamidzie jako aprotonowym rozpuszczalniku dipolowym, jednym ze związków wybranym spośród octanu propylu, octanu n-butylu i metylochloroformu; prowadzi się ekstrakcję wodą w stosunku woda: rozpuszczalnik rozcieńczający z przedziału od 0,5:1 do 4:1 (wag./wag.), a następnie wytrąca się produkt wodą.
- 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że ekstrakcję wodą prowadzi się w ekstraktorze do ekstrakcji ciągłej napełnionym tym samym rozpuszczalnikiem, który użyto do rozcieńczenia oraz wodą na obu końcach urządzenia i mieszaniną rozcieńczoną umieszczoną na półce pośredniej, a produkt izoluje się zatężając fazę rozpuszczalnika.
- 11. Sposób oczyszczania i izolacji dichlorku kwasu S-(-)-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropylo]amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego, znamienny tym, że rozcieńcza się mieszaninę reakcyjną chlorku kwasu S-(-)-[2-(acetyloksy)]propionowego i dichlorku kwasu 5amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego w N,N-dimetyloacetamidzie jako aprotonowym rozpuszczalniku dipolowym, izopropanolem, tert-butanolem i sec-butanolem, a następnie wytrąca się produkt wodą.
- 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że ilość alkoholu odpowiada stosunkowi rozpuszczalnik rozcieńczający : aprotonowy rozpuszczalnik dipolowy obecny w mieszaninie reakcyjnej z przedziału od 0,3 do 0,6 wag./wag.
- 13. Sposób wytwarzania dichlorku kwasu S(-)-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropylo]amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksyłowego o wzorze (I), znamienny tym, że poddaje się reakcji chlorek kwasu S-(-)-[2-(acetyloksy)]propionowego z dichlorkiem kwasu 5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego w aprotonowym rozpuszczalniku dipolowym wybranym z grupy obejmującej N,N-dimetyloformamid i Nmetylo-2-pirolidon w obecności kwasu halogenowodorowego.
- 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że kwas halogenowodorowy dodaje się w postaci gazowej do roztworu dichlorku kwasu 5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego przed dodaniem chlorku kwasu S-(-)-[2-(acetyloksy)]propionowego.
- 15. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako kwas halogenowodorowy stosuje się kwas chlorowodorowy.187 308
- 16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że gazowy kwas chlorowodorowy dodaje się w stosunku molowym do dichlorku kwasu 5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego wynoszącym 0,1-3.
- 17. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, ze reakcję prowadzi się w temperaturze od 0 do 40°C.
- 18. Sposób oczyszczania i izolacji dichlorku kwasu S-(-)-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropylo]amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego, znamienny tym, że rozcieńcza się mieszaninę reakcyjną chlorku kwasu S-(-)-[2-(acetyloksy)]propionowego z dichlorkiem kwasu 5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego w aprotonowym rozpuszczalniku dipolowym, jednym ze związków wybranym spośród estrów kwasu octowego z liniowymi lub rozgałęzionymi (C3-C5) alkoholami lub mono-, di- lub polichloro (C1-C4) alkanami w stosunku rozpuszczalnik rozcieńczający : aprotonowy rozpuszczalnik dipolowy w mieszaninie reakcyjnej wynoszącym od 0,3:1 do 2,5:1 (wag./wag.); prowadzi się ekstrakcję wodą w stosunku woda:rozpuszczalnik rozcieńczający z przedziału od 0,5:1 do 4:1 (wag./wag.), a następnie wytrąca się produkt wodą.
- 19. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik wybrany spośród octanu propylu, octanu n- butylu i metylochloroformu.
- 20. Sposób według zastrz. 18 albo 19, znamienny tym, że ekstrakcje wodą prowadzi się w ekstraktorze do ekstrakcji ciągłej napełnionym tym samym rozpuszczalnikiem, który użyto do rozcieńczenia oraz wodą na obu końcach urządzenia i mieszaniną rozcieńczoną umieszczoną na półce pośredniej, a produkt izoluje się zatężając fazę rozpuszczalnika.
