CN106236718A - 一种磷酸特地唑胺的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种磷酸特地唑胺的药物组合物，所述药物组合物为分散片剂，按照重量份数计，包括：磷酸特地唑胺100‑400份，聚乙烯醇20‑60份，硬脂酰醇富马酸钠50‑500份，月桂硫酸钠80‑200份，聚氧乙烯硬脂酸酯50‑120份，羧甲基纤维素80‑160份，交联羧甲基纤维素80‑160份，60％乙醇溶液30‑80份。按照制剂学常规技术制成分散片剂。本发明的磷酸特地唑胺的药物组合物，克服了现有技术中的缺陷，具有稳定，安全，吸收快，溶解快等优点。

Description

一种磷酸特地唑胺的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种磷酸特地唑胺的药物组合物及其制备方法。
背景技术
美国FDA于2014年已批准了磷酸特地唑胺片(200mg)，由卡比斯特制药公司生产上市，是一种恶唑烷酮类抗生素，适用革兰氏阳性菌引起的皮肤和皮肤组织感染。磷酸特地唑胺具体的目标是由革兰氏阳性细菌，包括：金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林[MRSA]和甲氧西林敏感[MSSA]菌株)，酿脓链球菌，无乳链球菌，咽峡炎链球菌群(包括咽峡炎链球菌，中间型链球菌和星群链球菌)以及粪肠球菌引起的感染。特地唑胺是继2000年辉瑞上市的(Linezolid，利奈唑胺)之后的恶唑烷酮类抗生素新成员，但其药效和副作用明显有所改善。
磷酸特地唑胺是特地唑胺的前药，口服或静脉给药后，通过磷酸酯酶转化成特地唑胺。特地唑胺是恶唑烷酮类抗生素，通过与细菌核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白质合成，发挥抗菌作用，与其它类别的抗生素之间不易产生交叉耐药。本品与首个恶唑烷酮类抗生素利奈唑胺相比，在胃肠道和血小板减少方面的不良反应要比利奈唑胺少，耐药性的发生率也更低。FDA已批准的剂型有注射剂和片剂，方便临床切换，用法为每天一次共六天，比利奈唑胺的每天两次共十天更方便临床使用。
近年来，口服速释制剂发展很快，据统计，1996年世界速释制剂销售额近2亿美元。其中能迅速崩解成均匀的粘性混悬液的分散片，由于其服用方便，吸收快，生物利用度高等特点，日益受到人们的关注。此种剂型的品种也逐渐增多。据预测未来十年，世界所有销售药品中约10％将以新颖释药剂型出现，其市场销售份额预计每年增长1％，分散片这一速溶新剂型可望得到更快发展。
目前，关于磷酸特地唑胺片工艺研究的专利很少，现有专利大部分涉及磷酸特地唑胺中间体的制备，并未公开其制剂方法的相关信息。2010年2月特留斯治疗学公司申请了游离酸的晶型专利CN201080014363.0，公开了游离酸的晶型I具有比二钠盐更稳定且不吸湿的优点，研究过程中发现二钠盐由于吸湿性强不稳定而不适合用于固体制剂，比如片剂的制备，但其溶解性很好，因此适合于静脉制剂的制备。中国专利CN201410840833.9描述了一种磷酸特地唑胺中间体的制备方法，该方法制备的磷酸特地唑胺二钠盐吸湿性小，具有优良的稳定性与纯度，改善了固体制剂时吸湿性太强的问题。这些专利都集中改善磷酸特地唑胺的理化性质，提高磷酸特地唑胺的稳定性。
发明内容
本发明经过筛选研究，找到了解决方法，并提高了一种遇水迅速崩解，药物溶出快，生物利用度高。同时制剂稳定，操作简便，重现性好的新制剂。
本发明的第一个方面是提供一种磷酸特地唑胺的药物组合物，所述药物组合物为片剂，按照重量份数计，包括：
优选地，所述药物组合物按照重量份数计，包括：
进一步优选地，所述药物组合物按照重量份数计，包括：
进一步优选地，所述药物组合物按照重量份数计，包括：
本发明的第二个方面是提供一种本发明第一个方面所述的药物组合物的制备方法：采用所述药物组合物的组分，按照制剂学常规技术制成片剂。
本发明的磷酸特地唑胺的药物组合物，克服了现有技术中的缺陷，具有稳定，安全，吸收快，溶解快等优点。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明做进一步的说明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
本实施例的磷酸特地唑胺的药物组合物按照重量份数计，包括：
采用制剂学常规技术制备，如将活性成分和药物的载体混合，压片等。
具体可以采用以下方法：
