CN102846616B - 一种阿立哌唑制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种阿立哌唑制剂，其包括阿立哌唑和/或其药学上可接受的盐以及辅料，所述的辅料包括抗氧剂。所述的抗氧剂较佳地选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫脲、硫代硫酸钠、L-半胱氨酸、维生素C钠、枸橼酸、枸橼酸钠、酒石酸、酒石酸钠、苹果酸、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯中的一种或多种；所述抗氧剂的含量为所述阿立哌唑和/或其药学上可接受的盐质量的0.1～10％。本发明还公开了所述阿立哌唑制剂的制备方法。本发明的阿立哌唑制剂中有关物质的量能够显著降低，溶出特性和稳定性好，生物利用度高，个体差异小。本发明的制备方法操作简便、成本低，无需特殊设备，易应用于工业化生产。

Description

一种阿立哌唑制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种阿立哌唑制剂及其制备方法。

背景技术

阿立哌唑化学名7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1氢)-喹啉酮，属于喹啉酮衍生物，于2002年11月获美国FDA批准上市，用于治疗精神分裂症。

阿立哌唑已知存在I型晶和II晶等多种晶型，目前上市的阿立哌唑制剂产品是采用I型晶。现有常规方法制备I型晶无法获得细微颗粒，一般颗粒的粒径较大(平均体积粒径D[4，3]大于80微米或大于100微米)，使用较大粒径的I型晶制备药物时，体外溶出度45分钟低于70％，生物利用度较低。现有技术的I型晶粗晶，若采用机械粉碎的方法进行处理，I型晶有部分会转变为其它晶型。使用特定方法制得的阿立哌唑I型微晶，才能在实现微晶化时保持晶型稳定性。已有文献报道非机械处理减小阿立哌唑粒径的方法，如中国专利申请(公开号：CN1871007)公开了一种利用撞击喷射结晶法制备平均粒度小于100微米的无菌散粒阿立哌唑的方法。中国专利申请(公开号：CN101172966A)公开了一种制备阿立哌唑I型晶微晶的方法，阿立哌唑粗晶与约10倍量的乙醇加热至回流溶解，在搅拌条件下加入低温水和迅速降温，析出的结晶再抽滤洗涤后干燥。另外，还有一种制备阿立哌唑I型微晶的酸碱溶析法：将阿立哌唑粗晶溶解于含酸化剂的酸性溶液中，得含药酸性溶液，加入碱化剂之后再加入水，然后分离析出的阿立哌唑I型微晶。

在使用阿立哌唑粗晶或微晶制备阿立哌唑固体制剂时，用湿法制备所得的阿立哌唑固体制剂稳定性不够理想，容易产生杂质(有关物质)。

因此，针对阿立哌唑药物制剂，亟待寻求一种既可克服现有制备方法稳定性不够理想的缺陷，又能保证各种性能优良的阿立哌唑制剂的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的阿立哌唑制剂稳定性不够理想的缺陷，而提供一种具有优异的溶出特性、稳定性、更低的有关物质含量的阿立哌唑制剂及其制备方法。二丁基羟基甲苯

本发明提供了一种阿立哌唑制剂，其包括阿立哌唑和/或其药学上可接受的盐以及辅料，所述的辅料包括抗氧剂。

其中，所述抗氧剂的含量较佳地为所述阿立哌唑和/或其药学上可接受的盐质量的0.1～10％，较佳地为0.5～5％。

其中，所述的抗氧剂较佳地选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫脲、硫代硫酸钠、L-半胱氨酸、维生素C钠、水溶性有机弱酸、该水溶性有机弱酸的共轭碱、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸棕榈酸酯和没食子酸丙酯等中的一种或多种。所述的水溶性有机弱酸较佳地为枸橼酸、酒石酸和苹果酸中的一种或多种。所述的水溶性有机弱酸的共轭碱较佳地为枸橼酸钠和/或酒石酸钠。

