CN102824314A - 一种替比培南匹伏酯颗粒剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及化学合成领域，公开了一种替比培南匹伏酯颗粒剂的制备方法。本发明所述制备方法以重量份计，分别粉碎32.44重量份的替比培南匹伏酯、31.25重量份的微晶纤维素、183.56重量份的蔗糖、2.5重量份的阿司帕坦以及0.25重量份红氧化铁原料，混合均匀送入干法制粒机中制粒即得。本发明所述方法采用四种来源广泛且和主药替比培南匹伏酯相容性较好的辅料制备获得一种新的颗粒剂，所制备的颗粒剂在采用较少辅料的情况下，仍然能够保证较好的溶出度、较低的杂质以及聚合物等，具有很高的品质，能够广泛应用于临床治疗中。

Description

一种替比培南匹伏酯颗粒剂的制备方法

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种替比培南匹伏酯颗粒剂的制备方法。

背景技术

替比培南匹伏酯，化学名为(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3[[1-(2-噻唑啉-2-基)-3-氮杂环丁烷基]硫]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯，属碳青霉烯类抗生素，结构式如下：

替比培南匹伏酯最早由美国辉瑞公司研发，替比培南匹伏酯细粒剂由日本明治公司研制，于2009年2月获得日本批准，并于2009年4月上市，但国内未有上市厂家和相关报道。替比培南匹伏酯细粒剂用于儿科病人耳鼻喉和上呼吸道感染的治疗，它是第一个用于肺炎链球菌抗药株感染的治疗，包括持续性中耳炎和细菌性肺炎的培南类药物。替比培南匹伏酯抗菌谱广，对大多数临床分离的菌株，替比培南均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，而与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，替比培南也表现出同程度或更强的抗菌效果。特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的耐青霉素肺炎链球菌、耐红霉素肺炎链球菌及流感嗜血杆菌表现出极强的抗菌效果。

目前只有日本明治公司研制的替比培南匹伏酯颗粒剂（日文原名为：オラペネム小児用細粒10％），在国内尚没有上市产品。但是，这种颗粒剂所采用的辅料较多，高达16种，增加制备工艺的复杂程度，而且多数辅料在国内没有合法药用资质或者质量优异的药用级商品，如其中着色剂采用的是胭脂红和日落黄，而国内无药用级产品。

因此，为了能够消除替比培南匹伏酯颗粒剂辅料来源的限制以及减少辅料种类，需要通过选择其他适合的辅料来研制一种全新的培南匹伏酯颗粒剂。由于替比培南匹伏酯稳定性较差，在高温高湿条件下有关物质增加很大，所以辅料的选择和用量变得尤为重要，辅料随意选择有可能使得替比培南匹伏酯颗粒剂溶出度变差、有关物质增加、含量减少、聚合物增加、水分含量上升等，甚至无法成粒。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种替比培南匹伏酯颗粒剂的制备方法，使得所述制备方法以来源广泛且种类较少的辅料制备高质量的替比培南匹伏酯颗粒剂、保证颗粒剂具有高溶出度、高含量、低聚合物量、低杂质等优良品质。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种替比培南匹伏酯颗粒剂的制备方法，以重量份计，分别粉碎32.44重量份的替比培南匹伏酯、31.25重量份的微晶纤维素、183.56重量份的蔗糖、2.5重量份的阿司帕坦以及0.25重量份红氧化铁原料，混合均匀送入干法制粒机中制粒即得。在本发明所述颗粒剂组分基础上，等比扩大或缩小均在本发明保护范围内。

本发明申请人深入研究主药替比培南匹伏酯的理化性质、稳定性特点及颗粒剂剂型特点，依据这些特点对处方进行筛选，选择最佳的处方，在确保替比培南匹伏酯颗粒剂品质的前提下，尽可能的减少辅料的种类，仅采用微晶纤维素、蔗糖、阿司帕坦和红氧化铁四种来源广泛的辅料。不仅减少成本，而且还能降低制备工艺的复杂程度、解除辅料来源受限以及保证产品质量。

本发明所述颗粒剂辅料少于国外上市品（日本明治公司研制的替比培南匹伏酯颗粒剂），种类少就会降低影响主药性质的程度，而且经过特殊的选择，本发明所采用的辅料和主药相容性高。

