CN117186010A - 一种盐酸阿替美唑的合成方法 - Google Patents

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CN117186010A CN202311024275.4A CN202311024275A CN117186010A CN 117186010 A CN117186010 A CN 117186010A CN 202311024275 A CN202311024275 A CN 202311024275A CN 117186010 A CN117186010 A CN 117186010A
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李娟�
王萍
陈思涵
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Abstract

本发明涉及医药制备领域，特别涉及一种盐酸阿替美唑的合成方法。该方法包括以下步骤：将4‑氰甲基咪唑进行酰化反应，对4‑氰甲基咪唑的1位仲胺基进行乙酰基保护，生成化合物I I；将所述化合物I I依次进行两次烷基化反应，并将烷基化反应后的反应物的氰基水解成羧基，生成化合物I I I；在路易斯酸的催化下，所述化合物I I I进行分子内傅克酰基化反应，生成化合物IV；将所述化合物IV的羰基还原成亚甲基，即得到目标产物化合物V；该方法具有合成路线简短，反应条件温和，设备要求低，操作方便，反应产物收率高，无需复杂纯化方法即可得到高收率产物等优势，容易实现大规模工业化生产。

Description

一种盐酸阿替美唑的合成方法
技术领域
本发明涉及医药制备领域，特别涉及一种盐酸阿替美唑的合成方法。
背景技术
盐酸阿替美唑，其英文名称为：Atipamezole hydrochloride,分子式为：C14H13ClN2O2，是咪唑类化合物的盐酸盐形式。其是由美国Orion-farmos公司开发产上市的一种新药物，主要用于翻转使用α2肾上腺素受体激动剂美托咪啶而产生的镇静作用。目前该药物主要用于牲畜或宠物术后，使用麻醉药物美托咪啶所产生的镇静及其他作用中恢复。而在人类用药研究中，其功能主要是降糖和降压方面，但只局限于临床研究阶段，而未取得突破性的进展。
Wong W.C.(Synthesis,1995,2,139-140)等人报道了盐酸阿替美唑的四步反应合成的路线：
第一步，使用邻二溴苯和乙酰丙酮为起始原料，在碱性条件下，生成2，2-二乙酰基茚满；第二步，2-乙酰基茚满在碱的催化作用下，与碘乙烷进行烷基化反应，生成2-乙基-2-乙酰基茚满；第三步，在无水THF中，低温条件下，2-乙基-2-乙酰基茚满与LiHMDS作用后，再经过液溴反应，生成2-(2-溴乙酰基)-2-乙基-茚满；第四步，将上步产物与甲酰胺反应，生成目标产物。其合成路线如下所示：
该路线的优点在于原料简单易得，但缺点是：中间体杂质纯化不易分离，纯化成本高；使用液溴反应，毒性大，腐蚀性强；反应在超低温度下进行，对设备要求高，能耗大，不易实现工业化；关环反应收率低。
Karjalainen，A.J(Eurpean Patent 183492)等人也同样报道了以邻二溴苯为原料合成路线，路线为。
第一步，原料和甲基烯丙基酮的钠盐下进行反应，生成2-乙酰基-2-乙烯基-茚满；第二步，以液溴为原料，对羰基α碳进行溴代反应，得到α卤代酮；第三步，α卤代酮与甲酰胺进行关咪唑环反应；第四步，氢化还原双键，得到目标产物。其合成路线如下所示：
该路线缺点是：甲基烯丙基酮的钠盐不易购得；也使用液溴为原料；通过α卤代酮合成咪唑环的收率低。
PCT国际申请公开号为WO2009071584A1、PCT国际申请公开日为20090611的PCT国际申请专利，也公开了一种合成阿替美唑的方法：
第一步，以苯酞为原料，在甲醇钠的催化下与咪唑醛缩合反应；第二步，烷基化反应，制得乙基化产物；第三步，酸性条件下脱除三苯甲基保护基；第四步，氢化还原双碳基得到目标产物。其路线如下所示：