所述的抗氧剂较佳地为亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠或硫代硫酸钠与所述水溶性有机弱酸，或与所述水溶性有机弱酸和该水溶性有机弱酸的共轭碱的组合，所述组合在水中的pH值较佳地为3～7，更佳地为3.5～5.5。所述组合形成缓冲体系，能够进一步提高制剂稳定性。所述的组合优选亚硫酸钠与所述水溶性有机弱酸的组合，或亚硫酸氢钠、所述水溶性有机弱酸和该水溶性有机弱酸的共轭碱的组合，特别优选亚硫酸钠与枸橼酸的组合，或亚硫酸氢钠、枸橼酸和枸橼酸钠的组合。在亚硫酸钠与枸橼酸的组合中，亚硫酸钠与枸橼酸一水合物的质量比优选为1∶2～1∶0.1，更优选为1∶1.5～1∶0.5。在亚硫酸氢钠、枸橼酸和枸橼酸钠的组合中，亚硫酸氢钠，与枸橼酸一水合物和枸橼酸钠二水合物形成的缓冲对的质量比优选为1∶1.5～1∶0.1，更优选为1∶1～1∶0.3，缓冲对中枸橼酸一水合物与枸橼酸钠二水合物的质量比优选为1∶9～1∶0.1，更优选为1∶5～1∶0.3。本发明中，可采用枸橼酸和枸橼酸钠代替上述的枸橼酸一水合物和枸橼酸钠二水合物，枸橼酸和枸橼酸钠的用量可根据本领域常规方法进行换算。

其中，所述的阿立哌唑药学上可接受的盐可为本领域中各种常规的阿立哌唑盐，如盐酸阿立哌唑。

其中，所述的阿立哌唑和/或其药学上可接受的盐的含量一般为所述阿立哌唑制剂质量的1％～30％，较佳地为4％～20％。

其中，所述的阿立哌唑为本领域常规的各种粒径的阿立哌唑，如大于100μm或100μm以下，较佳地为50μm以下的阿立哌唑，如平均粒径为20～50um或小于20μm的阿立哌唑I型微晶，更佳地为小于20μm的阿立哌唑I型微晶。所述的阿立哌唑可根据本领域常规的阿立哌唑制备方法制得，本发明中优选由下述方案中的任一种制得：

方案一，根据中国专利申请，公开号：CN101172966A记载的制备方法制得，具体操作包括下述步骤：

(a)阿立哌唑粗品与结晶溶剂混合，加热溶解阿立哌唑粗品；所述的结晶溶剂为乙醇，或乙醇和其他非醇类溶剂形成的混合溶剂；

(b)在搅拌状态下加入温度为0～10℃的低温水，以迅速降温的方式析出结晶物；

(c)过滤后干燥，即得阿立哌唑I型微晶；该微晶的平均粒径一般为20～50μm；

在本发明一较佳的实施方式中，方案一根据下述步骤进行：将阿立哌唑粗晶与乙醇混合，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑粗品完全溶解后停止加热，在搅拌状态下加入0～4℃的低温水，以冰水混合物迅速降温，析出结晶物后抽滤，洗涤，并干燥，即可；所述搅拌的搅拌器线速度为500米/分钟；

方案二，其包括下述步骤：(1)将阿立哌唑溶解于含盐酸的乙醇水溶液中，得含药酸性溶液；(2)在搅拌条件下加入碱化剂；(3)在搅拌条件下加入水，分离析出的阿立哌唑I型微晶，即可；该微晶的平均粒径可为50μm以下，甚至能够小于20μm；步骤(2)和(3)中，所述的搅拌条件的速度以使体系混合均匀为准，所述搅拌的搅拌器线速度150～500米/分钟，较佳地为150～300米/分钟。

步骤(1)中，所述的阿立哌唑可为现有方法制得的各种晶型的阿立哌唑，如阿立哌唑I型或II型粗晶(或微晶)等也可以是无定型的阿立哌唑。

步骤(1)中，盐酸与阿立哌唑的摩尔比值一般为0.8～1.2，较佳地为0.9～1.1，更佳地为0.95～1.05。

步骤(1)中，所述乙醇水溶液中乙醇的浓度较佳地为质量百分比40％以上，更佳地为80％以上，更佳地为90％以上。所述的含盐酸的乙醇水溶液中乙醇水溶液的用量以至少能使原料阿立哌唑能完全溶解于含酸化剂的乙醇水溶液中为准，一般为阿立哌唑质量的2倍以上，较佳地为3～5倍。

