CN104027310B - 一种法罗培南钠颗粒剂及其制备方法 - Google Patents

一种法罗培南钠颗粒剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种法罗培南钠颗粒剂及其制备方法，由以下方法制备：法罗培南钠与羟丙基倍他环糊精混合均匀，加入乙醇的水溶液制粒，挤出滚圆，干燥，然后与药学上可接受的辅料混合均匀，包装。

Description

一种法罗培南钠颗粒剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种法洛培南钠颗粒剂及其制备方法。
背景技术
法罗培南(Faropenem)是一个非典型β-内酰胺类抗生素，属于青霉烯类的衍生物。碳青霉烯类及青霉烯类两大类化合物已吸引人们极大的兴趣，青霉烯类更有独特的优点，现有五个青霉烯类衍生物在开发之中，法罗培南便是其中之一。除对抑制绿脓杆菌较弱外，其抗菌谱广、对厌氧菌特别有效，胜过碳青霉烯类抗生素。它对需氧和厌氧的革兰阳性菌、革兰阴性菌显示出广谱的抗菌活性，特别是对耐药的葡萄球菌、肠球菌等革兰阳性菌和拟杆菌等厌氧菌的活性都优于现有的口服抗菌药。法罗培南与青霉素结合蛋白有很好的亲合力及良好的β-内酰胺酶稳定性，较少产生耐药，主要用于敏感细菌所致的呼吸系统感染、泌尿系统感染、生殖系统感染和胆道感染等。
β-内酰胺抗生素通常对水分较敏感，其主要降解途径为分子中的β-内酰胺环受水分子的攻击开环降解，反应速度取决于系统中的含水量。在较低温度下，头孢菌素的热分解速率随样品中含水量的增加而增加(赵霞，胡昌勤，金少鸿.法罗培南钠热降解特性的研究及主要热降解产物的结构确证.中国抗生索杂志.2005，6(30)：341～343)。
CN1616080公开了一种含有谷胱甘肽的法罗培南药物组合物，该组合物含有法罗培南或其药学上可接受的盐或水合物以及谷胱甘肽或其药学上可以接受的盐。加入抗氧剂谷胱甘肽，以增加药物稳定性。但对于如何抑制药物水解，并未有说明。
CN101744782B公开了一种含有法罗培南钠的片剂，但并未提及如何提高药物的稳定性，实施例中也未发现创造性的技术发明。
发明内容
发明人拟制备一种法罗培南钠颗粒剂，以利于老人和儿童服用，鉴于法罗培南的稳定性差，发明人欲改善其稳定性。法罗培南原料对热稳定性尚好，但高湿状态稳定性差，因此，主要是避免水分对药物的影响。
发明人首先筛选辅料，因为制剂为颗粒剂，发明人从水溶性辅料中选择，通过相容性实验选择辅料，发现乳糖、羟丙基倍他环糊精、羟丙基纤维素、甘露醇与其相容性良好，蔗糖较差，这可能是与蔗糖有引湿性有关。
选择辅料后，发明人考虑将原料做成小丸，减小原料与外界接触的表面积，进一步避免贮存过程中水分对药物影响，发明人将法罗培南分别与粘合剂羟丙基纤维素、羟丙基倍他环糊精单独混合，制粒，利用挤出滚圆技术制备含药小丸。结果表明小丸成丸性良好，稳定性实验发现，用羟丙基倍他环糊精制备的小丸稳定性优于羟丙基纤维素制备的小丸，但最初的相容性实验表明，两种辅料分别与药物单独混合，稳定性基本无差异，因此发明人判断在用羟丙基倍他环糊精与原料制备小丸的过程中，在湿法制粒、挤出滚圆过程中可能同时制备了包合物。经热分析检测，验证了发明人的猜测。
进一步的，发明人发现乙醇溶液的浓度对包合物的形成有影响，这可能与法罗培南钠在水中易溶，乙醇中微溶有关。乙醇溶液浓度太高或太低，在本发明中均难以制备成包合物。
本发明中，发明人利用湿法制粒、挤出滚圆技术创造性的制备了法罗培南钠的包合物。发明人初始思路是利用羟丙基倍他环糊精的粘性，作为粘合剂使用，以利于成丸，但出乎发明人意料的是在制小丸的过程中制备了原料的包合物，取得了意想不到的效果，大大提高了药物稳定性。并且本发明工艺制备包合物，与文献工艺相比，简单易行，对法罗培南钠包合物的制备而言，具有创造性的发明。
具体而言，本发明是通过如下技术实现的：
所述的法罗培南钠颗粒剂及其制备方法，由以下方法制备：法罗培南钠与羟丙基倍他环糊精混合均匀，加入乙醇的水溶液制粒，挤出滚圆，干燥，然后与药学上可接受的辅料混合均匀，包装。
所述的法罗培南钠颗粒剂及其制备方法，其特征在于法罗培南钠与羟丙基倍他环糊精的重量比为1:1-4。
所述的法罗培南钠颗粒剂及其制备方法，其特征在于法罗培南钠与羟丙基倍他环糊精的重量比为1:2-3。
所述的法罗培南钠颗粒剂及其制备方法，其特征在于法罗培南钠与羟丙基倍他环糊精的重量比为1:2.5。
所述的法罗培南钠颗粒剂及其制备方法，其特征在与乙醇溶液的浓度范围为45-85%。
所述的法罗培南钠颗粒剂及其制备方法，其特征在与乙醇溶液的浓度范围为50-60%。
所述的法罗培南钠颗粒剂及其制备方法，其特征在与乙醇溶液的浓度55%。
所述的药学上可接受的辅料为填充剂、矫味剂。
