CN104072416A - 一种制备阿立哌唑结晶b的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种制备B型阿立哌唑结晶的方法，将阿立哌唑加热溶解于二氯甲烷中，冷却析晶，过滤、干燥得到B型阿立哌唑结晶。本发明提供的方法，操作简便，工艺稳定，所得产品晶型单一性好，易于烘干，晶型稳定性好，适于工业化生产。

Description

一种制备阿立哌唑结晶B的方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种制备阿立哌唑结晶B的方法。 

背景技术

阿立哌唑（aripiprazole）是一种非典型抗精神病药，临床用于治疗精神分裂症。阿立哌唑的化学名为7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，化学结构式为： 

PCT专利申请WO03/026659公开了B、C、D、E、F和G等六种无水阿立哌唑晶型及其制备方法。其中，晶型B是一种优选的晶型，吸湿性低且适用于药物制剂。阿立哌唑晶型B具有特征峰在2θ=11.0°，16.6°，19.3°，20.3°和22.1°的X-射线衍射光谱以及在IR(KBr)光谱的2945、2812、1678、1627、1448、1337、1173、960和779cm^-1处的特征红外吸收谱带，以及差示扫描量热法（DSC）中140.7℃附近的一个吸热峰（升温速率5℃/min）。 

其公开的阿立哌唑晶型B的制备方法需将特别制备的阿立哌唑水合物A在100℃加热18hr，然后再于120℃加热3hr。该方法既耗时又耗能。 

CN101948426公开了另一种制备阿立哌唑晶型B的方法，其说明书中描述了将阿立哌唑加热溶解于丁酮和丙酮的混合溶剂中，冷却析晶，过滤、干燥得到阿立哌唑晶型B。但我们试验后发现，本方法的重现性不好，而且由于使用的是丁酮和丙酮的混合溶剂，致使工业化生产中溶剂的回收和纯化处理比较麻烦。 

WO2010106551也公开了一种制备阿立哌唑晶型B的方法，其说明书和实施例中描述了将阿立哌唑粗品加热溶解于乙醇中，冷却析晶，过滤后，先于40-50℃减压干燥，再经非压碎过筛后，于80-90℃减压干燥得到阿立哌唑晶型B。但根据专利文献CN1760183和CN101087760，阿立哌唑在乙醇中重结晶会生成含有1/2分子结晶乙醇的醇合物，其晶格中的乙醇不易烘掉，而且本制备方法需经小心过筛和两次减压干燥，操作工序较多，既耗时又耗能。 

CN101111481则公开了在选自1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、乙酸乙酯、乙腈或其组合的溶剂中在晶型B晶种的诱导下结晶，得到阿立哌唑B晶型。但我们试验后发现，用这些溶剂结晶的 重现性不好，不能保证稳定可控地得到阿立哌唑B晶型。 

基于上述背景技术的不足之处，开发一种操作简单、工艺稳定、更适于生产的阿立哌唑晶型B的制备方法是非常必要的。 

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的上述不足，提供一种制备B型阿立哌唑结晶的方法。 

本发明的目的可通过如下技术方案实现： 

一种制备B型阿立哌唑结晶的方法，将阿立哌唑加热溶解于二氯甲烷中，冷却析晶，过滤、干燥得到阿立哌唑晶型B。 

其中阿立哌唑可以参照CN1028104C或CN1504461中的方法来制备，可以是粗品或精制品，也可以是各种晶型，如WO03026659中所阐述的I型、II型、B、C、D、E、F、G或它们的混合物等。 

本发明制备B型阿立哌唑结晶的方法，每克阿立哌唑加热溶解于7～25ml二氯甲烷中，优选10～15ml二氯甲烷中。 

通常情况下，加热至回流温度，使阿立哌唑完全溶解。 

在本发明的冷却析晶过程中，对降温速率和搅拌没有特别严格的要求，降温速率可以是每分钟下降1-60℃，搅拌速率可以为每分钟10-900转/分钟，或者采用静置析晶的方式。 

本发明的冷却析晶的温度范围为-20～3℃，优选-10～0℃，更优选-5～0℃。 

本发明的干燥过程的温度控制在50～80℃即可。 

有益效果： 

本发明提供的方法，操作简便，工艺稳定，所得产品晶型单一性好，易于烘干，晶型稳定性好，非常适于工业化生产。较之现有技术，我们使用二氯甲烷作为溶剂对阿立哌唑重结晶得到B型阿立哌唑结晶。阿立哌唑在二氯甲烷中更易溶解，在常规的溶剂配比下稍加热或加热至回流即能全溶，一般降温至室温尚不能析晶，而需降温至0℃左右或更低的温度方能析晶，因此析晶的过程更易控制，重现性更好，且能稳定地得到需要的B晶型。而且由于得到的B型阿立哌唑结晶晶型单一性好，且由于二氯甲烷沸点低而容易烘净致使所得晶型稳定性好。 