本发明中，在加入碱化剂之前还可添加一些其他辅料，如表面活性剂、增溶剂和水溶性载体中的一种或多种，然后将所得的含药酸性溶液或所述含药酸性溶液与上述辅料的混合物进行后续步骤，即与碱化剂混合。这些辅料可在制备含药酸性溶液时添加也可在制得含药酸性溶液后添加，添加顺序与这些辅料和所述含药酸性溶液的互溶性有关，凡是能够与含药酸性溶液互溶的辅料，即能够使含药酸性溶液保持溶液状态而不形成悬浊液或粘稠液的辅料既可在制备含药酸性溶液时添加也可在制得含药酸性溶液后添加，对于不能与含药酸性溶液互溶的辅料，即添加后会使含药酸性溶液从溶液状态变成悬浊液或粘稠液的辅料通常需在制得含药酸性溶液后添加。一般而言，所述表面活性剂和/或增溶剂既可在含药酸性溶液制备时，也可在制得所述含药酸性溶液后添加；所述水溶性载体需在制得含药酸性溶液后添加，除了能溶于含药酸性溶液的水溶性载体(如聚乙二醇和羟丙基β环糊精)以外。若在制备含药酸性溶液时添加所述水溶性载体，所述水溶性载体的量需控制在能保证阿立哌唑完全溶解于所述含盐酸的乙醇水溶液中的量以下，此时加入所述量的水溶性载体后还可以再向该溶液中加入水溶性载体，当加入量较大时，所得含药酸性溶液与辅料的混合物可能为悬浊液或粘稠液形式。本发明中优选加入的表面活性剂和/或增溶剂选自聚维酮、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐温80和硬脂酸聚烃氧40酯中的一种或多种，更佳地为聚维酮、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆和吐温80中的一种或多种。本发明中优选加入的水溶性载体是乳糖、甘露醇、蔗糖、聚乙二醇(优选聚乙二醇400-8000)、羟丙基β环糊精、β环糊精和麦芽糖醇中的一种或多种，更佳地为乳糖、甘露醇、聚乙二醇6000、羟丙基β环糊精和蔗糖中的一种或多种。所述的表面活性剂和/或增溶剂的加入量较佳地为阿立哌唑和/或其药学上可接受的盐质量的0.01～2倍，更佳地为0.8～1.2倍。所述的水溶性载体的加入量较佳地为阿立哌唑和/或其药学上可接受的盐质量的1～10倍，更佳地为4～6倍。按上述操作加入表面活性剂和/或增溶剂，可增加阿立哌唑在酸性溶液中的溶解度，减少溶剂用量，利于后续制粒步骤的操作。更值得一提的是，按上述操作加入表面活性剂、增溶剂和水溶性载体中的一种或多种，尤其是水溶性载体可使所得阿立哌唑制剂的溶出特性更佳。

步骤(1)中，较佳地，在制备含药酸性液时，还可以通过加热(如采用热水浴的方式)，适当升高温度，以利于原料阿立哌唑的溶解，一般可升温至30℃～70℃，较佳地为40～60℃。

步骤(2)中，所述的碱化剂是指能使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性相对于含药酸性液的酸性降低的试剂，例如无机强碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)，弱酸强碱盐(如碳酸钠)。所述的碱化剂可为单一的碱化剂，也可为两种以上成分组成的复合碱化剂，最优选氢氧化钠和/或碳酸钠。根据本领域常识，所述的碱化剂都应为药学上可接受的，且与阿立哌唑相配伍的试剂。所述的碱化剂的量为至少能使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性相对于含药酸性液的酸性降低的量。当所述碱化剂为氢氧化钠时，氢氧化钠与盐酸的摩尔比较佳地为0.95～1.2，更佳地为0.99～1.1；当所述碱化剂为碳酸钠时，碳酸钠与盐酸的摩尔比较佳地为0.95～1.2，更佳地为0.99～1.1；当所述碱化剂为氢氧化钠和碳酸钠时，氢氧化钠和碳酸钠的摩尔数之和与盐酸的摩尔比较佳地为0.95～1.2，更佳地为0.99～1.1。

为了防止所述碱化剂加入体系后导致体系的pH值瞬间剧烈提高，所述的碱化剂较佳地以水溶液的形式加入，尤其当所述碱化剂为氢氧化钠时。所述碱化剂的水溶液中碱化剂的浓度较佳地为5～20wt％。加入所述含碱化剂的水溶液的方式可为一次加入，也可分两次以上加入，加入的速度可为直接倒入或滴加。本发明优选采用一次滴加的方式，滴加的速度较佳地为0.5～2分钟内滴加完。加入碱化剂后，较佳地搅拌2～5分钟后再在搅拌下加入水。

步骤(3)中，所述加入水的用量无特殊要求，一般为含药酸性溶液质量的2倍以上，较佳地为3～10倍，更佳地为3～5倍。加完水后，较佳地再搅拌2～5分钟后，再分离析出的阿立哌唑I型微晶。

