CN105496976A

CN105496976A - 一种磷酸特地唑胺片及其制备方法

Info

Publication number: CN105496976A
Application number: CN201510949145.0A
Authority: CN
Inventors: 常利丽; 张庭
Original assignee: Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Current assignee: Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Priority date: 2015-12-18
Filing date: 2015-12-18
Publication date: 2016-04-20

Abstract

本发明提供了一种磷酸特地唑胺片的制备方法，本发明属于药物新技术领域，涉及磷酸特地唑胺片及其制备方法，该片是以磷酸特地唑胺为主要成分，可用于治疗革兰氏阳性菌引起的皮肤和皮肤组织感染。

Description

一种磷酸特地唑胺片及其制备方法

技术领域

本发明属药物技术领域，具体的说，涉及一种磷酸特地唑胺片的制备。

背景技术

美国FDA于2014年已批准了磷酸特地唑胺片（200mg），由卡比斯特制药公司生产上市，是一种恶唑烷酮类抗生素，适用革兰氏阳性菌引起的皮肤和皮肤组织感染。

磷酸特地唑胺具体的目标是由革兰氏阳性细菌，包括：金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林[MRSA]和甲氧西林敏感[MSSA]菌株），酿脓链球菌，无乳链球菌，咽峡炎链球菌群（包括咽峡炎链球菌，中间型链球菌和星群链球菌）以及粪肠球菌引起的感染。特地唑胺是继2000年辉瑞上市的Zyvox^®（Linezolid，利奈唑胺）之后的恶唑烷酮类抗生素新成员，但其药效和副作用明显有所改善。

磷酸特地唑胺是特地唑胺的前药，口服或静脉给药后，通过磷酸酯酶转化成特地唑胺。特地唑胺是恶唑烷酮类抗生素，通过与细菌核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白质合成，发挥抗菌作用，与其它类别的抗生素之间不易产生交叉耐药。本品与首个恶唑烷酮类抗生素利奈唑胺相比，在胃肠道和血小板减少方面的不良反应要比利奈唑胺少，耐药性的发生率也更低。FDA已批准的剂型有注射剂和片剂，方便临床切换，用法为每天一次共六天，比利奈唑胺的每天两次共十天更方便临床使用。

Sivextro^®（Sivextro^®为本品的商品名，国内目前尚无本品的进口产品，故无中文名称，下文均以Sivextro^®表示本品的商品名），是特地唑胺的前体药物，在体内转化为特地唑胺发挥药效，其化学名称为[(5R)-(3-{3-Fluoro-4-[6-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)pyridin-3-yl]phenyl}-2-oxooxazolidin- 5-yl]methyl hydrogen phosphate；磷酸特地唑胺的化学结构如下：

磷酸特地唑胺在体内可迅速释放，在禁食条件下，口服后大约3小时内或在静脉滴注1小时后即可达到最高血药浓度。

目前，关于磷酸特地唑胺片工艺研究的专利很少，现有专利大部分涉及磷酸特地唑胺中间体的制备，并未公开其制剂方法的相关信息。2010年2月特留斯治疗学公司申请了游离酸的晶型专利 CN201080014363.0，公开了游离酸的晶型 I 具有比二钠盐更稳定且不吸湿的优点，研究过程中发现二钠盐由于吸湿性强不稳定而不适合用于固体制剂，比如片剂的制备，但其溶解性很好，因此适合于静脉制剂的制备。中国专利CN201410840833.9描述了一种磷酸特地唑胺中间体的制备方法，该方法制备的磷酸特地唑胺二钠盐吸湿性小，具有优良的稳定性与纯度，改善了固体制剂时吸湿性太强的问题。这些专利都集中改善磷酸特地唑胺的理化性质，提高酸特地唑胺的稳定性。

