JPH0713048B2 - 2−クロロ及び2,6−ジクロロアニリン類の製造方法 - Google Patents
2−クロロ及び2,6−ジクロロアニリン類の製造方法Info
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- JPH0713048B2 JPH0713048B2 JP4027124A JP2712492A JPH0713048B2 JP H0713048 B2 JPH0713048 B2 JP H0713048B2 JP 4027124 A JP4027124 A JP 4027124A JP 2712492 A JP2712492 A JP 2712492A JP H0713048 B2 JPH0713048 B2 JP H0713048B2
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Description
6−位に既に置換基を有する適当なアニリドから、3
−、5−、及び/又は6−位に置換基を有してもよい2
−クロロ及び2,6−ジクロロアニリン類を製造する方
法に関する。より詳細には本発明の方法はa)臭素化、
b)塩素化及びc)/d)還元/加水分解工程により特
徴づけられる。
ン類は、例えば染料、薬品及び農薬を含む広範な多種の
化学品の製造における中間体として有用である。残念な
ことに3−、5−、及び/又は6−位が置換されていて
もよい2−クロロ及び2,6−ジクロロアニリン類を得
ることは容易でないことが多い。4−位(NH2基に対
してパラ)の反応性の故にこの位置はブロックされねば
ならず、つづいて過塩素化を避けるため脱保護されねば
ならない。例えば2,6−ジクロロ−3−メチルアニリ
ンは現在下記反応式
護; ii)アセトアニリドの加水分解; iii)2−及び6−位の塩素化; iv)p−位の脱保護 を含む多段階プロセスによってm−トルイジンのアセト
アニリドから製造されている[オー・ジー・バックベル
グら(O.G.Backeberg et al.)、
ジェー・ケミ・ソック.(J.Chem.Soc.)、
1943、78〜80;及びエッチ・シー・ブリメロー
ら(H.C.Brimelow et al.)ジェー
・ケミ・ソック.(J.Chem.Soc.)、195
1、1208〜1212参照]。
素化(iii)の工程の収率は比較的低く、またクロル
スルホン酸とアンモニアを使用するために操作の安全及
び廃棄物処置の点で困難が存在する。
ら収率良く2−クロロ及び2,6−ジクロロアニリン類
を製造する、安全でより経済的な方法を有することは望
ましいことである。
であり、R5はH、CO2R4又はCONH2であり、かつ
R1及びR2は独立にH、C1〜C4アルキル又はC1〜C4
アルコキシであり、R4はH、C1〜C4アルキル又はフ
ェニルである]で示されるアニリドを臭素化して下記式
(III)
のとおりである]で示される4−ブロモアニリドとし; (b)工程(a)の4−ブロモアニリド(III)を塩
素化して下記式(IV)
H2であり、R、R1、R2及びR4は前記定義のとおりで
ある]で示される2−クロロ又は2,6−ジクロロ−4
−ブロモアニリドとし;そして (c)及び(d)工程(b)の2−クロロ又は2,6−
ジクロロ−4−ブロモアニリドを還元及び加水分解して
2−クロロ又は2,6−ジクロロアニリン(I)とする
ことを特徴とする下記式(I)
おりである]で示される2−クロロ及び2,6−ジクロ
ロアニリン類の製造方法である。
基の還元(工程c)とアニリドの加水分解(工程d)は
どのような順序で行ってもよい。
塩素を効果的に所望の2−及び/又は6−位に選択的に
導くことができる。4−ブロモ置換基の選択的還元とア
ニリドの加水分解で2−クロロ又は2,6−ジクロロア
ニリンが従来技術の手法より相当高収率で提供される。
であり、そこにおいては反応を重炭酸塩/水緩衝液の存
在下に実施する。
酸系媒体中で2−クロロ又は2,6−ジクロロアニリン
を製造する方法である。
“C1〜C4アルコキシ”という語は、全ての置換基が他
のものと立体的に両立しうるという条件のもとで、最大
4ヶの炭素原子を有する直鎖或いは分岐鎖の炭化水素基
を指す。“立体的に両立しうる”という語は、“ザ・コ
ンデンスト・ケミカル・ディクショナリー(TheCo
ndensed Chemical Dictiona
ry)”、第7版、ラインホールド・パブリッシング・
コ.(Reinhold Publishing C
o.)、N.Y.893頁(1966)に定義されてい
るような立体障害に影響されない置換基を指すために用
いられる。その定義は次のとおりである:“立体障害:
他の分子との所与の反応が阻止されたり、又は速度が低
減したりするような原子の空間的配置を有する分子の分
子構造特性”。