步骤(3)中，所述的分离析出的阿立哌唑I型微晶可按本领域常规方法进行分离，一般为过滤、洗涤并干燥。所述的干燥可采用本领域常规方法，如常压干燥或减压干燥等。

本发明中，所述的制剂可为本领域中各种常规的制剂，如颗粒剂、片剂或胶囊剂。

其中，所述的辅料除包括上述的抗氧剂外，根据具体剂型，还可包括药学上可接受的适用于阿立哌唑制剂的其他各种辅料，当所述制剂为颗粒剂时，所述的辅料包括填充剂；当所述制剂为片剂或胶囊剂时，所述的辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。

其中，所述填充剂可为阿立哌唑制剂领域中常规使用的填充剂，较佳地为乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉和甘露醇中的一种或多种。所述的填充剂的含量一般为所述制剂质量的60～95％，较佳地为75～90％。

其中，所述崩解剂可为阿立哌唑制剂领域中常规使用的崩解剂，较佳地为羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲纤维素钠中的一种或多种。所述的崩解剂的含量一般为所述制剂质量的0.5～10％，较佳地为1～8％。

其中，所述润滑剂可为阿立哌唑制剂领域中常规使用的填充剂，较佳地为胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和硬脂酸镁中的一种或多种。所述的润滑剂的含量一般为所述制剂质量的0.5～5％，较佳地为0.5～3％，更佳地为0.5～1％。

其中，当所述制剂为片剂或胶囊剂时，所述辅料中还可包括粘合剂。所述粘合剂可为阿立哌唑制剂领域中常规使用的粘合剂，较佳地为聚维酮、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、甲基纤维素和淀粉的一种或多种。所述粘合剂的含量一般为所述制剂质量的5％以下，较佳地为0.5～2.5％。

本发明中，所述阿立哌唑制剂中还可根据需要，包括其他药物活性成分，其他药物活性成分可根据本领域常规方法进行选择，只要其不与阿立哌唑产生拮抗作用即可。

本发明中还提供了一种所述的阿立哌唑制剂的制备方法，其可根据本领域常规方法按具体的剂型进行，其包括下述步骤：将所述阿立哌唑和/或药学上可接受的盐与所述辅料根据常规方法制成制剂，所述辅料包括抗氧剂；所述的药学上可接受的盐、抗氧剂以及除抗氧剂以外的其他辅料的种类及用量皆同前所述。

在本发明一较佳的实施方式中，所述的阿立哌唑制剂的制备方法的具体操作为：(1)根据上述方案一或方案二的方法制备所述阿立哌唑；(2)将所述阿立哌唑与所述辅料按湿法制备阿立哌唑颗粒剂、片剂或胶囊剂。

根据本领域常规方法，为了使所述粘合剂起到粘合的作用，通常将其配置成溶液后与其他辅料以及阿立哌唑和/或其药学上可接受的盐混合，所述溶液的溶剂可为水和/或乙醇，优选乙醇水溶液。所述乙醇水溶液中乙醇的浓度可任意选择。湿法制粒时制粒液的用量以能够进行湿法制粒为准，一般为制剂干物质质量的5～100％，较佳地为15～50％。

其中，所述的湿法按药学领域常规湿法(如湿法挤压制粒、湿法快速搅拌制粒和流化喷雾制粒等)进行操作，一般为经湿法制粒后，可制得颗粒剂、或装胶囊制得胶囊剂或经压片制得片剂。

本发明中，上述各优选条件可在符合本领域常识的基础上任意组合，即可得本发明各较佳实例。

本发明中，所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：

(1)本发明的阿立哌唑制剂中有关物质的量能够显著降低。(2)本发明的制备方法得到的阿立哌唑固体制剂溶出特性和稳定性好，生物利用度高，个体差异小。(3)本发明的制备方法操作简便、成本低，无需特殊设备，易应用于工业化生产。

附图说明

图1为采用方案一制得的阿立哌唑微晶的X射线衍射谱。

图2为采用方案二制备1制得的阿立哌唑微晶的X射线衍射谱。

图3为采用方案二制备2制得的阿立哌唑微晶的X射线衍射谱。

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。

不同比例亚硫酸钠、枸橼酸一水物在水液中的pH值(20.7g水)

亚硫酸钠(g)	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.2
								枸橼酸一水物(g)	0.1	0.15	0.2	0.25	0.28	0.3	0.3
亚硫酸钠/枸橼酸摩尔比	5.0	3.3	2.5	2.0	1.8	1.7	1.1
								pH值	6.63	5.87	5.13	4.79	4.53	4.23	3.78

