DE69231068T2 - Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-4-Bromoaniliden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-4-Bromoaniliden

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von 2,6-Dichlor-4-bromanilid.
  • 2-Chlor- und 2,6-Dichloraniline sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung einer großen Anzahl chemischer Produkte, umfassend z. B. Farbstoffe, Pharmazeutika und landwirtschaftliche Chemikalien, nützlich. Unglücklicherweise sind 2-Chlor- und 2,6- Dichloraniline, welche gegebenfalls in der 3-, 5- und/oder 6- Position substituiert sind, oftmals nicht gerade einfach zu erhalten. Aufgrund der Reaktivität der 4-Position (para zur NH2- Gruppe) muß diese Position blockiert werden und dann der Schutz entfernt werden, um eine Überchlorierung zu verhindern. Beispielsweise wird 2,6-Dichlor-3-methylanilin derzeit in einem mehrstufigen Verfahren aus dem Acetanilid von m-Toluidin hergestellt (siehe O.G. Backeberg et al., J. Chem. Soc., 1943, 78- 80 und H.C. Brimelow et al., J. Chem. Soc., 1951, 1208-1212), welches die folgende Reaktionsfolge umfaßt:
  • i) Schutz der p-Position durch Sulfonamidierung;
  • ii) Hydrolyse des Acetanilids;
  • iii) Chlorierung der 2- und 6-Positionen
  • iv) Entfernen des Schutzes der p-Position.
  • Die Ausbeuten des Schutzschrittes (1) und des Chlorierungsschrittes (iii) sind relativ niedrig und die Verwendung von Chlorsulfonsäure und Ammoniak bereitet hinsichtlich sicherer Handhabung und Abfallentsorgung Schwierigkeiten.
  • Es ist somit wünschenswert über ein Verfahren zu verfügen um sicher und wirtschaftlicher 2-Chlor- und 2,6-Dichloraniline in guter Ausbeute aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien herzustellen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von 2-Chlor- und 2,6-Dichloranilinen nach Formel (I):
  • worin
  • R¹ und R² unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder C&sub1;-C&sub4; Alkoxy sind, und
  • R³ Cl, CO&sub2;R&sup4; oder CONH&sub2; ist, wobei
  • R&sup4; H, C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder Phenyl ist,
  • welches durch die folgenden Schritte gekennzeichnet ist:
  • (a) Bromieren eines Anilids nach Formel (II):
  • worin
  • R CH&sub3;, CH&sub2;CH&sub3; oder CF&sub3; ist,
  • R&sup5; H, CO&sub2;R&sup4; oder CONH&sub2; ist, und
  • R¹, R² und R&sup4; wie vorstehend definiert sind,
  • um ein 4-Bromanilid nach Formel (III) zu ergeben:
  • worin R, R¹, R² und R&sup5; wie vorstehend definiert sind,
  • (b) Chlorieren des 4-Bromanilids (III) aus Schritt (a) um ein 2- Chlor- oder 2,6-Dichlor-4-bromanilid nach Formel (IV) zu ergeben:
  • worin R, R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind, und
  • (c) und (d) Reduzieren und Hydrolysieren des 2-Chlor- oder 2,6- Dichlor-4-bromanilids (IV) aus Schritt (b) um das 2-Chlor- oder 2,6-Dichloranilin (I) zu ergeben.
  • Die Reduktion des 4-Brom-Substituenten (Schritt c) und die Hydrolyse des Anilids (Schritt d), zum Erhalt des freien Anilins, können in beliebiger Reihenfolge ausgeführt werden.
  • Durch selektives Bromieren der 4-Position können Chloratome wirksam selektiv an die gewünschten 2- und 6-Positionen dirigiert werden. Selektive Reduktion des 4-Brom-Substituenten und Hydrolyse des Anilids ergibt das 2-Chlor- oder 2,6-Dichloranilin in beträchtlich höheren Ausbeuten als Verfahren aus dem Stand der Technik.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren für den Chlorierungsschritt, wobei die Reaktion in Gegenwart eines Hydrogencarbonat/Wasser Puffers durchgeführt wird.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren, wobei das 2-Chlor- oder 2,6-Dichloranilin in einem Medium auf Basis von Essigsäure in einem einzigen Reaktionsgefäß hergestellt wird.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnen die Begriffe "C&sub1;-C&sub4; Alkyl" und "C&sub1;-C&sub4; Alkoxy" geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen von bis zu vier Kohlenstoffatomen, vorausgesetzt, daß alle Substituentengruppen sterisch miteinander kompatibel sind. Der Begriff "sterisch kompatibel" wird verwendet, um Substituentengruppen zu bezeichnen, die nicht durch sterische Hinderung beeinflußt werden, wie dieser Begriff definiert ist in "The Condensed Chemical Dictionary", 7. Ausgabe, Reinhold Publishing Co., N.Y. Seite 893 (1966), welche Definition wie folgt lautet: "sterische Hinderung: Ein Merkmal der molekularen Struktur, wobei die Moleküle eine räumliche Anordnung ihrer Atome haben, so daß eine gegebene Reaktion mit einem anderen Molekül verhindert oder bezüglich der Geschwindigkeit verlangsamt wird."
  • Sterisch kompatibel kann weiterhin definiert werden als ein Umsetzen von Verbindungen mit Substituenten, deren physikalischer Umfang eine Begrenzung innerhalb unzureichender Volumina zur Ausübung ihres normalen Verhaltens nicht erfordert, wie in "Organic Chemistry", von D.J. Cram und G. Hammond, 2. Ausgabe, McGraw-Hill Book Company, N.Y., Seite 215 (1964) diskutiert.
  • Die bevorzugten "C&sub1;-C&sub4; Alkyl-" und "C&sub1;-C&sub4; Alkoxy-" Gruppen sind -CH&sub3;, -CH&sub2;CH&sub3;, -OCH&sub3; und -OCH&sub2;CH&sub3;. Die am meisten bevorzugte Gruppe ist -CH&sub3;.