所述的填充剂为乳糖、蔗糖、甘露醇中的一种或多种。
所述的矫味剂为阿斯巴甜、甜菊糖、粉末薄荷香精、粉末桔子香精、粉末甜橙香精、粉末奶油香精、粉末椰子香精中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明具有如下优势：
（1）无需单独制备包合物；
（2）药物稳定性好；
（3）避免了药物与一些辅料的禁忌；
（4）生产工艺简单。
具体实施例
通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
法罗培南钠250g
羟丙基倍他环糊精250g
45%乙醇水溶液适量
蔗糖400g
阿斯巴甜2g
甜橙香精4g
制备工艺
羟丙基倍他环糊精与法罗培南钠过100目筛，混合均匀，加入45%乙醇溶液制粒，利用挤出机挤出条状颗粒，滚圆得到含药小丸，干燥后与均过60目筛的蔗糖、阿斯巴甜、甜橙香精混合，包装即可。
实施例2
法罗培南钠250g
羟丙基倍他环糊精1000g
85%乙醇水溶液适量
甘露醇500g
甜菊糖2g
椰子香精3g
制备工艺
羟丙基倍他环糊精与法罗培南钠过100目筛，混合均匀，加入45%乙醇溶液制粒，利用挤出机挤出条状颗粒，滚圆得到含药小丸，干燥后与均过60目筛的甘露醇、甜菊糖、椰子香精混合，包装即可。
实施例3
法罗培南钠250g
羟丙基倍他环糊精625g
55%乙醇水溶液适量
蔗糖500g
阿斯巴甜2g
椰子香精3g
制备工艺
羟丙基倍他环糊精与法罗培南钠过100目筛，混合均匀，加入55%乙醇溶液制粒，利用挤出机挤出条状颗粒，滚圆得到含药小丸，干燥后与均过60目筛的蔗糖、阿斯巴甜、椰子香精混合，包装即可。
对比实施例1
法罗培南钠250g
羟丙基倍他环糊精625g
蔗糖500g
阿斯巴甜2g
椰子香精3g
55%乙醇水溶液适量
制备工艺
羟丙基倍他环糊精与法罗培南钠过100目筛，与均过60目筛的蔗糖、阿斯巴甜、椰子香精混合，55%乙醇水溶液制粒，干燥，包装。
对比实施例2
法罗培南钠250g
羟丙基倍他环糊精625g
水溶液适量
蔗糖500g
阿斯巴甜2g
椰子香精3g
制备工艺
羟丙基倍他环糊精与法罗培南钠过100目筛，混合均匀，加入水溶液制粒，利用挤出机挤出条状颗粒，滚圆得到含药小丸，干燥后与均过60目筛的蔗糖、阿斯巴甜、椰子香精混合，包装即可。
对比实施例3
法罗培南钠250g
羟丙基纤维素625g
55%乙醇水溶液适量
蔗糖500g
阿斯巴甜2g
椰子香精3g
制备工艺
倍他环糊精与法罗培南钠过100目筛，混合均匀，加入55%乙醇溶液制粒，利用挤出机挤出条状颗粒，滚圆得到含药小丸，干燥后与均过60目筛的蔗糖、阿斯巴甜、椰子香精混合，包装即可。
对比实施例4
法罗培南钠250g
羟丙基倍他环糊精625g
55%乙醇水溶液适量
蔗糖500g
阿斯巴甜2g
椰子香精3g
制备工艺
羟丙基倍他环糊精与法罗培南钠过100目筛，混合均匀，加入55%乙醇溶液制粒，干燥后与均过60目筛的蔗糖、阿斯巴甜、椰子香精混合，包装即可。
验证实施例
1.溶出度实验方法如下：取本品照溶出度测定法，以盐酸溶液(9→1000)500ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，取3ml置100ml量瓶中用同一种溶剂稀释至刻度。HPLC测定溶液中法罗培南钠的浓度，计算溶出度。限度为标示度的80％，应符合规定。结果见表1。
2.有关物质测定。流动相:磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾4.8g、磷酸氢二钠5.4g和溴化四丁基铵1.0g,加水溶解,使成1000mL)-乙腈(85:15),检测波长:305nm,流速:1.0mL/min,柱温:40℃。单杂不得过0.5%。结果见表2。
3.包合物验证。见说明书附图。
图1：羟丙基倍他环糊精DSC图谱
图2：法罗培南钠原料DSC图谱
图3：法罗培南钠与羟丙基倍他环糊精1:2.5混合制小丸形成包合物的DSC图谱
图4：法罗培南钠与羟丙基倍他环糊精1:2.5物理混合图DSC谱
从说明书附图结果表明，按本发明技术制备小丸的DSC图谱上，法罗培南钠吸热峰消失，证明包合物形成；物理混合物仍有明显吸热峰，证明未形成包合物。
表15min溶出度测定结果
从表1看出：实施例1-3，溶出迅速，5min完全溶出；对比实施例1-3，均未制备包合物，5min溶出不完全；对比实施例4，未进行挤出、滚圆，包合物未形成，故5min溶出不完全。
表2有关物质测定结果
从表2看出：实施例1-3，加速考察6个月，稳定性良好，有关物质基本不变；对比实施例1-4，未采用本发明技术，有关物质增加明显。
以上结果，证明本发明技术制备的颗粒剂，药物被羟丙基倍他环糊精包合，溶出更快，稳定性更好。

