CN107698485A - 一种高纯度阿普斯特的精制制备工艺 - Google Patents

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李彦雄
徐亮
毛波
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide

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Abstract

本发明公开了一种高纯度阿普斯特的精制制备工艺，包括以下步骤：(1)以酸酐和手性胺为原料，在溶剂A中进行加热回流2‑5h，经过处理得到阿普斯特粗品；(2)将阿普斯特粗品加入到溶剂B中，加热溶解后，混合物经过精制得到阿普斯特纯品；本发明通过以水和2‑丁酮复配作为纯化溶剂进行除杂，取得了较好技术效果，能显著降低阿普斯特粗品中主要杂质原料中间体a、中间体b以及工艺杂质的含量，HPLC检测阿普斯特纯度达到99.7％以上，杂质限量均小于0.1％。

Description

一种高纯度阿普斯特的精制制备工艺
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，涉及一种高纯度阿普斯特的精制制备工艺。
背景技术
阿普斯特，是通过改造传统药物沙利度胺而成功开发了磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂。该化合物通过对环单磷酸腺苷(cAMP)特异性，使细胞cAMP水平增加，抑制参与银屑病发病机制中多个炎症的活性，可有效治疗银屑病。阿普斯特为口服小分子PDE-4抑制剂，比用于注射的生物制剂更便宜而且方便；在中枢神经系统不良反应，阿普斯特比其他PDE-4抑制剂的副作用要小。阿普斯特的结构式如下：
最主要API合成方法为
根据文献报道的除杂方法包括通过乙酸乙酯、甲醇/乙酸乙酯、丙酮/无水乙醇重结晶除杂，通过重复上述纯化工艺发现中间体a(手性胺)残留量达到1％，中间体b(酸酐)残留量0.3％。即使通过多次纯化效果依然不明显，无法满足API杂质残留0.1％以下。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提供一种高纯度阿普斯特的精制方法，该方法可有效地控制未反应完全的原料中间体a(手性胺)、中间体b(酸酐)和工艺副产物，通过该方法获得的阿普斯特产品中的原料中间体和工艺副产物残留量均小于0.1％。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案
一种高纯度阿普斯特的精制制备工艺，包括以下步骤：
(1)以手性胺和酸酐为原料，在溶剂A中进行加热回流3-5h，经过处理得到阿普斯特粗品c；反应式如下：
(2)将阿普斯特粗品加入到溶剂B中，加热溶解后，混合物经过精制得到阿普斯特纯品；
其中，所述溶剂A选自冰乙酸、甲酸、乙酸酐、甲基磺酸中至少一种；
所述溶剂B选自2-丁酮、乙腈和水中的至少一种。
优选地，所述酸酐是3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐。
优选地，所述手性胺是(+)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺。
优选地，所述手性胺和酸酐的摩尔比为1:1～2；更优选1:1～1.2。
优选地，手性胺和溶剂A的质量体积比为1:6～10。
优选地，所述溶剂B为2-丁酮和水按体积比为1～10:1的混合溶剂，更优选3～5:1。
进一步优选地，每1L溶剂B中，加入15-100g的阿普斯特粗品，更优选20～40g。
优选地，所述加热回流的温度为25～120℃，更优选70～90℃。
优选地，步骤(2)中，加热溶解的温度为50～60℃。
优选地，步骤(2)中，精制包括以下步骤：将混合物冷却至0-10℃析晶0.5-2h，抽滤，在40-50℃下干燥得白色结晶。
本发明的有益效果
本发明通过采用控制阿普斯特粗品的合成方法，通过水和2-丁酮复配作为纯化溶剂进行除杂，取得了较好技术效果，能显著降低阿普斯特粗品中主要杂质原料中间体a、中间体b以及工艺杂质的含量，HPLC检测阿普斯特纯度达到99.7％以上，杂质限量均小于0.1％。
具体实施方式
为了更好的解释本发明，现结合以下具体实施例做进一步说明，但是本发明不限于具体实施例。
实施例1
(1)阿普斯特粗品的合成
于三颈瓶中加入手性胺500g，酸酐412g，冰乙酸4L，85℃下回流加热5h。将体系冷至室温萃取洗涤，减压旋干溶剂得阿普斯特粗品750g，纯度(HPLC)96％；
(2)粗品精制
将粗品(200g)加入2-丁酮(3L)和水(1L)中，加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～10℃析晶1h，抽滤，50℃干燥得白色结晶的精制品175g，收率87.5％，纯度(HPLC)99.8％，最大单杂0.02％。
实施例2
将实施例1中的阿普斯特粗品(200g)加入2-丁酮(10L)和水(1L)中，加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～10℃析晶1h，抽滤，50℃干燥得白色结晶的精制品163g，收率81.5％，纯度(HPLC)99.7％，最大单杂0.04％。
实施例3
将实施例1中的阿普斯特粗品(200g)加入2-丁酮(1L)和水(1L)中，加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～10℃析晶1h，抽滤，50℃干燥得白色结晶的精制品172g，收率86％，纯度(HPLC)99.8％，最大单杂0.03％。
实施例4
将实施例1中的阿普斯特粗品(200g)加入2-丁酮(4L)中，加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～10℃析晶1h，抽滤，50℃干燥得白色结晶的精制品150g，收率75％，纯度(HPLC)99.7％，最大单杂0.04％。
实施例5
将实施例1中的阿普斯特粗品(200g)加入乙腈(4L)中，加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～10℃析晶1h，抽滤，50℃减压干燥得白色结晶的精制品152g，收率76％，纯度(HPLC)99.7％，最大单杂0.07％。
对比例1
将实施例1中的阿普斯特粗品(200g)加入2-丁酮(1L)和水(3L)中，加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～10℃析晶1h，抽滤，50℃减压干燥得白色结晶的精制品149g，收率74.5％，纯度(HPLC)99.7％，最大单杂0.06％。
以上所述仅为本发明的具体实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明作的等效变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围之中。

Claims (9)

1.一种高纯度阿普斯特的精制制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以酸酐和手性胺为原料，在溶剂A中进行加热回流3-5h，经过处理得到阿普斯特粗品；
(2)将阿普斯特粗品加入到溶剂B中，加热溶解后，混合物经过精制得到阿普斯特纯品；
其中，所述溶剂A选自冰乙酸、甲酸、乙酸酐、甲基磺酸中至少一种；
所述溶剂B选自2-丁酮、乙腈和水中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的高纯度阿普斯特的精制制备工艺，其特征在于，所述酸酐是3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐。
3.根据权利要求1所述的高纯度阿普斯特的精制制备工艺，其特征在于，所述手性胺是(+)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的高纯度阿普斯特的精制制备工艺，其特征在于，所述手性胺和酸酐的摩尔比为1:1～2。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的高纯度阿普斯特的精制制备工艺，其特征在于，所述溶剂B为2-丁酮和水按体积比为1～10:1的混合溶剂。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的高纯度阿普斯特的精制制备工艺，其特征在于，每1L溶剂B中，加入15-100g的阿普斯特粗品。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的高纯度阿普斯特的精制制备工艺，其特征在于，所述加热回流的温度为25～120℃。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的高纯度阿普斯特的精制制备工艺，其特征在于，步骤(2)中，加热溶解的温度为50～60℃。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的高纯度阿普斯特的精制制备工艺，其特征在于，步骤(2)中，精制包括以下步骤：将混合物冷却至0-10℃析晶0.5-2h，抽滤，在40-50℃下干燥得白色结晶。
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