CN100415212C - 一种含乳酸卡德沙星的口服制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含乳酸卡德沙星的口服制剂，其中药物活性成分为乳酸卡德沙星，药用辅料选自稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、抗粘着剂、润湿剂；制剂中含有：卡德沙星30-80%，稀释剂1-60%、粘合剂2-20%；润滑剂0.5-8%；崩解剂0-8%；抗粘着剂0-6%；润湿剂适量。

Description

一种含乳酸卡德沙星的口服制剂

技术领域：

本发明涉及一种抗菌药物新制剂，特别涉及乳酸卡德沙星片剂的新的配方和制备工艺。

背景技术：

卡德沙星(CS-940，C₁₉H₂₀F₃N₃O₄)是日本Ube工业公司合成的新氟喹诺酮类抗菌剂，文献已有报道，其化学名称为：1-环丙基-6-氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-7-[(3S)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-3-喹啉羧酸乳酸盐，

(1-cyclopropyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-1，4-dihydro-7-[(3S)-methyl-1-pipera-zinyl]-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid Lactate)

化学结构式：

分子式：C₁₉H₂₀F₃N₃O₄·CHCH(OH)COOH

分子量：501.46

该药对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、粘质沙雷氏菌和绿脓杆菌引起的小鼠全身感染，口服本品有效性优于环丙沙星、斯帕沙星和左氟沙星。本品对小鼠肺炎杆菌肺炎的有效性最强，优于所有受试药物。因此本品是治疗革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌包括耐青霉素的肺炎链球菌造成的呼吸系统感染的一种最理想的氟喹诺酮类药物。本品未显示出严重副作用，几乎没有光敏反应，化学结构稳定，最大特点是对耐甲氧青霉素菌活性尤其强大，目前国外在进行II期临床研究。

卡德沙星可形成乳酸盐，由于分子结构的原因容易吸潮，因此制成普通制剂不稳定，在室温放置一定时间，会出现降解，同时由于其引湿性，流动性较差，在做制剂时操作难度大，制成片剂需包衣、装于密封瓶中、胶囊剂应对胶囊壳进行密封处理、并要求避湿和氧气。本发明经过筛选，找到了适合将乳酸卡德沙星制成片剂的配方和制备方法，解决了上述问题，因此提出本发明。

发明内容：

本发明提供一种乳酸卡德沙星片剂的配方和制备方法。

本发明的乳酸卡德沙星片剂由药物活性成分和药用辅料组成，其中药物活性成分为乳酸卡德沙星，药用辅料选自稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、抗粘着剂、润湿剂；制剂中含有：卡德沙星30-80％，稀释剂1-60％、粘合剂2-20％；润滑剂0.5-8％；崩解剂0-8％；抗粘着剂0-6％；润湿剂适量。

所述稀释剂选自微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉，及其混合物；

所述粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、糊精、淀粉及衍生物，及其混合物；

所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、及其混合物；

所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、淀粉及其衍生物；

所述的抗粘合剂选自微粉硅胶、滑石粉、二氧化硅、三硅酸镁、及其混合物；

在制备固体制剂时，根据需要可以加入润湿剂，润湿剂优选是乙醇溶液或50-90％的乙醇水溶液。

本发明的片剂，其中乳酸卡德沙星在片剂中的量占片剂总量的重量百分比为30-80％，其余为药用辅料即含有20-70％的药用辅料。本发明优选的配方和药用辅料各组成成分在片剂的重量百分比如下：

组分	重量范围(wt％)	优选重量范围(wt％)
			乳酸卡德沙星	30-80，	40-80
稀释剂	1-60	5-50
			粘合剂	2-20	3-15
润滑剂	0.5-8	0.5-6
			崩解剂	0-8	0-6
抗粘着剂	0-6	0-6
			润湿剂	至润湿量	至润湿量

具体可以为：

组分	重量范围(wt％)	优选重量范围(wt％)
			乳酸卡德沙星	30-80	40-80
羟丙甲基纤维素E<sub>15</sub>	1-60	5-50
			微晶纤维素MCC102	1-60	5-50
聚维酮K<sub>30</sub>	2-20	3-15
			硬脂酸镁	0.5-8	0.5-6
羟甲基淀粉钠	0-8	0-6
			滑石粉	0-6	0-6
乙醇	至润湿量	至润湿量