该路线使用的试剂1-三苯甲基咪唑-4-甲醛价格高，且有效分子量少，导致成本高；反应副产物三苯基甲醇紫外吸收强，不易纯化，影响产物的纯度；强酸性条件氢化还原羰基，需要特种设备才能满足条件，不易实现工业化放大生产。
Karjalainen,A.J.(Eurpean Patent 247764)也公开了一种合成类似的合成路线：
第一步，以2-乙酰基茚酮和溴乙烷为起始原料，在无水碳酸钾和DMF存在下反应，生成2-乙酰基-2-乙基茚酮；第二步，与液溴反应，进行羰基α碳的卤代反应；第三步，与甲酰胺进行缩合反应，关咪唑环；第四步，使用硼氢化钠还原羰基，制得醇；第五步，氢化消除还原，制得目标产物。其反应路线如下所示：
该路线也是以通过液溴制备α卤代酮；合成咪唑环的收率低；还原羰基的条件较为苛刻，氢化需要在强酸性条件下进行，普通氢化设备无法满足，不易实现工业化生产。
发明内容
为解决上述背景技术提到的现有技术的不足：本发明提供一种盐酸阿替美唑的合成方法，其包括以下步骤：
将4-氰甲基咪唑进行酰化反应，对4-氰甲基咪唑的1位仲胺基进行乙酰基保护，生成化合物II；
将所述化合物II依次进行两次烷基化反应，并将烷基化反应后的反应物的氰基水解成羧基，生成化合物III；
在路易斯酸的催化下，所述化合物III进行分子内傅克酰基化反应，生成化合物IV；
将所述化合物IV的羰基还原成亚甲基，即得到目标产物化合物V；
其中，所述4-氰甲基咪唑的结构式为所述化合物II的结构式为所述化合物III的结构式为/>所述化合物IV的结构式为所述化合物IV的结构式为/>所述盐酸阿替美唑的结构式为
在一些实施例中，所述酰化反应过程中，将4-氰甲基咪唑、酰化试剂、傅酸剂加入第一非质子性溶剂中，在催化剂的作用下进行酰化反应，生产化合物II；
其中，所述4-氰甲基咪唑与所述酰化试剂的摩尔比为1：(1～2)；优选1：1.02；所述4-氰甲基咪唑与傅酸剂的摩尔比为1：(1.1～2)；优选1：1.1；所述酰化反应温度温度为(-10～10)℃，酰化反应时间为(4～12)h；优选0℃。
在一些实施例中，所述酰化试剂为醋酸酐、乙酰氯、三氟乙酰氯、三氟乙酸酐中的一种或多种组合；所述傅酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(简称DBU)中的一种或多种组合；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶(简称DMAP)；所述第一非质子性溶剂为二氯甲烷(简称DCM)、四氢呋喃(简称THF)、二氧六环(简称dioxane)、N,N-二甲基甲酰胺(简称DMF)中的一种或多种组合。
在一些实施例中，所述烷基化反应过程中，将化合物II、氯化苄于第二非质子性溶剂中，在碱的作用下进行第一烷基化反应；
所述第一烷基化反应结束后，于反应体系中直接加入卤化乙烷进行第二烷基化反应，生成反应物；
所述第二烷基化反应结束后，于反应体系中加入水进行水解反应，以将所述反应物的氰基水解成羧基，生成化合物III。
在一些实施例中，所述化合物II与所述氯化苄的摩尔比为1：(1.0～1.1)；所述化合物II与所述卤化乙烷的摩尔比为1：(1.0～1.2)；所述化合物II与碱的摩尔比为1：(2.0～4.0)；优选化合物II、氯化苄、卤化乙烷与碱的摩尔比为1：1：1：3.2；
所述第一烷基化反应温度为小于等于0℃，反应时间为(2～6)h；所述第二烷基化反应温度为室温，反应时间为(4～12)h；所述水解反应温度为(60～90)℃，反应时间为(8～12)h。
在一些实施例中，所述碱为有机强碱，其为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、二异丙基胺锂、二异丙基胺锂、双(三甲基硅基)氨基钠(简称NaHMDS)、双三甲基硅基胺基锂(简称LiHMDS)中的一种或多种组合；所述卤化乙烷为溴乙烷和/或碘乙烷；所述第二非质子性溶剂为四氢呋喃(简称THF)、二氧六环(简称dioxane)、N,N-二甲基甲酰胺(简称DMF)中的一种或多种组合。
