CN1068582C - 制备二酰氯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(Ⅰ)的S-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯的制备方法，包括在非质子传递偶极性溶剂中和在氢卤酸存在下，S-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯与5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯反应。
Description
本发明涉及合成具有通式(Ⅰ)的S-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯的新型方法。
具有通式(Ⅰ)的化合物先前已在专利GB 1472050中有描述并用作合成S-N,N′-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧代丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二羧酰胺的中间体，现称作化合物A。
在以上专利中描述的通式(Ⅰ)化合物的合成预示了以下的反应历程1的反应。
反应历程1
根据GB1472050，5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二酰氯(化合物(Ⅱ))与2.5当量的S-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯在二甲基乙酰胺中于3-5℃下进行反应。
近来，公开了专利申请GB2271990，该专利申请描述了化合物(Ⅰ)的制备方法，特征在于在反应历程1的反应中使用催化量的路易斯酸。根据发明人声称，该发明所带来的改进在于定量转化。反应溶剂能够加以改变，因而避免了因需要除去二甲基乙酰胺所引起的缺陷。
正如以上所列举的，化合物A是含有手性中心的产物和它的药典标准(例如USP XXV；FU IX ed.)给出了最小比旋光度在[α]436 20=-4.6°和-5.2°(c=40，H2O)之间。
现已发现且是本发明的-个方面，反应历程1的反应当在氢卤酸存在下在二甲基乙酰胺中或在另一种非质子传递偶极性溶剂中进行时，得到含有光学纯和化学纯的最终产物的反应混合物。
此外，本发明涉及用来提纯这一反应混合物的工业上比较方便的方法，该方法以高产率得到通式(Ⅰ)的纯产物，具有比旋光度(specific rotatoryoptical power)在[α]D 20=-13.7°和-14。7°(c=10,CH3CN)之间和具有高于99％的化学纯度。由该化合物(在化合物A的合成中用作中间体)可以得到造影剂，它符合药典标准和尤其有关比旋光度的那些标准。
所以，本发明的目的是制备通式(Ⅰ)的化合物的方法，该方法包括S-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯与通式(Ⅱ)的化合物，5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二酰氯在非质子传递偶极性溶剂中和在氢卤酸存在下进行反应。
在本发明的一个优选的实施方案中，非质子传递偶极性溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二-甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮，优选N,N-二甲基乙酰胺。
特别优选的是这样的反应条件，其中氢卤酸作为无水气体，按照与通式(Ⅱ)的产物的0.1∶3摩尔比添加。
尤其优选的是这样的反应条件，在这些条件下一定量的氢卤酸作为以上所列举的非质子传递偶极性溶剂的盐添加。特别优选的是二甲基乙酰胺盐酸化物。
尤其优选的是这样的反应条件，在这些条件下温度是在0-40℃之间。
本发明还涉及来自其合成反应的S-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二酰氯的提纯和分离方法。
现已发现，含有最终产物和非质子传递偶极性溶剂的反应混合物用溶剂稀释，该溶剂选自：具有直链或支链C3-C5醇的乙酸酯；线性或支化(C3-C5)仲或叔醇类；单-，二-或多氯C1-C4链烷烃，随后添加水可以使所需要的产物以优异产率分离出来，以容易和完全的方法除去非质子传递偶极性溶剂，和得到产物，该产物具有为合成符合药典标准的化合物A所必需的全部化学-物理特性。
本发明还涉及S-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二酰氯的提纯和分离方法，包括以下步骤：
-反应混合物用具有直链或支链C3-C5醇的乙酸酯或者单-，二-或多氯C1-C4链烷烃，按照稀释溶剂和非质子传递偶极性溶剂的比率为0.3∶1至2.5∶1w/w来稀释反应混合物；
-按照水与稀释溶剂的比率为0.5∶1至4∶1w/w，用水抽提非质子传递偶极性溶剂；
-产物用水沉淀。
特别优选的溶剂选自乙酸丙酯，乙酸正丁酯和甲基氯仿。
现已惊奇地发现，反应混合物的提纯操作能够通过使用以使用连续抽提器为基础的另一方法来进行，将与为稀释反应混合物所使用的相同的溶剂和用水进给该抽提器两端和反应混合物进料在中间塔板上。产物通过溶剂相的浓缩来分离。在这种情况下产物也符合所要求的纯度的化学-物理标准。
