CN107281112A - 一种头孢拉定干混悬剂的制备方法 - Google Patents

一种头孢拉定干混悬剂的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107281112A
CN107281112A CN201610225086.7A CN201610225086A CN107281112A CN 107281112 A CN107281112 A CN 107281112A CN 201610225086 A CN201610225086 A CN 201610225086A CN 107281112 A CN107281112 A CN 107281112A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cefradine
preparation
dihydrate
suspension
mesh sieves
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610225086.7A
Other languages
English (en)
Inventor
孙勇
杨志宏
韩尚聪
沈若武
徐丽洒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Qingdao University
Original Assignee
Qingdao University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Qingdao University filed Critical Qingdao University
Priority to CN201610225086.7A priority Critical patent/CN107281112A/zh
Publication of CN107281112A publication Critical patent/CN107281112A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Abstract

一种头孢拉定二水合物干混悬剂的制备方法，由如下方法制备：利用固体分散体技术，将头孢拉定二水物粉碎后，分散在熔融载体中，然后将此混悬熔融液在药学上可接受的填充剂上制粒，整粒，然后与助悬剂和润滑剂混合均匀，包装。

Description

一种头孢拉定干混悬剂的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢拉定干混悬剂的制备方法。
背景技术
头孢拉定为第一代头孢菌素，抗菌活性类似头孢氨苄，对不产青霉素酶和产青霉素酶的金黄色葡萄球菌的MIC 分别为0.04μg/ml 和0.05-0.1μg/ml。除肠球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对本品耐药外，其他革兰阳性球菌、杆菌均对本品高度敏感。对大肠杆菌、肺炎杆菌、奇异变形杆菌、淋球菌、流感嗜血杆菌等也有抗菌活性。除脆弱类杆菌外，多数厌氧菌对本品敏感。本品对质粒介导的β- 内酰胺酶较其他第一代头孢菌素稳定。
头孢拉定分子量349.4。一水物原料理论含水量为4.9%，二水物理论含水量为9.34%，中国药典收载的头孢拉定原料为一水物，要求水分不得过6.0%。头孢拉定一水物原料在水中略溶，稳定性差，需在遮光、充氮、密封，低于10℃保存；制剂需密封，凉暗处贮存。
头孢拉定二水物结晶是一种引湿性小、化学稳定性好的结晶，其理论含水量为9.34％（β－内酰胺类抗生素结晶性研究与药物质量控制的相关性 【临床药学讨论版】审评三部 张敏 蒋煜）。
发明内容
既然二水物稳定性更好，为何国内上市制剂均采用一水合物？发明人经过研究发现，二水物的溶解度低于一水物，造成二水物的体外溶出度差，进而导致疗效差异。这应该是是国内上市制剂均采用一水物的根本原因。
发明人考虑，如果能提高二水物的溶解度，将从根本上解决头孢拉定存在的稳定性和疗效不能得兼的问题。发明人考虑到在提高药物溶出度的同时，还不能使药物晶型转变为一水物或无定形形式，以保证稳定性。经过进一步研究，发明人发现制备包合物后，药物晶型成为无定形，稳定性下降；气流粉碎处理原料，尽管粒径较小，但溶出仍偏慢，可能与粉碎后粒径较小，容易聚集有关。