ー・クラム(D.J.Cram)とジー・ハモンド
(G.Hammond)による“有機化学(Organ
ic Chemistry)”第2版、マクグロー・ヒ
ル社、N.Y.,第215頁(1964)にて議論され
ているように、置換基の物理的体積が、その正常な挙動
の実行が不十分となるような体積上の制限を要求するこ
とがないのである反応性化合物と定義することもできる
であろう。
〜C4アルコキシ”基は−CH3、−CH2CH3、−OC
H3及び−OCH2CH3である。最も好ましい基は−C
H3である。
換アニリド(II)は公知化合物であり、在来の手順例
えば酢酸、プロピオン酸又はトリフルオロ酢酸のアシル
ハライド又は無水物を用いて対応するアニリンから製造
することができる。Rは好ましくは−CH3であり;R1
とR2は好ましくは独立に水素又は−CH3であり;R5
は好ましくはH又はCO2R4である。より好ましい態様
の1つにおいては、R5は水素であり、R1とR2の一方
が水素で他方が−CH3である。他のより好ましい態様
の1つにおいては、R5はCO2R4であり、R1とR2は
水素である。
囲の従来の臭素化技術と試薬を用いて達成することがで
きる。大抵、ほとんどの方法において4−位の位置選択
的臭素化が進行する。条件は一般的に望ましくない過臭
素化を制限するように調整できる。
えばHBrとCl2からその場で生成せしめられる塩化
臭素(BrCl)で達成することができる。臭素酸ナト
リウム/HBr及びN−ブロモサクシンイミドの如き他
の臭素化剤も同様に良く機能する。適宜該臭素化は、例
えばFeCl3の如き典型的な親電子性芳香置換触媒の
存在下、例えばNaOAcの如き緩衝剤の存在下、又は
添加HBrの存在下に実施することができる。
である溶媒の存在下に実施される。水から、酢酸のごと
き極性プロトン性有機溶媒まで、また比較的非極性の塩
素化炭化水素類までに至る広範な種々の溶媒を用いるこ
とができる。臭素化プロセスは典型的には非常に取扱い
にくくなりうるスラリーを生成する。この理由により、
アニリド(II)の初期濃度は一般的に反応混合物の約
5〜約10重量%に維持される。一方、例えば更なる溶
媒又は相溶性添加剤がスラリーを流動性に保つために所
望により導入される場合には、反応剤のより高い初期濃
度を用いることもできる。反応混合物は多相系(mul
tiphase system)であるので効果的な撹
拌が必要である。
反応混合物の凝固点と40℃との間、好ましくは0℃と
周囲温度の間の温度で実施される。
リド(II)と溶媒を混合し、周囲温度以下に冷却す
る。臭素化剤は反応速度と冷却速度がつり合った速度で
導入される。生成物が沈澱してくると、更なる溶媒又は
他の相溶性添加剤例えばHBrを、効果的撹拌を実効あ
らしめるために添加してもよい。生成物は従来技術によ
り単離され、またはそのままひきつづき塩素化において
用いることができる。
(R=CH3)の場合(それが一般的に好ましいが)、
対応するアニリンと無水酢酸とから該アセトアニリドを
酢酸中で直接製造し、そしてこの酢酸媒体中で臭素化を
実施するのが、しばしば最も簡便である。
クロロ又は2,6−ジクロロ−4−ブロモアニリド類
(IV)への塩素化は、適当な溶媒の存在下該4−ブロ
モアニリドを塩素と接触させることにより容易に達成さ
れる。反応条件を制御することにより、所望のモノ−又
はジクロロ化を優勢に生起せしめることができる。同様
に4位の臭素の塩素への置換を最小にするように条件を
制御せねばならない。
酢酸のようなアルカン酸の如き極性プロトン性有機溶
媒、又は例えばアセトニトリルのようなアルキルニトリ
ル類の如き極性非プロトン性有機溶媒の存在下に実施さ
れる。溶媒は塩素化に対して抵抗性又は不活性でなけれ
ばならない。通常極性有機溶媒と水との混合物中で反応
を実施するのが好ましい。一般に重量基準で3:1〜1
00:1の水に対する極性有機溶媒の割合が採用され
る。水に対する極性有機溶媒の割合は4:1〜50:1
がより好ましい。該溶媒は反応中に少くとも内容物をス
ラリー化し、混合物を取扱い可能に維持するのに十分な
量で用いられる。典型的には4−ブロモアニリドの濃度
は、溶媒媒体との混合物の約5〜約30重量%である。
ド触媒の存在下に実施するのが望ましい。金属ハライド
触媒とは親電子的芳香族ハロゲン化反応において典型的
に採用される全てのルイス酸触媒を意味する。該金属ハ
ライド触媒は下記式
素(B)、鉄(Fe)、アンチモン(Sb)、スズ(S
n)又はチタン(Ti)であり;Xは塩素、臭素又はフ
ッ素であり;nは金属の酸化状態を示す整数である]で
表される化合物を包含するが、これに限定されるわけで
はない。
チモンであり、Xは塩素である。アルミニウム、鉄及び
アンチモンに対してはnは好ましくは3である。簡便に
採用しうる触媒には、塩化アルミニウム、臭化アルミニ
