CN113057949A - 一种头孢拉定胶囊及其制备方法 - Google Patents

一种头孢拉定胶囊及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种热熔挤出法，选用化学稳定的头孢拉定二水合物和表面活性剂混合进行热熔挤出制备微晶固体分散体，再与外填充剂、崩解剂和润滑剂混合，填装胶囊，一方面使得难溶性药物维持原有的晶型，药物以微晶的形式分散在亲水性的载体中，固体分散体的溶解性得到提高，同时表面活性剂的加入还减小了药物与溶出介质的接触角，起高了药物的润湿性，有利于药物的快速溶出，更重要的是，其生产工艺制备的头孢拉定胶囊使得到头孢拉定具有良好的稳定性，且可以达到可接受的溶出曲线。

Description

一种头孢拉定胶囊及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种头孢拉定胶囊及其制备方法。
背景技术
头孢拉定属于头孢菌素类药物，根据其抗菌谱、抗菌活性、对β-内酰胺酶的稳定性以及肾毒性的不同，目前分为四代。头孢拉定属于第一代头孢菌素，本品通过抑制细胞壁的合成，使细胞内容物膨胀至破裂溶解，从而达到杀菌作用，对革兰阳性菌(包括耐青霉素的金黄色葡萄球菌)相当有效，对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶的稳定性较差。适用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染等。
头孢拉定为美国BRISTOL MYERS SQUIBB公司研制成功的头孢菌素，属β-内酰胺类抗生素。最早于1972年在爱尔兰上市，头孢拉定胶囊VELOSEF于1982年01月在美国申报上市，上市两个规格：0.25g和0.5g。1997年头孢拉定胶囊(商品名：
Figure BDA0003007556940000012
)在中国本地化生产，持证商和生产厂家均为中美上海施贵宝制药有限公司，注册两个规格：0.25g和0.5g。目前，国内已上市的头孢拉定胶囊企业包括湖南科伦制药、扬子江药业集团、山东罗欣药业集团、山东鲁抗医药、新华制药等。
头孢拉定化学名为(6R,7R)-7[(R)-2-氨基-2-(1,4-环己二烯-1-基)乙酰氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，分子式C16H19N3O4S，分子量349.40，其结构式为：
Figure BDA0003007556940000011
根据生物药剂处置分类系统(BDDCS)，头孢拉定为难溶易渗药物。头孢拉定分为一水合物和二水合物，其理论含水量分别为4.9％和9.34％，根据中国药典收载的头孢拉定原料为一水合物，要求水分不得超过6.0％。头孢拉定一水合物原料在水中略溶，化学稳定性较差，需要在遮光、充氮、密封，低于10℃保存；制剂也需要密闭，在阴凉处贮存。头孢拉定二水合物的结晶，其引湿性小，且是一种化学稳定性较好的晶型。头孢拉定的主要吸收部位在十二指肠，因此头孢拉定制剂的快速溶出有利于其在体内的迅速吸收，是发挥药效的有利因素。但是就溶解度而言，二水合物的溶解度低于一水合物，造成二水合物的体外溶出度较差，进而导致疗效上的差异。因此，就国内上市的制剂一般采用头孢拉定一水合物作为活性物质，化学性质十分不稳定，易发生水解，对高温敏感，因此，制剂要求在阴凉处进行保存，以保证制剂的稳定性。但是对于制剂本身存在的问题并未得到根本上的解决。
目前，本领域为了提供能够提供一种具有难溶性药物头孢拉定在体内迅速释放吸收，并大幅提高头孢拉定的稳定性。人们为了开发出满足需求的剂型已经作出了很多的尝试。