1.原辅料的准备和处理：将磷酸特地唑胺分散过200目筛备用，聚乙烯醇、硬脂酰醇富马酸钠、月桂硫酸钠乳糖、聚氧乙烯硬脂酸酯、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素过100目筛备用。
2.称量与混合：
根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料。将上述原辅料按等量递加法混合均匀。
3.制粒：
用60％乙醇溶液制软材，以20目尼龙网制粒，制得的颗粒应少细粒，整齐无长条。在55±2℃的温度，于干燥箱内干燥5-7小时。在制粒过程中，有过大的颗粒，需要过筛整粒，使成适合压片的均匀颗粒；过筛选用16目筛整粒。混合均匀，放置密闭容器内，检验合格后压片。
4.测定颗粒含量，计算片重：取样按质量标准测定颗粒含量，理论片重为0.9g。
5.压片：根据计算结果所得实际片重，调节压片机压片，完成后放入密闭容器内抽样检查硬度。
6.半成品检验：按质量标准要求检验合格后包装。
7.据产品的要求进行包装，包装后入库，根据质量标准检验合格后方可出厂。
实施例2
本实施例与实施例1的不同之处在于，本实施例的磷酸特地唑胺的药物组合物按照重量份数计，包括：
实施例3
本实施例与实施例1的不同之处在于，本实施例的磷酸特地唑胺的药物组合物按照重量份数计，包括：
实施例4
本实施例与实施例1的不同之处在于，本实施例的磷酸特地唑胺的药物组合物按照重量份数计，包括：
实施例5
本实施例与实施例1的不同之处在于，本实施例的磷酸特地唑胺的药物组合物按照重量份数计，包括：
实施例6
本实施例与实施例1的不同之处在于，本实施例的磷酸特地唑胺的药物组合物按照重量份数计，包括：
溶出度试验：
采用HPLC取实施例1-6照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第二法)，以水900ml为溶剂，转速为每分钟50转，分别在5、10、20、30分钟取点，精密量取滤液5ml→50ml量瓶中加水稀释至刻度摇匀，补溶出液5ml，照分光光度法(附录ⅣA)，在274nm的波长处测定吸收度，结果见表1。
表1溶出曲线测定结果
5min 10min 20min 30min 硬度 分散均匀性
实施例1 38.2％ 64.4％ 95.6％ 99.9％ 12.7kg 48s
实施例2 38.1％ 63.8％ 95.1％ 99.9％ 12.6kg 50s
实施例3 37.8％ 63.6％ 94.8％ 99.8％ 12.5kg 53s
实施例4 37.9％ 63.2％ 94.7％ 99.8％ 12.4kg 54s
实施例5 37.8％ 62.4％ 94.2％ 99.7％ 12.2kg 58s
实施例6 37.9％ 62.1％ 93.8％ 99.7％ 11.9kg 59s
稳定性影响因素试验：
强光照射试验：取实施例1-6片置于玻璃平皿中，在4500LX±100LX的光照下放置10天，于0、5、10天取样检测。
高温试验：取实施例1-6片置于玻璃平皿中，在60℃的恒温箱中放置10天，于0、5、10天取样检测。
高湿试验：取实施例1-6片置于玻璃平皿中，分别在相对湿度75％(NaCl饱和溶液)、92.5％(KNO3饱和溶液)的恒温箱中放置10天，于0、5、10天取样检测。
以上实验结果表明，本品在光照、60℃高温及高湿的条件下均稳定。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (5)

1.一种磷酸特地唑胺的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂，按照重量份数计，包括：
2.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物按照重量份数计，包括：
3.根据权利要求2所述的磷酸特地唑胺的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物按照重量份数计，包括：
4.根据权利要求2所述的磷酸特地唑胺的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物按照重量份数计，包括：
5.一种如权利要求1-4中任意一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，采用所述药物组合物的组分，按照制剂学常规技术制成片剂。
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