附图说明

图1为本发明提供的B型阿立哌唑结晶的X-射线粉末衍射图谱； 

图2为本发明提供的B型阿立哌唑结晶的IR图谱（溴化钾压片）； 

图3为本发明提供的B型阿立哌唑结晶的DSC图谱（升温速率10℃/min）。 

具体实施方式

下面的实施例只是以说明为目的而不作为本发明的限制。 

实施例1：阿立哌唑的制备 

于反应器中加入3,4-二氢-7-（4-氯丁氧基）-2（1H）-喹啉酮4.7kg，1-（2,3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐4.64kg，碳酸钾2.4kg，乙腈32kg，碘化钠0.96g，加热至回流，反应完全后蒸出溶剂。往残留物加入40kg水，搅拌1hr后过滤，滤饼用适量水洗涤，于80℃左右烘干，得到阿立哌唑粗品6.2kg。 

取5kg阿立哌唑粗品，用80kg无水乙醇和0.5kg活性炭加热至回流，半小时后热滤，滤液在搅拌下降至0℃左右过滤，并在80℃左右烘干，得到阿立哌唑精制品3.6kg，熔点138.5-139.6℃。 

实施例2：B型阿立哌唑结晶的制备 

于反应器中加入阿立哌唑1000g和二氯甲烷10L（13.3kg），加热至回流，全溶后搅拌降温至-2±2℃，维持3hr后过滤，并于50℃左右烘干，得到阿立哌唑晶型B915g，收率91.5%。 

根据本发明方法得到的B型阿立哌唑结晶（也称阿立哌唑晶型B，下同）具有如下的理化性质： 

熔点为139.2～139.9℃。 

该结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射光谱，具有在2θ=11.1°、16.6°、19.4°、20.4°和22.1°的特征峰，与WO03/026659公开的阿立哌唑晶型B的X-射线粉末衍射光谱的特征峰一致。 

X-射线粉末衍射光谱使用铜射线源进行测定，相对丰度（I/I0）大于10%的X-射线峰的2θ和面间距数据列于下表： 

B型阿立哌唑结晶X-射线粉末衍射光谱测试数据 

该结晶具有如图2所示红外分光光谱，具有在2945、2810、1679、1627、1447、1376、1173、960和778cm^-1特征红外吸收谱带,与WO03/026659公开的阿立哌唑晶型B的特征红外吸收谱带基本一致。 

该结晶在差示扫描量热法（DSC法）中表现出如图3所示的140.7℃附近的一个吸热峰（升温速率10℃/min），与WO03/026659公开的阿立哌唑晶型B的差示扫描量热法吸热峰位置一致。 

实施例3 

于反应器中加入阿立哌唑1000g和二氯甲烷7L（9.31kg），加热至回流，全溶后搅拌降温至0±2℃，维持3hr后过滤，并于50℃左右烘干，得到阿立哌唑晶型B910g，收率91.0%。 

实施例4 

于反应器中加入阿立哌唑1000g和二氯甲烷15L（20kg），加热至回流，全溶后搅拌降温至-10±2℃，维持3hr后过滤，并于70℃左右烘干，得到阿立哌唑晶型B865g，收率86.5%。 

实施例5 

于反应器中加入阿立哌唑1000g和二氯甲烷25L（33kg），加热至回流，全溶后搅拌降温至18±2℃，维持3hr后过滤，并于80℃烘干，得到阿立哌唑晶型B840g，收率84.0%。 

Claims (8)

1.一种制备B型阿立哌唑结晶的方法，其特征在于：将阿立哌唑加热溶解于二氯甲烷中，冷却析晶，过滤、干燥得到阿立哌唑晶型B。

2.根据权利要求1所述的制备B型阿立哌唑结晶的方法，其特征在于所述的B型阿立哌唑结晶具有特征峰于2θ=11.1°、16.6°、19.4°、20.4°和22.1°的X-射线粉末衍射光谱。

3.根据权利要求1所述的制备B型阿立哌唑结晶的方法，其特征在于每克阿立哌唑加热溶解于7～25ml二氯甲烷中。

4.根据权利要求3所述的制备B型阿立哌唑结晶的方法，其特征在于每克阿立哌唑加热溶解于10～15ml二氯甲烷中。

5.根据权利要求1所述的制备B型阿立哌唑结晶的方法，其特征在于冷却析晶的温度为-20～3℃。

6.根据权利要求5所述的制备B型阿立哌唑结晶的方法，其特征在于所述的冷却析晶的温度为-10～0℃。

7.根据权利要求6所述的制备B型阿立哌唑结晶的方法，其特征在于所述的冷却析晶的温度为-5～0℃。

8.根据权利要求1所述的制备B型阿立哌唑结晶的方法，其特征在于干燥过程的温度为50～80℃。