CN105924393A - 一种阿立哌唑新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿立哌唑新晶型及其制备方法，属于药物技术领域。一种阿立哌唑M晶型，其特征在于：其XRD‑粉末衍射图如图4所示。阿立哌唑M晶型的制备方法，取阿立哌唑，在回流状态下溶解于一种对阿立哌唑溶解度较大的溶剂A中，再于搅拌下加入另一种对阿立哌唑溶解度较小的溶剂B，经梯度降温、保温或缓缓降温、保温的方式析出结晶物，滤集析出的结晶，干燥除去溶剂后即得。本发明方法所制备的阿立哌唑M晶型稳定，溶解性高；所用制备方法简便，省时省能。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及抗精神病药阿立哌唑的一种适合药用的新晶型及其制备方法。
背景技术
阿立哌唑(aripiprazole)系喹啉酮类衍生物，为第三代非典型抗精神病药，临床上用于治疗精神分裂症。阿立哌唑的化学名为7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氢-2(1H}-喹啉酮，即7-{4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-1-piperazinyl]butoxy}-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone，CAS号为129722-12-9，化学结构式见图1。
阿立哌唑的抗精神病的药效作用可能与D2受体及5-HT1A受体的部分拮抗作用和5-HT2A受体拮抗作用有关，它是D2受体部分激动剂，D1受体激动剂。体内的微透析分析研究显示，在服用较高剂量(10～40mg/kg)阿立哌唑后，纹状体细胞外的多巴胺显著降低了。它可以拮抗由阿扑吗啡诱导的刻板症，且有量效关系，还可以拮抗由DA自身受体拮抗剂(+)-AJ76所诱导的DA的增加，这些结果提示阿立哌唑既是多巴胺突触后受体的拮抗剂也是多巴胺突触前自身受体的激动剂[杨亮蕊,陈旭冰,陈光勇,等.阿立哌唑的研究状态[17.中国医药指南，20L0,8CL8):76一76；123]。阿立哌唑对多巴胺D2，D1受体和多巴胺自身受体具有高亲和性，与D2L、D2S受体的亲和力比D3、D4受体高，对D2L受体有双向(拮抗与激动)作用[Mc Quade RD,Bums KD,Jordan S,et al.Aripiprazole:a dopamine-serotomine systermstabilizer[J].Int J Neuro sychopharmaco1,2002,5(Supp1)；S176]。阿立哌唑对垂体D2受体具有持续抑制作用，这是其在临床应用中极少出现高催乳素血症的基础[郑广翔,徐森.从阿立哌唑的药理学特性看其疗效和副作用[J].神经疾病与精神卫生，2008,8(6):487-489]。
阿立哌唑与多巴胺D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受体有很高的亲和力，与D4、5-HT2c、5-HT7、a1、H1受体及5-HT重吸收位点具有中度亲和力。阿立哌唑是通过对D2和5-HT1A受体的部分激动作用及对5-HT2A受体的拮抗作用来产生抗精神分裂症作用的。
PCT专利申请WO 03/026659公开了B,C,D,E,F和G等六种无水阿立哌唑晶型及其制备方法。其中，溶解性高且适用于药物制剂的无水阿立哌唑结晶B的制备，需将特别制备的阿立哌唑水合物A在100℃加热18h，然后在120℃加热3h。该方法既耗时又耗能。
发明内容
本发明的第一目的在于提供阿立哌唑M晶型。
本发明的第二目的在于提供阿立哌唑M晶型的制备方法。