- 21. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że jako aprotonowy rozpuszczalnik dipolowy obecny w mieszaninie reakcyjnej stosuje się N,N-dimetyloacetamid.
- 22. Sposób oczyszczania i izolacji dichlorku kwasu S-(-)-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksoprop\lo]amino]-2,4.6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego, znamienny tym, że rozcieńcza się mieszaninę reakcyjną chlorku kwasu S-(-)-[2-(acetyloksy)]propionowego z dichlorkiem kwasu 5-amino-2,4,6-^rijodo-1,3-benzenodikarboksylowego w aprotonowym rozpuszczalniku dipolowym, liniowym lub rozgałęzionym alkoholem (C3-C5) w stosunku rozpuszczalnik rozcieńczający : aprotonowy rozpuszczalnik dipolowy obecny w mieszaninie reakcyjnej z przedziału o powyżej 0 do 1,5 wag./wag., a następnie wytrąca się produkt wodą.
- 23. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że stosuje się alkohol wybrany z grupy obejmującej izopropanol, tert- butanol i sec-butanol.
- 24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że ilość alkoholu odpowiada stosunkowi rozpuszczalnik rozcieńczający : aprotonowy rozpuszczalnik dipolowy obecny w mieszaninie reakcyjnej z przedziału od 0,3 do 0,6 wag./wag.
- 25. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, ze jako aprotonowy rozpuszczalnik dipolowy obecny w mieszaninie reakcyjnej stosuje się N,N-dimetyloacetamid.
- 26. Sposób oczyszczania i izolacji dichlorku kwasu S-(-)-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropylo]amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego, znamienny tym, że dodaje się mieszaninę reakcyjną chlorku kwasu S-(-)-[2-(acetyloksy)]propionowego z dichlorkiem kwasu 5-amino-2,4,6-triiodo-1,3-benzenodikarboksylowego w aprotonowym rozpuszczalniku dipolowym do wodnoalkoholowego roztworu zawierającego, liniowy lub rozgałęziony alkohol (C3-C5) w stosunku rozpuszczalnik rozcieńczający : aprotonowy rozpuszczalnik dipolowy obecny w mieszaninie reakcyjnej z przedziału od powyżej 0 do 1,5 wag./wag.
- 27. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że stosuje się alkohol wybrany z grupy obejmującej izopropanol, tert-butanol i sec-butanol.
- 28. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że ilość alkoholu odpowiada stosunkowi rozpuszczalnik rozcieńczający : aprotonowy rozpuszczalnik dipolowy obecny w mieszaninie reakcyjnej z przedziału od 0,3 do 0,6 wag./wag.
- 29. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, ze jako aprotonowy rozpuszczalnik dipolowy obecny w mieszaninie reakcyjnej stosuje się N,N-dimetyloacetamid.