在一些实施例中，在路易斯酸的催化下，将所述化合物III于第三溶剂中进行分子内傅克酰基化反应，生成化合物IV；其中，所述分子内傅克酰基化反应的温度为0～30℃，反应时长为进行反应直至TLC监测至原料消耗结束时间长达8～12h；优选10℃；所述化合物III与所述路易斯酸的摩尔比为1：(1～1.5)，优选1:1。
在一些实施例中，所述路易斯酸为三氯化铝和/或三氯化铁；所述第三溶剂为二氯甲烷(简称DCM)、二氯乙烷中的一种或多种组合。
在一些实施例中，采用水合肼的方法或氢化还原方法，将化合物IV的羰基还原成亚甲基，生成化合物V。
在一些实施例中，将化合物IV、氢氧化钾、水合肼于第四溶剂中，进行加热回流反应(2～4)h，而后升温至(170～200)℃下恒温反应(4～12)h，生成化合物V。
在一些实施例中，将所述化合物V进行纯化和成盐处理，得到所述盐酸阿替美唑。在一些实施例中，所述化合物V依次经过盐酸气转盐、浓缩、洗涤、干燥处理，制得盐酸阿替美唑。
与现有的技术相比，本发明提供的盐酸阿替美唑的合成方法，具有以下
有益效果：
本发明的合成方法路线新颖独特，其优势在于：
1、合成路线简短，反应条件温和；
2、设备要求低，操作方便，容易实现工业化生产；
3、反应收率高，无需复杂纯化方法即可得到高收率产物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1提供的盐酸阿替美唑的合成工艺路线图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供一种盐酸阿替美唑的合成方法的操作示例：
(1)将4-氰甲基咪唑、酰化试剂、傅酸剂加入第一非质子性溶剂中，在催化剂的作用下进行酰化反应，生产化合物II；
其中，所述4-氰甲基咪唑与所述酰化试剂的摩尔比为1：(1～2)；所述4-氰甲基咪唑与傅酸剂的摩尔比为1：(1.1～2)；所述酰化反应温度温度为(-10～10)℃，可选地，其为(0～5)℃，酰化反应时间为(4～12)h。
(2)将所述化合物II依次进行两次烷基化反应，并将烷基化反应后的反应物的氰基水解成羧基，生成化合物III：
先将化合物II、氯化苄于第二非质子性溶剂中，在碱的作用下进行第一烷基化反应；
所述第一烷基化反应结束后，于反应体系中直接加入卤化乙烷进行第二烷基化反应，生成反应物；
第二烷基化反应结束后，于反应体系中加入水进行水解反应，以将所述反应物的氰基水解成羧基，生成化合物III。
其中，所述化合物II与所述氯化苄的摩尔比为1：(1.0～1.1)；所述化合物II与所述卤化乙烷的摩尔比为1：(1.0～1.2)；所述化合物II与碱的摩尔比为1：(2.0～4.0)；所述第一烷基化反应温度为小于等于0℃，反应时间为(2～6)h；所述第二烷基化反应温度为室温，反应时间为(4～12)h；所述水解反应温度为(60～90)℃，反应时间为(8～12)h。
(3)在路易斯酸的催化下，将所述化合物III于第三溶剂中进行分子内傅克酰基化反应，生成化合物IV；
其中，所述分子内傅克酰基化反应的温度为0～30℃，反应时长为进行反应直至TLC监测至原料消耗结束；所述化合物III与所述路易斯酸的摩尔比为1：(1～1.5)。
(4)将所述化合物IV的羰基还原成亚甲基，即得到目标产物化合物V；可选地，采用水合肼的方法或氢化还原方法，将化合物IV的羰基还原成亚甲基，生成化合物V。
(5)将所述化合物V进行纯化和成盐处理，得到所述盐酸阿替美唑。
其中，所述4-氰甲基咪唑的结构式为所述化合物II的结构式为所述化合物III的结构式为/>所述化合物IV的结构式为所述化合物V的结构式为/>
本发明提供如下所示实施例和对比例：
实施例1
如图1的合成工艺路线图所示：
步骤(一)化合物II的制备