本发明的配方是经过筛选获得的，

经本发明筛选的优选的配方组成为：

乳酸卡德沙星              122-244g(折合C₁₉H₂₀F₃N₃O₄ 100-200g)

羟丙甲基纤维素E₅          15-30g

微晶纤维素MCC102          18-36g

8％聚维酮K₃₀              4-16g

硬脂酸镁                  2-4g

羧甲基淀粉钠              0-4g

滑石粉                    0-4g

乙醇                      至润湿量

                                       

制成                      1000片

最优选的配方组成为：

乳酸卡德沙星              122g(折合C₁₉H₂₀F₃N₃O₄100g)

羟丙甲基纤维素E₅          15g

微晶纤维素MCC102          18g

8％聚维酮K₃₀              4-7g

硬脂酸镁                  2g

羧甲基淀粉钠              0-2g

滑石粉              0-2g

乙醇                至润湿量

                                    

制成                1000片

本发明的配方组成其筛选过程如下：

参照本品理化性质，依据本品在0.1mol/L盐酸及水中均能溶解且化学结构稳定，选用常用的性能稳定的药物辅料进行处方筛选。

在处方筛选中溶出度试验数据可指导制订最佳处方及工艺以达到预期的生物有效性，但有效成份的溶出与药物的生物利用度之间并无绝对相关关系，只有在药物的溶出速率等于或者低于药物在体内的吸收速率时，溶出速度成为限速因素，两者之间才能有一定的相关性，因此必须筛选出较理想的溶出曲线。一般普通胃溶片要求有较好的崩解性，溶出性。溶出曲线呈平稳上升，以使药物能有效吸收，确保疗效，并以该溶出曲线拐点为取样时间点，制定本品的溶出限量。根据中国药典2000年版二部附录XC溶出度测定法要求，45分钟溶出不低于标示含量的70％。本品在筛选处方时，依照要求进行。并要求制剂过程中，片剂的可压性要好，压成的片子表面光洁，色泽均匀，并具有一定硬度，便于包衣，运输。并符合卫生学检查的要求。

本品在处方筛选时，经过多次反复试验，对于出现的种种问题通过调整处方配比和用量，进行改进完善。现选择几例说明

首先，按处方1压制了片剂

处方1                    每片

乳酸卡德沙星             122mg

羧甲基淀粉钠             10mg

予胶化淀粉               40mg

8％聚维酮K₃₀             4-7mg

硬脂酸镁                 2mg

乙醇溶液                 至润湿量

情况：本处方以予胶化淀粉为赋形剂、稀释剂，以羧甲基淀粉钠为崩解剂，以8％聚维酮K₃₀醇溶液为粘合剂，制得颗粒均匀流动性好，压成片子表面光洁，本品为胃溶片。参照中国药典2000版二部附录《溶出度测定法》，测定其溶出度。

试验参数：

溶出方法：转篮法

溶剂：0.1mol/L盐酸900ml

转速：100转/分

温度：37±0.5℃

检测方法：紫外分光光度法  检测波长：波长289nm

测定结果：处方1

表1处方1溶出度测定结果(n＝6)

处方2                  每片

乳酸卡德沙星           122mg

羟丙甲基纤维素E₅       10mg

羧甲基淀粉钠           10mg

予胶化淀粉             30mg

8％聚维酮K₃₀           4-7mg

硬脂酸镁               2mg

滑石粉                 2mg

乙醇溶液               至润湿量

情况：本品在处方1的基础上增加了有一定粘度的羟丙甲基纤维素以维持一定的溶出速率，溶出度测定结果见表5-3。

表2处方2溶出度测定结果(n＝6)

测定结果表明，加入了有一定粘度的羟丙甲基纤维素，维持了一定的溶出速率，但在30分钟已基本完全溶出。

处方3                每片

乳酸卡德沙星           122mg

羟丙甲基纤维素E₅       10mg

微晶纤维素MCC102       10mg

予胶化淀粉             10mg

8％聚维酮K₃₀           4-10mg

硬脂酸镁               2mg

低取代羟丙基纤维       0-2mg

微粉硅胶               0-2mg

乙醇溶液               至润湿量

情况：本处方以微晶纤维素MCC102为崩解剂。该品同时为粘合剂和促崩解剂，它的溶胀性和毛细管作用可改进崩解性能。在制片过程中，片子可压性好，以较低的压力可使片子获得较高硬度。溶出度测定结果见表5-4。

