CN104230799A - 制备阿立哌唑晶型的方法 - Google Patents

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游军辉
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刘建平
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    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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Abstract

本发明涉及制备阿立哌唑晶型的方法。具体而言，该方法通过将阿立哌唑粗品溶于热的有机溶剂中，冷却析晶，过滤，干燥，得到一种具有良好结晶形态的阿立哌唑。本发明提供的制备方法工艺重现性好、操作简单；同时还具有成本低、收率高的特点，更适合工业化生产，具有很高的经济效益。

Description

制备阿立哌唑晶型的方法
技术领域
本发明属于多晶型药物制备技术领域，具体涉及一种可稳定制备具有良好结晶形态的阿立哌唑的方法。
背景技术
阿立哌唑，全名：7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢喹诺酮，英文名：Aripiprazole，是由日本大冢制药株式会社开发，在美国由施贵宝公司和大冢公司共同申请上市的第三代非典型抗精神病新药(商品名为Abilify)。该药于2002年11月通过美国FDA批准上市，主要用于治疗精神分裂症，其结构如下：
文献报道的阿立哌唑晶型名称很多，根据其结晶形态大体可分三类：无水物、溶剂化物(甲醇、乙醇)和水合物。第四届日-韩分离技术研讨会(1996年)会议报道了三种晶型，在这三种晶型中，I型(无水物)是显著吸湿的，不利于大规模生产；II型(无水物)是I型在130-140℃加热15小时或在加热条件下研磨制得，该方法也不适合工业化生产；III型(水合物的形式)因其生物利用度小和溶解度低限制了其应用。WO03026659(中国公开号CN1463191A)中提到了一种优选的无水阿立哌唑晶型(晶型B)，该晶型具有稳定性好、吸湿性低的优点。但该方法是通过将水合物在100℃干燥18小时，再在120℃干燥3小时得到的。该方法在加热过程中可能会导致从一种晶型向另外一种晶型转变不彻底的问题且其操作复杂，不利于工业化生产。CN101087760中提到将乙醇或甲醇溶剂化物加热处理后，也可得到无水阿立哌唑晶型(晶型B)。但该方法也可能存在晶型转变不彻底的问题，从而造成制备工艺不稳定。CN101111481A公开了一种制备结晶阿立哌唑的方法，但其中包含的技术方案受多种条件影响，仍存在所得晶型收率不高，产品不纯的缺陷。因此开发一种不需要热处理或热转化且可稳定得到高纯度阿立哌唑B晶型的制备方法是迫切需要的。
发明内容
本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种可稳定制备高纯度且具有良好结晶形态的阿立哌唑晶型B的方法。
本发明的制备方法是通过如下技术方案实现的：
将阿立哌唑粗品溶于热的有机溶剂中，冷却析晶，过滤，干燥，得到一种具有良好结晶形态的阿立哌唑B晶型，其中所述的阿立哌唑粗品及其所用溶剂的总含水量小于2%，优选0.3%-0.8%。
其中所述干燥的温度为45-65℃，优选45-55℃。
其中所述有机溶剂为乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、异丙醇、正丙醇和2-丁酮，优选乙腈、乙酸乙酯和异丙醇。
其中所述冷却析晶的析晶温度为0-30℃，优选15-25℃。
其中所述干燥选用的方式为真空干燥或鼓风干燥，优选鼓风干燥。
本发明所提供的晶型制备方法工艺稳定、可操作性强、成本低，另外，发明人惊奇地发现，通过控制晶型的制备条件能够对收率及产品的纯度产生令人意料不到的效果。尤其是在合适的干燥温度下，更加可以出人意料地获得高纯度的晶型B。本发明的制备方法非常适合于阿立哌唑的工业化生产，具有很高的经济效益。
附图说明
图1为本发明实施例3制取的阿立哌唑晶型XRPD谱图；
图2为本发明实施例3制取的阿立哌唑晶型DSC谱图；
图3为对比实施例1制取的阿立哌唑晶型XRPD谱图；
图4为对比实施例1制取的阿立哌唑晶型DSC谱图；
图5为对比实施例2制取的阿立哌唑晶型DSC谱图。
具体实施方式
为了更好地理解说明本发明的内容，下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的范围并非局限于具体实施例。
实施例1：阿立哌唑晶型B的制备
将阿立哌唑粗品80g溶于600ml乙腈中(控制总含水量0.4%)，回流1h，自然冷却至室温，析晶1h，过滤，55℃鼓风干燥14h，得阿立哌唑晶型78.2g，收率：97.7%，经检测其XRPD和DSC谱图基本与图1和图2谱图相同。
实施例2：阿立哌唑晶型B的制备
将阿立哌唑粗品80g溶于500ml乙酸异丙酯中(控制总含水量0.5%)，回流5h，自然冷却至室温，析晶24h，过滤，45℃鼓风干燥24h，得阿立哌唑晶型78.0g，收率：97.5%，经检测其XRPD和DSC谱图基本与图1和图2谱图相同。
实施例3：阿立哌唑晶型的制备
将阿立哌唑粗品80g溶于700ml乙酸乙酯中(控制总含水量0.7%)，回流3h，自然冷却至室温，析晶12h，过滤，55℃鼓风干燥15h，得阿立哌唑晶型78.8g，收率：98.5%，经检测其XRPD和DSC谱图见图1和图2。图1显示该晶型具有特征峰在2θ=11.05°、16.64°、19.38°、20.42°、22.11°。
实施例4：阿立哌唑晶型的制备
将阿立哌唑粗品80g溶于950ml异丙醇中(控制总含水量0.6%)，回流2h，自然冷却至室温，析晶8h，过滤，65℃鼓风干燥32h，得阿立哌唑晶型78.8g，收率：98.5%，经检测其XRPD和DSC谱图基本与图1和图2谱图相同。
实施例5：阿立哌唑晶型的制备
将阿立哌唑粗品80g溶于740ml正丙醇中(控制总含水量0.5.%)，回流3h，自然冷却至室温，析晶7h，过滤，65℃鼓风干燥32h，得阿立哌唑晶型78.8g，收率：99.5%，经检测其XRPD和DSC谱图基本与图1和图2谱图相同。
实施例6：阿立哌唑晶型的制备
将阿立哌唑粗品80g溶于1000ml2-丁酮中(控制总含水量0.5%)，回流4h，自然冷却至室温，析晶10h，过滤，55℃鼓风干燥24h，得阿立哌唑晶型78.8g，收率：96.5%，经检测其XRPD和DSC谱图基本与图1和图2谱图相同。
对比实施例1
参照专利CN1463191A实施例中晶型B的制备方法所得样品的XRPD和DSC谱图见图3和图4。图3显示该晶型具有特征峰在2θ=11.05°、16.60°、19.37°、20.37°、22.08°。
本发明实施例与对比实施例中所得晶型均为B晶型，但从所得晶型的DSC谱图对比可以看出，对比实施例所得晶型在149.3℃处明显存在杂峰，而本发明所得晶型则无杂峰出现。此外，按照相同条件检测本发明其他实施例的DSC谱图，结果同样无杂峰出现。
对比实施例2
将阿立哌唑粗品8g溶于70ml乙酸乙酯中(控制总含水量1%)，回流3h，自然冷却至室温，析晶12h，过滤，40℃鼓风干燥15h，得阿立哌唑晶型7.83g，收率：97.9%，经检测其XRPD图谱如图1所示，但按照与本发明实施例相同的条件检测其DSC图谱后发现，在123.7℃处存在杂峰，其DSC谱图见图5。
对比实施例3
将阿立哌唑粗品8g溶于70ml乙酸乙酯中(控制总含水量0.7%)，回流3h，自然冷却至室温，析晶12h，过滤，30℃鼓风干燥15h，得阿立哌唑晶型7.79g，收率：97.4%，经检测其XRPD图谱如图1所示，但按照与本发明实施例相同的条件检测其DSC图谱后发现，在71℃和87℃处存在杂峰。
对比实施例4
将阿立哌唑粗品8g溶于70ml乙酸乙酯中(控制总含水量0.5%)，回流3h，自然冷却至室温，析晶12h，过滤，70℃鼓风干燥15h，得阿立哌唑晶型7.92g，收率：99.0%，经检测其XRPD图谱如图1所示，但按照与本发明实施例相同的条件检测其DSC图谱后发现，在136℃处存在杂峰。
对比实施例5
参照专利CN101111481A实施例4的方法制得阿立哌唑晶型，按照与本发明实施例相同的条件检测其DSC图谱后发现，在123.4℃处存在杂峰。
对比实施例6
参照专利CN101111481A实施例6的方法制得阿立哌唑晶型，按照与本发明实施例相同的条件检测其DSC图谱后发现，在75℃和123.5℃处存在杂峰。