在装有恒压滴液漏斗、温度计及机械搅拌的3L三口瓶中分别加入4-氰甲基咪唑(107g,1mol，1eq)、三乙胺(106g,1.05mol，1.05eq)、催化剂4-二甲氨基吡啶DMAP(1.2g,0.01mol，0.01eq)及1L的二氯甲烷，将上述体系冷却，控制内温在-5～0℃范围内，并恒温搅拌10min。
在上述反应体系中缓慢的滴加醋酸酐(104g,1.02mol，1.02eq)，控制反应温度在-5～0℃范围内。滴加结束后，自然回温至室温，TLC监控反应结束，反应时间为4h,而后将反应液倒入2L水中。水相使用4mol/L的磷酸，酸化至pH＝5，再使用二氯甲烷萃取(500mL*3)，合并有机相后分别用饱和氯化钠(1L)溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩，得146g化合物II，收率98％。化合物II直接用于下步反应。
步骤(二)化合物III的制备
在装有温度计、机械搅拌及滴液漏斗的3L的反应釜中，加入化合物II(146g，0.98mol，1eq)、1.4L的THF，开启搅拌，将上述体系冷却，控制内温在-5～0℃范围内,接着将叔丁醇钾(351g，3.13mol，3.2eq)缓慢的加入至体系中，0℃反应30min。再将氯化苄(124g，0.98mol，1eq)滴加至上述体系，控制反应温度在-5～0℃范围，滴加结束，再恒温反应4h。
TLC监控反应结束，再向上述体系中滴加碘乙烷(153g，0.98mol，1eq)，控制反应温度在5～10℃(不高于10℃)。滴加结束后再自然升温至室温，室温反应12小时，TLC显示反应结束。
缓慢的滴加200mL的水至上述体系，并在80℃加热回流12小时。TLC显示氰基水解完全后，将反应体系倒入至2L氯化钠溶液中，乙酸乙酯萃取两次，有机相弃去。水相再使用4M的盐酸调节至pH＝3-4，大量固体析出。过滤、水洗、干燥得化合物III(202g，0.83mol，总收率85％)。
步骤(三)化合物IV的制备
在装有温度计、机械搅拌及滴液漏斗的3L的反应釜中，加入化合物III(202g，0.83mol，1eq)、2L的DCM，开启搅拌，将上述体系冷却，控制内温在5～10℃范围内,接着将三氯化铝(113g，0.85mol，1.02eq)缓慢的分批加入至体系中。加毕，再恒温反应4h。TLC监控反应结束，将反应体系缓慢的倒入至2000mL的冰水中，并搅拌1小时。并用20％的氢氧化钠溶液中和至pH＝12-14，氢氧化铝固体析出。过滤，滤饼使用DCM洗涤，合并后的有机相再使用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物IV(178g，0.79mol，总收率95％)。
步骤(四)盐酸阿替美唑的制备
在装有温度计、机械搅拌及滴液漏斗的3L的反应釜中，加入化合物IV(178g，0.79mol，1eq)、氢氧化钾(88g，1.58mol，2eq)、85％水合肼(208g，5.53mol，7eq)和1L的二甘醇，油浴升温至回流，保持回流1小时；接着，继续升温至反应釜内温度至190度，保持2小时。
反应结束后，将反应体系降温至室温，再将其倒入至3L的冰水中，使用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，使用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，过滤后，转移至5L的玻璃瓶中，降温冷却至0度，再通入氯化氢气体至体系饱和，并有大量固体析出。过滤，滤饼再使用乙酸乙酯洗涤，干燥，得盐酸阿替美唑(156g，0.63mol，总收率80％)。
将合成的产物的盐酸阿替美唑进行核磁共振进行检测，1H-NMR图和13C-NMR图数据表明其为盐酸阿替美唑，具体数据如下：1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ(ppm):14.83(b,1H),9.11(d,1H,J＝4.0Hz),7.43(d,2H,J＝4.0Hz),7.43(dd,2H,J＝3.6,5.2Hz),7.09-7.12(m,2H),3.25-2.29(m,2H),3.05-3.09(m,2H),1.89(q,2H,J＝7.6Hz),0.65(t,3H,J＝7.6Hz)；13C NMR(100MHz,d6-DMSO):δ(ppm):141.72,139.32,134.77,126.89,124.88,116.27,47.52,43.68,32.21,10.03。