  • Die 3-, 5- und/oder 6-substituierten Anilid-Ausgangsmaterialien (II) sind bekannte Verbindungen und können aus den entsprechenden Anilinen durch herkömmliche Verfahren, z. B. mit Acylhalogeniden oder Anhydriden von Essig-, Propion- oder Trifluoressigsäure hergestellt werden. R ist bevorzugt -CH&sub3;, R¹ und R² sind bevorzugt unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH&sub3; und R&sup5; ist bevorzugt H oder CO&sub2;R&sup4;. In einer der stärker bevorzugten Ausführungsformen ist R&sup5; Wasserstoff und einer aus R¹ und R² ist Wasserstoff und der andere ist -CH&sub3;. In einer anderen der stärker bevorzugten Ausführungsformen ist R&sup5; CO&sub2;R&sup4; und R¹ und R² sind Wasserstoff.
  • Die selektive Bromierung der Anilide (II) kann unter Verwendung eines breiten Spektrums herkömmlicher Bromierungstechniken und -reagentien bewerkstelligt werden. Für den Großteil ist eine regioselektive Bromierung in der 4-Position bei den meisten Verfahren begünstigt; Bedingungen können im allgemeinen eingestellt werden um eine unerwünschte Überbromierung zu begrenzen.
  • Die Bromierung kann beispielsweise mit elementarem Brom direkt bewerkstelligt werden oder mit Bromchlorid (BrCl), welches in situ beispielsweise aus HBr und Cl&sub2; erzeugt werden kann. Andere Bromierungsmittel wie etwa Natriumbromat/HBr und N-Bromsuccinimid funktionieren ebenfalls gut. Gegebenenfalls kann die Bromierung in Gegenwart typischer elektrophiler Katalysatoren für aromatische Substitution wie etwa z. B. FeCl&sub3;, in Gegenwart von Puffern wie etwa NaOAc oder in Gegenwart von zugesetzter HBr durchgeführt werden.
  • Die Bromierung wird in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, das gegenüber den Reaktionsbedingungen beständig oder inert ist. Ein breites Spektrum von Lösungsmitteln kann verwendet werden, angefangen von Wasser über polare protische organische Lösungsmittel wie Essigsäure bis hin zu relativ nichtpolaren chlorierten Kohlenwasserstoffen. Das Bromierungsverfahren erzeugt üblicherweise eine Aufschlämmung, die relativ schwer handzuhaben werden kann. Aus diesem Grund wird die Anfangskonzentration von Anilid (II) im allgemeinen von etwa 5 bis etwa 10 Gew.-% des Reaktionsgemisches gehalten. Alternativ können höhere Anfangsverhältnisse von Reaktant verwendet werden, wenn beispielsweise nach Bedarf zusätzliches Lösungsmittel oder ein kompatibler Zusatzstoff eingebracht wird um die Aufschlämmung fließfähig zu halten. Da das Reaktionsgemisch ein Mehrphasensystem ist, ist eine wirksame Bewegung erforderlich.
  • Um eine Überbromierung zu verhindern wird die Bromierung bei einer Temperatur zwischen dem Festpunkt des Reaktionsgemisches und 40ºC, bevorzugt zwischen 0ºC und Raumtemperatur durchgeführt.
  • In einer typischen Bromierungsreaktion werden das Ausgangs-Anilid (II) und das Lösungsmittel gemischt und auf unterhalb Raumtemperatur gekühlt. Das Bromierungsmittel wird in einer Rate entsprechend der Reaktionsgeschwindigkeit und der Abkühlgeschwindigkeit eingebracht. Mit Ausfallen des Produkts kann zusätzliches Lösungsmittel oder ein anderer kompatibler Zusatzstoff, z. B. HBr, zugegeben werden, um wirksame Bewegung zu bewirken. Das Produkt kann mittels herkömmlichen Techniken isoliert werden oder wie vorliegend in der nachfolgenden Chlorierung verwendet werden.
  • Wenn das Anilid (II) ein Acetanilid ist (R=CH&sub3;), was im allgemeinen bevorzugt ist, ist es oftmals sehr günstig, das Acetanilid direkt aus dem entsprechenden Anilin und Essigsäureanhydrid in Essigsäure herzustellen und die Bromierung in diesem Essigsäuremedium durchzuführen.
  • Die Chlorierung der 4-Bromanilide (III) zu den 2-Chlor- oder 2,6- Dichlor-4-bromaniliden (IV) wird in einfacher Weise bewerkstelligt durch Inkontaktbringen des 4-Bromanilids mit Chlor in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels. Durch Steuern der Reaktionsbedingungen kann erreicht werden, daß die gewünschte Mono- oder Dichlorierung vorwiegt. In ähnlicher Weise sollten die Bedingungen gesteuert werden um eine Substitution von Brom in der 4-Position durch Chlor auf ein Minimum zu reduzieren.
  • Das Inkontaktbringen der Bestandteile wird in Gegenwart eines polaren protischen organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Alkansäuren wie etwa Essigsäure oder Trifluoressigsäure, oder eines polaren aprotischen organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Alkylnitrilen wie etwa Acetonitril, ausgeführt. Das Lösungsmittel muß gegenüber der Chlorierung beständig oder inert sein. Es ist im allgemeinen bevorzugt, die Reaktion in Gemischen des polaren organischen Lösungsmittels mit Wasser durchzuführen. Im allgemeinen werden Verhältnisse von polarem organischem Lösungsmittel zu Wasser von 3 : 1 bis 100 : 1, bezogen auf Gewicht, verwendet. Verhältnisse von polarem organischem Lösungsmittel zu Wasser von 4 : 1 bis 50 : 1 sind bevorzugt. Das Lösungsmittel wird in einer ausreichenden Menge verwendet um die Bestandteile zumindest aufzuschlämmen und das Gemisch während der gesamten Reaktion verarbeitbar zu halten. Typischerweise beträgt die Konzentration des 4-Bromanilids von etwa 5 bis etwa 30 Gew.-% des Gemisches mit den Lösungsmittelmedien.
