CN101172966A - 一种阿立哌唑微晶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学领域，具体涉及一种阿立哌唑(aripiprazole)微晶的制备方法，包括将阿立派唑粗品与乙醇或乙醇和非醇类溶剂的混合溶剂混合，加热回流至阿立哌唑完全溶解，加入低温水，迅速降温析出结晶物，过滤，在30～130℃下，减压干燥1～20小时即得。所得的晶型的粒径范围为100～10μm，平均粒径为35μm或更小。本方法所得的微晶适合制备口服固体制剂如片剂，以改善其生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于化学领域，具体涉及一种阿立哌唑(aripiprazole)微晶的制备方法
背景技术
阿立哌唑，化学名为7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3，4-二氢喹诺酮或7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3，4-2(1H)-喹诺酮，是一种用于治疗精神分裂症的非典型的精神病药。
阿立哌唑是一种难溶药物，将其做成口服制剂如片剂或其它包括快速熔化配方的固体制剂时需要小粒径，将阿立哌唑结晶的粒径控制在微米级范围(1～100um)，以提高其活性生物利用度。制备微米级结晶的方法有物理研磨、快速结晶等方法。
CN1463191A公开了一种平均粒径在50um的B型晶和A型晶，是采用物理研磨方法制备而得，即通过喷雾研磨阿立哌唑的水合物A晶得到平均粒径为50um的微晶，再干燥制备B型晶。该方法的缺点就是工艺复杂，需要特殊的研磨设备，工业化成本高，且易转晶。CN1772738A也公开了一种采用的快速结晶方法而制备，将阿立哌唑粗品回流溶于无水乙醇，将所得溶液马上移入冰水浴中，搅拌结晶，干燥制备a型晶。该方法显著的缺点就是制备的晶体粒径过大，仍需要经研磨才能达到良好的生物利用度。因此，仍需寻找一种更经济更简单的结晶方法获得良好生物利用度的微晶。
发明内容
本发明的第一目的提供了一种工艺简单、无需研磨就可制备阿立哌唑微晶的方法。这里所说的微晶是指晶型大小的粒径小于100μm，平均粒径为35μm或更小。本发明人在实验中发现，在阿立哌唑快速结晶的同时向溶液中加入低温水，可以使溶质以更快的速度、更小的粒径结晶出来。
本发明所提供的阿立哌唑微晶的方法，其过程包括：
a.阿立哌唑粗品与乙醇或乙醇和其他非醇类溶剂形成的混合溶剂混合，加热溶解；
b.高速搅拌状态下，加低温水，以迅速降温的方式析出结晶物；
c.过滤，结晶物在30～130℃下，减压干燥1～20小时即得，或在40～140℃，沸腾床干燥1～10小时即得。
步骤b中，所说的低温水的温度为1～10℃；步骤c中的干燥可以为静态干燥方式干燥，如减压干燥方式，干燥温度优选80℃，干燥时间优选10小时；也可以为动态干燥方式干燥，如沸腾床干燥，干燥温度优选85℃，干燥时间优选1小时。
本发明所得到的微晶，其粉末X-衍射图谱(cuKα源，α＝1.54056
)2θ在以下值左右有特征峰：11.1，14.4，16.6，19.5，20.4和22.1；其差示热量扫描约在140.2℃处有吸热峰(升温速率：10℃/min)；其粒度范围小于100μm，优选小于50μm，或粒径小于或等于50μm的微晶占94％以上；其平均粒度为35μm或更小。
本发明所提供的微晶制备方法优点在于工艺简单、设备无特殊要求、晶体粒径小、工艺重现性好。只需通过乙醇或乙醇和其他非醇类溶剂形成的混合溶剂溶解阿立哌唑，高速搅拌状态下，加低温水重结晶阿立哌唑，低温水温度为1～10℃，过滤，可以静态干燥方式，于30～130℃下，减压干燥1～20小时即可获得，至于干燥温度，优选80℃，干燥时间，优选10小时，也可以选择动态干燥方式干燥。
阿立哌唑粗品的制备可采用申请号为CN03135380.8的中国专利描述的制备方法制得，用该专利描述的方法制得的阿立哌唑粗品为一无定形粉末状物质。将该无定形粉末状的阿立哌唑粗品以乙醇或乙醇和其他非醇类溶剂形成的混合溶剂高速搅拌状态下，加低温水重结晶阿立哌唑，过滤，干燥即可获得阿立哌唑微晶。
制备阿立哌唑微晶的方法，所用结晶溶剂可以是乙醇，也可以是乙醇与另一非醇类有机溶剂形成均相体系的混合溶剂。所说的能与乙醇混溶的非醇类溶剂包括乙酸乙酯、水等，优选水，这些溶剂与乙醇的体积比为1∶1～20，优选1∶4。低温水的温度为1～10℃，优选1～3℃，低温水的加入量与初始溶剂量的体积比为1∶2～9，优选1∶7。
制备阿立哌唑微晶的方法，所说的结晶方法是将阿立哌唑于乙醇中，完全溶解后，在高速搅拌状态下，加低温水迅速析晶方式从溶剂中析晶获得；也可以是将阿立哌唑于乙醇和其他非醇类溶剂形成的混合溶剂中，完全溶解后，在高速搅拌状态下，加低温水迅速析晶方式从溶剂中析晶获得。
制备阿立哌唑微晶的方法，阿立哌唑粗品与结晶溶剂(乙醇或乙醇和其他非醇类溶剂形成的混合溶剂)的投料比为1∶7～50(g/ml)，优选1∶12。