- 30. Sposób wytwarzania dichlorku kwasu S-(-)-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropylo]amino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzenodikarboksylowego, znamienny tym, ze187 308a) prowadzi się katalityczne uwodornienie kwasu 5-nitro-1,3-benzenodikarboksylowego w środowisku obojętnym lub zasadowym;b) prowadzi się bezpośrednie, bez dalszego oczyszczania, jodowanie roztworu wytworzonej w etapie a) soli sodowej kwasu 5-amino-1,3-benzenodikarboksylowego za pomocą roztworu chlorku jodu w kwasie chlorowodorowym, przy czym uprzednio do roztworu soli sodowej kwasu 5-amino-1,3-benzenodikarboksylowego dodaje się kwas chlorowodorowy i kwas siarkowy;c) prowadzi się chlorowanie w fazie heterogennej kwasu 5-amino-2,4,6-trijodo-1,3benzenodikarboksylowego chlorkiem tionylu w rozpuszczalniku wybranym spośród liniowych lub rozgałęzionych (C7-C16) węglowodorów, (C7-C8) węglowodorów aromatycznych, 1,1,1-trichloroetanu, octanu n-butylu, w obecności katalitycznej ilości trzeciorzędowej aminy;d) prowadzi się reakcję pomiędzy chlorkiem kwasu S-(-)-[2-(acetyloksy)]propionowego i dichlorkiem kwasu 5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksylowego w aprotonowym rozpuszczalniku dipolowym i w obecności kwasu halogenowodorowego.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI951048A IT1274550B (it) | 1995-05-23 | 1995-05-23 | Processo per la preparazione del dicloruro dell'acido s-5-¬¬2- (acetilossi)-1-ossopropil|ammino|-2,4,6-triiodo-1,3- benzendicarbossilico |
| IT95RM000548 IT1281319B1 (it) | 1995-08-04 | 1995-08-04 | Procedimento per la preparazione di dicloruro dell'acido s-5-<<2- (acetilossi)-1-ossopropil>ammino>-2,4,6-triiodo-1,3-benzendi- |
| PCT/EP1996/002104 WO1996037460A1 (en) | 1995-05-23 | 1996-05-17 | Process for the preparation of a dicarboxylic acid dichloride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL318284A1 PL318284A1 (en) | 1997-06-09 |
| PL187308B1 true PL187308B1 (pl) | 2004-06-30 |
Family
ID=26331280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96318284A PL187308B1 (pl) | 1995-05-23 | 1996-05-17 | Sposób wytwarzania dichlorku kwasu dikarboksylowego i sposób oczyszczania i izolacji dichlorku kwasu dikarboksylowego |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5672735A (pl) |
| EP (1) | EP0773925B1 (pl) |
| JP (2) | JP4012567B2 (pl) |
| KR (1) | KR100269080B1 (pl) |
| CN (1) | CN1068582C (pl) |
| AT (1) | ATE189674T1 (pl) |
| AU (1) | AU698623B2 (pl) |
| BR (1) | BR9606394A (pl) |
| CA (1) | CA2195634C (pl) |
| CZ (1) | CZ290363B6 (pl) |
| DE (2) | DE69606601T2 (pl) |
| ES (1) | ES2103253T3 (pl) |
| GR (1) | GR970300028T1 (pl) |
| HU (1) | HU216537B (pl) |
| IL (1) | IL118358A (pl) |
| NO (1) | NO313697B1 (pl) |
| PL (1) | PL187308B1 (pl) |
| PT (1) | PT773925E (pl) |
| SI (1) | SI9620010B (pl) |
| SK (1) | SK8897A3 (pl) |
| WO (1) | WO1996037460A1 (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1289521B1 (it) * | 1996-12-24 | 1998-10-15 | Zambon Spa | Processo per la purificazione di un intermedio |
| IT1289520B1 (it) * | 1996-12-24 | 1998-10-15 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati |
| IT1289519B1 (it) * | 1996-12-24 | 1998-10-15 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati |
| EP2230227A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-22 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the preparation of triiodinated carboxylic aromatic derivatives |
| EP2243767A1 (en) | 2009-04-21 | 2010-10-27 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the iodination of aromatic compounds |
| PT105770B (pt) * | 2011-06-24 | 2013-07-08 | Hovione Farmaciencia S A | Novo intermediário e seu uso na preparação de agente de contrate triiodado |
| EP2931696B1 (en) * | 2012-12-11 | 2018-08-22 | Bracco Imaging S.p.A | Continuous process for the preparation of (s)-2-acetyloxypropionic acid |
| LT3066071T (lt) | 2013-11-05 | 2018-09-10 | Bracco Imaging S.P.A. | Jopamidolio gamybos būdas |