经过大量实验，发明人意外的发现，将药物微粉处理后，再利用固体分散体技术，以水溶性表面活性剂为载体，加热熔融后，将药物以微晶形式分散在载体中，然后将熔融混悬液在药学上可接受的辅料上制粒，整粒后与助悬剂和润滑剂混合，分装。得到的混悬剂溶出良好，稳定性好。
本发明的优越性在于：药物以微晶状态分散在载体中，且制粒过程中不添加任何溶剂，故药物晶型不变；微晶形式的药物充分分散在亲水性载体中，而固体分散体又分散在亲水性辅料表面，进行溶出度测定时，固体分散体迅速分散溶解在溶出介质中，将会大大提高药物溶出度；另一方面，表面活性剂作为亲水性载体，不但增加药物溶解度，而且减小了药物与溶出介质的接触角，有助于药物在溶出介质中充分分散，均有利于药物快速溶出。
本发明中，发明人创造性的选用头孢拉定二水物制备制剂，提高了稳定性；通过超微粉碎技术与固体分散技术相结合，提高了二水物的溶出度，取得了意想不到的效果。
具体而言，本发明是通过如下技术实现的：
所述的头孢拉定二水合物干混悬剂的制备方法，由如下方法制备：利用固体分散体技术，将头孢拉定二水物粉碎后，分散在熔融载体中，然后将此混悬熔融液在药学上可接受的填充剂上制粒，整粒，然后与助悬剂和润滑剂混合均匀，包装。
所述的头孢拉定二水合物干混悬剂的制备方法，粉碎后头孢拉定二水物D90<20微米。
所述的头孢拉定二水合物干混悬剂的制备方法，载体为泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、硬脂酸聚烃氧（40）酯中的一种或多种。
所述的头孢拉定二水合物干混悬剂的制备方法，载体为泊洛沙姆188。
所述的头孢拉定二水合物片剂的制备方法，头孢拉定二水合物与泊洛沙姆的重量比为1：1-4。
所述的头孢拉定二水合物片剂的制备方法，头孢拉定二水合物与泊洛沙姆的重量比为1：2。
所述的头孢拉定二水合物片剂的制备方法，填充剂为乳糖、甘露醇、蔗糖中的一种或多种。
所述的头孢拉定二水合物片剂的制备方法，助悬剂为羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种。
所述的头孢拉定二水合物片剂的制备方法，其特征在于由如下方法制备：
（1）头孢拉定二水物过100目筛，加入到熔融的泊洛沙姆中，搅拌均匀，得备用混悬液A；
（2）蔗糖、乳糖过100目筛，混合均匀，得混合物B；
（3）将混悬液A在混合物B上制粒；
（4）将所制备颗粒过20目筛，与过100目筛的羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀，包装即得混悬剂。
与现有技术相比，本发明具有如下优越性：
（1）稳定性好，溶出迅速；
（2）未采用水和任何有机溶剂；
（3）工艺简单，适合工业化生产。
具体实施方式
通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
头孢拉定二水物 137.9g
泊洛沙姆188 137.9g
蔗糖 1000g
乳糖 500g
甲基纤维素 100g
羟丙基纤维素 50g
硬脂酸镁 13g
制备工艺
（1）头孢拉定二水物气流粉碎，D90=18.2微米，加入到熔融的泊洛沙姆中，搅拌均匀，得混悬液A；
（2）蔗糖、乳糖过100目筛，混合均匀，得混合物B；
（3）将混悬液A在混合物B上制粒；
（4）将所制备颗粒过20目筛，与过100目筛的羟丙基纤维素、甲基纤维素、硬脂酸镁混合均匀，包装即得。
实施例2
头孢拉定二水物 137.9g
泊洛沙姆407 551.6g
蔗糖 1000g
甲基纤维素 100g
硬脂酸镁 13g
制备工艺
（1）头孢拉定二水物气流粉碎，D90=11.5微米，加入到熔融的泊洛沙姆中，搅拌均匀，得混悬液A；
（2）蔗糖过100目筛，备用；
（3）将混悬液A在过筛后的蔗糖上制粒；
（4）将所制备颗粒过20目筛，与过100目筛的甲基纤维素、硬脂酸镁混合均匀，包装即得。
实施例3
头孢拉定二水物 137.9g
泊洛沙姆188 275.8g
蔗糖 1000g
羧甲基纤维素钠 100g
硬脂酸镁 12g
制备工艺
（1）头孢拉定二水物气流粉碎，D90=9.4微米，加入到熔融的泊洛沙姆中，搅拌均匀，得混悬液A；
（2）蔗糖过100目筛备用；
（3）将混悬液A在过筛后的蔗糖上制粒；
（4）将所制备颗粒过20目筛，与过100目筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，包装即得。
对比实施例1
头孢拉定一水物 131.4g
泊洛沙姆188 262.8g
蔗糖 1000g
羧甲基纤维素钠 100g
