JP2003300882A

JP2003300882A - ピリドンカルボン酸化合物含有エマルション

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Publication number: JP2003300882A
Application number: JP2002109585A
Authority: JP
Inventors: Hataaki Ogawa; 秦亮小川; Taro Kanamaru; 太郎金丸
Original assignee: MUKKU KK; Daiichi Pharmaceutical Co Ltd; St Marianna University School of Medicine
Current assignee: MUKKU KK; Daiichi Pharmaceutical Co Ltd; St Marianna University School of Medicine
Priority date: 2002-04-11
Filing date: 2002-04-11
Publication date: 2003-10-21
Anticipated expiration: 2022-04-11
Also published as: JP4290381B2

Abstract

(57)【要約】【課題】薬物の粒子径の影響を受けずに、少ない工程
で製造でき、また、ピリドンカルボン酸化合物またはそ
の塩の取り込み率（薬物封入率）の低さや投与初期の過
剰放出を改善し、長期にわたる安定した放出性、血中お
よび／または患部での薬物濃度の長期間の保持が可能な
製剤を提供し得るエマルション、マイクロカプセルを提
供すること。【解決手段】油相がピリドンカルボン酸化合物または
その塩、生体内分解性ポリマーおよび酸化亜鉛を含有す
る有機溶媒分散液であるｏ／ｗ型エマルション。前記ｏ
／ｗ型エマルション中の有機溶媒を除去して得られるマ
イクロカプセル。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ｏ／ｗエマルショ
ンおよびこのエマルションを用いて製するマイクロカプ
セルに関する。

【０００２】

【従来の技術】生体における消失速度が速く、有効性を
得るためには頻回投与を必要とする薬物は、徐放製剤と
して製剤設計される試みがなされている。徐放製剤とす
ることで、持続的な薬効を示し、投与回数を減少させ、
患者への負担を軽減することができる。徐放製剤化の方
法として、マイクロカプセル化が知られている。マイク
ロカプセルは、リザーバー型のものとモノシリック型の
ものに分類されるが、徐放製剤化においては、モノシリ
ック型のものが適当である。生理活性ポリペプチドにつ
いては、モノシリック型のマイクロカプセルとした方法
が知られている。このものの一般的な製造方法は、生体
分解性ポリマーを塩化メチレン等の有機溶媒に溶解し、
生理活性ポリペプチド水溶液と撹拌、混合し、ｗ／ｏ型
エマルションを調製し、このエマルションをポリビニル
アルコール水溶液中に添加し、ｗ／ｏ／ｗ型エマルショ
ンを生成させ、次いで、油相である塩化メチレン等の有
機溶媒を気化させるというものである。

【０００３】この方法は、生理活性ポリペプチドがマイ
クロカプセル中に均一に分散したものが得られるという
利点がある一方で、ｗ／ｏ／ｗ型エマルションを生成さ
せる工程を経るため、マイクロカプセル中の生理活性ポ
リペプチドの含有量（薬物封入率）が低下しやすいとい
う欠点がある。水溶性薬物をマイクロカプセル化するに
際し、内相に水溶性薬物を含有するエマルションを生成
させる必要があるが、通常、水溶性薬物のエマルション
としては、ｓ／ｏ／ｗ型エマルション、ｗ／ｏ／ｗ型エ
マルションにならざるを得ない。しかしながら、ｓ／ｏ
／ｗ型エマルションは、含有させる水溶性薬物の粒子径
の影響を受けやすいため、粒子径の制御が困難である。
すなわち、微小なマイクロカプセルを製することができ
ない。ｗ／ｏ／ｗ型エマルションは、上記生理活性ポリ
ペプチドの例で示した欠点のほかに、製造工程が多いと
いった欠点がある。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】ピリドンカルボン酸化
合物またはその塩の徐放製剤化を意図したエマルショ
ン、マイクロカプセルを製するにあたり、薬物の粒子径
の影響を受けずに、少ない工程で製造でき、また、エマ
ルション、マイクロカプセル内へのピリドンカルボン酸
化合物またはその塩の取り込み率（薬物封入率）の低
さ、投与初期の過剰放出、長期にわたる安定した放出
性、血中および／または患部での薬物濃度の長期間の保
持などの問題点を解決するものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
した結果、ピリドンカルボン酸化合物またはその塩のｏ
／ｗ型エマルションを調製し、このものを利用したマイ
クロカプセルが、前記問題点を解決し得る優れたもので
あることを見出し、本発明を完成した。