  • In Abwesenheit von zugesetztem Wasser kann es wünschenswert sein die Chlorierung in Gegenwart eines Metallhalogenidkatalysators durchzuführen. Unter Metallhalogenidkatalysator wird jeder der Lewis-Säure Katalysatoren verstanden, die typischerweise in elektrophilen aromatischen Halogenierungsreaktionen verwendet werden. Die Metallhalogenidkatalysatoren umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Verbindungen der Formel
  • MnXn
  • worin
  • M Aluminium (Al), Bor (B), Eisen (Fe), Antimon (Sb), Zinn (Sn) oder Titan (Ti) ist,
  • X Chlor, Brom oder Fluor ist und
  • n eine ganze Zahl ist, welche der Oxidationszustand des Metalls ist.
  • Bevorzugt ist M Aluminium, Eisen oder Antimon und X ist Chlor. Für Aluminium, Eisen und Antimon ist n bevorzugt 3. Katalysatoren, die günstig verwendet werden können, umfassen: Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Bortrifluorid, Eisenchlorid, Titanchlorid, Antimonchlorid und dergleichen. Aluminiumchlorid und Eisenchlorid sind üblicherweise bevorzugt.
  • Der Metallhalogenidkatalysator wird in Mengen von 0,1 bis 20 Gew.-% des anfangs eingebrachten 4-Bromanilids verwendet. Katalysatorgehalte im Bereich von 1,0 bis 10 Gew.-% sind im allgemeinen bevorzugt. Der Metallhalogenidkatalysator sollte wasserfrei oder so weit wie möglich wasserfrei gehalten werden, da Wasser chemisch reagieren und den Katalysator desaktivieren kann.
  • Um Überchlorierung, d. h. Substitution von Brom in der 4-Position durch Chlor zu vermeiden wird die Reaktion im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen dem Festpunkt des Gemisches und 40ºC geführt. Der bevorzugte Temperaturbereich beträgt von 0ºC bis Raumtemperatur. Obwohl Überdrücke verwendet werden können ist ein Betrieb bei Atmosphärendruck oftmals günstiger.
  • Chlor kann mittels Durchperlen von Blasen langsam in das Reaktionsgemisch eingebracht werden. Das Chlor sollte bevorzugt in einer Rate entsprechend der Reaktionsgeschwindigkeit und der Abkühlgeschwindigkeit zugegeben werden. Idealerweise wird eine Menge von 1,0 bis 2,5 Äquivalenten Chlor pro Äquivalent 4- Bromanilid verwendet. Üblicherweise sind 1,0 bis 1,1 Äquivalente für jede zu chlorierende Position bevorzugt. Höhere Chlorüberschüsse können verwendet werden, sie führen im allgemeinen aber zu erhöhten Beträgen von Überchlorierung.
  • Da in der Chlorierungsreaktion HCl erzeugt wird, kann gegebenenfalls ein Puffer verwendet werden.
  • Es wurde festgestellt, daß mit einem 4-Bromanilid beispielsweise im Verlauf einer typischen Chlorierungsreaktion unter Verwendung einer stöchiometrischen Menge Chlor die Reaktion sich drastisch verlangsamte, sobald ein Verhältnis von monochloriertem zu dichloriertem Material von 25 : 75 erreicht worden war.
  • Eine vollständige Chlorierung erforderte 6-16 Stunden (h), von denen 3-13 h erforderlich waren um die letzten 25 Prozent monochloriertes Material zu Produkt umzusetzen. Obwohl die Geschwindigkeit durch Verwendung eines Überschusses von Chlor beschleunigt werden könnte, erhöht dies im allgemeinen den Betrag der Überchlorierung. Obwohl allgemein Puffer wie etwa NaOAc, Na&sub2;SO&sub4;, NH&sub4;OAc, Na&sub2;HPO&sub4; und NaH&sub2;PO&sub4; beitragen den pH-Wert des Reaktionsgemisches zu halten und ermöglichen, daß die Reaktion zur Vollständigkeit abläuft, erhöhen sie die Reaktionsgeschwindigkeit nicht stark. Es wurde festgestellt, daß Hydrogencarbonat, wenn in geringeren als stöchiometrischen Mengen bezogen auf die erzeugte HCl, d. h. von etwa 0,5 bis etwa 2,0 Äquivalenten zugegeben, unerwarteterweise die Reaktionsgeschwindigkeit signifikant steigert. Unter Hydrogencarbonat wird ein Alkalimetallhydrogencarbonat wie etwa LiHCO&sub3;, NaHCO&sub3; oder KHCO&sub3; verstanden.
  • Diese Entdeckung stellt einen anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung dar, nämlich ein Verfahren zum Herstellen eines 2,6- Dichlor-4-bromanilids nach Formel (IV)
  • worin
  • R CH&sub3;, CH&sub2;CH&sub3; oder CF&sub3; ist, und
  • R¹ und R² unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder C&sub1;-C&sub4; Alkoxy sind,
  • welches gekennzeichnet ist durch Umsetzen eines 4- Bromanilids nach Formel (III)
  • worin R, R¹ und R² wie vorstehend definiert sind,
  • mit 1,8 bis 2,5 Äquivalenten Chlor in einem Lösungsmittel bestehend aus 3 : 1 bis 100 : 1 Teilen einer Alkansäure pro Teil Wasser in Gegenwart von 0,5 bis 2,0 Äquivalenten Alkalimetallhydrogencarbonat bei einer Temperatur zwischen 40ºC und dem Festpunkt des Gemisches.
  • In einer typischen Reaktion gemäß diesem Aspekt der Erfindung werden das Ausgangsmaterial, Alkansäure, Wasser und Hydrogencarbonat bei der geeigneten Temperatur gemischt und nach und nach wird Chlor eingebracht. Nach Vollendung der Reaktion kann das Produkt durch herkömmliche Verfahren isoliert werden oder das Reaktionsgemisch kann im nächsten Schritt der Reaktionsfolge verwendet werden.
