CN102070605A - 甲磺酸伊马替尼多晶型物和药用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了甲磺酸伊马替尼的多晶型物I，其典型的X-射线衍射图，以度表示的2θ在17.7±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、19.1±0.2、19.7±0.2和20.4±0.2有衍射峰。此外，本发明还公开了其制备方法和药物组合物。本发明的甲磺酸伊马替尼的多晶型物I纯度高、理化性质优异、稳定性好、更适于工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化合物的多晶型物，更具体地说，涉及甲磺酸伊马替尼的多晶型物，另外，本发明还涉及该多晶型物的制备方法及其药物组合物。
背景技术
甲磺酸伊马替尼，是由瑞士诺华公司研发的一种酪氨酸酶抑制剂，用于治疗胃肠道间质细胞瘤(GISTs)。其化学名称为4-[(4-甲基哌嗪-1-甲基)]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶]]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐，化学结构如下：
诺华公司在中国专利申请-申请号98807303.X(以下简称专利申请303号)中公开了甲磺酸伊马替尼的两种多晶型物α和β。α晶型的特征是具有吸湿性，流动性不好的针状结晶，其典型的XRPD图谱显示α型在4.9，10.5，14.9，16.5，17.7，18.1，18，6，19.1，21.3，21.6，22.7，23.2，23.8，24.9，27.4，28.0及28.6±0.2度2θ处有峰。β晶型的特征是在140℃以下热力学稳定、吸湿性小、流动性好、易于贮存和加工的非针状结晶。在9.7，13.9，14.7，17.5，18.2，20.0，20.6，21.1，22.1，22.7，23.8，29.8及30.8±0.2度2θ处有峰。并提供了其多晶物的制备方法。该文件中提供的制备方法如下：
α晶形：将游离的4-[(4-甲基哌嗪-1-甲基)]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶]]苯基]-苯甲酰胺加入到乙醇中，然后滴加甲磺酸；加热回流20分钟，然后65℃下滤清。将滤液蒸发掉50％，在25℃下过滤，得到过滤物A。母液蒸发至干，将残留物和过滤物A再悬浮在乙醇中并加入少量的水回流溶解。冷却过夜至25℃，过滤、干燥至恒重，得到浅米色的4-[(4-甲基哌嗪-1-甲基)]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶]]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐结晶。
β晶形：
方法1：将11％(w/w)α-晶形的4-[(4-甲基哌嗪-1-甲基)]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶]]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐悬浮液在甲醇中在约25℃浸渍2天，过滤分离结晶，室温下干燥。
方法2：将4-[(4-甲基哌嗪-1-甲基)]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶]]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐悬浮在甲醇中。加入甲磺酸和甲醇，加热到50℃，加入活性炭，在回流下沸腾30分钟，过滤并蒸发浓缩。残余物溶于甲醇(150ml)，接入晶种4-[(4-甲基哌嗪-1-甲基)]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶]]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐(β变体)，得到β变体的4-[(4-甲基哌嗪-1-甲基)]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶]]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐。
方法3：4-[(4-甲基哌嗪-1-甲基)]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶]]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐(α-变体)在甲醇中加热。在60℃下在溶液中应用晶种4-[(4-甲基哌嗪-1-甲基)]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶]]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐(β变体，55毫克)。