CN103263399B中公布了一种头孢拉定胶囊剂及其制备方法；该胶囊剂由填充物和胶囊壳组成，其中所述的填充物是将含药细粉与润滑剂混匀而得，所述的含药细粉由头孢拉定、司盘和中性无机盐制备而成；该制备方法是将头孢拉定加入到司盘中搅匀，然后加入无机盐吸附得含药细粉，最后将含药细粉与润滑剂混合，充填胶囊壳。该技术通过头孢拉定与司盘的结合阻断了头孢拉定与外界水的联系，以增加制剂的稳定性。但，稳定性试验结果显示，有关物质仍呈升高趋势。
以上提供的相关的制备工艺，虽然在一定程度上有利于提高产品的存储周期和实现工业化的生产，但是，这种些工艺过程对于易水解的头孢拉定药物胶囊剂来说，其本质上需解决这种易水解所带来药物不稳定而引起的药物副作用的问题，并且在制剂的设计下，使得药物能够达到快速溶出，并且提高头孢拉定的稳定性。
发明内容
本发明的目的是针对上述技术问题，提供一种亲水性表面活性剂与头孢拉定二水合物微晶固体分散体的制备，直接将处方量的亲水性基质与活性成分进行混合，制备出以微晶形式分散的固体分散体，然后与其他辅料进行混合，填装胶囊，以实现头孢拉定胶囊的稳定性提高，并达到快速溶出且具有可接受的溶出曲线。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种头孢拉定胶囊及其制备方法，包括如下步骤：
一种头孢拉定胶囊，包括头孢拉定二水合物和亲水性表面活性剂基质。
发明人在研究中发现，表面活性剂基质的选择对于头孢拉定二水合物的固体分散体的制备至关重要。本发明的头孢拉定胶囊包含以下成分：
(a)本发明所述头孢拉定胶囊中，包含头孢拉定二水合物活性剂，其占填充量的20-30％；
优选地，所述头孢拉定胶囊中，单位剂量形式包含头孢拉定活性成分为0.25g。
(b)本发明所述头孢拉定胶囊中，包含一种或多种药剂学上可接受的表面活性剂作为载体：
本发明中所用的术语“表面活性剂”是指对难溶性药物具有很好的润湿作用。表面活性剂分子结构中的两亲分子吸附于固体表面，形成定向排列的吸附层，降低界面自由能，从而有效改变固体表面的润湿性质，也能提高液体的润湿能力，增大药物的溶出速度。适宜的表面活性剂包括脂肪酸盐、硫酸脂盐如月桂醇硫酸钠、磺酸盐如二辛基琥珀酰磺酸钠和十二烷基磺酸钠等阴离子表面活性剂；聚乙二醇型(包括聚氧乙烯脂肪醇醚和聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯脂肪酸脂如卖泽类、聚氧乙烯蓖麻油衍生物)及多元醇型如司盘，吐温类，泊洛沙姆(泊洛沙姆407，泊洛沙姆188，泊洛沙姆105，泊洛沙姆108，泊洛沙姆122，泊洛沙姆401)、甘油和单硬脂肪酸甘油脂等非离子型表面活性剂等中的一种或多种。
进一步优选地，所述头孢拉定胶囊中，表面活性剂优选泊洛沙姆类，其特征在于其是一种亲水性、非离子合成的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。一方面由于泊洛沙姆类使肠道蠕动变慢，药物在胃肠道中滞留时间增长，吸收增加，从而能提高口服制剂的生物利用度。另一方面，泊洛沙姆类与皮肤相容性佳，增加皮肤通透性，可促进外用药剂的吸收。
再进一步优选地，所述头孢拉定胶囊中，表面活性剂优选泊洛沙姆407。
再进一步优选地，所述表面活性剂的添加量占固体分散体的30至70％。
(c)本发明所述头孢拉定胶囊中，包含一种或多种药剂学上可接受的填充剂：
优选地，所述头孢拉定胶囊中，适宜的药学上可接受的填充剂包含淀粉、明胶、乳糖、纤维素乳糖、微晶纤维素、微晶淀粉、山梨醇、海藻糖、甘露醇、预胶化淀粉、碳酸钙、碳酸镁、磷酸氢钙、磷酸钙、磷酸钙、木糖醇中的一种或多种。
进一步优选地，所述头孢拉定胶囊中，填充剂优选乳糖、微晶纤维素、纤维素乳糖中的一种或多种。