【０００６】すなわち、本発明は、（Ａ）油相がピリド
ンカルボン酸化合物またはその塩、生体内分解性ポリマ
ーおよび酸化亜鉛を含有する有機溶媒分散液であるｏ／
ｗ型エマルション、（Ｂ）水相が緩衝液である上記
（Ａ）記載のｏ／ｗ型エマルション、（Ｃ）緩衝液が、
アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、ア
ミノエチルスルホン酸、Ｌ−アルギニン、安息香酸、安
息香酸ナトリウム、イプシロン−アミノカプロン酸、塩
化アンモニウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化
ベンザルコニウム、塩酸アルギニン、塩酸グルコサミ
ン、塩酸トリエタノールアミン、亜硫酸ナトリウム、炭
酸ナトリウム、塩酸、クエン酸、クエン酸カルシウム、
クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、グリシ
ン、グルコン酸カルシウム、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グ
ルタミン酸ナトリウム、クレアチニン、クロロブタノー
ル、リン酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナ
トリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リ
ン酸二水素カリウム、コハク酸二ナトリウム、酢酸、酢
酸カリウム、酢酸ナトリウム、ジエタノールアミン、酒
石酸、炭酸水素ナトリウム、トリエタノールアミン、ト
リエタノールアミンリン酸エステルナトリウム、トロメ
タモール、乳酸、乳酸ナトリウム、４−（２−ヒドロキ
シエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸、ブドウ
糖、ホウ酸、ポリリン酸ナトリウム、マレイン酸、メタ
リン酸ナトリウム、モノエタノールアミンおよびｄｌ−
リンゴ酸からなる群より選ばれる１種または２種以上の
緩衝剤を混合して製される緩衝液である上記（Ｂ）記載
のｏ／ｗ型エマルション、

【０００７】（Ｄ）緩衝液のｐＨがピリドンカルボン酸
化合物の等電点−２〜等電点＋２の範囲である上記
（Ｂ）または（Ｃ）記載のｏ／ｗ型エマルション、
（Ｅ）生体内分解性ポリマーが、ポリ乳酸および／また
は乳酸−グリコール酸共重合体である上記（Ａ）〜
（Ｄ）いずれか１つに記載のｏ／ｗ型エマルション、
（Ｆ）乳酸−グリコール酸共重合体の乳酸とグリコール
酸組成比が、約９５：５〜約４０：６０（モル％）であ
る上記（Ｅ）記載のｏ／ｗ型エマルション、（Ｇ）乳酸
−グリコール酸共重合体の質量平均分子量が、約３,０
００〜約２０,０００である上記（Ｅ）または（Ｆ）記
載のｏ／ｗ型エマルション、（Ｈ）ピリドンカルボン酸
またはその塩が、次の一般式（１）〜（４）で表される
ものである上記（Ａ）〜（Ｇ）いずれか１つに記載のｏ
／ｗ型エマルション。

【０００８】

【化２】

【０００９】（式中、Ｒ^1a、Ｒ^1bおよびＲ^1cはそれぞれ
独立して、置換基を有することもあるＣ₁−Ｃ₆の直鎖状
もしくは分枝状のアルキル基、置換基を有することもあ
るＣ₃−Ｃ₆の環状アルキル基、置換基を有することもあ
るアリール基または置換基を有することもあるヘテロア
リール基を意味する。Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ^2cおよびＲ^2dはそ
れぞれ独立して、水素原子、置換基を有することもある
Ｃ₁−Ｃ₆の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基またはア
ミノ基を意味する。Ｒ^3a、Ｒ^3b、Ｒ^3cおよびＲ ^3dはそれ
ぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子を意味す
る。Ｒ^4aまたはＲ ^4cは、水素原子、ハロゲン原子、置換
基を有することもあるＣ₁−Ｃ₆の直鎖状もしくは分枝状
のアルキル基または置換基を有することもあるＣ₁−Ｃ₆
の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシル基を意味する。
Ｒ^5dは、水素原子または置換基を有することもあるＣ₁
−Ｃ₆の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基を意味す
る。Ｙ^a、Ｙ^b、Ｙ^cおよびＹ^dはそれぞれ独立して含窒素
基を意味する。）、