  • Die Reduktion und Hydrolyse von 2-Chlor- oder 2,6-Dichlor-4- bromaniliden (IV) zu 2-Chlor- oder 2,6-Dichloranilinen (I) können in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.
  • Im Reduktionsschritt wird entweder ein 2-Chlor- oder 2,6-Dichlor- 4-bromanilid oder ein 2-Chlor - oder 2,6-Dichlor-4-bromanilin mit Wasserstoff in Gegenwart eines trägergestützten Edelmetallkatalysators. Während des Reaktionsverlaufs wird das Brom an der 4-Position selektiv durch Wasserstoff ersetzt. Unter einem trägergestützten Edelmetallkatalysator wird jeder Edelmetallkatalysator auf einer Vielzahl von Trägern verstanden, der selektiv die Reduktion des Brom-Substituenten bewirkt. Derartige Katalysatoren umfassen Platin, Palladium und Ruthenium. Typische Träger umfassen Siliziumoxid, Aluminiumoxid, Magnesiumoxid und Kohlenstoff. Die bevorzugten Katalysatoren sind Platin und Palladium, beispielsweise auf einem Kohlenstoffträger. Die am meisten bevorzugten Katalysatoren liegen im Bereich von 0,5 bis 10 Prozent Palladium auf Kohlenstoff. Im allgemeinen werden 0,001 bis 0,05 Äquivalente Edelmetall pro Äquivalent Substrat verwendet, von 0,01 bis 0,03 Äquivalenten sind bevorzugt.
  • Die Reduktion wird günstig mit einem Überschuß von Wasserstoff durchgeführt. Beispielsweise kann Wasserstoffgas kontinuierlich bei Atmosphärendruck in das Reaktionsgemisch eingeleitet werden. Alternativ kann ein abgeschlossener Reaktor mit Wasserstoffgas unter Druck gesetzt werden.
  • Die Reduktion wird üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, das gegenüber den Reaktionsbedingungen inert ist. Alkohole und Carbonsäuren und deren Ester sind besonders bevorzugt. In diesem Zusammenhang bezeichnet der Begriff Alkohol geradkettige oder verzweigte aliphatische Alkohole mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Der Begriff Carbonsäure bezeichnet geradkettige oder verzweigte Alkansäuren mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Geeignete Ester sind diejenigen, die aus den vorstehend genannten Säuren und Alkoholen hergestellt sind. Beispiele der bevorzugten Lösungsmittel umfassen Methanol, Ethanol, Propanol, Essigsäure, Propionsäure und Ethylacetat. Die Alkohole und Carbonsäuren können im Gemisch zusammen mit Wasser in Verhältnissen von organischem Lösungsmittel zu Wasser von 3 : 1 bis 100 : 1 verwendet werden.
  • Im allgemeinen wird die Reduktion bei einer Temperatur von 0ºC bis 65ºC, bevorzugt von Raumtemperatur bis 50ºC durchgeführt. Höhere Temperaturen können eine Überreduktion zur Folge haben. Betriebsdrücke können, obwohl nicht kritisch, ebenfalls das Ausmaß der Reduktion beeinflussen. Der Druck kann typischerweise zwischen Atmosphärendruck und etwa 4,93 MPa [700 Pound Überdruck pro Quadratzoll (psig)] variieren. Drücke von Atmosphärendruck bis etwa 1,48 MPa (200 psig) sind bevorzugt.
  • Da die Reduktion des aromatischen Broms Bromwasserstoff erzeugt, ist es oftmals vorteilhaft einen HBr-Akzeptor zuzugeben um das System zu puffern. Mindestens ein Äquivalent Base sollte für jedes erzeugte Äquivalent HBr zugegeben werden.
  • In einer typischen Reduktionsreaktion wird beispielsweise ein 2,6- Dichlor-4-bromanilid unter Stickstoff bei Raumtemperatur in Essigsäure/Wasser suspendiert. Ein Äquivalent NaOH wird zugegeben um die erzeugte HBr abzufangen, und das Gemisch wird bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur bis 65ºC gerührt. 0,1 bis 5 Molprozent 5 bis 10 Prozent Palladium auf Kohlenstoff werden zugegeben und das System wird erneut mit Stickstoff gespült. Danach wird Wasserstoff in die Reaktion eingeperlt bis ein Äquivalent verbraucht worden ist. Nach Entfernung des Katalysators kann das Produkt durch herkömmliche Techniken isoliert werden.
  • Hydrolyse des 2-Chlor- oder 2,6-Dichlor-4-bromanilids oder des 2- Chlor- oder 2,6-Dichloranilids zum entsprechenden Anilin wird günstig bewerkstelligt durch Inkontaktbringen des Anilids mit Wasser unter entweder basischen oder sauren Bedingungen. Derartige Hydrolysen sind den Fachleuten gut bekannt und werden im allgemeinen in organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, durchgeführt. Beispielsweise kann das Anilid durch Erwärmen unter Rückfluß in einem Gemisch von Alkohol und Wasser in Gegenwart einer Base wie etwa NaOH zum Anilin hydrolysiert werden. In ähnlicher Weise kann eine Hydrolyse des Anilids unter Rückfluß in einem Gemisch von entweder einem Alkohol oder einer Carbonsäure und Wasser in Gegenwart einer Säure wie etwa HCl bewerkstelligt werden. Das entstandene Anilin kann durch Routine-Labortechniken isoliert werden.