再进一步优选地，填充剂优选纤维素乳糖。
再进一步优选地，所述填充剂的添加量占头孢拉定胶囊填充量的5至20％。
(d)本发明所述头孢拉定胶囊中，包含一种或多种药剂学上可接受的崩解剂：
优选地，所述头孢拉定胶囊中，适宜的药学上可接受的崩解剂包含羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、硅酸镁铝等中的一种或多种。
进一步优选地，所述头孢拉定胶囊中，崩解剂优选交联聚维酮。
再进一步优选地，所述头孢拉定胶囊中，交联聚维酮，型号优选Kollidon CL，其占头孢拉定胶囊填充量的1至15％。
(e)本发明所述头孢拉定胶囊中，包含一种或多种药剂学上可接受的润滑剂：
本发明中所用的术语“润滑剂”包括降低摩擦力、热以及磨损的润滑剂。适宜的润滑剂包含硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石、巴西棕榈蜡、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸钙以及硬脂酸。
进一步优选地，所述头孢拉定胶囊中，药用润滑剂优选硬脂酸镁、硬脂富马酸钠以及硬脂酸钙中的一种或多种。
再进一步优选地，所述头孢拉定胶囊中，药用润滑剂优选硬脂酸镁。
更进一步优选地，所述硬脂酸镁的粒度约为400至600μm，堆密度约为1.20至1.90g/ml。
更进一步优选地，所述硬脂酸镁的添加量占头孢拉定胶囊填充量的0.1至3％。
本发明制备工艺过程主要包括，例如，将亲水性表面活性剂泊洛沙姆407与头孢拉定二水合物混合，搅拌均匀，通过热熔挤出制备微晶固体分散体，粉碎，然后外加填充剂、崩解剂和润滑剂，混合，进行胶囊填充制备头孢拉定胶囊。
发明人考虑，将头孢拉定二水合物作为活性剂从根本上解决头孢拉定存在的稳定性和疗效不能兼得的问题。发明人想到通过热熔挤出技术，在处方中加入具有亲水性表面活性剂基质来解决上述问题，不需加入有机试剂，直接将处方量的亲水性基质与活性成分进行混合，制备出以微晶形式分散的固体分散体，然后与其他辅料进行混合，填装胶囊即可。这种将孢拉定二水合物制备成微晶固体分散体的工艺，一方面使得难溶性药物维持原有的晶型，药物以微晶的形式分散在亲水性的载体中，固体分散体的溶解性得到提高，同时表面活性剂的加入还减小了药物与溶出介质的接触角，起高了药物的润湿性，有利于药物的快速溶出，同时还有限的避免了头孢拉定一水合物在生产工艺过程以及存储过程中产生的诸多问题，更重要的是，其生产工艺制备的头孢拉定胶囊使得到头孢拉定具有良好的稳定性，且可以达到可接受的溶出曲线。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步描述本发明的有益效果，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
本实施例中的一种头孢拉定胶囊的制备方法，包括如下步骤：
1)将亲水性表面活性剂泊洛沙姆407与头孢拉定二水合物(微粉化)混合，搅拌均匀，通过热熔挤出制备微晶固体分散体，粉碎，过80目筛；
2)将乳糖过100目筛网，然后与交联聚维酮混合；
3)将步骤2)的混合物加入到步骤1)制备的微晶固体分散体中，混合均匀。
4)将步骤3)得到的混粉加入硬脂酸镁，得到总混粉；
6)头孢拉定胶囊填充。
处方组成：
Figure BDA0003007556940000051
实施例2
本实施例中的一种头孢拉定胶囊的制备方法，包括如下步骤：
1)将亲水性表面活性剂泊洛沙姆407与头孢拉定二水合物(微粉化)混合，搅拌均匀，通过热熔挤出制备微晶固体分散体，粉碎，过80目筛；
2)将纤维素乳糖与硅酸铝镁混合；
