CN104496886A - 一种高纯度阿普斯特b晶型的制备方法 - Google Patents

一种高纯度阿普斯特b晶型的制备方法 Download PDF

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杜焕达
何永富
丁建圣
王万青
刘艳华
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide

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Abstract

本发明涉及阿普斯特B晶型的制备方法，具体而言，本发明公开了一种高纯度阿普斯特B晶型的制备方法，具体包括以下步骤：（a）制备阿普斯特C晶型；（b）将C晶型转变为B晶型。本制备方法所得的阿普斯特B晶型的HPLC纯度大于99.9%，最大单杂小于0.1%，手性纯度大于99.8%，并且该制备方法安全、简单、可操作性强。

Description

一种高纯度阿普斯特B晶型的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及阿普斯特B晶型的一种制备方法。
背景技术
阿普斯特（apremilast），化学名为S-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，其化学结构式为：
                                                 
阿普斯特于2014年3月25日获美国FDA批准上市，商品名为Otezla，用于治疗银屑病关节炎。阿普斯特是首个获批上市的磷酸二酯酶（PDE4）抑制剂类新型小分子口服药，由新泽西州Summit的Celgene公司制造，具有良好的疗效和高安全性，改变了全球银屑病关节炎的治疗现状。
阿普斯特有多种晶型，中国专利CN102046167A已经报道了阿普斯特的A、B、C、D、E、F和G 7种晶型，其中阿普斯特B晶型比较稳定，也是唯一具有药用价值的晶型。但目前已知的阿普斯特B晶型制备方法所得的阿普斯特纯度不高，如专利CN102046167A和CN101683334A中是将反应所得的粗品直接用乙醇/丙酮的混合溶剂重结晶，来制备阿普斯特B晶型。该方法所得的阿普斯特B晶型存在较多大于1%的杂质。其中CN101683334A制备的阿普斯特手性纯度仅为97.6%（R异构体含量为1.2%）。由于R异构体与阿普斯特结构相似，难以通过精制除去而得到高纯度的阿普斯特B晶型。因此为了满足医药工业需求，需要发明一种高纯度的阿普斯特B晶型的制备方法。通过本发明人的详细研究，发现在制备阿普斯特C晶型的过程中，可以除去大部分杂质和部分的阿普斯特R异构体，而将C晶型转变为B晶型的过程中，可以进一步去除R异构体，从而获得极高纯度的阿普斯特B晶型，其HPLC纯度大于99.9%，最大单杂小于0.1%，手性纯度大于99.8%，并且该制备方法安全简单、可操作性强，易于工业实施。解决了现有阿普斯特B晶型制备方法纯度低的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种高纯度、简单、易于工业化生产的阿普斯特B晶型的制备方法。
一种制备高纯度阿普斯特B晶型的方法，具体包括以下步骤：
（a）制备阿普斯特C晶型；
（b）将阿普斯特C晶型转变为阿普斯特B晶型。
其中上述制备方法步骤（b）的操作步骤如下：
（1）将阿普斯特C晶型溶解于适当的溶剂中；
（2）蒸除溶剂；
（3）将（2）中所得固体溶解于适量溶剂中，冷却析晶；
（4）过滤分离（3）所得固体，得阿普斯特B晶型。
上述一种制备高纯度阿普斯特B晶型的方法步骤（b）中，步骤（1）中所选溶剂为酮类溶剂、醚类溶剂、有机极性溶剂或包含其中两种或多种混合物的溶剂体系。其中，酮类溶剂是丙酮或丁酮；醚类溶剂是四氢呋喃或1,4-二氧六环；有机极性溶剂是乙腈。溶剂与阿普斯特C晶型的体积质量比为5-15（mL/g），优选为10。
步骤（3）中所选溶剂包括酮类溶剂、醇类溶剂或两种溶剂的混合物。酮类溶剂包括丙酮或丁酮；醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。优选为丙酮与乙醇的混合溶剂。混合溶剂体积比为1:1-1:5；溶剂与所得固体的体积质量比为5-15（mL/g），优选为10。