其中，所述制备方法的环境湿度优选在60%以下，所述各原料的粉碎粒径均优选为80目，所述干法制粒机优选采用16目网筛。

对本发明所述制备方法制备的替比培南匹伏酯颗粒剂进行质量检测，结果显示，其总杂质（有关物质）百分含量不高于0.5%，聚合物百分含量在0.2%以下，替比培南匹伏酯含量在99.89-101.8%，同时溶出度与国外上市品（日本明治公司研制的替比培南匹伏酯颗粒剂）相比略好。

在高温试验中，本发明所述制备方法制备的替比培南匹伏酯颗粒剂水分不高于0.65%，总杂质在0.75%以下，溶出度在97-99%，失重在0.5%以下，聚合物在0.3%以下。此外，在高湿、光照、加速、长期的各乡试验检测中，本发明所述替比培南匹伏酯颗粒剂均表现出较高的品质。

由以上技术方案可知，本发明所述方法采用四种来源广泛且和主药替比培南匹伏酯相容性较好的辅料制备获得一种新的颗粒剂，所制备的颗粒剂在采用较少辅料的情况下，仍然能够保证较好的溶出度、较低的杂质以及聚合物等，具有很高的品质，能够广泛应用于临床治疗中。

附图说明

图1所示为颗粒剂在不同相对湿度的空气中吸湿直观曲线图，其中纵坐标为吸湿增重（%），横坐标为相对湿度（%）。

具体实施方式

本发明公开了一种替比培南匹伏酯颗粒剂的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的的化合物和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

下面结合实施例，进一步阐述本发明。

实施例1：制备方法的选择

1、制粒方法

按照本发明所述替比培南匹伏酯颗粒剂处方，分别利用干法和湿法制粒，然后对制成品进行有关物质（即杂质）的检测，结果见表1。

表1湿法制粒和干法制粒的有关物质检测结果

从检测结果可以看出，采用湿法制粒工艺，杂质增长比干法大的多，故采用干法制粒较为适宜。

2、干法制粒条件选择

原料粉碎粒径：

替比培南匹伏酯为结晶性粉末，为了与辅料混合均匀，粒径应尽可能保持相同范围，本发明粉碎替比培南匹伏酯，分别过80、100、120目筛，对比过筛分级情况，结果见表2。

表2替比培南匹伏酯分级目数结果

分级目数	分级难度
		80目	容易，主药几无损失
100目	稍慢，主药很少损失
		120目	困难，主药有损失

从对比结果可知，用120、100目筛分级工业上操作较难，采用80目筛进行分级较为适宜。

环境湿度：

环境湿度有可能影响颗粒分装的装量差异，也可能带来产品因为水分造成的贮存稳定性问题，故本发明配制不同湿度的饱和溶液，考察本发明所述替比培南匹伏酯颗粒剂在不同湿度下一定时间内的吸湿程度，以便在生产时控制湿度，避免吸湿。

本发明将所述替比培南匹伏酯颗粒剂放置在不同湿度条件下，测定一定时间内的吸湿增重情况，结果见表3和图1。

表3颗粒剂引湿检测结果

实验条件	相对湿度（％）	吸湿增重（％）
			硝酸钾饱和溶液	92.5	4.36
氯化钠饱和溶液	75	0.78
			二水合溴化钠饱和溶液	60	0.29
二水合碳酸钾饱和溶液	40	0.12
			六水合氯化镁饱和溶液	30	0.11

根据表3和图1可知，当环境湿度在60%以上时，颗粒吸湿增重明显，因此环境湿度需控制在60%以下。

实施例2：主辅料不同配比试验

1、微晶纤维素、蔗糖不同含量试验

按照表4处方，干法制粒，然后以制粒情况、颗粒流动性、休止角、颗粒强度、口感、水分为考察指标检测，结果见表5。

表4微晶纤维素、蔗糖不同含量处方

主辅料	处方1	处方2	处方3	处方4	处方5
						替比培南匹伏酯	12.976g	12.976g	12.976g	12.976g	12.976g
微晶纤维素	62.50g	50.00g	37.50	25.00g	12.50g
						蔗糖	24.524g	37.024g	49.524g	62.024g	74.424g
阿司帕坦	1.00g	1.00g	1.00g	1.00g	1.00g
						红氧化铁	0.1g	0.1g	0.1g	0.1g	0.1g
共制成	200袋	200袋	200袋	200袋	200袋