另外，在专利WO2006/024863，WO2005/077933，CN200680030515.X，CN200680044007.7公开了稳定的α，α2，δ，ε，F，G，H，I，K型的甲磺酸伊马替尼的结晶形式。
以上公开的结晶方法多是将伊马替尼悬浮在溶剂中与甲磺酸成盐直接获得的结晶形式，或是将甲磺酸伊马替尼悬浮在溶剂中于一定温度下加入或不加入晶种转晶获得。现有方法存在着工艺繁琐，重现性差，不适合工业化生产且产品纯度差的缺点。本领域存在着这样的需求：适于工业化规模生产、纯度高、理化性能优异的新多晶型。
发明内容
本发明的发明人经大量的研究，令人惊奇地发现了新的甲磺酸伊马替尼多晶型物，成功地解决了现有技术存在的不足，其具有纯度高、理化性质优异、稳定性好、更适于工业化规模制备等优点。
本发明的目的是提供新的甲磺酸伊马替尼多晶型物。
本发明的另一个目的是提供上述新多晶型物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供含有上述新多晶型物的药用组合物。
具体地说，本发明提供了一种基本上不含其它溶剂(有机溶剂或水)的甲磺酸伊马替尼多晶型物I。
本发明所提供的甲磺酸伊马替尼多晶型物I，使用Cu-Ka辐射，其典型的X-射线衍射图，以度表示的2θ在17.7±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、19.1±0.2、19.7±0.2和20.4±0.2有衍射峰，特别是在4.9±0.2、9.8±0.2、10.4±0.2、14.9±0.2、16.5±0.2、16.8±0.2、17.7±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、19.1±0.2、19.7±0.2、20.4±0.2、21.2±0.2、21.6±0.2、22.6±0.2、23.1±0.2、23.7±0.2、24.9±0.2、26.2±0.2、27.2±0.2、28.5±0.2处有衍射峰，如图1所示。
本发明的甲磺酸伊马替尼多晶型物I的XRPD
| 峰编号 | 2θ | Flex宽度 | d-值 | 强度 | L/LO |
| 1 | 4.580 | 0.141 | 19.2776 | 476 | 11 |
| 2 | 4.880 | 0.212 | 18.0931 | 949 | 21 |
| 3 | 8.380 | 0.212 | 10.5425 | 439 | 10 |
| 4 | 9.820 | 0.212 | 8.9996 | 1165 | 26 |
| 5 | 10.420 | 0.212 | 8.4827 | 2323 | 51 |
| 6 | 11.220 | 0.212 | 7.8796 | 549 | 12 |
| 7 | 11.860 | 0.188 | 7.4558 | 684 | 15 |
| 8 | 12.140 | 0.212 | 7.2844 | 766 | 17 |
| 9 | 12.960 | 0.188 | 6.8253 | 658 | 15 |
| 10 | 13.820 | 0.212 | 6.4025 | 805 | 18 |
| 11 | 14.860 | 0.212 | 5.9566 | 2777 | 61 |
| 12 | 16.460 | 0.188 | 5.3810 | 1884 | 42 |
| 13 | 16.820 | 0.235 | 5.2667 | 1606 | 36 |
| 14 | 17.700 | 0.212 | 5.0068 | 2275 | 50 |
| 15 | 18.060 | 0.212 | 4.9078 | 3090 | 68 |
| 16 | 18.560 | 0.259 | 4.7767 | 3550 | 78 |
| 17 | 19.080 | 0.235 | 4.6476 | 3496 | 77 |
| 18 | 19.700 | 0.259 | 4.5027 | 4581 | 100 |
| 19 | 20.420 | 0.235 | 4.3456 | 1632 | 36 |
| 20 | 21.220 | 0.235 | 4.1835 | 2889 | 64 |
| 21 | 21.560 | 0.259 | 4.1183 | 3611 | 79 |
| 22 | 22.600 | 0.235 | 3.9311 | 2580 | 57 |
| 23 | 23.140 | 0.212 | 3.8406 | 1693 | 37 |
| 24 | 23.700 | 0.353 | 3.7511 | 1373 | 30 |
| 25 | 24.860 | 0.353 | 3.5786 | 2744 | 60 |