一种阿立哌唑M晶型，其特征在于：其XRD-粉末衍射图如图4所示。
其DSC中熔化吸热峰转变在138.83℃。
其KBr压片的红外图谱在以下值有主要吸收带(cm-1)：3064.24cm-1、2951.43cm-1、2884.98cm-1、2823.28cm-1、1692.65cm-1、1622.63cm-1、1593.97cm-1、1578.28cm-1、1519.29cm-1、1490.83cm-1、1473.97cm-1、1447.40cm-1、1421.69cm-1、1398.71cm-1、1378.23cm-1、1317.43cm-1、1304.74cm-1、1283.33cm-1、1265.04cm-1、1241.72cm-1、1189.23cm-1、1137.23cm-1、1127.45cm-1、1114.21cm-1、1061.52cm-1、1045.30cm-1、1025.75cm-1、1000.50cm-1、963.12cm-1、947.15cm-1、932.31cm-1、845.52cm-1、808.79cm-1、785.43cm-1、746.20cm-1、711.92cm-1、674.67cm-1、547.63cm-1。
阿立哌唑M晶型的制备方法，取阿立哌唑，在回流状态下溶解于一种对阿立哌唑溶解度较大的溶剂A中，再于搅拌下加入另一种对阿立哌唑溶解度较小的溶剂B，经梯度降温、保温或缓缓降温、保温的方式析出结晶物，滤集析出的结晶，干燥除去溶剂后即得；所述溶剂A对阿立哌唑的溶解度大于120mg·mL-1，所述溶剂B对阿立哌唑的溶解度小于1mg·mL-1。
每克阿立哌唑溶解于50～100毫升溶剂A，溶剂A与溶剂B的体积比为1:1～5。
所述搅拌速率范围为100-600r·min-1。
所述溶剂A为异丙醇，所述溶剂B为水，所述搅拌速率范围为200r·min-1。
阿立哌唑lg，加80mL异丙醇，70℃水浴回流搅拌至阿立哌唑完全溶解；加入70℃热水100mL，在搅拌状态下，经梯度降温、保温或缓缓降温、保温的方式析出结晶物，抽滤收集结晶，于40-50℃减压干燥24～72小时得到阿立哌唑晶型M。
所述缓缓降温、保温的方式析出结晶物为缓缓降至40-50℃保温10小时，再自然降至室温保存24小时析出结晶物。
优选：于45℃减压干燥48小时得到阿立哌唑晶型M。
本发明所提供的M晶型的特征在于：
1.其粉末X-射线衍射图谱(CuKα源，)2θ在以下值左右有特征峰：12.54,12.70,15.06,17.44,18.14,18.76,19.44,20.52,22.54,24.84,35.79；
2.其差示量热扫描显示约在在138.83℃附近有一个吸热峰(升温速率2.00℃/min)；
具体晶型制备方法：
(1)取任意晶型的阿立哌唑lg，在80mL异丙醇中，于70℃水浴回流搅拌状态下，完全溶解；
(2)阿立哌唑经完全溶解后，加入70℃热水100mL；
(3)在搅拌状态下缓缓加入预热至70℃的水，缓缓降至50℃保温10小时，再自然降至室温保存24小时析出结晶物；
(4)结晶物于45℃下，经减压干燥48小时，得到阿立哌唑晶型M。
制备阿立哌唑M晶型时，阿立哌唑粗品与异丙醇形成均相体系的投料比为1:50～100(g·mL-1)，优选1:80。
对阿立哌唑溶解度较小的溶剂是水，每毫升对阿立哌唑溶解度较大的溶剂异丙醇中加入对阿立哌唑溶解度较小的溶剂水1-5毫升，以确保阿立哌唑充分析出。
制备阿立哌唑M晶型时，会因结晶时所采用的有机溶剂不同，而使结晶体系的回流温度有所差别。优选：结晶条件是在异丙醇70℃水浴回流，于搅拌条件下(200r·min-1)缓缓加入预热至70℃的水，缓缓降至60℃或50℃保温2～20小时，优选50℃和10小时；再任其自然降至40℃、30℃或室温保温3～60小时，优选室温和24小时；收集结晶；经抽滤、洗涤、恒温干燥后获得。