Claims (10)

1.一种制备阿立哌唑晶型的方法，其特征在于，将阿立哌唑粗品溶于热的有机溶剂中，冷却析晶，过滤，干燥，得到阿立哌唑晶型B，其XRPD图谱如图1所示。
2.根据权利要求1所述的制备阿立哌唑晶型的方法，其特征在于，所述阿立哌唑粗品及所述有机溶剂的总含水量小于2%。
3.根据权利要求1所述的制备阿立哌唑晶型的方法，其特征在于，所述阿立哌唑粗品及所述有机溶剂的总含水量范围是0.3%-0.8%。
4.根据权利要求1所述的制备阿立哌唑晶型的方法，其特征在于，所述干燥的温度为45-65℃。
5.根据权利要求1所述的制备阿立哌唑晶型的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、异丙醇、正丙醇和2-丁酮。
6.根据权利要求1所述的制备阿立哌唑晶型的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、异丙醇。
7.根据权利要求1所述的制备阿立哌唑晶型的方法，其特征在于，所述冷却析晶的析晶温度为0-30℃。
8.根据权利要求1所述的制备阿立哌唑晶型的方法，其特征在于，所述冷却析晶的析晶温度为15-25℃。
9.根据权利要求1所述的制备阿立哌唑晶型的方法，其特征在于，所述干燥选用的方式为真空干燥或鼓风干燥。
10.根据权利要求1所述的制备阿立哌唑晶型的方法，其特征在于，所述干燥选用的方式为鼓风干燥。
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