| 26 | 26.200 | 0.400 | 3.3985 | 901 | 20 |
| 27 | 27.160 | 0.188 | 3.2805 | 1051 | 23 |
| 28 | 27.400 | 0.165 | 3.2524 | 1082 | 24 |
| 29 | 27.980 | 0.212 | 3.1862 | 983 | 22 |
| 30 | 28.520 | 0.259 | 3.1271 | 2123 | 47 |
此外，本发明的甲磺酸伊马替尼多晶型物I用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约3432.73cm-1、3259.87cm-1、3009.25cm-1、2836.91cm-1、2782.53cm-1、2704.84cm-1、2618.90cm-1、2491.41cm-1、1660.02cm-1、1577.17cm-1、1552.91cm-1、1528.93cm-1、1475.00cm-1、1449.19cm-1、1418.95cm-1、1374.05cm-1、1355.61cm-1、1322.20cm-1、1309.87cm-1、1292.05cm-1、1222.42cm-1、1160.68cm-1、1038.68cm-1、982.34cm-1、912.18cm-1、889.04cm-1、869.28cm-1、807.78cm-1、772.62cm-1、750.10cm-1、713.12cm-1、646.59cm-1、555.21cm-1、535.76cm-1、524.61cm-1处有吸收峰；如图2所示。
本发明所提供的甲磺酸伊马替尼多晶型物I，其DSC扫描的吸热转变约在205℃至230℃；优选地，在210℃至225℃之间有吸热峰。本发明的甲磺酸伊马替尼多晶型物I的典型的DSC图谱如图3所示。其TGA扫描显示，在25～200℃之间没失重，在200～370℃失重完全，分析可知本品为无水非溶剂化物，图谱如图4所示。
另一方面，本发明提供了上述甲磺酸伊马替尼多晶型物I的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将甲磺酸伊马替尼加入二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中，在搅拌下溶解或在搅拌下升温至溶解；
(2)滴加二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺与甲磺酸伊马替尼不溶或微溶的有机溶媒混合液；这里，所述的有机溶媒与二甲基甲酰胺或二甲乙酰胺的体积比为1～150∶1；优选地，所述有机溶媒与二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺的体积比为3～150∶1，最优选地，所述有机溶媒与二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺的体积比为5～150∶1；这里，所述为甲磺酸伊马替尼不溶或微溶的有机溶媒，优选自毒性低的ICH三类有机溶媒，如丙酮、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、甲乙酮、甲基异丁酮、乙酸乙酯、或甲酸丙酯等，更优选地，选自丙酮；
(3)保温析晶1～10小时；优选地，保温温度在室温至100℃之间。优选的析晶时间在1～5小时；
(4)搅拌下降温使析晶完全；
(5)过滤收集固体；
(6)收集得到的固体减压下干燥。优选地，于室温至80℃，在五氧化二磷助干下于-0.095MPa下减压干燥至恒重。
在本发明的实施方案中，本发明还提供了另一种从伊马替尼成盐反应液中直接制备甲磺酸伊马替尼多晶型物I的方法，该方法包括如下步骤：
(1)将伊马替尼加入二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中，在搅拌下溶解或在搅拌下升温至溶解；
(2)加入甲磺酸，保温反应；优选地，反应温度为室温至100℃；优选地，反应时间为0.5小时～2小时；
(3)滴加二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺与甲磺酸伊马替尼不溶或微溶的有机溶媒混合液。这里，所述有机溶媒与二甲基甲酰胺或二甲乙酰胺的体积比为1～150∶1；优选地，所述有机溶媒与二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺的体积比为3～150∶1，最优选地，所述有机溶媒体积与二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺的体积比为5～150∶1；这里，所述为甲磺酸伊马替尼不溶或微溶的有机溶媒优选自毒性低的ICH三类有机溶媒，如丙酮、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、甲乙酮、甲基异丁酮、乙酸乙酯、或甲酸丙酯等，更优选地，选自丙酮；