表5检测结果

由表5结果可知，在本发明所述主辅料配比下，所述颗粒剂成粒效果最好，水分含量也较低。

2、阿司帕坦、红氧化铁不同含量试验

本发明所述颗粒剂主要为儿童用药，考虑到儿童服用顺应性，需要添加矫味剂阿司帕坦。按照表6处方，干法制粒，然后以颗粒剂口感为标准检测，同时以颗粒剂颜色为标准检测红氧化铁，结果见表6。

表6不同阿司帕坦含量处方及口感结果

	处方1	处方2	处方3
				替比培南匹伏酯	12.976g	12.976g	12.976g
微晶纤维素	12.50g	12.50g	12.50
				蔗糖	73.424g	73.424g	73.424g
阿司帕坦	0.40g	1.00g	2.00g
				红氧化铁	0.02g	0.05g	0.10g
共制成	200袋	200袋	200袋
				口感	甜味不明显，苦味较浓	有明显甜味，苦味减轻	甜味过浓，苦味减轻
颜色	无明显着色	微红色	淡红色

由表6可知，在本发明所述主辅料配比下，颗粒剂的口感有所改善，减轻了苦味，同时又不过于浓厚，同时颗粒着色呈淡红色，与其他两种用量相比，更加适合于本发明所述颗粒剂。

3、添加其他辅料试验

在本发明的主辅料组成和配比基础上，添加与蔗糖效果类似的其他辅料代替部分蔗糖，检测其是否影响所述颗粒剂的溶出度和制粒效果，配方见表7，结果显示，添加其他常用辅料时制粒效果无明显差异，溶出度结果见表8。

表7添加羟丙纤维素、羟丙甲纤维素的处方

	处方1	处方2	处方3
				替比培南匹伏酯	12.976g	12.976g	12.976g
微晶纤维素	12.50g	12.50g	12.50
				蔗糖	73.424g	69.424g	69.424g
阿司帕坦	1.00g	1.00g	1.00g
				红氧化铁	0.02g	0.05g	0.10g
羟丙纤维素	--	5.00g	--
				羟丙甲纤维素	--	--	5.00g

表8溶出度检测结果

由表8可知，采用羟丙纤维素和羟丙甲纤维素的处方，其溶出行为与国外上市品比较有所改变，而本发明所述主辅料配比，即处方1溶出行为与上市品基本一致，从数据上看略优于国外上市产品。

实施例3：制备本发明所述替比培南匹伏酯颗粒剂

按照本发明所述替比培南匹伏酯颗粒剂的处方，即32.44重量份的替比培南匹伏酯、31.25重量份的微晶纤维素、183.56重量份的蔗糖、2.5重量份的阿司帕坦以及0.25重量份红氧化铁（或12.976重量份的替比培南匹伏酯、12.50重量份的微晶纤维素、73.424重量份的蔗糖、1.00重量份的阿司帕坦以及0.1重量份红氧化铁），用干法制粒制备三个批次的替比培南匹伏酯颗粒剂（以下简称100601批次、100602批次、100603批次），收率分别为86.80%、86.26%、86.60%。

干法制粒工艺步骤：

在相对湿度为60%以下的环境下，将上述原辅料粉碎过80目筛，将原辅料于SYH-15三维混合机中混合均匀，然后置GL-5干法制粒机中制粒（配有16目网筛），接着进行中间体检测、颗粒检测含量及水分，将符合标准的按规格分装于铝塑复合膜袋中，密封、包装、全检、贮存。

实施例4：本发明所述替比培南匹伏酯颗粒剂产品质量检测

将实施例3制备的三个批次的替比培南匹伏酯颗粒剂进行产品质量检测，结果见表9和表10，同时比较三批次产品和国外上市产品的溶出度，结果见表11。

表9本发明所述替比培南匹伏酯颗粒剂检测结果

批次	性状	水分%	溶出度%
				100601	淡红色颗粒	0.60	99
100602	淡红色颗粒	0.66	99
				100603	淡红色颗粒	0.57	100

表10本发明所述替比培南匹伏酯颗粒剂检测结果

表11三批样品溶出均一性及上市品累积溶出度测定结果

由表9、10、11结果可知，其总杂质（有关物质）百分含量不高于0.5%，聚合物百分含量在0.2%以下，替比培南匹伏酯含量在99.89-101.8%，同时溶出度与国外上市品（日本明治公司研制的替比培南匹伏酯颗粒剂）相比略好。表明本发明所述替比培南匹伏酯颗粒剂具有较高品质。