表3处方3溶出度测定结果(n＝6)

测定结果表明：以微晶纤维素为崩解剂，亦能使片子有良好的崩解性。

处方4                   每片

乳酸卡德沙星            122mg

羟丙甲基纤维素          15mg

微晶纤维素MCC102        18mg

8％聚维酮K₃₀            4-10mg

硬脂酸镁                2mg

羧甲基淀粉钠            0-2mg

滑石粉                  0-2mg

乙醇溶液                至润湿量

情况：本处方经多次试验进一步简化辅料品种，改进辅料配比，制得颗粒流动性好，压成片子表面光洁，具有一定硬度。

溶出度测定情况见表5-5。

表4处方4溶出度测定结果(n＝6)

溶出度测定结果表明：本处方溶出曲线较为合理，溶出量成梯度增长，45分钟左右能基本全部溶出。符合中国药典关于溶出度测定要求。本处方可压性好，片子表面光洁，色泽均一，具有一定硬度，符合包衣工艺的要求。

处方5               每片

乳酸卡德沙星        122mg

羟丙甲基纤维素E₅    18mg

予胶化淀粉          15mg

羧甲基淀粉钠        10mg

8％聚维酮K₃₀        4-10mg

硬脂酸镁            2mg

水溶液              至润湿量

情况：本处方以羧甲基淀粉钠为崩解剂，以8％聚维酮K₃₀水溶液为粘合剂制粒。压片，片子的可压性也较好，压成的片子表面光洁，有一定硬度。溶出度测定情况见表5-6。

表5处方5溶出度测定情况(n＝6)

溶出度测定情况表明：本处方的片剂溶出速率均衡，溶出度呈梯度增长。

处方6               每片

乳酸卡德沙星        122mg

羟丙甲基纤维素E₅    17mg

予胶化淀粉            10mg

羧甲基淀粉钠          15mg

8％聚维酮K₃₀          4-10mg

硬脂酸镁              2mg

水溶液                至润湿量

情况：本处方进一步改变各辅料配比，使溶出速率更趋于合理，溶出度测定情况见表5-7。

表6处方6溶出度测定结果(n＝6)

溶出度测定结果表明：本处方片剂药物均衡释放、溶出量亦以梯度增长，符合中国药典关于溶出度测定要求。本处方压成片子后，表面比较光洁，具有一定硬度，适合于包衣工艺。

以上数据表明，以上经过筛选的处方60分钟溶出均在90％以上，但处方3最好。

本品为氟喹诺酮类药，味苦，为掩盖苦味，防潮遮光已提高稳定性，可将片子进行薄膜包衣。

对于本发明，可按照制剂学的常规技术制备成本发明的片剂如：

片剂的制备可以将乳酸卡德沙星和稀释剂、崩解剂、润湿剂置三维混合机中，混合均匀，加适量粘合剂制成软材，软材经适宜的筛网制成湿颗粒，干燥后过筛整粒，加入可选择的润滑剂与所得干颗粒混合均匀，视情况加入抗粘合剂，压片即得，根据需要可以制成包衣片或薄膜衣片。包衣采用制剂学常规技术即可。

另外，本发明还可根据需要，按照本发明的配方制备成任何一种适合口服的制剂形式，如颗粒，胶囊，缓释片剂、缓释胶囊剂等。

其他口服制剂可按如下方法制备：

颗粒剂：将乳酸卡德沙星和可选择的赋形剂混合均匀，采用湿法制粒法制粒，将湿颗粒干燥、过筛整粒，分级，包衣矫味，分装。

硬胶囊剂：将乳酸卡德沙星和可选择的赋形剂混合均匀得干混合物，采用湿法制粒法制粒，将湿颗粒干燥、过筛整粒，与可选择的润滑剂(如硬脂酸镁)和其它助流剂混合均匀，装入硬胶囊中。

缓释片剂：将乳酸卡德沙星和可选择的稀释剂置三维混合机中，混合均匀，用适宜的溶剂(如乙基纤维素水分散体)包制成小丸，必要时还可用适宜的溶剂或混合物处理，压片即得片芯，最后利用阻滞材料包薄膜衣。