不同比例亚硫酸氢钠、枸橼酸一水物、枸橼酸钠二水物在水液中的pH值(20.7g水)

下述实施例中优选使用采用下述方法制得的阿立哌唑微晶：

方案一：按中国专利申请公开号：CN101172966A制备

将20g阿立哌唑粗晶和240ml乙醇加入带回流冷凝器的三口反应瓶中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热，调搅拌器线速度到500米/分钟，同时加入1℃的低温水77ml，以冰水混合物在反应瓶外迅速降温30min，抽滤，洗涤，将所获得结晶于80℃干燥器中，减压干燥10小时获得9.5克粉状阿立哌唑微晶a，粒径D[4，3]为32.85μm。该微晶a的粉末X射线衍射图谱(d-Spacing＝Cu/k-alpha1)见附图1。X射线衍射谱在2θ＝11.05°、16.62°、19.38°、20.39°、22.08°、24.92°和26.64°处有特征峰，其粉末X射线衍射谱特征峰与对照谱相同，说明制得的阿立哌唑微晶为I型晶。

方案二：

阿立哌唑I型微晶制备1(按酸碱溶析法制备)：

室温下，10克阿立哌唑溶解于盐酸乙醇水溶液(由36％盐酸2.5克，无水乙醇28.5克制得，盐酸与阿立哌唑摩尔比1.11，乙醇水溶液的质量是阿立哌唑的3倍)得41克含药酸性液，边搅拌(搅拌线速度160米/分)边在1分钟内滴加10％氢氧化钠水溶液9.9克(氢氧化钠与盐酸摩尔比1.00)，搅拌5分钟后加入150克水(含药酸性溶液质量的3.66倍)再搅拌5分钟，析出结晶抽滤，再分别用20克水洗涤2次和分别抽滤，结晶减压70℃干燥6小时后得到9.5克阿立哌唑微晶b，粒径D[4，3]为14.17μm。粉末X射线衍射图谱(d-Spacing＝Cu/k-alpha1)见说明书附图2。X射线衍射谱在2θ＝11.07°、16.63°、19.38°、20.40°、22.10°、22.62°和24.92°处有特征峰。粉末X射线衍射谱特征峰与对照谱相同，说明制得的阿立哌唑微晶为I型晶。

阿立哌唑I型微晶制备2(按酸碱溶析法制备)：

室温下，10克阿立哌唑和10克聚维酮K-30溶解于盐酸乙醇水溶液(由36％盐酸2.4克，无水乙醇30克制得，盐酸与阿立哌唑摩尔比1.08，乙醇水溶液的质量是阿立哌唑的3.24倍)得含药酸性液52.4克，边搅拌边加入甘露醇50克，边搅拌(搅拌线速度300米/分)边慢速(1分钟)滴加10％氢氧化钠水溶液9.7克(氢氧化钠与盐酸摩尔比1.02)，搅拌5分钟后加入150克水(含药酸性溶液质量的2.86倍)再搅拌5分钟，进行结晶抽滤，分别用30克水洗涤2次后分别抽滤，再用20克50％乙醇水溶液洗涤后抽滤，结晶70℃减压干燥5小时后得到9.2克阿立哌唑微晶c，微晶D[4，3]为4.73μm。粉末X射线衍射图谱(d-Spacing＝Cu/k-alpha1)见说明书附图3。X射线衍射谱在2θ＝11.07°、16.64°、19.40°、20.41°、22.10°、22.64°和24.92°处有特征峰。粉末X射线衍射谱特征峰与对照谱相同，说明制得的阿立哌唑微晶为I型晶。

对比实施例1阿立哌唑片(10mg/片)配方及制备方法(单位：克)

实施例1阿立哌唑片剂的(10mg/片)配方及制备方法(单位：克)

实施例2阿立哌唑胶囊(10mg/粒)配方及制备方法

将实施例1压片前的颗粒(包括羧甲淀粉钠和硬脂酸镁)过30目筛后混合均匀，装胶囊。

实施例3阿立哌唑片剂(20mg/片)的配方及制备方法(单位：克)

实施例4阿立哌唑片剂(10mg/片)的配方及制备方法

实施例5阿立哌唑片剂(5mg/片)的配方及制备方法(单位：克)

实施例6阿立哌唑片剂(5mg/片)的配方及制备方法(单位：克)

实施例7阿立哌唑片(5mg/片)配方及制备方法

实施例8阿立哌唑片(5mg/片)配方及制备方法(单位：克)

实施例9阿立哌唑片(10mg/片)配方及制备方法(单位：克)