【００１０】（Ｉ）ピリドンカルボン酸またはその塩
が、オフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸シプロフ
ロキサシン、シタフロキサシン、ノルフロキサシン、ス
パルフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸モ
キシフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、塩
酸ロメフロキサシン、ＨＳＲ−９０３、ＣＳ−９４０、
ガチフロキサシン、塩酸グレパフロキサシン、パズフロ
キサシン、プルリフロキサシン、メシル酸トロバフロキ
サシン、塩酸クリナフロキサシン、メシル酸アラトロフ
ロキサシン、メシル酸パズフロキサシン、Ａ−９９０５
８．Ｌ、エセノフロキサシン、塩酸ファンドフロキサシ
ン、ＫＲＱ−１００１８、ＳＳ−７３２、Ｔ−３８１
１、ＷＱ−３０３４、イルロキサシン、ＬＢ−２０３０
４ａ、ＳＳ−７３４、ＷＱ−２７４３またはＹ−６８８
である上記（Ａ）〜（Ｇ）いずれか１つに記載のｏ／ｗ
型エマルション、

【００１１】（Ｊ）上記（Ａ）〜（Ｉ）いずれか１つに
記載のｏ／ｗ型エマルション中の有機溶媒を除去して得
られるマイクロカプセル、（Ｋ）有機溶媒の除去方法が
水中乾燥法、相分離法または噴霧乾燥法である上記
（Ｊ）記載のマイクロカプセル、（Ｌ）徐放性マイクロ
カプセルである上記（Ｊ）または（Ｋ）記載のマイクロ
カプセル、（Ｍ）歯周病治療用である上記（Ｊ）〜
（Ｌ）いずれか１つに記載のマイクロカプセル、および
（Ｎ）上記（Ａ）〜（Ｉ）いずれか１つに記載のｏ／ｗ
型エマルション中の有機溶媒を除去してマイクロカプセ
ルを製造する方法に関する。

【００１２】本発明において、生体内分解性ポリマーと
しては、乳酸、グリコール酸等のα−ヒドロキシカルボ
ン酸を単量体とする重合体および共重合体を挙げること
ができる。共重合体は、ランダム重合体、ブロック重合
体、グラフト重合体のいずれの形態でもよい。本発明に
おいては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸−グリコ
ール酸共重合体等が好ましく、乳酸−グリコール酸共重
合体が特に好ましい。乳酸−グリコール酸共重合体にお
いては、組成比が約９５：５〜約５：９５（モル％）で
あるものが好ましく、約９５：５〜約４０：６０（モル
％）であるものがさらに好ましい。生体内分解性ポリマ
ーの質量平均分子量としては、約３,０００〜約２０,０
００であるものが好ましい。上記のα−ヒドロキシカル
ボン酸を単量体とする重合体および共重合体は、種々の
ものが市販されており、容易に入手可能である。また、
特開昭６１−２８５２１号公報に記載の方法またはこれ
に準じて製造することもできる。本発明のエマルショ
ン、マイクロカプセルを製するに際しては、生体内分解
性ポリマーは、封入対象とする薬物や目標とする徐放期
間などを考慮して、適宜検討すればよく、生体内分解性
ポリマーは１種類のみならず、複数のものを組み合わせ
て用いてもよく、また、同一のポリマーであっても、質
量平均分子量や組成比（共重合体の場合）が異なるもの
を適宜組み合わせて用いてもよい。