在考虑使用仲或叔C3-C5直链或支链醇类时，稀释操作通过如下来进行：或者通过向反应混合物中添加选择的溶剂，或者通过将反应混合物加入到含有所选择醇的醇水(hydroalcoholic)溶液中，总是按照稀释溶剂与存在于反应混合物中的非质子传递偶极性溶剂的比率为0-1.5w/w，优选按照比率为0.3-0.6w/w来进行。该醇优选为异丙醇、叔丁醇和仲丁醇。
实施本发明的下面这些实施例是说明性的且决不是限制本发明的范围。
实施例1(S)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯。
A)S-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酸钠盐
将560g的S-(-)乳酸钠盐溶于1.5kg乙酸中。在搅拌和不超过40℃的温度的情况下，添加180g的HCl(35-38％w/w)和650g的乙酸酐。将该溶液冷却到20℃和加入20g的无水乙酸钠盐，搅拌30分钟。所得到的悬浮液通过硅藻土过滤和过滤器用50g的乙酸洗涤。通过在真空下蒸馏由乙酸-乙酸酐(5-12％酸酐)形成的混合物来浓缩滤液。浓缩物(对应于所需产物)本身用作后续步骤。B)S-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯
在80℃下，在这一阶段通过保持温度在65-70℃，将640g的工艺SOCl2滴加到通过步骤A)获得的浓缩物中。在加料结束之后，多余的SOCl2在真空下浓缩而被消除。在45-70℃和11-15mmHg的压力下蒸馏所需产物。获得677g的产物。
产率：90％
气相色谱法分析结果：99.5％
[α]D 20=-35.8°(基于产物)
1H-NMR,13C-NMR,IR和MS谱分析结果与结构符合。C)5-氨基-1,3-苯二羧酸
将325g 5-硝基-1,3-苯二羧酸(市场上获得的产品)加入到装有2.8升水的反应器中。升温至60-70℃，通过添加410g的30％NaOH将起始产物溶解。然后添加10g活性炭；过滤淤浆和过滤器用200ml水洗涤。然后加入8g的Pd/C 5％(市场上获得的产品)并用大约0.01m3的氮气老化。在30KPa的压力下引入0.1m3的氢气。温度自发地达到50℃并通过冷却来保持。当氢气消耗结束时，将溶液保持压力1小时，然后通过用0.02m3的氮气洗涤除去残留的氢气。过滤悬浮液，过滤器用100ml水洗涤，得到大约3.85kg的含有5-氨基-1,3-苯二羧酸钠盐的溶液。D)5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二羧酸
在装有2.75升水的反应器中顺序添加0.08kg HCl(34％w/w)，3.85kg的来自前一反应的5-氨基-1,3-苯二羧酸钠盐的溶液和375g的H2SO4(1∶1水溶液)。将内容物加热至70℃，在3小时的时间内添加1.35kg的ICl在HCl中的溶液(44.5％碘，摩尔比ICl∶HCl=1∶1) (市场可获产品)。当加料结束时，将溶液升温至90℃，该温度保持6小时。然后将内容物冷却至60℃并转移至另一反应器，在其中将溶液冷却至30℃。通过在搅拌下添加45g的亚硫酸氢钠使淤浆脱色，然后进行离心操作和产物用0.3kg水洗涤，从而得到935g所需要的湿产物。干燥后，获得830g的所需产物。
两步骤的总产率(以无水产物为基础)：95.0％
水含量 2％
电位分析： 99.3％
1H-NMR,13C-NMR,IR和MS谱分析结果与结构符合。E)5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯
1.2kg化合物D)和6g喹啉和970g的十二烷的混合物在氮气气氛中在搅拌的情况下在65-70℃下加热。然后在2小时的时间内加入500-600g的SOCl2/10％正十二烷混合物，和然后在4-6小时的时间内加入1kg的SOCl2，保持温度在65-70℃之间。当加料结束时，将混合物在80-85℃下加热2小时和将这一温度保持6小时，为的是使反应完全。然后将内容物冷却至40-50℃，和在搅拌下将温度保持在80-85℃，将SOCl2/10％正十二烷混合物蒸馏出来，其可以再利用。
然后用氮气将压力保持在常压，将内容物冷却至低于55℃的温度，并且一直在氮气气氛下和在搅拌下，在温度保持在40和50℃之间的同时，添加1.3kg的二甘醇二甲醚。
然后添加280-240g的NaOH(13-15％水溶液)，温度升高至大约60℃，最终的PH为2.5-3。然后添加300g的水和通过添加690-590g的NaOH(13-15％水溶液)将PH保持在6；该混合物然后在30℃下用150-180g的水稀释。
所得到的悬浮液在氮气气氛下过滤和湿产物用水洗涤。产物在50-65℃下干燥，得到1.237kg的所需产物。
按照无水产物计算的产率： 95.6％
水含量 1％
HPLC： 98.5％
固定相：柱E.Merck LichrospherR RP-18 5μm 4mm×12.5cm
流动相：梯度洗脱A=水B=CH3CN
分钟 ％B
0 60
3 60
12 80
19 80
20 60流速：1.2m1分钟-1温度：30℃UV检测：240nm