相对于现有文献方法，本发明提供的阿普斯特B晶型的制备方法，可以得到高纯度的阿普斯特B晶型，其HPLC纯度大于99.9%，最大单杂小于0.1%，手性纯度大于99.8%。并且该制备方法安全简单、可操作性强，易于工业实施。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的阿普斯特C晶型的X-射线粉末衍射图谱。
图2为本发明实施例1制备的阿普斯特B晶型的X-射线粉末衍射图谱。
图3为本发明实施例1制备的阿普斯特B晶型的有关物质HPLC纯度图。
图4为本发明实施例1制备的阿普斯特B晶型的手性HPLC纯度图。
具体实施方式
下面通过实施例进一步的详细说明本发明，但不作为对本发明的限制。
以下实施例1中阿普斯特的制备方法，参考专利CN10168334A和CN102046167A描述的方法。
实施例1
    往10 L三口瓶中依次加入2000 mL乙酸、400.0 g (S)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐和220.6 g3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐，加热回流4小时。水浴冷却，过滤。蒸除溶剂后，加入4000mL乙酸乙酯，依次用4000mL水和4000mL饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机相转移至10 L三口瓶中，并滴加3500mL甲苯。滴加完毕，搅拌30 min，过滤。滤饼80℃于干燥箱鼓风干燥，得391g淡黄色固体，即阿普斯特C晶型（所得晶体的X射线粉末衍射图的反射角2θ在7.5°，11.3°，16.4°，17.8°，26.4°处有特征峰，确认为阿普斯特C晶型，见附图1）。
将391g阿普斯特C晶型和4000mL乙腈加入至10 L三口瓶中。搅拌加热至固体溶解，溶解后再搅拌0.5-1.0小时。蒸除溶剂，得350g淡黄色泡沫状固体。向淡黄色泡沫状固体中加入3500ml乙醇/丙酮=3:1的混合溶剂，回流30分钟。停止加热，冷却至25℃以下，并搅拌析晶。过滤，收集滤饼。80℃鼓风干燥16小时，得300.4g类白色粉末，即阿普斯特B晶型，所得晶体的X射线粉末衍射图的反射角2θ在10.1°，13.5°，15.7°，18.1°，20.7°，24.7°，26.9°处有特征峰（见附图2），确认为阿普斯特B晶型。测得其HPLC纯度为 99.96%（附图3），手性纯度为99.87%（R构型杂质为0.09%）（附图4），整体收率为72.8%。

Claims (4)

1.一种制备高纯度阿普斯特B晶型的方法，具体包括以下步骤：
（a）制备阿普斯特C晶型；
（b）将C晶型转变为B晶型。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤（b）的操作步骤如下：
（1）将阿普斯特C晶型溶解于适当的溶剂中；
（2）蒸除溶剂；
（3）将（2）中所得固体溶解于适量溶剂中，冷却析晶；
（4）过滤分离（3）所得固体，得阿普斯特B晶型。
3.根据权利要求3的方法，其特征在于，（1）中所选溶剂为酮类溶剂、醚类溶剂、有机极性溶剂或包含其中两种或多种混合物的溶剂体系；其中，酮类溶剂是丙酮或丁酮，醚类溶剂是四氢呋喃或1,4-二氧六环，有机极性溶剂是乙腈；溶剂与阿普斯特C晶型的体积质量比为5-15（mL/g），优选为10。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于，（3）中所选溶剂包括酮类溶剂、醇类溶剂或两种溶剂的混合物；酮类溶剂是丙酮或丁酮，醇类溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇，优选为丙酮与乙醇的混合溶剂；混合溶剂体积比为1:1-1:5；溶剂与所得固体的体积质量比为5-15（mL/g），优选为10。
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