制备阿立哌唑微晶的方法，溶解条件可以是在乙醇或混合溶剂的回流温度下完全溶解，也可以在其他温度下不回流完全溶解，线速度为300～2000米/分钟高速搅拌状态下，优选500米/分钟；加低温水到溶液中，以冰水混和物快速降温10～30min，优选15min；结晶，经过滤、干燥后获得。
制备阿立哌唑微晶的方法，所说的减压干燥条件是恒温干燥。干燥温度是30～130℃，优选80；减压时的真空条件可以是450mmHg～76mmHg，优选150mmHg；干燥时间是1～20小时，优选10小时；所说的沸腾床干燥条件是指：干燥温度是40～140℃，优选85℃，干燥时间是1～10小时，优选1小时。
阿立哌唑微晶稳定性研究
将本发明获得的阿立哌唑微晶于室温留样，稳定性考察1年后，经粉末X-衍射图谱、差示热量扫描和热重等分析测试方法验证本晶型稳定。
将本发明获得的阿立哌唑微晶于60℃考察一月，40℃考察半年，60℃、相对湿度100％的环境下放置24小时，其水份增加小于0.1％。将考察后的样品经粉末X-衍射图谱、差示热量扫描和热重等分析测试方法验证本晶型稳定。
附图说明
图1是在25℃测定的阿立哌唑微晶的粉末X-衍射图谱
图2是在25℃测定的阿立哌唑微晶的粒径图谱
图3是在25℃测定的阿立哌唑微晶的差示热量扫描及热重图
具体实施例
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
阿立哌唑微晶的制备
实施例1
将20g阿立哌唑和240ml乙醇加入带回流冷凝器的三口反应瓶中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热，调线速度到500米/分钟，同时加入1℃的低温水37ml，以冰水混合物迅速降温30min，抽滤，洗涤，将所获得结晶于80℃干燥器中，减压干燥10小时获得粉状阿立哌唑结晶19.2g，收率96％，mp：138.5～139.4℃，测定其粉末X-衍射图谱，结果见图1。测定其差示热量扫描及热重图，结果见图3
阿立哌唑微晶粒径的测定：取本实施例得到的结晶适量，以水为分散剂，用Mastersizer 2000激光粒度仪进行测定，体积平均粒径26.456um，d(0.9)＝46.276，d(0.5)＝23.758，d(0.1)＝9.431。
微晶粒径范围见表1
表1粒径及体积比
| 粒度(um) | 0.367 | 0.412 | 0.512 | 0.578 | 0.796 | 0.847 | 0.996 | 1.000 | 1.332 |
| 体积超出％ | 100.00 | 99.99 | 99.79 | 99.29 | 98.69 | 98.39 | 98.04 | 97.96 | 97.49 |
| 粒度(um) | 1.556 | 1.989 | 2.345 | 2.750 | 2.795 | 3.832 | 3.986 | 4.763 | 5.000 |
| 体积超出％ | 97.38 | 97.28 | 96.95 | 96.78 | 96.45 | 95.92 | 95.55 | 94.93 | 94.82 |
| 粒度(um) | 5.783 | 7.386 | 8.793 | 9.968 | 10.000 | 12.470 | 14.241 | 15.000 | 17.803 |
| 体积超出％ | 94.12 | 93.14 | 91.83 | 88.96 | 88.75 | 82.99 | 78.24 | 75.96 | 67.74 |
| 粒度(um) | 20.000 | 21.976 | 25.956 | 31.760 | 35.967 | 40.000 | 47.140 | 50.000 | 55.175 |
| 体积超出％ | 60.43 | 56.48 | 42.66 | 30.97 | 29.45 | 14.98 | 9.88 | 6.45 | 3.74 |
| 粒度(um) | 61.786 | 65.783 | 94.327 | ||||||
| 体积超出％ | 2.48 | 0.94 | 0.00 |
实施例2
将20g阿立哌唑和190ml乙醇及50ml水加入带回流冷凝器的三口反应瓶中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热，调线速度到500米/分钟，同时加入1℃的低温水37ml，以冰水混合物迅速降温30min，抽滤，洗涤，将所获得结晶于90℃干燥器中，减压干燥11小时获得粉状阿立哌唑结晶19.4g，收率97％，mp：138.4～139.1℃。按实施例1的方法测定其粒径，：体积平均粒径体积平均粒径24.991um，d(0.9)＝44.377，d(0.5)＝22.868，d(0.1)＝8.901，其粒径图谱见图2。
微晶粒径范围见表2。
表2粒径及体积比
| 粒度(um) | 0.313 | 0.379 | 0.459 | 0.556 | 0.673 | 0.815 | 0.987 | 1.000 | 1.195 |
| 体积超出％ | 100.00 | 99.94 | 99.62 | 99.13 | 98.58 | 98.06 | 97.64 | 97.62 | 97.36 |