ウム、三フッ化ホウ素、塩化鉄、塩化チタン、塩化アン
チモン等が含まれる。塩化アルミニウム及び塩化鉄が通
常好ましい。
ブロモアニリドの0.1〜20重量%の量で用いられ
る。1.0〜10重量%の範囲の触媒が一般的に好まし
い。水は触媒と化学的に反応し、不活性化することがで
きるので、該金属ハライド触媒は無水状態又はできるだ
け水不在に維持されるべきである。
を回避するため、該反応は一般的に混合物の凝固点と4
0℃との間の温度で進行させる。好ましい温度範囲は0
℃〜周囲温度である。昇圧下で実施することも可能であ
るが、大気圧での操作がしばしばより簡便である。
と導入する。好ましくは塩素は反応速度と冷却速度とに
つり合った速度で添加されるべきである。理想的には4
−ブロモアニリド1当量当り1.0〜2.5当量の塩素
量が採用される。通常塩素化されるべき各位置につき
1.0〜1.1当量が好ましい。大過剰の塩素を用いる
ことも可能であるが、それは一般的に過塩素化の量の増
大をもたらす。
で、緩衝剤(バッファー:buffer)を用いること
もできる。
的量の塩素を用いた典型的塩素化反応の過程では該反応
は劇的に遅いことがわかり、モノ塩素化物のジ塩素化物
に対する割合25:75が一旦達成される。
要であり、その中の3〜13hrは25%のモノ塩素化
物の最終生成物への転換に必要とされる。反応速度は過
剰の塩素を用いることにより加速することはできよう
が、これは一般に過塩素化量を増加させる。一般にNa
OAc、Na2SO4、NH4OAc、Na2HPO4及び
NaH2PO4の如き緩衝剤は反応混合物のpHを維持し
反応が完結するのを助けはするが、それらは反応速度を
大幅に加速はしない。重炭酸塩を生成するHClに対し
て化学量論量より少い量、即ち約0.5〜約2.0当量
で添加すると、予想外に相当反応速度を加速することが
わかった。重炭酸塩とはLiHCO3、NaHCO3又は
KHCO3の如きアルカリ金属重炭酸塩を意味してい
る。
ち下記式(III)
であり、R1及びR2は独立にH、C1〜C4アルキル又は
C1〜C4アルコキシである]で示される4−ブロモアニ
リドを、1.8〜2.5当量の塩素と、水に対するアル
カン酸の比が3:1〜100:1から成る溶媒中で、
0.5〜2.0当量のアルカリ金属重炭酸塩の存在下、
40℃と混合物の凝固点との間の温度で反応させること
を特徴とする下記式(IV)
りである]で示される2,6−ジクロロ−4−ブロモア
ニリドの製造方法である。
いては、出発物質、アルカン酸、水及び重炭酸塩を適当
な温度で混合し、塩素を徐々に導入する。反応が完結し
たら生成物を従来の方法で単離することもできるし、該
反応混合物を次の工程で用いることもできる。
ロモアニリド類(IV)の2−クロロ又は2,6−ジク
ロロアニリン類(I)への還元と加水分解はどのような
順序で行ってもよい。
−ジクロロ−4−ブロモアニリド或いは2−クロロ又は
2,6−ジクロロ−4−ブロモアニリンのいずれかが担
持貴金属触媒の存在下に水素と反応せしめられる。反応
の過程で4−位の臭素が水素で選択的に置換される。担
持貴金属触媒とはブロム置換基の還元を選択的に達成す
る種々の担体上のあらゆる貴金属触媒を意味する。かか
る触媒には白金、パラジウム及びルテニウムが含まれ
る。典型的担体にはシリカ、アルミナ、マグネシア及び
炭素が含まれる。好ましい触媒は例えば炭素に担持され
た白金及びパラジウムである。最も好ましい触媒は炭素
上0.5〜10%のパラジウムの範囲である。一般的に
基質1当量当り0.001〜0.05当量の貴金属が採
用され、0.01〜0.03当量が好ましい。
れる。例えば水素ガスを大気圧下反応混合物中に連続的
に投入することができる。一方、密閉反応器を水素ガス
で加圧することもできる。
機溶媒中で達成される。アルコール類及びカルボン酸類
及びそれらのエステル類が特に好ましい。ここでアルコ
ールという語は直鎖若しくは分岐鎖の炭素原子1〜6の
脂肪族アルコール類を指す。カルボン酸という語は直鎖
若しくは分岐鎖の炭素原子数1〜4のアルカン酸類を指
す。適当なエステル類は上記の酸とアルコールとから得
られるものである。好ましい溶媒の具体例には、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、酢酸、プロピオン酸
及び酢酸エチルが含まれる。該アルコール類とカルボン
酸類は有機溶媒対水が3:1〜100:1である水との
混合物として用いることができる。
ましくは周囲温度〜50℃の温度で実施される。これよ
り高い温度は過還元をもたらしうる。操作圧力は臨界的
ではないが、還元量に影響することもありうる。圧力は
典型的には大気圧から約4.93MPa[700psi
g]で変化しうる。大気圧から約1.48MPa(20
0psig)の圧力が好ましい。