(3)保温养晶1～10小时；优选地，保温温度在室温至100℃之间，优选地，析晶时间在1～5小时；
(4)搅拌下降温使析晶完全；
(5)过滤收集固体，用所述有机溶媒淋洗；
(6)收集得到的固体减压下干燥；优选地，于室温～80℃，在五氧化二磷助干下于-0.095MPa下减压干燥至恒重。
在本发明中，本发明所涉及的X-粉末衍射测试仪器及测试条件为：阳极转靶X-射线衍射仪D/max-2500/PC型(日本理学)；铜靶、石墨单色器、管电压40kv、管电流100mA、发散狭缝与防散射狭缝均为1°、接收狭缝为0.3mm、扫描速度5°/min、扫描范围3～40°。
本发明所涉及的DSC测试仪器及测试条件为：美国Perkin ElmerDiamond DSC；以10℃/min速度加热，从25℃至300℃。
本发明所涉及的TGA测试仪器及测试条件为：美国Perkin ElmerThermal Analysis Pyris 1TGA；以10℃/min速度加热，从25℃至500℃。
本发明所涉及甲磺酸伊马替尼含量及有关物质检测条件：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。
高效液相色谱法的条件：
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂。
洗脱剂(梯度)：0％b)在a)中，20分钟，然后0％→30％b)在a)中，10分钟，然后30％b)在a)中，5分钟。
洗脱剂a)：0.8％辛烷磺酸钠溶液(pH2.5)：甲醇(42∶58)
洗脱剂b)：0.8％辛烷磺酸钠溶液(pH2.5)：甲醇(4∶96)
检测波长：267nm
流速：1.2ml/min
柱温：25℃。
甲磺酸伊马替尼多晶型物I的特性
一、溶解度实验：
方法：精密称取甲磺酸伊马替尼多晶型物I适量，缓慢加入一定量的溶解介质，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，结果见表1。
表1甲磺酸伊马替尼多晶型物I的溶解度试验
如本领域人员所知，已上市的甲磺酸伊马替尼片中甲磺酸伊马替尼晶型为β晶型，在其上市产品说明书中描述了甲磺酸伊马替尼的溶解性：“甲磺酸伊马替尼可溶于pH≤5.5的缓冲溶液；微溶甚至不溶于中性/碱性缓冲溶液中。在非水溶剂中甲磺酸伊马替尼易溶或微溶于二甲亚砜、甲醇和乙醇，但不溶于正辛醇，丙酮和乙腈中”。本发明甲磺酸伊马替尼多晶型物I的溶解度实验表明，甲磺酸伊马替尼多晶型物I在各个溶剂中溶解度明显优于已上市产品中甲磺酸伊马替尼的β晶型。
二、稳定性
1、光照试验
将甲磺酸伊马替尼多晶型物I均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，调节距离，使光照强度为4500±500Lx，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表2。
表2光照试验(4500±500Lx)
注：温度变化范围为23～26℃；相对湿度变化范围为57％～63％
2、高温试验
将甲磺酸伊马替尼多晶型物I原料放置于密封洁净玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表3。
表3高温试验(60℃)
注：相对湿度变化范围为53％～61％
3、高湿试验
将甲磺酸伊马替尼多晶型物I原料均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温(25℃左右)，相对湿度为75±5％的恒温恒湿培养箱中，分别于5，10天取样进行测定，并与0天的结果进行对照。结果见表4。
表4高湿试验(室温，相对湿度、75±5％)
注：温度变化范围为23～26℃
4、加速试验
将甲磺酸伊马替尼多晶型物I的原料用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，置于40±2℃，相对湿度为75±5％的恒温恒湿培养箱中，放置六个月，分别于1，2，3，6个月末取样检测，并与0月的结果进行对照。结果见表5。
表5加速试验(40℃，相对湿度75％)
由上述结果可知，本发明得到的甲磺酸伊马替尼多晶型物I，在光照试验和高温试验中(60℃)，外观、有关物质和含量均无较大改变，说明其性质相对稳定；本品在高湿试验中其外观、有关物质和含量均没有明显变化，实验数据表明其吸湿性较小。本品在长期留样观察试验中，没有观察到晶型发生变化。
实验表明本发明的甲磺酸伊马替尼多晶型物I的结晶形态相对稳定。