3)将步骤2)的混合物加入到步骤1)制备的微晶固体分散体中，混合均匀。
4)将步骤3)得到的混粉加入硬脂酸镁，得到总混粉；
6)头孢拉定胶囊填充。
处方组成：
Figure BDA0003007556940000061
实施例3
本实施例中的一种头孢拉定胶囊的制备方法，包括如下步骤：
1)将亲水性表面活性剂泊洛沙姆407与头孢拉定二水合物(微粉化)混合，搅拌均匀，通过热熔挤出制备微晶固体分散体，粉碎，过80目筛；
2)将淀粉与硅酸铝镁混合；
3)将步骤2)的混合物加入到步骤1)制备的微晶固体分散体中，混合均匀。
4)将步骤3)得到的混粉加入硬脂酸镁，得到总混粉；
6)头孢拉定胶囊填充。
处方组成：
Figure BDA0003007556940000062
Figure BDA0003007556940000071
实施例4
本实施例中的一种头孢拉定胶囊的制备方法，包括如下步骤：
1)将亲水性表面活性剂泊洛沙姆407与头孢拉定二水合物(微粉化)混合，搅拌均匀，通过热熔挤出制备微晶固体分散体，粉碎，过80目筛；
2)将蔗糖与交联聚维酮混合；
3)将步骤2)的混合物加入到步骤1)制备的微晶固体分散体中，混合均匀。
4)将步骤3)得到的混粉加入硬脂酸镁，得到总混粉；
6)头孢拉定胶囊填充。
处方组成：
Figure BDA0003007556940000072
对比实施例1
本实施例中的一种头孢拉定胶囊的制备方法，包括如下步骤：
1)将亲水性表面活性剂泊洛沙姆407熔融形成溶液，加入头孢拉定一水合物(微粉化)混合，搅拌均匀，冷却，制备微晶固体分散体，粉碎，过80目筛；
2)将纤维素乳糖与交联聚维酮混合；
3)将步骤2)的混合物加入到步骤1)制备的微晶固体分散体中，混合均匀；
4)将步骤3)得到的混粉加入硬脂酸镁，得到总混粉；
5)头孢拉定胶囊填充。
处方组成：
Figure BDA0003007556940000081
对比实施例2
本实施例中的一种头孢拉定胶囊的制备方法，包括如下步骤：
1)将亲水性表面活性剂泊洛沙姆407熔融形成溶液，加入头孢拉定一水合物(微粉化)混合，搅拌均匀，冷却，制备微晶固体分散体，粉碎，过80目筛；
2)将纤维素乳糖与硅酸铝镁混合；
3)将步骤2)的混合物加入到步骤1)制备的微晶固体分散体中，混合均匀；
4)将步骤3)得到的混粉加入硬脂酸镁，得到总混粉；
5)头孢拉定胶囊填充。
处方组成：
Figure BDA0003007556940000082
对比实施例3
本实施例中的一种头孢拉定胶囊的制备方法，包括如下步骤：
1)将聚乙二醇4000熔融形成溶液，加入头孢拉定二水合物(微粉化)混合，搅拌均匀，冷却，制备微晶固体分散体，粉碎，过80目筛；
2)将纤维素乳糖与硅酸铝镁混合；
3)将步骤2)的混合物加入到步骤1)制备的微晶固体分散体中，混合均匀；
4)将步骤3)得到的混粉加入硬脂酸镁，得到总混粉；
5)头孢拉定胶囊填充。
处方组成：
Figure BDA0003007556940000091
对比实施例4
本实施例中的一种头孢拉定胶囊的制备方法，包括如下步骤：
1)将亲水性表面活性剂泊洛沙姆407熔融形成溶液，加入头孢拉定一水合物(微粉化)混合，搅拌均匀，冷却，制备微晶固体分散体，粉碎，过80目筛；
2)将蔗糖与硅酸铝镁混合；
3)将步骤2)的混合物加入到步骤1)制备的微晶固体分散体中，混合均匀；
4)将步骤3)得到的混粉加入硬脂酸镁，得到总混粉；
5)头孢拉定胶囊填充。
处方组成：
Figure BDA0003007556940000092
Figure BDA0003007556940000101
验证实施例