制备阿立哌唑M晶型时，所说的干燥条件是在减压条件下恒温干燥。所说的干燥温度是40-50℃，优选45℃；干燥时间是24～72小时，优选48小时。
阿立哌唑M晶型稳定性考察的研究
将经本发明获得的阿立哌唑M晶型于室温留样，稳定性考察1年后，经粉末X-射线衍射、差示热量扫描和红外光谱等分析测试方法验证本晶型稳定，不会转化成其它晶型。
将经本发明获得的阿立哌唑M晶型于60℃考察1月，40℃考察半年，60℃、相对湿度100％的环境下放置24小时，其水份增加小于0.1％。将上述考察后的样品经粉末X-衍射、差示热量扫描和红外光谱等分析测试方法验证本晶型稳定，不会转化成其它晶型。
阿立哌唑M晶型溶解性的研究
按下表1中的方法制备了阿立哌唑的多种不同晶型，比较其在0.1mol/L盐酸溶液(37℃)中的情况。
表1阿立哌唑不同晶型及其制备方法
根据口服剂量，精密称取不同晶型的样品10mg左右，置预热至37℃的溶出杯中，分别在30min，1h，1.5h，2h，3h，4h，5h，6h取样，0.22μm微孔滤膜过滤，采用高效液相色谱法经行分析，外标法计算每个取样点的溶出量，与加入样品量进行比较，得到不同晶型不同取样点的溶出度，见图6。
根据图6可以看出，不同晶型的阿立哌唑在0.1mol·L-1盐酸中有一定的溶解度，不同进行之间差异较大，采用本发明制备出的晶型M有更高的溶解行为。本发明所制备的晶型M的溶解度和溶出速率均较好，30分钟时晶型M的溶解已达到50％左右。
本发明所提供的阿立哌唑M晶型的优点在于工艺操作简单，晶型稳定，重现性好，成本低廉。
附图说明
图1是阿立哌唑化学结构式。
图2是在25℃测定的阿立哌唑M晶型的差示热量扫描图。
图3是在25℃测定的阿立哌唑M晶型的红外光谱图。
图4是在25℃测定的阿立哌唑M晶型的粉末X-衍射图。
图5是阿立哌唑不同晶型溶出量测定液相色谱图。
图6是阿立哌唑不同晶型在0.1mol/L盐酸溶液(37℃)中的溶解度。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1阿立哌唑M晶型制备
(1)取市场购买的阿立哌唑α晶型(乙醇重结晶)1g，在80mL异丙醇中，在70℃水浴回流搅拌状态下，完全溶解；
(2)阿立哌唑经完全溶解后，加入70℃热水100mL；
(3)在搅拌状态下缓缓加入预热至70℃的水，缓缓降至50℃保温10小时，再自然降至室温保存24小时析出结晶物；
(4)结晶物于45℃下，经减压干燥48小时获得。
1.差示量热扫描(DSC)分析
1.1仪器和试剂
PYRIS Diamond差示量热扫描仪(美国PE公司)，ME235S分析天平(德国赛多利斯)。
1.2方法和结果
测试前先以标准品铟(纯度99.999％，熔点156.60℃)进行DSC仪校正。精密称取上述所得的阿立哌唑M晶体4～5mg，样品放置于铝皿中，加上铝盖，置于压盖机中压盖；再取一空铝皿，同法压成空白皿，将样品和空白同时放入样品室中(样品左槽，空白右槽)。设定测量的相关参数，在110～175℃范围内，充氮保护条件下，按2℃/min的升温速度进行DSC扫描，分析所得DSC曲线确定样品的熔点温度及熔化焓J(焦耳)值，计算出各峰值所占百分比。所得阿立哌唑晶体M的DSC图谱如图2所示。
2.红外光谱分析
2.1仪器和试剂
TENSOR 27傅立叶红外分光光度计(德国Bruker公司)，溴化钾为分析纯。
2.2方法和结果