で、系を緩衝するHBr受容体を添加することがしばし
ば有利である。少くとも生成するHBr当量当り1当量
の塩基を添加するべきである。
6−ジクロロ−4−ブロモアニリドを室温で窒素雰囲気
下酢酸/水中に懸濁させる。1当量のNaOHを生成す
るHBrを消化するために添加し、該混合物を周囲温度
〜65℃で撹拌する。炭素上5〜10%パラジウムを
0.1〜5モル%添加し、系を窒素で再パージする。そ
して水素を1当量消費するまで水素を反応器中に発泡さ
せる。触媒を除去した後、生成物を従来技術により単離
することができる。
ロモアニリド或いは2−クロロ又は2,6−ジクロロア
ニリドの対応するアニリンへの加水分解は、塩基性又は
酸性条件下該アニリドを水と接触させることにより簡便
に達成される。かかる加水分解は当業者には周知のこと
であり、一般的に水と混和性の有機溶媒中で実施され
る。例えば該アニリドはNaOHのような塩基の存在下
アルコールと水との混合物中で還流することによりアニ
リンに加水分解することができる。同様に該アニリドの
加水分解はHClのような酸の存在下アルコール又はカ
ルボン酸と水との混合物中で還流することにより行なう
ことができる。得られるアニリンは定常の実験室的技術
で単離することができる。
化、塩素化、還元及び加水分解を単一の反応媒体中で実
施し、中間体の単離を避けることが望ましい。本発明の
もう一つの態様はこのような統合されたプロセス、即ち
工程(複数)を中間体を単離することなく酢酸媒体中で
一貫して実施する方法に関する。更に酢酸系溶媒系を用
いると、全工程がRがCH3であるところの出発物質ア
セトアニリド類を含むまで拡張される。このように本発
明はまた、 (a)下記式(V)
であり、R1及びR2は独立にH、C1〜C4アルキル又は
C1〜C4アルコキシであり、R4はH、C1〜C4アルキ
ル又はフェニルである]で示されるアニリンをアセチル
化して下記式(IIa)
おりである]で示されるアニリドとし; (b)工程(a)のアニリド(IIa)を臭素化して下
記式(IIIa)
おりである]で示される4−ブロモアニリドとし; (c)工程(b)の4−ブロモアニリド(IIIa)を
塩素化して下記式(IVa)
あり、R3はCl、CO2R4又はCONH2であり、R4
は前記定義のとおりである]で示される2−クロロ又は
2,6−ジクロロ−4−ブロモアニリドとし;そして (d)及び(e)工程(c)の2−クロロ又は2,6−
ジクロロ−4−ブロモアニリド(IVa)を還元及び加
水分解して2−クロロ又は2,6−ジクロロアニリン
(I)とする工程を;酢酸系媒体中で中間体の単離なし
に実施すことを特徴とする、下記式(I)
おりである]で示される2−クロロ又は2,6−ジクロ
ロアニリン類の製造方法でもある。
(V)を酢酸溶媒中で無水酢酸と接触させる。一般的に
若干化学量論的過剰量(1〜10モル%)の無水酢酸を
アセチル化を完全ならしめるために採用する。アセチル
化が不完全だと後続の臭素化並びに塩素化工程において
残余のアニリンの過剰ハロゲン化又は酸化をもたらす。
塩化臭素(BrCl)を用いて達成される。典型的には
0.5当量の臭素を、酢酸中にアセトアニリド(II
a)を含有する反応混合物中に撹拌下導入する。温度は
過臭素化を避けるために20℃以下に維持される。アセ
トアニリドの半分の臭素化が完結した後、0.5当量の
塩素を導入する。該Cl2はHBrと反応してBrCl
を生成し、それが臭素化プロセスを完結させる。
0℃)に溶かした重炭酸塩を、塩素1当量当り1.0〜
1.25当量ゆっくりと反応混合物に添加する。得られ
た溶液を、塩素化されるべき位置当り0.95〜1.0
当量の塩素と30℃以下の温度で接触させることによ
り、塩素化する。
持つ、それ故塩素化工程で導入される塩素の量を化学量
論量より少く制限することにより触媒の寿命を改善する
ことができる。別法として塩素化溶液をして炭素床(c
arbon bed)を通過させ、触媒毒の可能性のあ
るものを除去することもできる。
加で稀釈された、或いは均一溶液が得られるまで加熱さ
れた反応混合物に、1〜2当量のNaOH又はKOHを
添加する。系を窒素でパージした後1〜5モル%の触媒
(炭素上5〜10%Pd)を添加する。混合物を水素と
接触させ、そして還元が完了した後触媒を濾別する。後
続の単離操作を容易にするため、触媒濾過のあと約50
%の酢酸を蒸留で除去することができる。加水分解はH
Cl水溶液を添加し、ついで還流することにより簡便に
達成される。生成物は反応混合物から共沸蒸留により単
離することができ、そして分留又は晶析精製の如き在来
の実験室技術により精製することができる。
されていない(uncorrected)。
アミドの製造 酢酸100ml中の無水酢酸11.2g(0.11モ
ル)の撹拌溶液中に、m−トルイジン10.7g(0.