实施例10阿立哌唑片(20mg/片)配方及制备方法(单位：克)

实施例11阿立哌唑胶囊(20mg/粒)配方及制备方法(单位：克)

将实施例10压片前的颗粒过30目筛后混合均匀，装胶囊。

实施例12阿立哌唑片剂(10mg/片)的配方及制备方法

实施例13盐酸阿立哌唑片剂(5mg/片)的配方及制备方法

实施例14阿立哌唑片剂的(10mg/片)配方及制备方法(单位：克)

实施例15阿立哌唑片剂的(10mg/片)配方及制备方法(单位：克)

实施例16阿立哌唑片剂的(10mg/片)配方及制备方法(单位：克)

实施例17阿立哌唑片剂的(5mg/片)配方及制备方法(单位：克)

实施例18阿立哌唑片剂的(5mg/片)配方及制备方法(单位：克)

实施例19阿立哌唑片剂的(10mg/片)配方及制备方法(单位：克)

效果实施例1溶出度比较实验

溶出度测定方法：取样品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)，以pH4.0的醋酸盐缓冲液(0.05mol/L醋酸-0.05mol/L醋酸钠＝16.4∶3.6)500ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，分别在10、20、30、45分钟取溶液5ml，补5ml溶出介质至溶出杯中，将样品滤过，取续滤液作为样品溶液，并配制对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)分别测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.1％三乙胺溶液(90∶10)为流动相；检测波长为255nm，计算出每片的溶出量记录于下表。

由上表可见，本发明的阿立哌唑制剂的溶出性皆优于对比实施例1。效果实施例2稳定性比较实验

(1)将样品置高密度聚乙烯瓶包装后，于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置，于加速试验3月后取样进行检查性状、含量、溶出度和有关物质。

含量和有关物质的测定方法：取样品适量，用流动相超声振摇使溶解，制成每ml中约含阿立哌唑适量的溶液，作为供试品溶液，并配制对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)分别测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙酸溶液(加1ml三乙胺至1000ml水中用醋酸调节pH至4.0)(60∶40)为流动相；检测波长为255nm，含量的测定按照外标法，有关物质的测定按照主成分自身对照法进行计算，其结果数据记录于下表1和2中。

表1

(2)将样品高密度聚乙烯瓶包装后，于温度60℃±2℃的条件下放置，于加速试验20日后取样进行检查性状、含量和有关物质。测定方法同上。

表2

由表1和表2可见，本发明的阿立哌唑制剂无论是加速试验前还是加速试验后有关物质的含量都明显低于对比的阿立哌唑制剂。

Claims (22)

1.一种阿立哌唑制剂，其特征在于：其包括阿立哌唑和/或其药学上可接受的盐以及辅料，所述的辅料包括抗氧剂；所述的制剂为颗粒剂、片剂或胶囊剂；

所述的抗氧剂为抗氧化剂A与抗氧化剂B的组合，或抗氧化剂A、抗氧化剂B与抗氧化剂C的组合；所述的抗氧化剂A为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或硫代硫酸钠，所述的抗氧化剂B为水溶性有机弱酸，所述的抗氧化剂C为该水溶性有机弱酸的共轭碱，该组合在水中的pH值为3.5～5.5；所述抗氧剂的含量为所述阿立哌唑和/或其药学上可接受的盐质量的0.1～10％；所述的水溶性有机弱酸为枸橼酸、酒石酸和苹果酸中的一种或多种；所述的水溶性有机弱酸的共轭碱为枸橼酸钠；所述的枸橼酸为枸橼酸一水合物，所述的枸橼酸钠为枸橼酸钠二水合物。

2.如权利要求1所述的阿立哌唑制剂，其特征在于：所述抗氧剂的含量为所述阿立哌唑和/或其药学上可接受的盐质量的0.5～5％。

3.如权利要求1所述的阿立哌唑制剂，其特征在于：所述的组合为亚硫酸钠与枸橼酸的组合，或亚硫酸氢钠、枸橼酸和枸橼酸钠的组合。

4.如权利要求3所述的阿立哌唑制剂，其特征在于：在亚硫酸钠与枸橼酸的组合中，亚硫酸钠与枸橼酸一水合物的质量比为1：2～1：0.1；在亚硫酸氢钠、枸橼酸和枸橼酸钠的组合中，亚硫酸氢钠，与枸橼酸一水合物和枸橼酸钠二水合物形成的缓冲对的质量比为1：1.5～1：0.1，该缓冲对中枸橼酸一水合物与枸橼酸钠二水合物的质量比为1：9～1：0.1。