1、溶出度的测定。抽取个实施例和对比实施例制备的头孢拉定胶囊样品，照溶出度测定法(附录XC第一法)，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速100转/分钟，依法操作，15分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释成1ml中约含25μg的溶液，照紫外-可见分光光度法(附录ⅣA)，在255nm的波长处测定吸光度；另取装量差异相下的内容物，混合均匀，精密称取适量(相当于平均装量)，按标示量加溶出介质溶解并定量稀释成每1ml中含约25μg的溶液，滤过，取续滤液，同法测定，计算每粒的溶出量。限度为80％，应符合规定。
2、有关物质。取装量差异项下的内容物，混合均勾，精密称取适量，加流动相溶解并定量稀释制成每lml中含头孢拉定lmg的溶液，作为供试品溶液。照头孢拉定项下的方法测定，检测波长为254nm。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(1.0％)。
表1实施例测定结果
Figure BDA0003007556940000102
从表1的实验结果可以看出：本发明实施例1-4制备的头孢拉定胶囊稳定性好，加速6个月后有关物质基本不变，仍能溶出迅速，15min完全溶出；对比实施例1，采用头孢拉定一水合物作为活性成分，虽然溶出较为迅速，15min完全溶出，但有关物质增加迅速，远超出限度要求；对比实施例2，采用头孢拉定一水合物作为活性成分，但将崩解剂更换为硅酸铝镁，溶出较为迅速，15min完全溶出，较对比实施例1，有关物质增加缓慢，超过限度，不能满足要求，对比实施例1和对比实施例2比较，发现硅酸铝镁对头孢拉定一水合物具有一定的稳定作用；对比实施例3，将泊洛沙姆更换为聚乙二醇，由于聚乙二醇不具有增溶作用，因此溶出较差；对比实施例4，将填充剂纤维素乳糖更换为蔗糖，由于蔗糖不具有崩解作用，因此溶出较差。

Claims (10)

1.一种头孢拉定胶囊，其特征在于，包含头孢拉定二水合物活性成分、表面活性剂、填充剂、崩解剂、润滑剂。
2.根据权利要求1所述的一种头孢拉定胶囊，其特征在于，头孢拉定二水合物活性成分，添加量占头孢拉定胶囊填充量的20-30％。
3.根据权利要求2所述的一种头孢拉定胶囊，其特征在于，单位剂量形式包含头孢拉定二水合物活性成分为0.25g。
4.根据权利要求1所述的一种头孢拉定胶囊，其特征在于，表面活性剂为泊洛沙姆407，添加量占头孢拉定胶囊填充量的30至70％。
5.根据权利要求1所述的一种头孢拉定胶囊，其特征在于，填充剂为纤维素乳糖，添加量占头孢拉定胶囊填充量的5至20％。
6.根据权利要求1所述的一种头孢拉定胶囊，其特征在于，崩解剂为交联聚维酮，型号为Kollidon CL，添加量占头孢拉定胶囊填充量的1至15％。
7.根据权利要求1所述的一种头孢拉定胶囊，其特征在于，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠以及滑石粉中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的一种头孢拉定胶囊，其特征在于，润滑剂为硬脂酸镁。
9.根据权利要求8所述的一种头孢拉定胶囊，其特征在于，硬脂酸镁的粒度约为400至600μm，堆密度约为1.20至1.90g/ml。添加量占头孢拉定胶囊填充量的0.1至3％。
10.根据权利要求1所述的一种头孢拉定胶囊，其特征在于，制备方法为：将表面活性剂与头孢拉定二水合物混合，搅拌均匀，通过热熔挤出制备微晶固体分散体，粉碎，然后外加填充剂、崩解剂和润滑剂，混合，填装胶囊。
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