1モル)を添加した。該溶液は35℃まで発熱し、全て
のm−トルイジンを添加してから10分(min)後に
生成物溶液を真空中で濃縮した。残渣をEtOAc中に
採取し、H2Oで洗った。有機相をMgSO4上で乾燥
し、真空中で濃縮して14.46g(97%)の生成物
を白色粉末(m.p.65〜66℃)として得た。
H,s,NH)、7.2(2H,d,8Hz,芳香
族)、7.0(1H,t,8Hz,芳香族)、6.7
(1H,d,8.0Hz,芳香族)。
フェニル)−アセトアミドの製造 酢酸(500ml)中の無水酢酸(1.05モル、10
7.2g、99ml)の溶液に、m−トルイジン(1.
0モル、107ml)を冷却しながら滴下した(温度≦
25℃に維持)。30分撹拌後、ひきつづき冷却しなが
ら60分かけて臭素(159.8g)を滴下した。臭素
を半分添加した後で、HBr(48%HBrを25m
l)を一部分として添加した。3/4の臭素を添加した
後、第2のHBr25mlを添加した。Br2の添加が
完結した後、最後のHBr25mlを添加した。該混合
物を30分間撹拌し、その後混合物を真空中で濃縮し、
そしてH2OとEtOAc中に採取した。層を分離し、
有機相をH2Oと10%Na2CO3溶液で洗い、MgS
O4上で乾燥し、そして濃縮して216g(95%)の
生成物をクリーム状白色固体(m.p.101〜102
℃)として得た。
H,br s,NH)、7.4(2H,dd,3.0H
z,8.0Hz)、7.2(1H,dd,8.0Hz,
3.0Hz)、2.2(3H,s,Ph−CH3)、
2.08(3H,s,COCH3)。 13C(CDC
l3)δ:168、138、137、132、122、
119、24、23 ppm。
フェニル)−アセトアミドの製造 N−(3−メチルフェニル)−アセトアミドの一連の臭
素化反応を、周囲温度で又はそれ以下で種々の臭素化剤
を用いて実施した。手順は実施例1と同様であった。生
成物はガスクロマトグラフィーで分析した。結果を表I
に集約する。
サクシンイミド 2.TRは“トレース”実施例3 N−(2,6−ジクロロ−4−ブロモ−3−
メチルフェニル)アセトアミドの製造 酢酸(225ml)とH2O(25ml)中にN−(4
−ブロモ−3−メチルフェニル)アセトアミド(0.1
モル、22.8g)をスラリー化した。室温で60分か
けて塩素(2.0モル、14.2g)を反応混合物中に
発泡し、そして該混合物を5〜16hr撹拌した。生成
混合物をHCl水溶液(6.25N、200ml)中に
注入し、そして濾過した。濾過ケーキを水で洗い、60
℃で真空乾燥し、22.9g(87.4%)の生成物を
灰色がかった白色固体(off−white soli
d)(m.p.173〜174℃)として得た。
H,s,Ph−NH−Ac)、7.63(1H,s)、
2.45(3H,s,Ph−CH3)、2.06(3
H,s,NHCOCH3)。 13C NMR(DMS
O)δ:168.5、135.3、134.7、13
3.1、131.6、130.8、122.8、22.
4、20.9 ppm。
ブロモ−3−メチルフェニル)アセトアミドの製造 一連の塩素化反応を種々の溶媒系及び緩衝剤を用いて実
施した。一般的に0.5〜1.5当量の緩衝剤を塩素を
添加するのに先だって加えた。手順は実施例3と同様で
あった。生成物はガスクロマトグラフィーで分析した。
結果を表IIに集約する。
ル)アセトアミドの製造N−(2,6−ジクロロ−4−
ブロモ−3−メチルフェニル)アセトアミド(30.8
8g)を、室温で窒素雰囲気下AcOH(500〜72
5ml)中に溶解させた。NaOH(8.0g、50%
水溶液)、次いでPd/C(炭素上5%Pd、11.1
g)を添加した。水素(2330ml)を75分かけて
気相に吹きこみ、その後触媒を生成物溶液から濾別し
た。生成物混合物を濃縮し、EtOAc/H2O中に採
取し、分離し、水及び10%NaHCO3で洗い、Mg
SO4上で乾燥し、濃縮して22.44gの白色粉末を
得た。酢酸エチルから再結した後、生成物の融点は18
0.5〜181.5℃であった。
アニリンの製造 N−(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アセト
アミド(22g)を、HCl(5.0N、100m
l)、H2O(300ml)及びプロパノール(又はA
cOH、20〜50ml)に懸濁した。該混合物を数時
間還流し、その後該溶液を冷却し、水で稀釈し、メチレ
ンクロライド(3×200ml)で抽出した。有機抽出
物を合体し、水で洗い、MgSO4上で乾燥し、濃縮し
て16gの生成物を低融点白色固体(m.p.36〜3
8℃)として得た。
(d,9.0Hz,1H)、6.46(d,9.0H
z,1H)、4.38(ブロードs,2H,NH2)、
2.28(s,3H,CH3)。
−3−メチルアニリンの製造 2.07gのN−(2,6−ジクロロ−4−ブロモ−3
−メチルフェニル)アセトアミド、50mlのエタノー
ル、25mlの水及び25mlの50%NaOHからな
る溶液を、加水分解が完結するまで還流した。反応混合
物を冷却し、エチルエーテルで抽出した。抽出物を水で
洗い、MgSO4上で乾燥し、濾過した。減圧下溶媒を
除去し、1.6gの白色固体を得た。生成物をシリカゲ
ルカラムからペンタンで溶出し、ヘプタンから再結して
精製した(m.p.67〜69℃)。
(s,1H)、4.40(s,2H,NH2)、2.4
0(s,3H,CH3)。
アニリンの製造 セーラムキャップ(serum cap)で密封された
側腕(side arm)を含有する100mlフラス
コに撹拌棒をとりつけ、N2でパージし、そして1.1
6gの2,6−ジクロロ−4−ブロモ−3−メチルアニ
リン、15mlのEtOAc、375.7mgのNaO
Ac、及び71.3mgの5%Pd/Cを添加した。該
フラスコに、18cm直径までH2を充填した風船を連
結した三方コックをとりつけた。該フラスコを氷浴で冷
却し、3回H2で排気・充填した。混合物を室温で6.