对比例1
如图1的合成工艺路线图所示：
步骤(一)化合物II的制备
在装有恒压滴液漏斗、温度计及机械搅拌的3L三口瓶中分别加入4-氰甲基咪唑(11g,0.1mol，1eq)、三乙胺(11g,0.105mol，1.05eq)、催化剂4-二甲氨基吡啶DMAP(0.12g,0.001mol，0.01eq)及100mL的二氯甲烷，将上述体系冷却至内温5～10℃范围内，并恒温搅拌10min。
在上述反应体系中缓慢的滴加醋酸酐(10.4g,0.102mol，1.02eq)，控制反应温度在5～10℃范围。滴加结束后，自然回温至室温，反应时间为1h，TLC监控反应结束后，将反应液倒入200mL水中。水相使用4mol/L的磷酸，酸化至pH＝5，再使用二氯甲烷萃取(50mL*3)，合并有机相后分别用饱和氯化钠(100mL)溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩，得13.1g化合物II，收率88％。化合物II直接用于下步反应。
步骤(二)化合物III的制备
在装有温度计、机械搅拌及滴液漏斗的3L的反应釜中，加入化合物II(14.6g，0.098mol，1eq)、140mL的THF，开启搅拌，将上述体系冷却至内温在5～10℃范围内,接着将叔丁醇钾(35.1g，0.313mol，3.2eq)缓慢的加入至体系中，0℃反应30min。再将氯化苄滴(12.4g，0.098mol，1eq)加至上述体系，控制反应温度在-5～0℃范围，滴加结束，再恒温反应1h。
TLC监控反应结束，再向上述体系中滴加碘乙烷(15.3g，0.098mol，1eq)，室温滴加，恒温反应6小时。TLC显示反应结束。
缓慢的滴加20mL的水至上述体系，并在80℃加热回流12小时。TLC显示氰基水解完全后，将反应体系倒入至200mL氯化钠溶液中，乙酸乙酯萃取两次，有机相弃去。水相再使用4M的盐酸调节至pH＝3-4，大量固体析出。过滤、水洗、干燥得化合物III(15.2g，0.83mol，总收率63％)。
步骤(三)化合物IV的制备
在装有温度计、机械搅拌及滴液漏斗的3L的反应釜中，加入化合物III(10g，0.41mol，1eq)、100mL的DCM，开启搅拌，室温下分批加入三氯化铝(5.7g，0.42mol，1.02eq)缓慢的分批加入至体系中。加毕，再恒温反应2h。TLC监控反应结束，将反应体系缓慢的倒入至100mL的冰水中，并搅拌1小时。并用20％的氢氧化钠溶液中和至pH＝12-14，氢氧化铝固体析出。过滤，滤饼使用DCM洗涤，合并后的有机相再使用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物IV(150g，0.79mol，总收率67％)。
步骤(四)盐酸阿替美唑的制备
在装有温度计、机械搅拌及滴液漏斗的300mL的反应釜中，加入化合物IV(17.8g，0.079mol，1eq)、氢氧化钾(8.8g，0.158mol，2eq)、85％水合肼(20.8g，0.553mol，7eq)和100mL的二甘醇，油浴升温至回流，保持回流1小时；接着，继续升温至反应釜内温度至160度，保持12小时。
反应结束后，将反应体系降温至室温，再将其倒入至300mL的冰水中，使用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，使用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，过滤后，转移至500mL的玻璃瓶中，降温冷却至0度，再通入氯化氢气体至体系饱和，并有大量固体析出。过滤，滤饼再使用乙酸乙酯洗涤，干燥，得盐酸阿替美唑(117g，0.47mol，总收率60％)。