实施例5：本发明所述替比培南匹伏酯颗粒剂加速试验

取实施例3制备的三批样品（100601、100602、100603），于温度40±2℃、相对湿度75±5%的恒温恒湿箱中，放置6个月，分别于第1、2、3、6个月末取样进行稳定性重点项目考察，并与0月的检查结果相比较，结果见表12、13。

表12加速试验结果

表13加速试验结果

由表12和表13的结果可知，本发明所述颗粒剂在加速试验中，仍然具有较优的产品质量。

实施例6：本发明所述替比培南匹伏酯颗粒剂长期试验

取实施例3制备的三批样品（100601、100602、100603），在温度25±2℃、相对湿度60±10%的条件下放置36个月，分别于3、6、9、12、18、24、36个月末取样，进行稳定性重点项目考察并与0月的检测结果相比较，结果见表14、15。

表14长期试验结果

表15长期试验结果

由表14和表15的结果可知，本发明所述颗粒剂在长期试验中，仍然具有较优的产品质量。

实施例7：本发明所述替比培南匹伏酯颗粒剂高温试验

取实施例3制备的100601批次样品，平铺于干燥洁净的表面皿中，分别在温度40℃、60℃的条件下放置10天，分别于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目测定，并与0天相比较，结果见表16-19。

表16高温（40℃）试验结果

时间（天）	性状	水分%	溶出度%	失重%
					0天	淡红色颗粒	0.61	99	/
5天	淡红色颗粒	0.36	98	0.28
					10天	淡红色颗粒	0.31	98	0.31

表17高温（40℃）试验结果

表18高温（60℃）试验结果

时间（天）	性状	水分%	溶出度%	失重%
					0天	淡红色颗粒	0.61	99	/
5天	淡红色颗粒	0.18	98	0.46
					10天	淡红色颗粒	0.16	97	0.50

表19高温（60℃）试验结果

由表16-19的结果可知，本发明所述颗粒剂在高温试验中，仍然具有较优的产品质量。

实施例8：本发明所述替比培南匹伏酯颗粒剂高湿试验

取实施例3制备的100601批次样品，平铺于干燥洁净的表面皿中，分别于相对湿度75%和92.5%的条件下放置10天，分别于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目检测，并与0天相比较，结果见表20-23。

表20高湿（75%）试验结果

时间（天）	性状	水分%	溶出度%	增重%
					0天	淡红色颗粒	0.61	99	/
5天	红色颗粒	1.75	99	1.11
					10天	红色颗粒	1.77	98	1.13

表21高湿（75%）试验结果

表22高湿（92.5%）试验结果

时间（天）	性状	水分%	溶出度%	增重%
					0天	淡红色颗粒	0.61	99	/
5天	深红色颗粒	7.78	94	7.00
					10天	深红色颗粒	14.58	92	13.89

表23高湿（92.5%）试验结果

由表20-23的结果可知，本发明所述颗粒剂在高湿试验中，仍然具有较优的产品质量。

实施例9：本发明所述替比培南匹伏酯颗粒剂光照试验

取实施例3制备的100601批次样品，平铺于干燥洁净的表面皿中，于照度4500±500LX的条件下放置10天，分别于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目检测，并与0天相比较，结果见表24、25。

表24光照试验结果

时间（天）	性状	水分%	溶出度%
				0天	淡红色颗粒	0.61	99
5天	淡红色颗粒	0.63	100
				10天	淡红色颗粒	0.62	99

表25光照试验结果

由表24-25的结果可知，本发明所述颗粒剂在高湿试验中，仍然具有较优的产品质量。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种替比培南匹伏酯颗粒剂的制备方法，其特征在于，以重量份计，分别粉碎32.44重量份的替比培南匹伏酯、31.25重量份的微晶纤维素、183.56重量份的蔗糖、2.5重量份的阿司帕坦以及0.25重量份红氧化铁原料，混合均匀送入干法制粒机中制粒即得。

2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述制备过程的环境湿度在60%以下。

3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述各原料的粉碎粒径均为80目。

4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述干法制粒机采用16目网筛。