在本发明的另一种实施方案中，本发明提供了含有上述甲磺酸伊马替尼多晶型物I的药用赋形剂的药用组合物，优选地，该药用组合物含有甲磺酸伊马替尼多晶型物I 1至500mg，特别优选地，含有上述甲磺酸伊马替尼多晶型物I约100、400毫克。根据本领域现有技术的教导，并参考本发明所引用的专利，本发明的药用组合物可制成各种的剂型，并选择适宜的药用赋形剂。例如，根据待治疗疾病和对象，本发明的药用组合物，通过口服、肠胃外(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或灌注、皮下注射或灌注)、吸入喷雾、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给药，优选地，为口服制剂，如口服片剂或口服胶囊剂。
本发明包含甲磺酸伊马替尼多晶型物的药用组合物，视需要还可含其它治疗成分。
本发明的药用组合物可每日一次或多次日剂量而给药的，日剂量约为1-2500毫克/天，更优选为约1-1000毫克/天。
本发明的甲磺酸伊马替尼多晶型物可用于治疗疾病和症状的例子包括但不限于：治疗骨髓增生性疾病、骨髓发育不良综合症、血管生成、癌症、疼痛、黄斑变性、骨髓发育不良综合症、石棉沉滞症、贫血症、神经系统疾病、睡眠不良、皮肤病、肺高血压、免疫缺陷疾病、寄生性疾病、中枢神经系统损伤等疾病。
本发明的有益技术效果体现在：尽管现有技术一专利申请303号公开了甲磺酸伊马替尼α及β晶型物及其制备方法，但是专利申请303号教导的制备甲磺酸伊马替尼的多晶型物的方法并不适于规模化稳定生产的需要。
专利申请303号的制备方法是在20℃～50℃的温度下，将另一种晶形或非晶形的伊马替尼甲磺酸加成盐原料悬浮浸渍于一种适宜的极性溶剂中，或者将甲磺酸伊马替尼的另一种晶型，在25℃～反应混合物的回流温度的合适温度下溶于一种极性溶剂中，然后在20℃～70℃下加入β-晶形作为晶种引发结晶。
1、在专利申请303中提供的α晶型吸湿性强，流动性差的特点，不适合药用。
2、在专利申请303中提供的β晶型时，虽然在理化性质上较好适合药用，但制备方法复杂，需要加入晶种引发。
3、专利申请303提供的方法不能有效的除去杂质，产品纯度低；
总之，现有技术中的甲磺酸伊马替尼多晶型物有着诸如：稳定性差，晶型流动性差，引湿性大等不利于药用的缺点；或者是工艺复杂，操作繁琐，重复性差，产品纯度低等工艺缺陷。
然而，本发明提供了工艺简单，纯度高适合工业化生产的甲磺酸伊马替尼多晶型物及制备方法，克服了现有技术中存在的问题。
本发明对甲磺酸伊马替尼的多晶型物，其结晶条件克服了如上所述的现有方法的不足，采用了更加合理及科学的制备方法：
i)、本发明甲磺酸伊马替尼多晶型物I制备工艺简单，操作简单，质量可控，收率高，工艺平行性及重现性好，适合工艺化生产；
ii)、本发明制备工艺所制得的多晶型物I的溶解度、稳定性、流动性等理化性质特别优异，更适于药用；
iii)、本发明的多晶型I的制备方法可以有效除去杂质，特别是强极性杂质，可得到纯度大于99.9％以上的的甲磺酸伊马替尼；
iv)、经实验证明，本发明的甲磺酸伊马替尼多晶型物I在制成制剂后，其晶型基本上保持不变，晶型的稳定性优秀，且检测制剂中所含的原料药的有关物质没有增长，更适于用作药物。
以上的优点使本发明有益于对产品的质量的显著提高并且更适宜于工业化生产。
附图说明
图1是本发明甲磺酸伊马替尼多晶型物I(方案1)的典型的XRPD图。
图2是本发明甲磺酸伊马替尼多晶型物I(方案1)的IR红外吸收光谱图。
图3是本发明甲磺酸伊马替尼多晶型物I(方案1)的DSC扫描图。
图4是本发明甲磺酸伊马替尼多晶型物I(方案1)的TGA扫描图。
图5是本发明甲磺酸伊马替尼多晶型物I(方案3)的典型的XRPD图。
具体实施方式
实施例1多晶型物I的制备
方案1、
将甲磺酸伊马替尼500.0g加入反应瓶中，加入二甲基甲酰胺2500ml，升温至60℃，搅拌溶解。加入丙酮12.5L，60℃保温养晶2小时。自然降至室温后，冷藏析晶过夜。抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗。滤饼于50℃、-0.095MPa减压干燥，用五氧化二磷助干。得浅黄色固体445.1g。收率：89.0％，纯度99.92％
注：伊马酸：4-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酸
伊马胺：N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-嘧啶胺
对方案1所得产品进行了如下检测：XRPD检测(见图1)；IR检测(见图2)；DSC检测(见图3)；TGA(见图4)。
方案2、
将伊马替尼25.0g加入反应瓶中，加入二甲基甲酰胺120ml，升温至60℃，搅拌溶解，加入甲磺酸5.4g保温反应1小时。加入丙酮600ml保温养晶2小时。自然降至室温后，冷藏析晶过夜。抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗。滤饼于50℃、-0.095MPa减压干燥，用五氧化二磷助干。得浅黄色固体21.08g。收率：84.3％，纯度：99.84％。
方案3、