缓释胶囊：将乳酸卡德沙星和可选择的稀释剂置三维混合机中，混合均匀，用适宜的溶剂(如乙基纤维素水分散体)包制成小丸，利用阻滞材料包薄膜衣。与可选择的润滑剂(如硬脂酸镁)和其它助流剂混合均匀，装入硬胶囊中。

本发明的活性成分是乳酸卡德沙星，由于卡德沙星也可按照常规技术和其他酸制备成其他形式的盐，因此卡德沙星的其他盐也包括在本发明中，这些盐可以是有机酸的盐或无机酸的盐，无机酸盐如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等的盐，有机酸的盐如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸或苹果酸的盐，或与磺酸如甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐，以及与普通已知的并常规应用于喹诺酮化合物技术领域中的其它酸的盐。可按常规转化方法制备这些酸加成盐。

以下稳定性实验数据和效果实验数据用于说明本发明的有益效果：

乳酸卡德沙星片稳定性影响因素考察

遵照新药评审有关要求，并参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法，将处方4与处方6的片剂经薄膜包衣后分别在强光(4500Lx±500Lx)、高温(60℃)、高湿(RH90±5％)条件下放置10天。

用HPLC法(归一化法)检查放置前后有关物质变化。

用紫外法(以零天为100％作对照)检查放置前后含量的变化，同时观察片剂外观色泽等药物性状的变化。

实验结果见表1-(将处方4编为A组，处方6编为B组)

放置前后有关物质变化

表1两组处方放置10天后有关物质变化情况

放置前后含量的变化

表2两组处方放置10天后含量变化情况

放置前后外观变化

表3两组处方放置10天后外观变化情况

溶出度试验情况

表4两组处方放置10天后溶出度试验情况(n＝6)

小结：影响因素试验结果表明，两组处方在上述条件下有关物质及含量均无明显变化，在高湿度下片子略显膨胀。溶出度测定表明：两组处方在上述条件下放置10天，溶出度无明显变化。

结果：经薄膜包衣后B组处方的片子，表面出现细微毛孔，推断是予胶化淀粉在包衣过程中自表面脱落所致。A组处方的片子经包衣后，表面光滑平整，处方A含有微晶纤维素MCC102能与衣膜内某些成分形成氢键，提高衣膜与片子表面的粘着力。

因此决定选用A处方为现用处方。

现用处方包衣片与素片的溶出度比较见表5-11。

表5-12现用处方包衣片与素片的溶出度测定情况(n＝6)

结果表明包衣后的片剂溶出度符合要求。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本专利的限制。

实施例1

乳酸卡德沙星                 122g(折合C₁₉H₂₀F₃N₃O₄ 100g)

羟丙甲基纤维素E₅             15g

微晶纤维素MCC102             18g

8％聚维酮K₃₀                 4-9g

硬脂酸镁                     2g

羧甲基淀粉钠                 0-2g

滑石粉                       0-2g

乙醇                         至润湿量

                                             

制成                         1000片

将乳酸卡德沙星粉碎，过100目筛，取处方量乳酸卡德沙星与处方量羟丙甲基纤维素E₁₅微晶纤维素MCC102混合均匀，加8％聚维酮乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，60℃干燥30-45分钟(所得颗粒用手紧握干颗粒，手放松致颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附或以食指和拇指颗粒捻搓时应立即粉碎，无潮湿感)整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片。

实施例2

乳酸卡德沙星                   244g(折合C₁₉H₂₀F₃N₃O₄ 200g)

羟丙甲基纤维素E₅               30g

微晶纤维素MCC102               36g

8％聚维酮K₃₀                   8-14g

硬脂酸镁                       4g

乙醇                           至润湿量

                                            

制成                           1000片

将乳酸卡德沙星粉碎，过100目筛，取处方量乳酸卡德沙星与处方量羟丙甲基纤维素E₁₅微晶纤维素MCC102混合均匀，加8％聚维酮乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，60℃干燥30-45分钟(所得颗粒用手紧握干颗粒，手放松致颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附或以食指和拇指颗粒抢搓时应立即粉碎，无潮湿感)整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片。

实施例3

乳酸卡德沙星            122g(折合C₁₉H₂₀F₃N₃O₄ 100g)

羧甲基淀粉钠            10g

预焦化淀粉              40g

8％PVP K₃₀              4-7g

硬脂酸镁                2g

乙醇                    至润湿量

                                     