【００１３】本発明のピリドンカルボン酸化合物または
その塩のｏ／ｗ型エマルションを製する際に、酸化亜鉛
を添加すると、後記実施例から明らかなように、エマル
ション、マイクロカプセル内へのピリドンカルボン酸化
合物またはその塩の取り込み率（薬物封入率）を向上さ
せることができ、また投与初期の過剰放出を抑制するこ
とができる。酸化亜鉛は、エマルションの製造におい
て、微粉状のものが好ましく、酸化亜鉛の粒子径として
は、０．００１〜１０μｍのものが好ましい。酸化亜鉛
の配合量は、ピリドンカルボン酸化合物またはその塩１
モルに対し、０．０１〜２モル配合するのが好ましく、
０．１〜１モル配合するのが特に好ましい。

【００１４】本発明において、ｏ／ｗ型エマルションを
製する際に用いる有機溶媒としては、ジクロロメタン、
クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素、
エタノール、メタノール、１,４−ブタンジオール、１,
５−ペンタンジオールなどアルコール類、酢酸エチルエ
ステルなどのエステル類、アセトニトリル、アセトンな
どを挙げることができる。これら有機溶媒は、単独で
も、２種以上を混合して用いてもよい。有機溶媒を単独
で用いる場合、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素、酢酸エチルエステル等の
エステル類などが好ましい。また、混合溶媒としては、
上述の好ましい有機溶媒に、アルコール類、アセトニト
リルやアセトンを混合した混合溶媒を挙げることがで
き、中でもジクロロメタンとアセトンとの混合溶媒が好
ましい。

【００１５】本発明のｏ／ｗ型エマルション中に含有さ
れるピリドンカルボン酸化合物またはその塩は、特に限
定されるべきものではないが、ピリドンカルボン酸化合
物またはその塩として好ましいものの一例として、合成
抗菌薬として知られている、次の一般式（１）〜（４）
で表されるピリドンカルボン酸化合物またはその塩を挙
げることができる。

【００１６】

【化３】

【００１７】（式中、Ｒ^1a、Ｒ^1bおよびＲ^1cはそれぞれ
独立して、置換基を有することもあるＣ₁−Ｃ₆の直鎖状
もしくは分枝状のアルキル基、置換基を有することもあ
るＣ₃−Ｃ₆の環状アルキル基、置換基を有することもあ
るアリール基または置換基を有することもあるヘテロア
リール基を意味する。Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ^2cおよびＲ^2dはそ
れぞれ独立して、水素原子、置換基を有することもある
Ｃ₁−Ｃ₆の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基またはア
ミノ基を意味する。Ｒ^3a、Ｒ^3b、Ｒ^3cおよびＲ ^3dはそれ
ぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子を意味す
る。Ｒ^4aまたはＲ ^4cは、水素原子、ハロゲン原子、置換
基を有することもあるＣ₁−Ｃ₆の直鎖状もしくは分枝状
のアルキル基または置換基を有することもあるＣ₁−Ｃ₆
の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシル基を意味する。
Ｒ^5dは、水素原子または置換基を有することもあるＣ₁
−Ｃ₆の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基を意味す
る。Ｙ^a、Ｙ^b、Ｙ^cおよびＹ^dはそれぞれ独立して含窒素
基を意味する。）