1H-NMR,13C-NMR,IR和MS谱分析结果与结构符合。F)(S)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯。
在室温下和有搅拌的情况下，将700g的化合物(E)溶于1kg的二甲基乙酰胺中和然后冷却至15℃，添加15g的HCl(g)。然后在4小时的时间内加入288g的化合物B)和温度保持在8-15℃。在该溶液于6-15℃的温度下保持30-40小时之后中止反应。
在搅拌下经5分钟将488g的乙酸正丁酯和1.28kg的水加入到反应混合物中。然后停止搅拌达15分钟使相发生分离。下面的有机相由乙酸正丁酯、最终产物和少量的二甲基乙酰胺组成。在分离之后，通过添加450g的5％NaHCO3溶液将PH调节到4。在搅拌下添加405g的水得到悬浮液，将它过滤。湿产物用42.5g乙酸正丁酯洗涤和用600g的水分成两部分洗涤。对有机相的两剩余部分进行同样的操作。湿的最终产物在55℃下干燥，从而得到755g的所需产物。
按照无水产物计算的产率：90.0％
水含量 1％
[α]D 20= -14.2°(C=10,CH3CN)
HPLC： 99.2％
固定相：柱E.Merck Lichrospher RP-18 5μm 4mm×12.5cm
流动相：梯度洗脱A=水B=CH3CN
分钟 ％B
0 45
3 45
9.5 45
15 100
17 45流速：1.0ml分钟-1温度：30℃UV检测：245nm1H-NMR,13C-NMR,IR和MS谱分析结果与结构符合。
实施例2
在二甲基乙酰胺盐酸化物(DMAC.HCl)存在下制备(S)-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯
在15-17℃的温度和有搅拌的情况下，将362g的S-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯溶于657g的二甲基乙酰胺(DMAC)和31g的DMAC.HCl中。然后在2小时的时间内将894g 5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯在657gDMAC中的溶液加入到前面的溶液中，同时保持温度在17℃。在17℃下保持20小时之后完成反应。
添加1300g的乙酸正丁酯和大部分的DMAC盐酸化物发生沉淀。通过过滤除去盐酸化物。
抽提和洗涤操作在装有旋转和脉动塔板(LABORTEC TK 40/15)的45-mm-直径连续抽提柱中进行，进料如下：塔板 流速 总量塔板1(底)乙酸正丁酯 4.7l/h 7kg塔板5含有产物的溶液 2.3l/h塔板13 K2CO323％w/w溶液 1.2l/h 0.48kg塔板15(顶板)洗涤水 0.9l/h 1.4kg
这些溶液由3个计量脉冲泵PROMINENT和1个装有con3.2-mm管(为乙酸正丁酯所用)的蠕动泵WATSON MARLOW 503U进料。
脉动和旋转速率被设定在60％和20％。抽提器的截面的面积是约16cm2，它部分地被搅拌系统占据；平均有效截面积等于10cm2。
抽提在低于30℃的温度下进行1小时30分钟，保持乙酸正丁酯为连续相。通过在20乇和在27℃下首先蒸馏非均相共沸混合物H2O/乙酸正丁酯和然后在35℃下蒸馏有机溶剂来浓缩最终的有机相。在浓缩的最后一个步骤中所需产物发生沉淀。冷却之后，过滤产物。在干燥之后获得925g的所需产物。
按照无水产物计算的产率：87％
HPLC： 99.0％
化学-物理特性与前面描述的那些相同。
实施例3
S-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯的可供选择的提纯方法
用550ml的CH3CCl3稀释680g的S-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸溶液(根据实施例1制备的)-在室温下搅拌15分钟之后将溶液冷却至17-18℃，通过加入30％NaOH溶液将溶液的PH调节至6-6.2，保持温度在20-25℃。含有NaCl的反应混合物用500ml水稀释并在搅拌下保持30分钟。两相发生分离和在搅拌下于室温将有机相倾入水中，产物发生沉淀。该溶液在20-23℃下搅拌保持1小时和然后加压过滤，首先用CH3CCl3洗涤和然后用水洗涤。获得267g所需产物。
分离收率：95％
产物特性与前面描述的那些相同。
实施例4
S-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯的可供选择的提纯方法
用256g叔丁醇稀释680g的S-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯溶液(根据实施例1制备的)。在30℃下滴加1040g7％NaOH溶液至PH4.5-5.5。当加料结束时，通过控制PH在搅拌下将淤浆保持1小时。过滤出固体物并用水洗涤。获得256g所需产物。
分离收率：89.0％
化学-物理特性与前面描述的那些相同。
实施例5
S-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯的可供选择的提纯方法。
在20-40℃下将680g的S-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯溶液(根据实施例1制备的)滴加到496.4g 30重量％叔丁醇的醇水(hydroalcoholic)溶液中。同时添加约612g的7％NaOH，将PH保持在3.5-5.5。