将甲磺酸伊马替尼20.0g加入反应瓶中，加入二甲基乙酰胺150ml，升温至75℃，搅拌溶解。加入丙酮750ml，60℃保温养晶2小时。自然降至室温后，冷藏析晶过夜。抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗。滤饼于50℃、-0.095MPa减压干燥，用五氧化二磷助干。得浅黄色固体17.2g。收率：86.0％，纯度99.90％
对方案3所得产品进行了如下检测：XRPD检测(见图5)。实施例2甲磺酸伊马替尼片剂的处方及制备工艺：
按下述方法用几种赋形剂将上述甲磺酸伊马替尼多晶型物I制成含100mg的片剂。
| 甲磺酸伊马替尼I(以伊马替尼计) | 100g |
| 微晶纤维素 | 170g |
| 羟丙甲纤维素 | 6g |
| 交联聚维酮 | 20g |
| 微粉硅胶 | 2g |
| 硬脂酸镁 | 2g |
| 压制 | 1000片 |
按处方称取微晶纤维素、羟丙甲纤维素和交联聚维酮，混合均匀，得辅料粉末，备用。按处方称取甲磺酸伊马替尼，与辅料粉末混合均匀，得含药混合粉末。向含药混合粉末加水适量，制湿颗粒，干燥后整粒，加入微粉硅胶和硬脂酸镁，与干颗粒混匀，压成片剂。
同法可以制备含伊马替尼400mg的片剂。
溶出度试验结果显示：上述片剂在5分钟内有效成分溶出度达90％以上。
实施例3甲磺酸伊马替尼胶囊的处方及制备工艺：
按下述方法用几种赋形剂将上述甲磺酸伊马替尼多晶型物I制成含100mg的片剂。
| 甲磺酸伊马替尼I(以伊马替尼计) | 100g |
| 微晶纤维素 | 240g |
| 交联聚维酮 | 50g |
| 微粉硅胶 | 5g |
| 硬脂酸镁 | 5g |
| 填充 | 1000胶囊 |
按处方称取微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，得辅料粉末。按处方称取甲磺酸伊马替尼，与辅料粉末混合均匀，得含药混合粉末。将含药混合粉末填充至00号硬胶囊中制得胶囊剂。
同法可以制备含伊马替尼400mg的胶囊。
晶型在制剂中的稳定性
检测本发明实施例2和3中制备的胶囊及片剂的X-射线衍射图，与本发明实施例1方案1制备的甲磺酸伊马替尼多晶型物I(表中指原料药)的XRPD特征峰进行对比，列表如下：
| 原料药 | 片剂1 | 片剂2 | 胶囊1 | 胶囊2 |
| 2θ | 2θ | 2θ | 2θ | 2θ |
| 4.880 | 4.830 | 4.870 | 4.890 | 4.790 |
| 9.820 | 9.790 | 9.820 | 9.830 | 9.840 |
| 10.420 | 10.400 | 10.430 | 10.430 | 10.440 |
| 14.860 | 14.810 | 14.860 | 14.870 | 14.890 |
| 16.460 | 16.420 | 16.470 | 16.470 | 16.480 |
| 16.820 | 16.780 | 16.830 | 16.820 | 16.850 |
| 17.700 | 17.690 | 17.700 | 17.710 | 17.730 |
| 18.060 | 18.040 | 18.050 | 18.070 | 18.080 |
| 18.560 | 18.550 | 18.540 | 18.570 | 18.600 |
| 19.080 | 19.040 | 19.070 | 19.090 | 19.110 |
| 19.700 | 19.670 | 19.690 | 19.710 | 19.720 |
| 20.420 | 20.400 | 20.400 | 20.430 | 20.450 |
| 21.220 | 21.180 | 21.210 | 21.230 | 21.250 |
| 21.560 | 21.520 | 21.550 | 21.580 | 21.590 |
| 22.600 | 22.570 | 22.590 | 22.630 | 22.620 |
| 23.140 | 23.110 | 23.130 | 23.280 | 23.230 |
| 23.700 | 23.680 | 23.680 | 23.730 | 23.740 |
| 24.860 | 24.840 | 24.850 | 24.880 | 24.880 |
| 26.200 | 26.160 | 26.180 | 26.220 | 26.230 |
| 27.160 | 27.120 | 27.150 | 27.180 | 27.180 |
| 28.520 | 28.500 | 28.520 | 28.540 | 28.530 |
上述对比表中的对比结果数据表明，本发明的甲磺酸伊马尼多晶型物I经制剂工艺制成胶囊或片剂后，其晶型基本保持不变。
此外，检测本发明实施例2和3中制备的胶囊及片剂的有关物质，与本发明实施例1方法方案1制备的甲磺酸伊马替尼多晶型物I的有关物质进行对比，列表如下：