制得的盐酸阿替美唑成品进行核磁共振表征，1H-NMR图和13C-NMR图数据表明其为阿替美唑，在此只列出实施例1中的相关数据，其他实施例2的谱图和测试过程此处不再累述。
综上所述，与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、合成路线简短，反应条件温和：
本发明不采用毒性大，腐蚀性强的液溴为反应原料；无需强酸性反应条件和超低温反应条件，其无液溴等危险性试剂和危险性操作，反应温度条件温和，路线简短，容易实现大规模工业化生产。
2、设备要求低，操作方便，容易实现工业化生产；
其酰化反应、烷基化反应、水解反应、分子内傅克酰基化反应、羰基还原反应等步骤均可在常规温度范围下进行(无超低温或超高温要求)，无强酸性反应条件要求，使得各步骤对设备的要求低，对于操作人员而言，操作方便且危险性较低，，容易实现工业化生产。
3、反应收率高，无需复杂纯化方法即可得到高收率产物，就本发明实施例来看，实施例中产物的总收率达到80％。
需要说明的是：
本文中采用“～”表示数值范围，该表达方式的表示范围内包含两个端点值。
除了上述具体实施例体现的实际选择外，优选地，所述傅酸剂可选用三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(简称DBU)等有机碱，包括但不限于上述选择；
除了上述具体实施例体现的实际选择外，所述第一非质子性溶剂可选用现有的非质子性溶剂，包括但不限于二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺等非质子性溶剂的具体选择。
除了上述具体实施例体现的实际选择外，所述烷基化反应过程中，所述碱可采用现有的有机强碱，包括但不限于甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、二异丙基胺锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双三甲基硅基胺基锂等具体选择。
除了上述具体实施例体现的实际选择外，所述第二非质子性溶剂可选用现有的非质子性溶剂，包括但不限于四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺等具体选择。
除了上述具体实施例体现的实际选择外，所述第三溶剂可选用现有有机溶剂，包括但不限于二氯甲烷、二氯乙烷等有机溶剂。
本文中，说明路易斯酸采用三氯化铝和/或三氯化铁,根据本发明的合成路径设计构思，本发明方案采用的路易斯酸包括但不限于三氯化铝和/或三氯化铁。对于路易斯酸的定义为路易斯酸(Lewis Acid，LA)是指电子接受体(即有可以用来接收电子对的空轨道)，也可看作形成配位键的中心体；常见的路易斯酸有氯化铝、氯化铁、三氟化硼、五氯化铌以及镧系元素的三氟甲磺酸盐等。此为本领域公知常识，此处不再累述。
本文中，说明采用水合肼的方法、氢化还原的方法，将化合物IV的羰基还原成亚甲基，根据本发明的合成路径设计构思，还可以是其他将羰基还原成亚甲基的方法，包括但不限于水合肼的方法、氢化还原的方法。
综上，上述实施例中的具体参数或一些常用试剂或原料，为本申请构思下的具体实施例或优选实施例，而非对其限制；本领域技术人员在本申请构思及保护范围内，可以进行适应性调整。
此外，若无特殊说明，所采用的原料也可以为本领域常规市售产品、或者由本领域常规方法制备得到；即本实施例中所用试剂、仪器未注明生产厂家等信息，均为可以通过市场购买获得的常规产品。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种盐酸阿替美唑的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
将4-氰甲基咪唑进行酰化反应，对4-氰甲基咪唑的1位仲胺基进行乙酰基保护，生成化合物II；