5時間撹拌した。H2源をとりはずし、フラスコを排気
し、空気で充たした。反応混合物をセライト(Celi
te)で濾過し、フラスコとフィルターをEtOAcで
洗った。溶媒を真空下除去した。残渣をシリカカラムか
らペンタンで溶出して精製した。溶出物を蒸発すると
0.87gの白色固体(m.p.35〜36℃)が得ら
れた。
リンから2,6−ジクロロ−3−メチルアニリンの製造 空気駆動上部撹拌機、滴下ロート、ドライアイスコンデ
ンサー及びガス導入管を具備した4lグラスライニング
反応器中のAcOH(2200ml)中AC2O(11
0ml)溶液に、3−メチルアニリン(1.0モル、1
07.16g)を滴下した。冷却はジャケット付反応器
に一定温度(20℃)のエチレングリコール/水混合物
を循環することにより行った。アシル化が完結したら、
臭素(0.5モル、79.91g)を20℃で30分か
けて滴下した。反応液を更に30分間撹拌し、その間に
白色沈澱が形成された。そして塩素(0.5モル、3
5.45g)を20℃で40分かけて反応器中に吹き込
んだ。塩素は添加の間反応器の気相空間を充たしたが、
更に30分撹拌した後は塩素ガスはもはや検知できなか
った。冷却を中断し、KHCO3水溶液(250g/5
00ml)を数分かけて添加した。その間に白色スラリ
ーは均一な水性清澄溶液に変化した。重炭酸塩を添加し
たら6℃の発熱が伴った(20〜26℃)。数分間撹拌
した後、塩素(141.8g)を反応液に再び添加し
た。2.5gの塩素を添加した後、該溶液は暗黄色に変
化した。14gの塩素を添加した後、該溶液は再び水性
清澄液に変化した。2時間かけて全ての塩素を添加し、
その後黄色溶液を更に1時間撹拌した。塩素化プロセス
の間反応は30℃に維持した。塩素化が完了したら水酸
化ナトリウム(50%水溶液80g)を添加し、全ての
有機物質が溶解するまで窒素下反応液を加熱した(65
〜70℃)。パラジウム(炭素上10%Pdを21.2
g、2モル%)を添加し、そして反応器に水素を吹き込
んだ。水素化分解が完結したら該溶液を濾過し、酢酸1
100mlを生成物溶液から留去した。H2O(100
0ml)とHCl(6.25N HClを500ml)
とを得られた溶液に添加し、全体を数時間還流して加水
分解を完結させた。2,6−ジクロロ−3−メチルアニ
リンをディーン・スターク・トラップ中に32時間かけ
て共沸蒸留によって集めた(125.97g、71.6
%)。
ェニル)アセトアミドの製造 メチレンクロライド100ml中の無水酢酸20mlか
らなる溶液を室温で撹拌し、アンソラニル酸メチル(m
ethyl anthranilate)20ml
(0.113モル)を10分かけて滴下した。トリエチ
ルアミン(20ml、0.14モル)を添加し、その溶
液を室温で18時間撹拌した。氷浴中で冷却しながら更
に100mlのメチレンクロライドを、次いで20ml
の水を加えた。相(複数)を混合し、有機層を分離し
た。水層を20mlのメチレンクロライドで抽出し、合
体した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒
を蒸発し20.05gの生成物が白色固体(m.p.9
6〜97℃)として得られた。
(d,8.0Hz,1H)、8.02(dd,8.0H
z,2.0Hz,1H)、7.53(dt,8.0H
z,2.0Hz,1H)、7.03(t,8.0Hz,
1H)、3.98(s,3H,OCH3)、2.27
(s,3H,COCH3)。
4−ブロモフェニル)アセトアミドの製造 N−(2−カルボメトキシフェニル)アセトアミド1
4.8gと酢酸75mlからなる撹拌溶液を氷−アセト
ン浴中で冷却し、臭素6mlを滴下した。冷却浴をとり
はずし、該溶液を17時間撹拌した。溶液をメチレンク
ロライド100mlで稀釈し、水で洗った。有機相を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下除去した。
生成物はシリカゲルカラムからメチレンクロライド:酢
酸エチル(9:1)を用いて溶出することにより精製
し、17.9gの生成物を白色固体(m.p.131〜
133℃)として得た。
(d,9.0Hz,1H)、8.15(d,2.0H
z,1H)、7.63(dd,9.0Hz,2.0H
z,1H)、3.98(s,3H,OCH3)、2.2
7(s,3H,COCH3)。
4−ブロモ−6−クロロフェニル)アセトアミドの製造 200mlのトリフルオロ酢酸中に10gのN−(2−