| CA2949433C (en) | 2014-06-10 | 2022-05-03 | Bracco Imaging Spa | Method for the preparation of (s)-2-acetyloxypropionic acid and derivatives thereof |
| WO2018104228A1 (en) | 2016-12-05 | 2018-06-14 | Bracco Imaging Spa | Mechanochemical synthesis of radiographic agents intermediates |
| FR3062850B1 (fr) | 2017-02-10 | 2020-01-31 | Guerbet | Procede de preparation monotope de composes organo-iodes |
| FR3084668A1 (fr) | 2018-08-02 | 2020-02-07 | Guerbet | Procede de preparation monotope de composes organo-iodes intermediaires a la synthese du ioversol |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH608189A5 (pl) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
| CH626873A5 (pl) * | 1977-03-28 | 1981-12-15 | Bracco Ind Chimica Spa | |
| DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
| IT1256162B (it) * | 1992-10-27 | 1995-11-29 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica |
| IT1274027B (it) * | 1994-03-03 | 1997-07-14 | Zambon Spa | Processo per la preparazione e purificazione di mezzi di contrasto iodurati |
-
1996
- 1996-05-17 PL PL96318284A patent/PL187308B1/pl unknown
- 1996-05-17 JP JP53534696A patent/JP4012567B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 AT AT96919778T patent/ATE189674T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 WO PCT/EP1996/002104 patent/WO1996037460A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-17 SI SI9620010A patent/SI9620010B/sl unknown
- 1996-05-17 CN CN96190525A patent/CN1068582C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 KR KR1019970700403A patent/KR100269080B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 CZ CZ1997186A patent/CZ290363B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 HU HU9700190A patent/HU216537B/hu unknown
- 1996-05-17 DE DE69606601T patent/DE69606601T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 EP EP96919778A patent/EP0773925B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 AU AU58188/96A patent/AU698623B2/en not_active Expired
- 1996-05-17 PT PT96919778T patent/PT773925E/pt unknown
- 1996-05-17 BR BR9606394A patent/BR9606394A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-17 ES ES96919778T patent/ES2103253T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 SK SK88-97A patent/SK8897A3/sk unknown
- 1996-05-17 DE DE0773925T patent/DE773925T1/de active Pending
- 1996-05-17 CA CA002195634A patent/CA2195634C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-21 US US08/651,474 patent/US5672735A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-22 IL IL11835896A patent/IL118358A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-21 NO NO19970262A patent/NO313697B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-30 GR GR970300028T patent/GR970300028T1/el unknown
-
2007
- 2007-06-19 JP JP2007160804A patent/JP4675355B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4675355B2 (ja) | ジカルボン酸二塩化物の製造方法 | |
| JP3437584B2 (ja) | ５―［アセチル（２，３―ジヒドロキシプロピル）アミノ］―ｎ，ｎ′―ビス（２，３―ジヒドロキシプロピル）―２，４，６−トリヨード―１，３―ベンゼンジカルボキシアミドの製造方法 | |
| SI9620012A (en) | Process for the preparation of a dicarboxylic acid dichloride | |
| JP2011509943A (ja) | イオシメノールを調製するためのプロセス | |
| US6153796A (en) | Process for iohexol manufacture | |
| NO322067B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av 5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksylsyre-derivater | |
| AU654122B2 (en) | Process for production of ioversol | |
| JPH0713048B2 (ja) | ２−クロロ及び２，６−ジクロロアニリン類の製造方法 | |
| JP2001335571A (ja) | 無水フタル酸類の製造方法 | |
| CN104583204A (zh) | 用于合成取代的γ内酰胺的方法 | |
| JP2002030044A (ja) | テトラアルキルアンモニウムハライドの製造方法 | |
| CN112521298B (zh) | 一种利多卡因的合成方法 | |
| JP3160321B2 (ja) | アミノ酸アミノアルキルエステルの製造法 | |
| KR100511102B1 (ko) | 아이오디사놀 유도체의 개선된 제조방법 | |
| JP2001172276A (ja) | アミド誘導体の製造法 | |
| JP2007302603A (ja) | １，８−ジニトロ−２−ナフトール誘導体および１，８−ジアミノ−２−ナフトール誘導体の製造方法 | |
| JPH02169542A (ja) | ２，４―ジフルオロ―５―クロロ安息香酸の製造方法 | |
| JPH0525155A (ja) | カルボン酸無水物の製造法 | |
| RU97102723A (ru) | Способ получения дихлорангидрида дикарбоновой кислоты |