红外光谱可作为晶体结构确证的辅助手段。打开Tensor 27型傅立叶红外光谱仪，预热，用聚苯乙烯薄膜作为样品进行红外光谱的校正。采用KBr压片法压片，波数扫描范围设为4000～400cm-1分辨率设为2cm-1，扫描次数为32。取KBr于玛瑙研钵中研磨至粉末，压空白片，扫描空白；取待测样品1～2mg混入约300mg的研磨好的KBr中，于玛瑙研钵中混匀，压片，扫描样品。采用以上的测定方法，对阿立哌唑晶型M进行测定，结果见图3。
3.X-射线衍射分析
3.1仪器和试剂
XRD-6100X射线衍射仪(日本岛津公司)；ME235S分析天平(德国赛多利斯)。
3.2方法和结果
X-射线粉末衍射是药物多晶型鉴定的主要手段之一，它是采用波长与晶体内质点间距离大致相同的单色X线为光源对晶体粉末进行照射，依靠晶体中电子对X线的散射作用以及产生X线相互干涉而形成衍射图谱。同一化合物的不同晶型具有不同的衍射图谱，特征性较强，可通过衍射图谱的比较，或每个样品中最大的8～10个峰的主要参数(2θ、I/I0、d)的异同来确定是否为同一晶型。X-射线粉末衍射除可以很好的对不同晶型进行鉴别外，还可以通过计算结晶度和观察主要特征峰来判断是否有混晶存在，并可直观的分辨出晶型与非晶型。进一步对其分别进行X-射线粉末衍射测试。依次打开冷凝水、X-射线仪、电脑，调节电流电压进行光电管老化，将不同重结晶样品稍稍研碎，制片，采用连续扫描；扫描范围：0°～50°；步长：0.02；扫描速度：2deg/min。扫描得阿立哌唑晶型MX-射线粉末衍射图谱如图4所示。
4不同晶型溶解曲线的考察
4.1仪器与试药
LC-30AD超快速液相色谱仪(日本岛津)，LC-30AD泵，SIL-30AC进样器，SPD-20A紫外检测器，Empower色谱工作站；ME235S电子分析天平(德国塞利多斯公司)；SCQ-200超声波清洗器(上海声浦超声设备厂)；高纯水(美国Millipore公司)；HH-2型电热恒温水浴锅(北京科伟永兴仪器有限公司)；RCZ-8M溶出仪(天大天法)。蒸馏水；阿立哌唑8种重结晶固体；乙腈为色谱纯，其他均为分析纯。
4.2方法与结果
4.2.1色谱条件
色谱柱为shimadzu C18柱(150mm×4.6mm，5μm)；采用等度洗脱，流动相为乙腈-0.05mol·L-1磷酸二氢钠溶液(40:60)；检测波长为220nm；进样量20μL；柱温：35℃；流速：1.0mL·min-1。进样体积20μL，注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算。
4.2.2溶液的配制
标准品贮备液的配制精密称取阿立哌唑标准品10mg，置100mL量瓶，甲醇稀释至刻度，即得浓度为0.1mg·mL-1的阿立哌唑储备液，置于4℃冰箱备用。
4.2.3阿立哌唑不同晶型的制备
按照表1制备了阿立哌唑的多种不同晶型。
4.2.4方法学考察
专属性实验比较空白溶液和阿立哌唑对照品溶液的色谱图(见图5)，可以看出阿立哌唑在本色谱条件下峰型较好，能够完全分离，保留时间(t)为12.5min，此方法专属性较好。
标准曲线取阿立哌唑标准品贮备液，用甲醇稀释至不同浓度，分别为0.1,0.5,1,5,10,25μg·mL-1，分别精密量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图。以峰面积(Y)对浓度(X)进行线性回归，得回归方程为Y＝72020X-916.8(r＝0.9999，n＝6)，即质量浓度在1～25μg·mL-1的范围内线性较好。
精密度实验精密吸取阿立哌唑对照品溶液20μL注入液相色谱仪，重复进样6次，考察日内精密度，其RSD％值为0.62％(n＝6)；每日测定1次，连续测定5天，考察日间精密度，其RSD％值为0.83％(n＝6)。
稳定性实验精密吸取阿立哌唑供试品溶液，分别与0,2,4,6,8,12,24,48h后进样，测定峰面积。计算其RSD％值为0.78％，即阿立哌唑供试品溶液在48h内稳定性良好。