当滴加结束时，在PH3.5-4.5下将淤浆搅拌保持1小时。过滤出固体物并用水洗涤。获得271g所需产物。
分离收率：95％化学-物理特性与前面描述的那些相同。
实施例6按照实施例4的方法，叔丁醇被2-丁醇替代，得到241g所需产物。分离收率：85.0％化学-物理特性与前面描述的那些相同。
Claims (19)
1、制备具有通式(Ⅰ)的S-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯的方法，
包括在氢卤酸存在下在非质子传递偶极性溶剂中由S-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯和5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯反应。
2、根据权利要求1的方法，其中在添加S-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯之前将氢卤酸作为气体加入到5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯的溶液中。
3、根据权利要求1的方法，其中所添加的氢卤酸是盐酸。
4、根据权利要求3的方法，其中该HCl气体以与通式(Ⅱ)的产物的0.1∶3摩尔比加入。
5、根据权利要求1-4中任何一项的方法，其中非质子传递有机溶剂是选自N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。
6、根据权利要求5的方法，其中所述非质子传递有机溶剂是N,N-二甲基乙酰胺。
7、根据权利要求1的方法，其中HCl是作为二甲基乙酰胺的盐酸化物加入。
8、根据权利要求7的方法，该二甲基乙酰胺的盐酸化物以与通式(Ⅱ)的产物0.1∶3摩尔比加入。
9、根据权利要求1的方法，其中反应温度是0-40℃。
10、通过权利要求1的方法获得的通式(Ⅰ)化合物，其中旋光度是在[α]D 20=-13.7和-14.7°(c=10,CH3CN)之间。
11、根据权利要求1的S-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]基基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯的提纯和分离方法，包括以下步骤：
-反应混合物用选自具有直链或支链C3-C5醇的乙酸酯或者单-，二-或多氯C1-C4链烷烃的一种化合物，按照稀释溶剂和反应混合物中的非质子传递偶极性溶剂的比率为0.3∶1至2.5∶1w/w来稀释；
-按照水与稀释溶剂的比率为0.5至4w/w，用水抽提；
-产物用水沉淀。
12、根据权利要求11的S-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯的提纯和分离方法，其中溶剂选自乙酸丙酯，乙酸正丁酯和甲基氯仿。
13、根据权利要求11或12的S-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯的提纯和分离方法，其中使用水的抽提操作是在连续抽提器中进行的，将与稀释所使用的相同的溶剂和用水进给该抽提器两端和被稀释的反应混合物进料在中间塔板上，以及通过浓缩溶剂相来分离产物。
14、根据权利要求1的S-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯的提纯和分离方法，包括以下步骤：
-按照稀释溶剂与反应混合物中的非质子传递偶极性溶剂的比率为0-1.5w/w用直链或支链C3-C5醇来稀释反应混合物；
-产物用水沉淀。
15、根据权利要求1的S-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯的提纯和分离方法，包括以下步骤：
-按照稀释溶剂与反应混合物中的非质子传递偶极性溶剂的比率为0-1.5w/w，将反应混合物加入到含有直链或支链C3-C5醇的醇水溶液中。
16、根据权利要求14或15的S-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯的提纯和分离方法，其中醇选自异丙醇，叔丁醇和仲丁醇。
17、根据权利要求15的S-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯的提纯和分离方法，其中醇的用量是按照稀释溶剂与反应混合物中的非质子传递偶极性溶剂的比率为0.3-0.6w/w。
18、根据权利要求11的S-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯的提纯和分离方法，其中反应混合物中的非质子传递偶极性溶剂是N,N′-二甲基乙酰胺。
19、根据权利要求14或15的S-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯的提纯和分离方法，其中反应混合物中的非质子传递偶极性溶剂是N,N′-二甲基乙酰胺。
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