カルボメトキシ−4−ブロモフェニル)アセトアミド
(0.0368モル)を含有する溶液を撹拌し、7.2
gの酢酸ナトリウムを添加した。フラスコを窒素でパー
ジし、内容物を塩素雰囲気下(過剰)周囲温度で16時
間撹拌した。該トリフルオロ酢酸を真空下除去し、残渣
を100mlの水及び1gの硫酸水素ナトリウムで処理
した。混合物を1.5時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真
空下除去した。生成物はシリカゲルカラムから200m
lの酢酸エチル:ヘキサン(1:9)次いで酢酸エチ
ル:メチレンクロライド(1:1)で溶出することによ
り精製した。生成物は白色固体9.9g(m.p.15
2〜153℃)として単離された。
(d,2.0Hz,1H)、7.75(d,2.0H
z,1H)、3.98(s,3H,OCH3)、2.2
7(s,3H,COCH3)。
6−クロロフェニル)アセトアミドの製造 水素化装置に3.1gのN−(2−カルボメトキシ4−
ブロモ−6−クロロフェニル)アセトアミドと100m
lのエタノールを仕込んだ。該装置を窒素でパージし、
木炭上10%パラジウムを0.1g添加した。該混合物
を376kPa(40psig)の水素雰囲気下周囲温
度で2時間撹拌した。混合物を濾過して触媒を除き、濾
液から減圧下溶媒を除去した。生成物は9:1から1:
1の勾配でメチレンクロライド:酢酸エチルを溶出液と
して用いてシリカゲルカラムから溶出よすることにより
精製し、1.8gの白色固体(m.p.135〜136
℃)を得た。
l3)δ:7.92(d(微小カツプリングであり),
8.0Hz,1H)、7.74(d(微小カツプリング
であり),8.0Hz,1H)、7.46(t,8.0
Hz,1H)、3.98(s,3H,OCH3)、2.
55(s,3H,COCH3)。
ロロアニリン(3−クロロアンソラニル酸メチル)の製
造 濃硫酸0.2mlを含有する、メタノール10ml中の
N−(2−カルボメトキシ−6−クロロフェニル)アセ
トアミド0.1g(2.3ミリモル)の撹拌溶液を、還
流下約18時間加熱した。メタノールを真空下除去し、
残渣を5mlのEtOAcと5mlのH2Oとで各々処
理した。相(複数)を混合し、分離した。水層を2×5
ml EtOAcで抽出し、合体EtOAc溶液を乾燥
し(Na2SO4)、濾過し、そして濾液から真空下溶媒
を除去した。生成物は9:1(v/v)CH2Cl2:E
tOAcを用いて予備的薄層クロマトグラフィー(TL
C)で精製した。生成物を含むバンドをEtOAcで抽
出し、濾過した。溶媒を濾液から真空下除去し、78m
g(91%収率)の3−クロロアンソラニル酸メチルを
淡黄色固体として得た。
7.80(d,8Hz,H6)、7.39(d,8H
z,H4)、6.55(t,8Hz,H5)、6.25
(ブロード s,NH2)、3.90(s,OCH3)。
以下のとおりである。
であり、R5はH、CO2R4又はCONH2であり、かつ
R1及びR2は独立にH、C1〜C4アルキル又はC1〜C4
アルコキシであり、R4はH、C1〜C4アルキル又はフ
ェニルである]で示されるアニリドを臭素化して下記式
(III)
のとおりである]で示される4−ブロモアニリドとし; (b)工程(a)の4−ブロモアニリド(III)を塩
素化して下記式(IV)
H2であり、R、R1、R2及びR4は前記定義のとおりで
ある]で示される2−クロロ又は2,6−ジクロロ−4
−ブロモアニリドとし;そして (c)及び(d)工程(b)の2−クロロ又は2,6−
ジクロロ−4−ブロモアニリドを還元及び加水分解して
2−クロロ又は2,6−ジクロロアニリン(I)とする
ことを特徴とする下記式(I)
おりである]で示される2−クロロ及び2,6−ジクロ
ロアニリン類の製造方法。
である上記第1項又は第2項の方法。
1項又は第2項の方法。
であり、R1及びR2は独立にH、C1〜C4アルキル又は
C1〜C4アルコキシであり、R4はH、C1〜C4アルキ
ル又はフェニルである]で示されるアニリンをアセチル
化して下記式(IIa)
おりである]で示されるアニリドとし; (b)工程(a)のアニリド(IIa)を臭素化して下
記式(IIIa)
おりである]で示される4−ブロモアニリドとし; (c)工程(b)の4−ブロモアニリド(IIIa)を
塩素化して下記式(IVa)