硬脂酸镁 12g
制备工艺
（1）头孢拉定一水物气流粉碎，D90=9.1微米，加入到熔融的泊洛沙姆中，搅拌均匀，得混悬液A；
（2）蔗糖过100目筛备用；
（3）将混悬液A在过筛后的蔗糖上制粒；
（4）将所制备颗粒过20目筛，与过100目筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，包装即得。
对比实施例2
头孢拉定二水物 137.9g
蔗糖 1000g
羧甲基纤维素钠 100g
硬脂酸镁 12g
制备工艺
头孢拉定二水物气流粉碎，D90=8.8微米，与过100目筛的蔗糖、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，包装即得。
对比实施例3
头孢拉定二水物 137.9g
聚乙二醇4000 551.6g
蔗糖 1000g
羧甲基纤维素钠 100g
硬脂酸镁 12g
制备工艺
（1）头孢拉定二水物气流粉碎，D90=7.6微米，加入到熔融的聚乙二醇4000中，搅拌均匀，得混悬液A；
（2）蔗糖过100目筛备用；
（3）将混悬液A在过筛后的蔗糖上制粒；
（4）将所制备颗粒过20目筛，与过100目筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，包装即得。
实施例4
头孢拉定二水物 137.9g
泊洛沙姆188 275.8g
淀粉 1000g
羧甲基纤维素钠 100g
硬脂酸镁 12g
制备工艺
（1）头孢拉定二水物气流粉碎，D90=9.1微米，加入到熔融的泊洛沙姆中，搅拌均匀，得混悬液A；
（2）淀粉过100目筛备用；
（3）将混悬液A在过筛后的蔗糖上制粒；
（4）将所制备颗粒过20目筛，与过100目筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，包装即得。
对比实施例5
头孢拉定二水物 137.9g
泊洛沙姆188 275.8g
蔗糖 1000g
羧甲基纤维素钠 100g
硬脂酸镁 12g
制备工艺
（1）头孢拉定二水物过100目筛，D90=130.8微米，加入到熔融的泊洛沙姆中，搅拌均匀，得混悬液A；
（2）蔗糖过100目筛备用；
（3）将混悬液A在过筛后的蔗糖上制粒；
（4）将所制备颗粒过20目筛，与过100目筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，包装即得。
对比实施例6
头孢拉定二水物 137.9g
泊洛沙姆188 275.8g
蔗糖 1000g
羧甲基纤维素钠 100g
硬脂酸镁 12g
制备工艺
（1）头孢拉定二水物气流粉碎，D90=13.2微米，加入到熔融的泊洛沙姆中，搅拌均匀，得混悬液A；
（2）蔗糖、羧甲基纤维素钠过100目筛，得混合物B；
（3）将混悬液A在混合物B上制粒；
（4）将所制备颗粒过20目筛，与硬脂酸镁混合均匀，包装即得。
验证实施例
1.溶出度测定。 按2010年版《中国药典》的浆法测定，转速为50 r/min，温度为(37±0.5)℃，溶出介质为900 mL 0.1 mol/L 盐酸溶液，10min时取溶液5 mL，过滤，精密量取续滤液2 mL，置于25 mL容量瓶中，加溶出介质至刻度，按紫外一可见分光光度法，在255nm波长处测定吸光度。结果见表。
2.有关物质。取本品，研细，称取适量，加流动性溶解并定量稀释制成1ml含头孢拉定1mg的溶液，作为供试品溶液。照头孢拉定原料项下检测方法，检测波长254nm，供试品中杂质峰不得过0.5%。结果见表。
表 实施例测定结果
从表中可知：本发明实施例1-3，溶出迅速，10min完全溶出，稳定性考察6个月，仍能快速溶出，并且有关物质基本不变；对比实施例1，用头孢拉定一水物作为活性成分，尽管溶出迅速，但有关物质增加迅速，远超出标准要求；对比实施例2，未加入泊洛沙姆，导致药物溶解度差，故溶出差，10min仅溶出55%；对比实施例3，换用聚乙二醇代替泊洛沙姆，由于聚乙二醇不具有泊洛沙姆的增溶效果，仅为水溶性载体，故溶出差；对比实施例4，换用淀粉作为填充剂，尽管药物的分散体同样附着在淀粉表面，但因淀粉溶解速度慢，颗粒内部与外部渗透压小，故药物溶出慢；对比实施例5，原料未气流粉碎，粒径大，药物溶出慢；对比实施例6，将助悬剂和填充剂一起混匀后，用药物的亲水性载体熔融液制粒，药物溶出较实施例差，可能是因为助悬剂粘性较大，制粒过程中，药物分散体粘附在助悬剂表面，难以溶出有关。
实施例测定结果，验证了本发明的优越性。