上述对比表中的对比结果数据表明，本发明的甲磺酸伊马替尼多晶型物I经制剂工艺制成胶囊或片剂后，甲磺酸伊马替尼多晶型物I晶型稳定，该晶型的有关物质无明显的变化。
Claims (10)
1.一种甲磺酸伊马替尼的多晶型物I，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在17.7±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、19.1±0.2、19.7±0.2和20.4±0.2有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的多晶型物I，其中，其X-射线衍射图，以度表示的2θ还在4.9±0.2、9.8±0.2、10.4±0.2、14.9±0.2、16.5±0.2、16.8±0.2、17.7±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、19.1±0.2、19.7±0.2、20.4±0.2、21.2±0.2、21.6±0.2、22.6±0.2、23.1±0.2、23.7±0.2、24.9±0.2、26.2±0.2、27.2±0.2、28.5±0.2有一个或多个衍射峰。
3.根据权利要求1或2所述的多晶型物I，其DSC扫描约在205℃至230℃有吸热转变。
4.根据权利要求3所述的多晶型物I，其DSC扫描在在210℃至225℃有吸热转变。
5.根据权利要求1或2所述的多晶型物I，用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约3432.73cm-1、3259.87cm-1、3009.25cm-1、2836.91cm-1、2782.53cm-1、2704.84cm-1、2618.90cm-1、2491.41cm-1、1660.02cm-1、1577.17cm-1、1552.91cm-1、1528.93cm-1、1475.00cm-1、1449.19cm-1、1418.95cm-1、1374.05cm-1、1355.61cm-1、1322.20cm-1、1309.87cm-1、1292.05cm-1、1222.42cm-1、1160.68cm-1、1038.68cm-1、982.34cm-1、912.18cm-1、889.04cm-1、869.28cm-1、807.78cm-1、772.62cm-1、750.10cm-1、713.12cm-1、646.59cm-1、555.21cm-1、535.76cm-1、524.61cm-1处有吸收峰。
6.权利要求1至5中任一权利要求所述多晶型物I的制备方法，包括如下步骤：
(1)将甲磺酸伊马替尼加入二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中，在搅拌下溶解或在搅拌下升温至溶解。
(2)滴加二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺与甲磺酸伊马替尼不溶或微溶的有机溶媒混合液；
(3)保温析晶1-10小时；
(4)搅拌下降温使析晶完全；
(5)过滤收集固体；
(6)收集得到的固体减压下干燥。
7.权利要求1至5中任一权利要求所述多晶型物I的制备方法，包括如下步骤：
(1)将伊马替尼加入二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中，在搅拌下溶解或在搅拌下升温至溶解。
(2)加入甲磺酸，保温反应；
(3)滴加二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺与甲磺酸伊马替尼不溶或微溶的有机溶媒混合液；
(3)保温养晶1～10小时；
(4)搅拌下降温使析晶完全；
(5)过滤收集固体，用所述有机溶媒淋洗；
(6)收集得到的固体减压下干燥。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其中，所述的有机溶媒选自丙酮、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、甲乙酮、甲基异丁酮、乙酸乙酯、或甲酸丙酯。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，所述的有机溶媒选自丙酮。
10.一种包含权利要求1至5中任一权利要求所述甲磺酸伊马替尼多晶型物I的药物组合物。
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- 2011-01-30 CN CN 201110032923 patent/CN102070605B/zh active Active
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