5.如权利要求4所述的阿立哌唑制剂，其特征在于：在亚硫酸钠与枸橼酸的组合中，亚硫酸钠与枸橼酸一水合物的质量比为1：1.5～1：0.5；在亚硫酸氢钠、枸橼酸和枸橼酸钠的组合中，亚硫酸氢钠，与枸橼酸一水合物和枸橼酸钠二水合物形成的缓冲对的质量比为1：1～1：0.3，该缓冲对中枸橼酸一水合物与枸橼酸钠二水合物的质量比为1：5～1：0.3。

6.如权利要求1所述的阿立哌唑制剂，其特征在于：所述的阿立哌唑药学上可接受的盐为盐酸阿立哌唑。

7.如权利要求1～6中任一项所述的阿立哌唑制剂，其特征在于：所述的阿立哌唑为平均粒径为小于20μm或20～50μm的阿立哌唑I型微晶。

8.如权利要求7所述的阿立哌唑制剂，其特征在于：所述的阿立哌唑由下述任一种方案制得：

方案一，其包括下述步骤：

(a)阿立哌唑粗品与结晶溶剂混合，加热溶解阿立哌唑粗品；所述的结晶溶剂为乙醇；

(b)在搅拌状态下加入温度为0～10℃的低温水，以迅速降温的方式析出结晶物；

(c)过滤后干燥，即得阿立哌唑I型微晶；

方案二，其包括下述步骤：

(1)将原料阿立哌唑溶解于含盐酸的乙醇水溶液中，得含药酸性溶液；(2)在搅拌条件下加入碱化剂；(3)在搅拌条件下加入水，分离析出的阿立哌唑I型微晶，即可；步骤(2)中，所述的碱化剂为无机强碱和/或弱酸强碱盐；步骤(2)和(3)中，所述搅拌的搅拌器线速度为150～500米/分钟。

9.如权利要求8所述的阿立哌唑制剂，其特征在于：所述的无机强碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾，所述的弱酸强碱盐为碳酸钠；步骤(2)和(3)中，所述搅拌的搅拌器线速度为150～300米/分钟。

10.如权利要求8所述的阿立哌唑制剂，其特征在于：

方案一根据下述步骤进行：将阿立哌唑粗晶与乙醇混合，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑粗品完全溶解后停止加热，在搅拌状态下加入0～4℃的低温水，以冰水混合物迅速降温，析出结晶物后抽滤、洗涤并干燥，即可；所述搅拌的搅拌器线速度为500米/分钟；

方案二中，

步骤(1)中，所述的原料阿立哌唑为阿立哌唑I型微晶或无定型的阿立哌唑；所述的乙醇水溶液的浓度为质量百分比40％以上；所述的乙醇水溶液的用量为原料阿立哌唑质量的2倍以上；盐酸与原料阿立哌唑的摩尔比值为0.8～1.2；在制备含药酸性液时，升高温度至30℃～70℃；

步骤(2)中，当所述碱化剂为氢氧化钠时，氢氧化钠与盐酸的摩尔比为0.95～1.2；当所述的碱化剂为碳酸钠时，碳酸钠与盐酸的摩尔比为0.95～1.2；当所述的碱化剂为氢氧化钠和碳酸钠时，氢氧化钠和碳酸钠的摩尔数之和与盐酸的摩尔比为0.95～1.2；所述的碱化剂以含碱化剂的水溶液的形式加入；所述含碱化剂的水溶液中碱化剂的浓度为5～20wt％；所述的含碱化剂的水溶液以一次滴加的方式加入，滴加的速度为0.5～2分钟内滴加完；加入碱化剂后，搅拌2～5分钟后再在搅拌下加入水；

步骤(3)中，所述水的用量为所述含药酸性溶液质量的2倍以上；加完水后，再搅拌2～5分钟后，再分离析出的阿立哌唑I型微晶；所述的分离析出的阿立哌唑I型微晶的方法为过滤、洗涤并干燥。

11.如权利要求10所述的阿立哌唑制剂，其特征在于：

方案二中，

步骤(1)中，所述的乙醇水溶液的浓度为质量百分比80％以上；所述的乙醇水溶液的用量为原料阿立哌唑质量的3～5倍；盐酸与原料阿立哌唑的摩尔比值为0.9～1.1；在制备含药酸性液时，升高温度至40～60℃；