  • Idealerweise wäre es wünschenswert, die gesamte Folge von Reaktionen, d. h. die Bromierung, Chlorierung, Reduktion und Hydrolyse in einem einzigen Reaktionsmedium durchzuführen und die Isolierung von Zwischenprodukten zu vermeiden. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein derartiges integriertes Verfahren, nämlich ein Verfahren, wobei die Schritte nacheinander ohne Isolierung von Intermediaten in einem Essigsäure-Medium durchgeführt werden. Weiterhin kann bei einem Lösungsmittel-System auf Basis von Essigsäure das Gesamtverfahren ausgedehnt werden, um diejenigen Ausgangsacetanilide einzuschließen, bei denen R CH&sub3; ist. Somit betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zum Herstellen von 2-Chlor- oder 2,6-Dichloranilinen nach Formel (I):
  • worin
  • R¹ und R² unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder C&sub1;-C&sub4; Alkoxy sind, und
  • R³ Cl, CO&sub2;R&sup4; oder CONH&sub2; ist, wobei
  • R&sup4; H, C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder Phenyl ist,
  • welches dadurch gekennzeichnet ist, daß die nachfolgenden Schritte ohne Isolierung von Intermediaten in einem Medium auf Basis von Essigsäure durchgeführt werden:
  • (a) Acetylieren eines Anilins nach Formel (V):
  • worin
  • R&sup5; H, CO&sub2;R&sup4; oder CONH&sub2; ist, und
  • R¹, R² und R&sup4; wie vorstehend definiert sind,
  • um ein Anilid nach Formel (IIa) zu ergeben:
  • worin R¹, R² und R&sup5; wie vorstehend definiert sind,
  • (b) Bromieren des Anilids (IIa) aus Schritt (a) um ein 4- Bromanilid nach Formel (IIIa) zu ergeben:
  • worin R¹, R² und R&sup5; wie vorstehend definiert sind,
  • (c) Chlorieren des 4-Bromanilids (IIIa) aus Schritt (b) um ein 2- Chlor- oder 2,6-Dichlor-4-bromanilid nach Formel (IVa) zu ergeben:
  • worin R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind, und
  • (d) und (e) Reduzieren und Hydrolysieren des 2-Chlor- oder 2,6- Dichlor-4-bromanilids (IVa) aus Schritt (c) um das 2-Chlor- oder 2,6-Dichloranilin (I) zu ergeben.
  • In der Acetylierungsreaktion wird Anilin (V) in einem Essigsäure- Lösungsmittel mit Essigsäureanhydrid in Kontakt gebracht. Im allgemeinen wird ein leichter stöchiometrischer Überschuß (1-10 Molprozent) Essigsäureanhydrid verwendet um vollständige Acetylierung sicherzustellen. Unvollständige Acetylierung führt zu Überhalogenierung oder Oxidation von restlichem Anilin in den nachfolgenden Bromierungs- und Chlorierungsschritten.
  • Eine Bromierung wird in dem integrierten Verfahren bevorzugt unter Verwendung von Bromchlorid (BrCl) bewerkstelligt. Typischerweise werden 0,5 Äquivalente Brom unter Rühren in das das Acetanilid (IIa) in Essigsäure enthaltende Reaktionsgemisch eingeleitet. Die Temperatur wird unterhalb von 20ºC gehalten um Überbromierung zu vermeiden. Nach Vollendung der Bromierung der einen Hälfte des Acetanilids werden 0,5 Äquivalente Chlor eingeleitet. Das Cl&sub2; reagiert mit HBr, wobei BrCl erzeugt wird, welches den Bromierungsprozeß vervollständigt.
  • Nach Vollendung der Bromierung werden 1,0 bis 1,25, in warmem Wasser (50-70ºC) gelöste Äquivalente Hydrogencarbonat pro Äquivalent Chlor langsam zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die entstandene Lösung wird danach durch Inkontaktbringen mit 0,95 bis 1,0 Äquivalenten Chlor pro zu chlorierende Position bei einer Temperatur unterhalb von 30ºC chloriert.
  • Restliches Chlor übt eine schädliche Wirkung auf die katalytische Hydrogenolyse aus. Daher kann die Lebensdauer des Katalysators durch Begrenzen der im Chlorierungsschritt eingebrachten Chlormenge auf weniger als stöchiometrische Mengen verbessert werden. Alternativ kann die Chlorierungslösung durch ein Kohlenstoffbett geleitet werden um potentielle Katalysatorgifte zu entfernen.
  • Nach Vollendung der Chlorierung werden 1 oder 2 Äquivalente NaOH oder KOH zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, das entweder mit zusätzlicher HOAc verdünnt wird oder erwärmt wird bis eine homogene Lösung erhalten wird. Das System wird mit Stickstoff gespült, wonach 1 bis 5 Molprozent Katalysator (5 bis 10 Prozent Pd auf Kohlenstoff) zugegeben werden. Das Gemisch wird mit Wasserstoff in Kontakt gebracht und nach Vollendung der Reaktion wird der Katalysator durch Filtration entfernt.
  • Um eine nachfolgende Isolierung zu erleichtern können nach Abfiltrieren des Katalysators etwa 50 Prozent der Essigsäure durch Destillation entfernt werden. Eine Hydrolyse wird günstig bewerkstelligt durch die Zugabe von wässriger HCl, gefolgt von Erwärmen unter Rückfluß. Das Produkt kann durch azeotrope Destillation aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden und kann durch herkömmliche Labortechniken wie etwa fraktionierte Destillation oder Umkristallisation gereinigt werden.
  • In den folgenden Beispielen sind sämtliche Schmelzpunkte nicht korrigiert.
    • Beispiel A: Herstellung vqn Ausgangsmaterial N-(3-Methylphenyl)acetamid
  • Zu einer gerührten Lösung von 11,2 Gramm (g) (0,11 mol) Essigsäureanhydrid in 100 Milliliter (ml) Essigsäure wurden 10,7 g (0,1 mol) m-Toluidin zugegeben. Die Lösung erwärmte sich auf 35ºC und zehn Minuten (min) nach Beendigung der Zugabe des gesamten m- Toluidins wurde die Produktlösung in vacuo eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und mit H&sub2;O gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet und in vacuo eingeengt, wobei 14,46 g (97%) Produkt als weißes Pulver (Smp. 65- 66ºC) erhalten wurden. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 9,2 (1H, s, NH), 7,2 (2H, d, 8 Hz, aromatisch), 7,0 (1H, t, 8 Hz, aromatisch), 6,7 (1H, d, 8,0 Hz, aromatisch).