制成                    1000片

将乳酸卡德沙星粉碎，过100目筛，取处方量乳酸卡德沙星与处方量羧甲基淀粉钠和预焦化淀粉混合均匀，加8％PVP K₃₀制软材，过18目筛制颗粒，60℃干燥30-45分钟(所得颗粒用手紧握干颗粒，手放松致颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附或以食指和拇指颗粒捻搓时应立即粉碎，无潮湿感)整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片。

实施例4

乳酸卡德沙星               80g

羟丙甲基纤维素E₅           15g

微晶纤维素MCC102           18g

8％聚维酮K₃₀(乙醇)         适量

硬脂酸镁                   2g

                                        

制成                       1000片

将乳酸卡德沙星粉碎，过100目筛，取处方量乳酸卡德沙星与处方量羟丙甲基纤维素E微晶纤维素MCC102混合均匀，加8％聚维酮乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，60℃干燥30-45分钟(所得颗粒用手紧握干颗粒，手放松致颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附或以食指和拇指颗粒捻搓时应立即粉碎，无潮湿感)整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片。

实施例5

乳酸卡德沙星                244g(折合C₁₉H₂₀F₃N₃O₄ 200g)

羧甲基淀粉钠                20g

预焦化淀粉                  80g

8％PVP K₃₀                  8-16g

硬脂酸镁                    4g

乙醇                        至润湿量

                                      

制成                        1000片

将乳酸卡德沙星粉碎，过100目筛，取处方量乳酸卡德沙星与处方量羧甲基淀粉钠和预焦化淀粉混合均匀，加8％PVP K₃₀制软材，过18目筛制颗粒，60℃干燥30-45分钟(所得颗粒用手紧握干颗粒，手放松致颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附或以食指和拇指颗粒捻搓时应立即粉碎，无潮湿感)整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片。

实施例6

乳酸卡德沙星          122g(折合C₁₉H₂₀F₃N₃O₄ 100g)

羧甲基淀粉钠          12g

预焦化淀粉            50g

微晶纤维素            10g

8％PVP K₃₀            4-10g

微粉硅胶              2g

硬脂酸镁              2.5g

乙醇                  至润湿量

                                     

制成                  1000片

将乳酸卡德沙星粉碎，过100目筛，取处方量乳酸卡德沙星与处方量羧甲基淀粉钠、预焦化淀粉和微晶纤维素混合均匀，加8％PVP K₃₀制软材，过18目筛制颗粒，60℃干燥30-45分钟(所得颗粒用手紧握干颗粒，手放松致颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附或以食指和拇指颗粒捻搓时应立即粉碎，无潮湿感)整粒，加入硬脂酸镁，滑石粉，混匀，压片。

Claims (5)

1. 一种含乳酸卡德沙星的口服制剂，其特征在于：各组分的重量百分比如下：乳酸卡德沙星30-80％，羟丙甲基纤维素E₅ 1-60％，微晶纤维素MCC102 1-60％，聚维酮K₃₀2-20％，硬脂酸镁0.5-8％，羟甲基淀粉钠0-8％，滑石粉0-6％，乙醇至润湿量。

2. 如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，各组分的重量百分比如下：乳酸卡德沙星40-80％，羟丙甲基纤维素E₅ 5-50％，微晶纤维素MCC102 5-50％，聚维酮K₃₀3-15％，硬脂酸镁0.5-6％，羟甲基淀粉钠0-6％，滑石粉0-6％，乙醇至润湿量。

3. 如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，各组分的配比如下：乳酸卡德沙星122-244g，折合C₁₉H₂₀F₃N₃O₄ 100-200g；羟丙甲基纤维素E₅ 15-30g，微晶纤维素MCC102 18-36g，8％聚维酮K₃₀4-16g，硬脂酸镁2-4g，羧甲基淀粉钠0-4g，滑石粉0-4g，乙醇至润湿量，制成1000片。

4. 如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，各组分的配比如下：乳酸卡德沙星122g，折合C₁₉H₂₀F₃N₃O₄100g；羟丙甲基纤维素E₅ 15g，微晶纤维素MCC10218g，8％聚维酮K₃₀7-9g硬脂酸镁2g，羧甲基淀粉钠0-2g，滑石粉0-2g，乙醇至润湿量，制成1000片。

5. 如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于该制剂是片剂。