步骤(2)中，当所述碱化剂为氢氧化钠时，氢氧化钠与盐酸的摩尔比为0.99～1.1；当所述的碱化剂为碳酸钠时，碳酸钠与盐酸的摩尔比为0.99～1.1；当所述的碱化剂为氢氧化钠和碳酸钠时，氢氧化钠和碳酸钠的摩尔数之和与盐酸的摩尔比为0.99～1.1；

步骤(3)中，所述水的用量为所述含药酸性溶液质量的3～10倍。

12.如权利要求11所述的阿立哌唑制剂，其特征在于：步骤(1)中，所述的乙醇水溶液的浓度为质量百分比90％以上；盐酸与原料阿立哌唑的摩尔比值为0.95～1.05；步骤(3)中，所述水的用量为所述含药酸性溶液质量的3～5倍。

13.如权利要求12所述的阿立哌唑制剂，其特征在于：方案二中，在加入碱化剂之前还添加表面活性剂、增溶剂和水溶性载体中的一种或多种；所述表面活性剂和/或增溶剂的加入量为阿立哌唑和/或其药学上可接受的盐质量的0.01～2倍；所述的水溶性载体的加入量为阿立哌唑和/或其药学上可接受的盐质量的1～10倍。

14.如权利要求13所述的阿立哌唑制剂，其特征在于：所述表面活性剂和/或增溶剂选自聚维酮、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐温80和硬脂酸聚烃氧40酯中的一种或多种；所述的水溶性载体选自乳糖、甘露醇、蔗糖、聚乙二醇、羟丙基β环糊精、β环糊精和麦芽糖醇中的一种或多种；所述的聚乙二醇为聚乙二醇400-8000；所述表面活性剂和/或增溶剂、聚乙二醇和羟丙基β环糊精既可在含药酸性溶液制备时添加，也可在制得所述含药酸性溶液后添加；除聚乙二醇和羟丙基β环糊精以外的所述水溶性载体在制得所述含药酸性溶液后添加；

所述表面活性剂和/或增溶剂的加入量为阿立哌唑和/或其药学上可接受的盐质量的0.8～1.2倍；所述的水溶性载体的加入量为阿立哌唑和/或其药学上可接受的盐质量的4～6倍。

15.如权利要求1所述的阿立哌唑制剂，其特征在于：所述的制剂为颗粒剂、片剂或胶囊剂；当所述的制剂为颗粒剂时，所述的辅料包括填充剂，当所述的制剂为片剂或胶囊剂时，所述的辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。

16.如权利要求15所述的阿立哌唑制剂，其特征在于：当所述的制剂为片剂或胶囊剂时，所述的辅料还包括粘合剂。

17.如权利要求16所述的阿立哌唑制剂，其特征在于：所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉和甘露醇中的一种或多种；所述粘合剂为聚维酮、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、甲基纤维素和淀粉中的一种或多种；所述的崩解剂为羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲纤维素钠中的一种或多种；所述的润滑剂为胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和硬脂酸镁中的一种或多种；

所述的填充剂的含量为制剂质量的60～95％；所述的粘合剂的含量为制剂质量的5％以下；所述的崩解剂的含量为制剂质量的0.5～10％；所述的润滑剂的含量为制剂质量的0.5～5％；所述的阿立哌唑和/或其药学上可接受的盐的含量为所述阿立哌唑制剂质量的1％～30％。

18.如权利要求17所述的阿立哌唑制剂，其特征在于：所述的填充剂的含量为制剂质量的75～90％；所述的粘合剂的含量为制剂质量的0.5～2.5％；所述的崩解剂的含量为制剂质量的1～8％；所述的润滑剂的含量为制剂质量的0.5～3％；所述的阿立哌唑和/或其药学上可接受的盐的含量为所述阿立哌唑制剂质量的4％～20％。

19.如权利要求18所述的阿立哌唑制剂，其特征在于：所述的润滑剂的含量为制剂质量的0.5～1％。

20.如权利要求1～7、15～19任一项所述的阿立哌唑制剂的制备方法，其特征在于：将所述阿立哌唑和/或药学上可接受的盐与所述辅料制成所述制剂。

21.如权利要求8～14任一项所述的阿立哌唑制剂的制备方法，其特征在于：将所述阿立哌唑和/或药学上可接受的盐与所述辅料制成所述制剂。

22.如权利要求21所述的阿立哌唑制剂的制备方法，其特征在于：该制备方法的具体操作为：(1)根据所述方案一或方案二的方法制备阿立哌唑；(2)将阿立哌唑与所述辅料按湿法制备阿立哌唑颗粒剂、片剂或胶囊剂。