    • Vergleichsbeispiel 1: Herstellung von N-(4-Brom-3- methylphenyl)acetamid
  • m-Toluidin (1,0 mol, 107 ml) wurde unter Kühlen (Halten einer Temp. von 25ºC) zu einer Lösung von Essigsäureanhydrid (1,05 mol, 107,2 g, 99 ml) in Essigsäure (500 ml) zugetropft. Nach 30 minütigem Rühren wurde während 60 min unter fortgesetztem Kühlen Brom (159,8 g) zugetropft. Nach Zugabe der Hälfte des Broms wurde HBr (25 ml 48% HBr) in einer Zudosierung zugegeben. Eine zweite Zudosierung von 25 ml HBr wurde nach Zugabe von 3/4 des Broms zugegeben. Eine letzte Zudosierung von 25 ml HBr wurde nach Vollendung der Br&sub2;-Zugabe zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min gerührt, wonach das Gemisch in vacuo eingeengt wurde und in H&sub2;O und EtOAc aufgenommen wurde. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit H&sub2;O und 10%-iger Na&sub2;CO&sub3; Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt, wobei 216 g (95%) Produkt als ein cremefarbig-weißer Feststoff (Smp. 101-102ºC) erhalten wurden. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,2 (1H, br s, NH), 7,4 (2H, dd, 3,0 Hz, 8,0 Hz), 7,2 (1H, dd, 8,0 Hz, 3,0 Hz), 2,2 (3H, s, Ph- CH&sub3;), 2,08 (3H, s, COCH&sub3;). ¹³C (CDCl&sub3;) δ 168, 138, 137, 132, 122, 119, 24, 23 ppm.
    • Vergleichsbeispiel 2: Herstellung von N-(4-Brom-3- methylphenyl)acetamid
  • Eine Reihe von Bromierungsreaktionen von N-(3-methylphenyl)- acetamid wurde mit mehreren Bromierungsmitteln bei oder unterhalb von Raumtemperatur durchgeführt. Das Verfahren war ähnlich zu dem von Beispiel 1. Das Produkt wurde durch Gaschromatographie analysiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. TABELLE I BROMIERUNG VON N-(3-METHYLPHENYL)ACETAMID
  • ¹ N-Bromsuccinimid in Dimethylformamid
  • ² TR bedeutet "Spurenmenge"
    • Beispiel 3: Herstellung von N-(2,6-Dichlor-4-brom-3- methylphenyl)acetamid
  • N-(4-Brom-3-methylphenyl)acetamid (0,1 mol, 22,8 g) wurde in Essigsäure (225 ml) und H&sub2;O (25 ml) aufgeschlämmt. Während 60 min wurde bei Raumtemperatur Chlor (0,2 mol, 14,2 g) in das Reaktionsgemisch eingeperlt und das Gemisch wurde 5-16 h gerührt. Das Produktgemisch wurde in wässrige HCl (6,25 n, 200 ml) gegossen und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit H&sub2;O gewaschen und bei 60ºC in vacuo getrocknet, wobei 22,9 g (87,4%) Produkt als gebrochen weißer Feststoff (Smp. 173-174ºC) erhalten wurden. ¹H NMR (DMSO) δ 9,9 (1H, s, Ph-NH-Ac), 7,63 (1H, s), 2,45 (3H, s, Ph- CH&sub3;), 2,06 (3H, s, NHCOCH&sub3;). ¹³C NMR (DMSO) δ 168,5, 135,3, 134,7, 133,1, 131,6, 130,8, 122,8, 22,4, 20,9 ppm.
    • Beispiel 4: Herstellung von N-(2,6-Dichlor-4-brom-3- methylphenyl)acetamid
  • Eine Reihe von Chlorierungsreaktionen wurde mit mehreren Lösungsmittelsystemen und Puffern durchgeführt. Im allgemeinen wurden vor Zugabe von Chlor 0,5 bis 1,5 Äquivalente Puffer zugegeben. Die Verfahren waren ähnlich zu dem von Beispiel 3. Das Produkt wurde durch Gaschromatographie analysiert und die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt. TABELLE II CHLORIERUNG VON N-(4-BROM-3-METHYLPHENYL)ACETAMID
  • ¹ Essigsäure
  • ² Acetonitril
    • Beispiel 5: Herstellung von N-(2,6-Dichlor-3- methylphenyl)acetamid
  • N-(2,6-Dichlor-4-brom-3-methylphenyl)acetamid (30,88 g) wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre in AcOH (500-725 ml) aufgelöst. NaOH (8,0 g, 50 Prozent wässrig) wurde zugegeben, gefolgt von Pd/C (11,1 g von 5 Prozent Pd auf Kohlenstoff). In den Gasraum wurde während 75 min Wasserstoff (2330 ml) eingeleitet, wonach der Katalysator von der Produktlösung abfiltriert wurde. Das Produktgemisch wurde eingeengt, in EtOAc/H&sub2;O aufgenommen, abgetrennt, mit H&sub2;O und 10%-iger NaHCO&sub3; gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt, wobei 22,44 g eines weißen Pulvers erhalten wurden. Nach Rekristallisation aus Ethylacetat hatte das Produkt einen Smp. von 180,5-181,5ºC.
    • Beispiel 6: Herstellung von 2,6-Dichlor-3-methylanilin
  • N-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)acetamid (22 g) wurde in HCl (5,0 n, - 100 ml), H&sub2;O (300 ml) und Propanol (oder AcOH, 20-50 ml) suspendiert. Das Gemisch wurde mehrere h unter Rückfluß erwärmt, wonach die Lösung gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid (3 · 200 ml) extrahiert wurde. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt, wobei 16 g Produkt als niedrig schmelzender weißer Feststoff (Smp. 36-38ºC) erhalten wurden. ¹H NMR (CCl&sub4;) δ 6,97 (d, 9,0 Hz, 1H), 6,46 (d, 9,0 Hz, 1H), 4,38 (breites s, 2H, NH&sub2;), 2,28 (s, 3H, CH&sub3;).