あり、R3はCl、CO2R4又はCONH2であり、R4
は前記定義のとおりである]で示される2−クロロ又は
2,6−ジクロロ−4−ブロモアニリドとし;そして (d)及び(e)工程(c)の2−クロロ又は2,6−
ジクロロ−4−ブロモアニリド(IVa)を還元及び加
水分解して2−クロロ又は2,6−ジクロロアニリン
(I)とする工程を、酢酸系媒体中で中間体の単離なし
に実施することを特徴とする、下記式(I)
おりである]で示される2−クロロ又は2,6−ジクロ
ロアニリン類の製造方法。
である前記第5項の方法。
が−CH3である前記第6項の方法。
であり、R1及びR2は独立にH、C1〜C4アルキル又は
C1〜C4アルコキシである]で示される4−ブロモアニ
リドを、1.8〜2.5当量の塩素と、水に対するアル
カン酸の比が3:1〜100:1から成る溶媒中で、
0.5〜2.0当量のアルカリ金属重炭酸塩の存在下、
40℃と混合物の凝固点との間の温度で反応させること
を特徴とする下記式(IV)
りである]で示される2,6−ジクロロ−4−ブロモア
ニリドの製造方法。
法。
が−CH3である前記第8項又は第9項の方法。
Claims (3)
- 【請求項1】 (a)下記式(II) 【化1】 [式中、RはCH3、CH2CH3又はCF3であり、R5
はH、CO2R4又はCONH2であり、かつR1及びR2
は独立にH、C1〜C4アルキル又はC1〜C4アルコキシ
であり、R4はH、C1〜C4アルキル又はフェニルであ
る]で示されるアニリドを臭素化して下記式(III) 【化2】 [式中、R、R1、R2及びR5は前記定義のとおりであ
る]で示される4−ブロモアニリドとし;(b)工程
(a)の4−ブロモアニリド(III)を塩素化して下
記式(IV) 【化3】 [式中、R3はCl、CO2R4又はCONH2であり、
R、R1、R2及びR4は前記定義のとおりである]で示
される2−クロロ又は2,6−ジクロロ−4−ブロモア
ニリドとし;そして(c)及び(d)工程(b)の2−
クロロ又は2,6−ジクロロ−4−ブロモアニリドを還
元及び加水分解して2−クロロ又は2,6−ジクロロア
ニリン(I)とすることを特徴とする下記式(I) 【化4】 [式中、R1、R2及びR3は前記定義のとおりである]
で示される2−クロロ及び2,6−ジクロロアニリン類
の製造方法。 - 【請求項2】(a)下記式(V) 【化5】 [式中、R5はH、CO2R4又はCONH2であり、R1
及びR2は独立にH、C1〜C4アルキル又はC1〜C4ア
ルコキシであり、R4はH、C1〜C4アルキル又はフェ
ニルである]で示されるアニリンをアセチル化して下記
式(IIa) 【化6】 [式中、R1、R2及びR5は前記定義のとおりである]
で示されるアニリドとし; (b)工程(a)のアニリド(IIa)を臭素化して下
記式(IIIa) 【化7】 [式中、R1、R2及びR5は前記定義のとおりである]
で示される4−ブロモアニリドとし; (c)工程(b)の4−ブロモアニリド(IIIa)を
塩素化して下記式(IVa) 【化8】 [式中、R1及びR2は前記定義のとおりであり、R3は
Cl、CO2R4又はCONH2であり、R4は前記定義の
とおりである]で示される2−クロロ又は2,6−ジク
ロロ−4−ブロモアニリドとし;そして (d)及び(e)工程(c)の2−クロロ又は2,6−
ジクロロ−4−ブロモアニリド(IVa)を還元及び加
水分解して2−クロロ又は2,6−ジクロロアニリン
(I)とする工程を;酢酸系媒体中で中間体の単離なし
に実施することを特徴とする、下記式(I) 【化9】 [式中、R1、R2及びR3は前記定義のとおりである]
で示される2−クロロ又は2,6−ジクロロアニリン類
の製造方法。 - 【請求項3】 下記式(III) 【化10】 [式中、RはCH3、CH2CH3又はCF3であり、R1
及びR2は独立にH、C1〜C4アルキル又はC1〜C4ア
ルコキシである]で示される4−ブロモアニリドを、
1.8〜2.5当量の塩素と、水に対するアルカン酸の
比が3:1〜100:1から成る溶媒中で、0.5〜
2.0当量のアルカリ金属重炭酸塩の存在下、40℃と
混合物の凝固点との間の温度で反応させることを特徴と
する下記式(IV) 【化11】 [式中、R、R1及びR2は前記定義のとおりである]で
示される2,6−ジクロロ−4−ブロモアニリドの製造
方法。
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