将所述化合物II依次进行两次烷基化反应，并将烷基化反应后的反应物的氰基水解成羧基，生成化合物III；
在路易斯酸的催化下，所述化合物III进行分子内傅克酰基化反应，生成化合物IV；
将所述化合物IV的羰基还原成亚甲基，即得到目标产物化合物V；
其中，所述4-氰甲基咪唑的结构式为所述化合物II的结构式为所述化合物III的结构式为/>所述化合物IV的结构式为所述化合物V的结构式为/>
2.根据权利要求1所述的盐酸阿替美唑的合成方法，其特征在于：所述酰化反应过程中，将4-氰甲基咪唑、酰化试剂、傅酸剂加入第一非质子性溶剂中，在催化剂的作用下进行酰化反应，生产化合物II；
其中，所述4-氰甲基咪唑与所述酰化试剂的摩尔比为1：(1～2)；所述4-氰甲基咪唑与傅酸剂的摩尔比为1：(1.1～2)；
所述酰化反应温度温度为(-10～10)℃，酰化反应时间为(4～12)h。
3.根据权利要求2所述的盐酸阿替美唑的合成方法，其特征在于：所述酰化试剂为醋酸酐、乙酰氯、三氟乙酰氯、三氟乙酸酐中的一种或多种组合；
所述傅酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯中的一种或多种组合；
所述催化剂为4-二甲氨基吡啶；
所述第一非质子性溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种组合。
4.根据权利要求1所述的盐酸阿替美唑的合成方法，其特征在于：所述烷基化反应过程中，将化合物II、氯化苄于第二非质子性溶剂中，在碱的作用下进行第一烷基化反应；
所述第一烷基化反应结束后，于反应体系中直接加入卤化乙烷进行第二烷基化反应，生成反应物；
第二烷基化反应结束后，于反应体系中加入水进行水解反应，以将所述反应物的氰基水解成羧基，生成化合物III。
5.根据权利要求4所述的盐酸阿替美唑的合成方法，其特征在于：所述化合物II与所述氯化苄的摩尔比为1：(1.0～1.1)；所述化合物II与所述卤化乙烷的摩尔比为1：(1.0～1.2)；所述化合物II与碱的摩尔比为1：(2.0～4.0)；
所述第一烷基化反应温度为小于等于0℃，反应时间为(2～6)h；
所述第二烷基化反应温度为室温，反应时间为(4～12)h；所述水解反应温度为(60～90)℃，反应时间为(8～12)h。
6.根据权利要求4所述的盐酸阿替美唑的合成方法，其特征在于：所述碱为有机强碱，其为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、二异丙基胺锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双三甲基硅基胺基锂中的一种或多种组合；
所述卤化乙烷为溴乙烷和/或碘乙烷；
所述第二非质子性溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种组合。
7.根据权利要求1所述的盐酸阿替美唑的合成方法，其特征在于：在路易斯酸的催化下，将所述化合物III于第三溶剂中进行分子内傅克酰基化反应，生成化合物IV；
其中，所述分子内傅克酰基化反应的温度为0～30℃，反应时长为进行反应直至TLC监测至原料消耗结束；
所述化合物III与所述路易斯酸的摩尔比为1：(1～1.5)。
8.根据权利要求7所述的盐酸阿替美唑的合成方法，其特征在于：所述路易斯酸为三氯化铝和/或三氯化铁；
所述第三溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种组合。
9.根据权利要求1所述的盐酸阿替美唑的合成方法，其特征在于：采用水合肼的方法或氢化还原方法，将化合物IV的羰基还原成亚甲基，生成化合物V。
10.根据权利要求1所述的盐酸阿替美唑的合成方法，其特征在于，将所述化合物V进行纯化和成盐处理，得到所述盐酸阿替美唑。
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