    • Beispiel 7: Herstellung von 2,6-Dichlor-4-brom-3- methylanilin
  • Eine aus 2,07 g N-(2,6-Dichlor-4-brom-3-methylphenyl)acetamid, 50 ml Ethanol, 25 ml Wasser und 25 ml 50 prozentige NaOH bestehende Lösung wurde bis zur Vollständigkeit der Hydrolyse unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit Ethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 1,6 g eines weißen Feststoffs. Das Produkt wurde durch Elution aus einer Silikagel-Säule mit Pentan und durch Rekristallisation aus Heptan gereinigt (Smp. 67-69ºC).
  • ¹H NMR (CCl&sub4;) δ 7,33 (s, 1H), 4,40 (s, 2H, NH&sub2;), 2,40 (s, 3H, CH&sub3;).
    • Beispiel 8: Herstellung von 2,6-Dichlor-3-methylanilin
  • Ein 100 ml Kolben, enthaltend einen mit einer Serumkappe verschlossenen Seitenhals, wurde mit einem Rührfisch versehen, mit Stickstoff gespült, und 1,16 g 2,6-Dichlor-4-brom-3-methylanilin, 15 ml EtOAc, 375,7 mg NaOAc und 71,3 Milligramm (mg) 5 Prozent Pd/C wurden zugegeben. Der Kolben wurde mit einem 3-Wege Absperrhahn, der mit einem mit H&sub2; auf einen Durchmesser von 18 cm gefüllten Ballon verbunden war, ausgestattet. Der Kolben wurde in einem Eisbad gekühlt und dreimal evakuiert und mit H&sub2; gefüllt. Das Gemisch wurde 6,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die H&sub2; Quelle wurde entfernt und der Kolben evakuiert und mit Luft gefüllt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und der Kolben und Filter mit EtOAc gespült. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde durch Elution aus einer Silika-Säule mit Pentan gereinigt. Abziehen des Eluenten ergab 0,87 g eines weißen Feststoffs (Smp. 35-36ºC).
    • Beispiel 9: Herstellung von 2,6-Dichlor-3-methylanilin aus 3-Methylanilin in einem Essigsäure-Medium
  • 3-Methylanilin (1,0 mol, 107,16 g) wurde zu einer Lösung von Ac&sub2;O (110 ml) in AcOH (2200 ml) in einem mit Glas ausgekleideten, mit einem luftgetriebenen Überkopf-Rührer, Zugabetrichter, Trockeneiskühler und Gaseinlaßrohr ausgestatteten 4-Liter Reaktor zugetropft. Für Kühlung wurde gesorgt durch Umlaufen lassen eines Ethylenglykol/Wasser gemisches mit konstanter Temperatur (20ºC) durch den Reaktormantel. Nach Vollendung der Acylierung wurde während 30 min bei 20ºC Brom (0,5 mol, 79,91 g) zugetropft. Die Reaktion wurde weitere 30 min gerührt, währenddessen sich ein weißes Präzipitat bildete. Danach wurde während 40 min bei 20ºC Chlor (0,5 mol, 35,45 g) in den Reaktor eingeleitet. Während der Zugabe füllte Chlor den Gasraum des Reaktors, nach weiteren 30- minütigem Rühren waren die Chlordämpfe jedoch nicht länger wahrnehmbar. Das Kühlen wurde abgebrochen und während mehrerer Minuten wurde wässrige KHCO&sub3; (250 g/500 ml) zugegeben, währenddessen sich aus der weißen Aufschlämmung eine wasserklare Lösung bildete. Die Zugabe von Hydrogencarbonat war von einer Temperaturerhöhung von 6ºC (20-26ºC) begleitet. Nach mehrminütigem Rühren wurde erneut Chlor (141,8 g) zu der Reaktion zugegeben. Nach Zugabe von 2,5 g Chlor schlug die Lösung nach dunkelgelb um. Nach Zugabe von 14 g Chlor war die Lösung erneut wasserklar. Das gesamte Chlor wurde während zwei h zugegeben, wonach die gelbe Lösung eine weitere h gerührt wurde. Während des Chlorierungsverfahrens wurde die Reaktion bei 30ºC gehalten. Nach Vollendung der Chlorierung wurde Natriumhydroxid (80 g einer 50 prozentigen wässrigen Lösung) zugegeben und die Reaktion wurde unter Stickstoff erwärmt bis das gesamte organische Material gelöst war (65-70ºC). Palladium (21,2 g von 10 Prozent Pd auf Kohlenstoff, 2 Molprozent) wurde zugegeben, wonach Wasserstoff in den Reaktor eingeleitet wurde. Nach Vollendung der Hydrogenolyse wurde die Lösung filtriert und aus der Produktlösung wurden 1100 ml Essigsäure abdestilliert. H&sub2;O (1000 ml) und HCl (500 ml 6,25 n HCl) wurden zu der entstandenen Lösung zugegeben und das Gemisch wurde mehrere h unter Rückfluß erwärmt um die Hydrolyse zu vollenden. Danach wurde 2,6-Dichlor-3-mehylanilin (125,97 g, 71,6%) durch azeotrope Destillation während 32 h in einer Dean Stark Falle gesammelt.
    • Beispiel 10: Herstellung von N-(2-Carbomethoxyphenyl)acetamid
  • Eine Lösung bestehend aus 20 ml Essigsäureanhydrid in 100 ml Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur gerührt und 20 ml Methylanthranilat (0,113 mol) wurden während 10 min zugetropft. Triethylamin (20 ml, 0,14 mol) wurde zugegeben und die Lösung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 100 ml Methylenchlorid wurden zugegeben, gefolgt von 20 ml Wasser, unter Kühlung in einem Eisbad. Die Phasen wurden gemischt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Abziehen des Lösungsmittels ergab 20,05 g Produkt als weißen Feststoff (Smp. 96-97ºC). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 8,66 (d, 8,0 Hz, 1H), 8,02 (dd, 8,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (dt, 8,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,03 (t, 8,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,27 (s, 3H, COCH&sub3;).