Claims (9)

1.一种头孢拉定二水合物干混悬剂的制备方法，其特征在于由如下方法制备：利用固体分散体技术，将头孢拉定二水物粉碎后，分散在熔融载体中，然后将此混悬熔融液在药学上可接受的填充剂上制粒，整粒，然后与助悬剂和润滑剂混合均匀，包装。
2.如权利要求1所述的头孢拉定二水合物干混悬剂的制备方法，其特征在于粉碎后头孢拉定二水物D90<20微米。
3.如权利要求1所述的头孢拉定二水合物干混悬剂的制备方法，其特征在于载体为泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、硬脂酸聚烃氧（40）酯中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的头孢拉定二水合物干混悬剂的制备方法，其特征在于载体为泊洛沙姆188。
5.如权利要求1所述的头孢拉定二水合物片剂的制备方法，其特征在于头孢拉定二水合物与泊洛沙姆的重量比为1：1-4。
6.如权利要求1所述的头孢拉定二水合物片剂的制备方法，其特征在于头孢拉定二水合物与泊洛沙姆的重量比为1：2。
7.如权利要求1所述的头孢拉定二水合物片剂的制备方法，其特征在于填充剂为乳糖、甘露醇、蔗糖中的一种或多种。
8.如权利要求1所述的头孢拉定二水合物片剂的制备方法，其特征在于助悬剂为羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种。
9.如权利要求1所述的头孢拉定二水合物片剂的制备方法，其特征在于由如下方法制备：
（1）头孢拉定二水物粉碎，加入到熔融的泊洛沙姆中，搅拌均匀，得备用混悬液A；
（2）蔗糖、乳糖过100目筛，混合均匀，得混合物B；
（3）将混悬液A在混合物B上制粒；
（4）将所制备颗粒过20目筛，与过100目筛的羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀，包装即得混悬剂。
CN201610225086.7A 2016-04-12 2016-04-12 一种头孢拉定干混悬剂的制备方法 Pending CN107281112A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610225086.7A CN107281112A (zh) 2016-04-12 2016-04-12 一种头孢拉定干混悬剂的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610225086.7A CN107281112A (zh) 2016-04-12 2016-04-12 一种头孢拉定干混悬剂的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107281112A true CN107281112A (zh) 2017-10-24

Family

ID=60095907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610225086.7A Pending CN107281112A (zh) 2016-04-12 2016-04-12 一种头孢拉定干混悬剂的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107281112A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113057949A (zh) * 2021-04-06 2021-07-02 南京致中生物科技有限公司 一种头孢拉定胶囊及其制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113057949A (zh) * 2021-04-06 2021-07-02 南京致中生物科技有限公司 一种头孢拉定胶囊及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101816635B (zh) 头孢菌素类混悬颗粒及其制备方法
CN103349646B (zh) 一种头孢克洛颗粒的药物组合物、其制备方法及应用
CN103393617B (zh) 非布司他片剂及其制备方法
CN103027899B (zh) 一种遇水呈非凝胶状态的头孢菌素酯类药物颗粒、其制备方法和应用
CN101632640A (zh) 一种美洛昔康脂质体及其药物组合物
CN103524533B (zh) 一种头孢丙烯化合物、其分散片、干混悬剂及制备方法
CN103110596B (zh) 一种头孢丙烯分散片及其制备方法
CN108186581B (zh) 一种伏立康唑制剂及其制备方法
CN107281112A (zh) 一种头孢拉定干混悬剂的制备方法
CA2442311C (en) Amorphous cefditoren pivoxil composition and process for producing the same
CN103110595A (zh) 一种头孢地尼分散片及其制备方法
CN102670536A (zh) 头孢克肟分散片的制备方法
CN104688713A (zh) 一种头孢拉定胶囊剂及其制备方法
CN104688698B (zh) 一种头孢妥仑匹酯片剂
CN104473901B (zh) 一种头孢地尼胶囊及其制备方法
CN104739792B (zh) 一种罗红霉素分散片制备方法
CN107412170B (zh) 一种头孢洛宁纳米混悬剂冻干粉及其制备方法
CN113662919B (zh) 一种稳定的头孢克肟片剂及其制备方法
CN105435239A (zh) 微晶纤维素在美索舒利制剂中的用途、用于美索舒利的辅料、美索舒利制剂及其制备方法
CN103497204B (zh) 一种头孢地尼化合物，其分散片及制备方法
CN103006614B (zh) 一种遇水呈非凝胶状态的头孢呋辛酯胶囊及其制备方法
CN103432076A (zh) 头孢丙烯干混悬剂及其制备方法
CN104546667A (zh) 含泊沙康唑的固体分散体及其制备方法
CN104027310B (zh) 一种法罗培南钠颗粒剂及其制备方法
CN102846616B (zh) 一种阿立哌唑制剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20171024