为了克服原料药对湿热不稳定的缺陷，本发明采用粉末直接压片的方法制备成相应制剂产品，不仅能克服原料药性质的不足，而且还能减少辅料的种类及用量，用最简单的工艺，达到更高的生物利用度，患者顺应性好，且制剂稳定，操作简便，重现性好。

发明内容

本发明所涉及的磷酸特地唑胺片，其特征在于采用粉末直接压片，简化了工艺，省时节能，降低成本，同时提高了样品的溶出度，使样品具有更好的疗效。

本发明主要通过以下技术方案来实现，将磷酸特地唑胺原料药与填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等混合均匀后，采用粉末直接压片的方式，进行片剂的制备，改善了样品的稳定性，提高样品溶出度，使样品具有更好的顺应性；且制备工艺简单、省时节能，可大大降低生产成本。

磷酸特地唑胺片的制备，其重量百分比组成如下：

磷酸特地唑胺 40% ～ 60%

填充剂 20% ～ 90%

崩解剂 2% ～ 10%

助流剂 1% ～ 10%

润滑剂 0.5% ～ 3%

其中所述的填充剂选自甘露醇、山梨醇、微晶纤维素PH102、喷雾干燥乳糖、磷酸氢钙、淀粉、蔗糖中的一种或几种，优选喷雾干燥乳糖、淀粉、微晶纤维素PH102、甘露醇中的一种或几种，更优选喷雾干燥乳糖、淀粉、微晶纤维素PH102中的一种或几种。

其中所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、二氧化硅中的一种或几种，优选交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，更优选为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素中的一种或几种。

其中所述的助流剂为二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种，优选为二氧化硅、滑石粉中的一种或几种。

其中所述的润滑剂为硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬石蜡中的一种或几种，优选硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或几种。

本发明还提供了上述磷酸特地唑胺片的制备如下：

1）将磷酸特地唑胺与各辅料，均过80目筛，备用；

2）按处方量称取原料药磷酸特地唑胺与各辅料，并将原料药与各辅料混合均匀，压片，包装，即得磷酸特地唑胺片。

所述的工艺简化为因目前临床制剂的制备过程冗长，工艺繁琐，费时耗力，生产成本高；本发明采用粉末直压工艺，工艺简单，省时节能，应用广泛，可大大降低生产成本，提高药品稳定性。

具体实施方式

通过以下的具体例子，可以更加具体的了解本发明，但是本发明不局限于下述的实施例。

实施例：

此实施例的存在形式为片剂。（以每1000片量计）

实施例1：

原辅料名称	所占百分比（%）	1000片原辅料用量（g）
			磷酸特地唑胺	50.00	50.00
喷雾干燥乳糖	36.50	36.50
			淀粉	10.00	10.00
交联羧甲基纤维素钠	2.00	2.00
			二氧化硅	1.00	1.00
硬脂酸镁	0.50	0.50
			总计	100.00	100.00

实施例2：

原辅料名称	所占百分比（%）	1000片原辅料用量（g）
			磷酸特地唑胺	50	50
喷雾干燥乳糖	31.50	31.50
			微晶纤维素PH102	15.00	15.00
交联羧甲基纤维素钠	2.00	2.00
			二氧化硅	1.00	1.00
硬脂酸镁	0.50	0.50
			总计	100.00	100.00

实施例3：

原辅料名称	所占百分比（%）	1000片原辅料用量（g）
			磷酸特地唑胺	50.00	50.00
喷雾干燥乳糖	33.50	33.50
			淀粉	10.00	10.00
低取代羟丙纤维素	5.00	5.00
			二氧化硅	1.00	1.00
硬脂酸镁	0.50	0.50
			总计	100.00	100.00

实施例4：

原辅料名称	所占百分比（%）	1000片原辅料用量（g）
			磷酸特地唑胺	50.00	50.00
喷雾干燥乳糖	28.50	28.50
			微晶纤维素PH102	15.00	15.00
低取代羟丙纤维素	5.00	5.00
			二氧化硅	1.00	1.00
硬脂酸镁	0.50	0.50
			总计	100.00	100.00