    • Beispiel 11: Herstellung von N-(2-Carbomethoxy-4-bromphenyl) acetamid
  • Eine gerührte Lösung bestehend aus 14,8 g N-(2- Carbomethoxyphenyl)acetamid und 75 ml Essigsäure wurde in einem Eis-Aceton Bad gekühlt und 6 ml Brom wurden zugetropft. Das Kühlbad wurde entfernt und die Lösung wurde 17 h gerührt. Die Lösung wurde mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Das Produkt wurde durch Elution mit 9 : 1 Methylenchlorid : Ethylacetat aus einer Silikagel-Säule gereinigt, wobei 17,9 g Produkt als weißer Feststoff (Smp. 131-133ºC) erhalten wurden. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 8,66 (d, 9,0 Hz, 1H), 8,15 (d, 2,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, 9,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,27 (s, 3H, COCH&sub3;).
    • Beispiel 12: Herstellung von N-(2-Carbomethoxy-4-brom- 6-chlorphenyl)acetamid
  • Eine Lösung enthaltend 10 g N-(2-Carbomethoxy-4- bromphenyl)acetamid (0,0368 mol) in 200 ml Trifluoressigsäure wurde gerührt und 7,2 g Natriumacetat wurden zugegeben. Der Kolben wurde mit Stickstoff gespült und der Inhalt wurde danach 16 h bei Raumtemperatur unter einer Chloratmosphäre (Überschuß) gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser und 1 g Natriumhydrogensulfit behandelt. Das Gemisch wurde 1,5 h gerührt und wurde danach mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Das Produkt wurde durch Elution aus einer Silikagel- Säule mit 200 ml 1 : 9 Ethylacetat : Hexan, gefolgt von 1 : 1 Ethylacetat : Methylenchlorid gereinigt. Produkt wurde als weißer Feststoff, 9,9 g (Smp. 152-153ºC), isoliert. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,97 (d, 2,0 Hz, 1H), 7,75 (d, 2,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,27 (s, 3H, COCH&sub3;).
    • Beispiel 13: Herstellung von N-(2-Carbomethoxy-6-chlorphenyl)acetamid
  • In einer Hydrogenolyse-Vorrichtung wurden 3,1 g N-(2-Carbomethoxy- 4-brom-6-chlorphenyl)acetamid und 100 ml Ethanol vorgelegt. Die Vorrichtung wurde mit Stickstoff gespült und 0,1 g 10 Prozent Palladium auf Aktivkohle wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h bei einem Druck von 376 kPa (40 psig) unter einer Wasserstoffatmosphäre bewegt. Das Gemisch wurde filtriert um den Katalysator zu entfernen und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck aus dem Filtrat entfernt. Das Produkt wurde durch Elution aus einer Silikagel-Säule unter Verwendung eines Gradienten von 9 : 1 bis 1 : 1 Methylenchlorid : Ethylacetat als Eluent gereinigt, wobei 1,8 g eines weißen Feststoffs (Smp. 135-136ºC) erhalten wurden. ¹H NMR (Aceton-d&sub6; + CDCl&sub3;) δ 7,92 (d mit Feinkopplung, 8,0 Hz, 1H), 7,74 (d mit Feinkopplung, 8,0 Hz, 1H), 7,46 (t, 8,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,55 (s, 3H, COCH&sub3;).
    • Beispiel 14: Herstellung von 2-Carbomethoxy-6-chloranilin (Methyl 3-Chloranthranilat)
  • Eine gerührte Lösung von 0,1 g (2,3 mmol) N-(2-Carbomethoxy-6- chlorphenyl)acetamid in 10 ml Methanol, die 0,2 ml konz. H&sub2;SO&sub4; enthielt, wurde ca. 18 h unter Rückfluß erwärmt. Das Methanol wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mit 5 ml EtOAc bzw. 5 ml H&sub2;O behandelt. Die Phasen wurden gemischt und abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit 2 · 5 ml EtOAc extrahiert und die vereinigte EtOAc Lösung getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und das Lösungsmittel in vacuo aus dem Filtrat entfernt. Das Produkt wurde durch Dünnschichtchromatographie (TLC) unter Verwendung von 9 : 1 (v/v) CH&sub2;Cl&sub2; : EtOAc gereinigt. Die das Produkt enthaltende Bande wurde mit EtOAc extrahiert und filtriert. Das Lösungsmittel wurde in vacuo aus dem Filtrat entfernt, wobei 78 mg (Ausbeute 91%) Methyl 3-chloranthranilat als hellgelber Feststoff erhalten wurden: ¹H NMR (CDCl&sub3;, TMS) δ 7,80 (d, 8 Hz, H6), 7,39 (d, 8 Hz, H&sub4;), 6,55 (t, 8 Hz, Hg), 6,25 (breites s, NH&sub2;), 3,90 (s, OCH&sub3;).

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung eines 2,6-Dichlor-4- bromanilids der Formel (IV)
worin
R CH&sub3;, CH&sub2;CH&sub3; oder CF&sub3; ist und
R¹ und R² unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;- C&sub4;-Alkoxy sind,
das gekennzeichnet ist durch Umsetzen eines 4- Bromanilids der Formel (III):
worin
R, R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, mit von 1,8 bis 2,5 Äquivalenten Chlor in einem Lösungsmittel, das aus von 3 : 1 bis 100 : 1 Teilen einer Alkansäure pro Teil Wasser besteht, in Gegenwart von 0,5 bis 2,0 Äquivalenten von Alkalimetallbicarbonat bei einer Temperatur zwischen 40ºC und dem Gefrierpunkt des Gemisches.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R -CH&sub3; ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei eines von R¹ und R² Wasserstoff und das andere -CH&sub3; ist.
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