4.2.5溶出度测定方法
利用溶出度测量法测定，在37℃条件下，蒸馏水为溶出介质，浆法测定，转速为50转/分。称取不同溶液重结晶的晶体各10mg，溶于900mL的溶出介质中。分别于30min，1h，1.5h，2h，3h，4h，5h，6h取样，补液，取溶液适量，0.22μm微孔滤膜滤过，去续滤液，装于液相小瓶中，按“4.2.1”项下色谱条件进行测定。
4.2.6溶出曲线的绘制
将峰面积带入标准曲线得到不同时间取样点下溶液的浓度C，计算出相对与初始理论浓度C0的溶出度，以时间t为横坐标，溶出度为纵坐标，绘制成曲线如图6所示。从图6可知，不同晶型的阿立哌唑在0.1mol·L-1盐酸中有一定的溶解度，不同进行之间差异较大，采用本发明制备出的晶型M有更高的溶解行为。本发明所制备的晶型M的溶解度和溶出速率均较好，30分钟时晶型M的溶解已达到50％左右。
Claims (10)
1.一种阿立哌唑M晶型，其特征在于：其XRD-粉末衍射图如图4所示。
2.根据权利要求1所述的阿立哌唑M晶型，其DSC中熔化吸热峰转变在138.83℃。
3.根据权利要求1所述的阿立哌唑M晶型，其KBr压片的红外图谱在以下值有主要吸收带(cm-1)：3064.24cm-1、2951.43cm-1、2884.98cm-1、2823.28cm-1、1692.65cm-1、1622.63cm-1、1593.97cm-1、1578.28cm-1、1519.29cm-1、1490.83cm-1、1473.97cm-1、1447.40cm-1、1421.69cm-1、1398.71cm-1、1378.23cm-1、1317.43cm-1、1304.74cm-1、1283.33cm-1、1265.04cm-1、1241.72cm-1、1189.23cm-1、1137.23cm-1、1127.45cm-1、1114.21cm-1、1061.52cm-1、1045.30cm-1、1025.75cm-1、1000.50cm-1、963.12cm-1、947.15cm-1、932.31cm-1、845.52cm-1、808.79cm-1、785.43cm-1、746.20cm-1、711.92cm-1、674.67cm-1、547.63cm-1。
4.权利要求1－3任一所述的阿立哌唑M晶型的制备方法，其特征在于：取阿立哌唑，在回流状态下溶解于一种对阿立哌唑溶解度较大的溶剂A中，再于搅拌下加入另一种对阿立哌唑溶解度较小的溶剂B，经梯度降温、保温或缓缓降温、保温的方式析出结晶物，滤集析出的结晶，干燥除去溶剂后即得；所述溶剂A对阿立哌唑的溶解度大于120mg·mL-1，所述溶剂B对阿立哌唑的溶解度小于1mg·mL-1。
5.根据权利要求4所述的方法，每克阿立哌唑溶解于50～100毫升溶剂A，溶剂A与溶剂B的体积比为1:1～1:5。
6.根据权利要求5所述的方法，所述搅拌速率范围为100-600r·min-1。
7.根据权利要求6所述的方法，所述溶剂A为异丙醇，所述溶剂B为水，所述搅拌速率范围为200r·min-1。
8.根据权利要求7所述的方法，阿立哌唑lg，加80mL异丙醇，70℃水浴回流搅拌至阿立哌唑完全溶解；加入70℃热水100mL，在搅拌状态下，经梯度降温、保温或缓缓降温、保温的方式析出结晶物，抽滤收集结晶，于40-50℃减压干燥24～72小时得到阿立哌唑晶型M。
9.根据权利要求8所述的方法，所述缓缓降温、保温的方式析出结晶物为缓缓降至40-50℃保温10小时，再自然降至室温保存24小时析出结晶物。
10.根据权利要求8所述的方法，于45℃减压干燥48小时得到阿立哌唑晶型M。
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