| 粒度(um) | 1.447 | 1.752 | 2.121 | 2.500 | 2.569 | 3.110 | 3.766 | 4.560 | 5.000 |
| 体积超出％ | 97.18 | 97.02 | 96.77 | 96.46 | 96.40 | 95.90 | 95.29 | 94.62 | 94.26 |
| 粒度(um) | 5.522 | 6.686 | 8.096 | 9.803 | 10.000 | 11.870 | 14.373 | 15.000 | 17.403 |
| 体积超出％ | 93.84 | 92.81 | 91.19 | 88.42 | 88.05 | 83.87 | 76.94 | 75.03 | 67.39 |
| 粒度(um) | 20.000 | 21.073 | 25.516 | 30.600 | 30.897 | 40.000 | 45.300 | 50.000 | 54.852 |
| 体积超出％ | 58.96 | 55.54 | 42.37 | 29.95 | 29.32 | 14.51 | 9.22 | 5.96 | 3.65 |
| 粒度(um) | 63.000 | 66.417 | 97.380 | ||||||
| 体积超出％ | 1.38 | 0.84 | 0.00 |
实施例3
将20g阿立哌唑和190ml乙醇及50ml乙酸乙酯加入带回流冷凝器的三口反应瓶中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热，调线速度到500米/分钟，同时加入1℃的低温水37ml，以冰水混合物迅速降温30min，抽滤，洗涤，将所获得结晶于85℃沸腾床中，沸腾干燥1小时获得粉状阿立哌唑结晶19.1，收率95.5％，mp：138.4～139.4℃，。按实施例1的方法测定其粒径：体积平均粒径25.827um，d(0.9)＝45.128，d(0.5)＝23.156，d(0.1)＝9.253
微晶粒径范围见表3。
表3粒径及体积比
| 粒度(um) | 0.325 | 0.398 | 0.478 | 0.565 | 0.687 | 0.826 | 0.998 | 1.000 | 1.295 |
| 体积超出％ | 100.00 | 99.95 | 99.78 | 99.21 | 98.63 | 98.32 | 97.92 | 97.81 | 97.45 |
| 粒度(um) | 1.457 | 1.867 | 2.321 | 2.640 | 2.769 | 3.410 | 3.966 | 4.661 | 5.000 |
| 体积超出％ | 97.32 | 97.21 | 96.87 | 96.66 | 96.40 | 95.95 | 95.39 | 94.82 | 94.46 |
| 粒度(um) | 5.622 | 6.786 | 8.194 | 9.923 | 10.000 | 11.970 | 14.478 | 15.000 | 17.603 |
| 体积超出％ | 93.89 | 92.89 | 91.25 | 88.46 | 88.25 | 83.93 | 77.99 | 75.43 | 67.47 |
| 粒度(um) | 20.000 | 21.273 | 25.716 | 30.800 | 35.997 | 40.000 | 45.450 | 50.000 | 54.965 |
| 体积超出％ | 59.88 | 55.66 | 42.43 | 29.97 | 29.11 | 14.63 | 9.33 | 5.86 | 3.69 |
| 粒度(um) | 62.000 | 65.132 | 90.980 | ||||||
| 体积超出％ | 1.48 | 0.89 | 0.00 |
Claims (10)
1.一种阿立哌唑的微晶型的制备方法，其过程包括：
a.阿立哌唑与乙醇或乙醇和其他非醇类溶剂形成的混合溶剂混合，加热，至完全溶解；
b.在高速搅拌状态下，加入低温水，迅速降温的方式析出结晶物；
c.过滤，结晶物于30～130℃下，减压干燥1～20小时即得，或在40～140℃下沸腾床干燥1～10小时即得。
2.如权利要求1所述的方法，步骤a中所说的加热是指加热回流。
3.如权利要求1所述的方法，步骤b中所说的高速搅拌是指线速度为300～2000米/分钟。
4.如权利要求3所述的方法，所说的搅拌的线速度为500米/分钟。
5.如权利要求1所述的方法，步骤b中所说的低温水，其温度为1～10℃。
6.如权利要求1所述的方法，步骤b中所说的迅速降温还包括用冰块降温。
7.如权利要求1所述的方法，步骤c中所说的干燥温度为80℃；减压时的真空条件是450mmHg～76mmHg；干燥时间为10小时。
8.如权利要求7所述的方法，所说的减压时的真空条件为150mmHg。
9.如权利要求1所述的方法，所得到的微晶的粒径范围小于100μm。
10.如权利要求1所述的方法，所得到的微晶的平均粒径为35μm或更小。
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