实施例5：

原辅料名称	所占百分比（%）	1000片原辅料用量（g）
			磷酸特地唑胺	50.00	50.00
喷雾干燥乳糖	31.50	31.50
			微晶纤维素PH102	15.00	15.00
低取代羟丙纤维素	2.00	2.00
			二氧化硅	1.00	1.00
硬脂酸镁	0.50	0.50
			总计	100.00	100.00

制备方法：

1）将上述各处方中原料药磷酸特地唑胺与辅料，即喷雾干燥乳糖、微晶纤维素PH102（淀粉）、交联羧甲基纤维素钠（低取代羟丙纤维素）、二氧化硅、硬脂酸镁分别过80目筛，备用。

2）按上述各处方量称取原料药磷酸特地唑胺、喷雾干燥乳糖、微晶纤维素PH102（淀粉）、交联羧甲基纤维素钠（低取代羟丙纤维素）、二氧化硅、硬脂酸镁一起置于三维混合机中，混合均匀。

3）取混匀后的物料，用旋转式压片机φ10平冲压片，并包装。

按上述处方分别制得样品1、2、3、4、5。

溶出实验

将1-5样品与上市品（Sivextro^®，卡比斯特制药公司）对比进行体外溶出实验，具体操作过程如下：

溶出考察方法：《中国药典》2010年版二部附录XD二法浆法

溶出介质：0.05M磷酸盐缓冲液，pH为6.80±0.05

溶出体积：900mL

转速：50转/min

取样时间点：5、10、20、30、45min

测定方法：HPLC

体外对比溶出实验结果：

由上表可见，本发明实施例1-5的样品溶出均优于上市品制剂。

故得出结论，将磷酸特地唑胺主药与辅料采用粉末直接压片制备的磷酸特地唑胺片，工艺简单，应用广泛，可大大降低生产成本，提高药品稳定性及顺应性，且样品具有较高的溶出度。

Claims

1.一种磷酸特地唑胺片，其特征在于，它含有一个可口服释放的剂量单位，每个剂量单位含有约200mg的磷酸特地唑胺原料药，采用粉末直接压片的方式，配以填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等制备而成，简化了制备工艺，同时提高了样品的溶出度，提高顺应性，使样品具有更好的治疗效果。

2.如权利要求1所述的磷酸特地唑胺片，其特征在于，其中：

1）填充剂的用量占处方量的20% ～ 90%；

2）崩解剂的用量占处方量的2% ～ 10%；

3）助流剂的用量占处方量的1% ～ 10%；

4）润滑剂的用量占处方量的0.5% ～ 3%。

3.如权利要求1所述的磷酸特地唑胺片，其特征在于，所述的填充剂选自甘露醇、山梨醇、微晶纤维素PH102、喷雾干燥乳糖、磷酸氢钙、淀粉、蔗糖中的一种或几种，优选淀粉、微晶纤维素PH102、喷雾干燥乳糖中的一种或几种。

4.如权利要求1所述的磷酸特地唑胺片，其特征在于，所述的崩解剂为羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、二氧化硅中的一种或几种，优选低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。

5.如权利要求1所述的磷酸特地唑胺片，其特征在于，所述的助流剂为微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种，优选为二氧化硅。

6.如权利要求1所述的磷酸特地唑胺片，其特征在于，所述的润滑剂为硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬石蜡中的一种或几种，优选硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或几种。

7.如权利要求1～6中任一权利要求所述的磷酸特地唑胺片的制备方法，其特征在于：

1）将磷酸特地唑胺与各辅料，均过80目筛，备用；

8.如权利要求1所述的磷酸特地唑胺片，其特征在于，所述的工艺简化为因目前临床制剂的制备过程冗长，工艺繁琐，费时耗力，生产成本高；本发明采用粉末直接压片技术，工艺简单，省时节能，应用广泛，可大大降低生产成本。