Claims (8)

1.一种法罗培南钠颗粒剂，其特征在于由以下方法制备：法罗培南钠与羟丙基倍他环糊精混合均匀，加入乙醇的水溶液制粒，挤出滚圆，干燥，然后与药学上可接受的辅料混合均匀，包装；法罗培南钠与羟丙基倍他环糊精的重量比为1:1-4；乙醇溶液的浓度范围为45-85%。
2.如权利要求1所述的法罗培南钠颗粒剂，其特征在于法罗培南钠与羟丙基倍他环糊精的重量比为1:2-3。
3.如权利要求1所述的法罗培南钠颗粒剂，其特征在于法罗培南钠与羟丙基倍他环糊精的重量比为1:2.5。
4.如权利要求1所述的法罗培南钠颗粒剂，其特征在于乙醇溶液的浓度范围为50-60%。
5.如权利要求1所述的法罗培南钠颗粒剂，其特征在于乙醇溶液的浓度55%。
6.如权利要求1所述的法罗培南钠颗粒剂，其特征在于药学上可接受的辅料为填充剂、矫味剂。
7.如权利要求6所述的法罗培南钠颗粒剂，其特征在于填充剂为乳糖、蔗糖、甘露醇中的一种或多种。
8.如权利要求6所述的法罗培南钠颗粒剂，其特征在于矫味剂为阿斯巴甜、甜菊糖、粉末薄荷香精、粉末桔子香精、粉末甜橙香精、粉末奶油香精、粉末椰子香精中的一种或多种。
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