【００１８】前記一般式（１）〜（４）で表されるピリ
ドンカルボン酸化合物およびその塩は、特開昭５３−１
４１２８６号公報、特開昭５５−３１０４２号公報、特
開昭５７−４６９８６号公報、特開昭５７−７７６８３
号公報、特開昭６０−３６４８２号公報、特開昭６０−
６４９７９号公報、特開昭６０−２２８４７９号公報、
特開昭６２−２５２７７２号公報、特開昭６２−２５２
７９０号公報、特開昭６２−２７７３６２号公報、特開
平１−２３０５５８号公報、特開平１−２５８６６６号
公報、特開平１−２９４６８０号公報、特開平２−２８
１７８号公報、特開平２−１２４８７３号公報、特開平
２−２３１４７５号公報、特開平５−２７１２２９号公
報、特開平７−３０９８６４号公報、特開平８−４１０
５０号公報、ＷＯ９１／０２５２６号公報、ＷＯ９４／
１４７９４号公報、ＷＯ９４／１５９３３号公報、ＷＯ
９５／５３７３号公報、ＷＯ９６／３７４７５号公報、
ＷＯ９６／３９４０７号公報、ＷＯ９７／２９１０２号
公報、ＷＯ９７／１９０７２号公報、ＷＯ９７／４００
３７号公報、ＷＯ９８／０２４３１号公報、ＷＯ９８／
１３３７０号公報、ＷＯ９８／１８７８３号公報、ＷＯ
９８／２４７８１号公報、ＷＯ９８／５２９３９号公
報、ＷＯ９８／５４１６９号公報およびＷＯ９８／５８
９２３号公報等に記載され、これら公報には製造方法も
記載されている。

【００１９】前記一般式（１）〜（４）で表される化合
物は、不斉炭素を有する場合があり、光学異性体または
ジアステレオ異性体が存在する場合もあるが、純粋な形
態のこれらの異性体、これら異性体の任意の混合物、ラ
セミ体などはいずれも本発明に含まれる。また、前記一
般式（１）〜（４）で表される化合物またはそられの塩
は、水和物、溶媒和物として存在する場合もあるが、こ
れらも本発明に含まれる。

【００２０】前記一般式（１）〜（４）で表される化合
物は、その分子中にカルボキシル基を有するため、酸化
亜鉛における亜鉛原子と相互作用し、エマルション、マ
イクロカプセル内へのピリドンカルボン酸化合物または
その塩の取り込み率（薬物封入率）を向上させることが
でき、また投与初期の過剰放出を抑制することができる
ものと考えられる。したがって、分子内にカルボキシル
基等の酸性基を有する化合物が、本発明のエマルション
やマイクロカプセルへの封入対象薬物として、好ましい
ものと考えられる。前記一般式（１）〜（４）で表され
る化合物またはその塩のうちの好ましい例としては、下
記の化合物またはその塩が挙げられる。

【００２１】

【化４】

【００２２】

【化５】

【００２３】

【化６】

【００２４】

【化７】

【００２５】

【化８】

【００２６】以下に、本発明のｏ／ｗエマルションおよ
びこのエマルションを用いて製するマイクロカプセルの
製造方法について説明する。本発明のエマルションは、
例えば、生体内分解性ポリマーを有機溶媒に溶解させた
溶液中に酸化亜鉛およびピリドンカルボン酸化合物また
はその塩を分散または溶解させ、この分散液（この分散
液は、溶液も含むものを意味する。）をｏ／ｗエマルシ
ョンの水相となり得る適当な緩衝液中に添加することに
より得ることができる。

【００２７】生体内分解性ポリマーを有機溶媒に溶解さ
せた溶液は、生体内分解性ポリマーの質量平均分子量や
組成比（共重合体の場合）、用いる有機溶媒の種類など
によって、その製造条件は異なるが、生体内分解性ポリ
マーの有機溶媒溶液中濃度として、約０．１〜約８０％
（ｗ／ｗ）、好ましくは、約１〜約７０％（ｗ／ｗ）、
さらに好ましくは、約２〜約６０％（ｗ／ｗ）となるよ
うに製造すればよい。次いで、得られた生体内分解性ポ
リマー有機溶媒溶液中に、ピリドンカルボン酸化合物ま
たはその塩、および酸化亜鉛を、それぞれ粉末として、
あるいは適当な溶媒・分散媒を用いて製した溶液・分散
液として添加して、ピリドンカルボン酸化合物またはそ
の塩、生体内分解性ポリマーおよび酸化亜鉛を含有する
有機溶媒分散液を製すればよい。

【００２８】ピリドンカルボン酸化合物またはその塩の
添加量は、生体内分解性ポリマーに対して、０．１〜５
０％（ｗ／ｗ）質量部、好ましくは、１〜３０％（ｗ／
ｗ）、さらに好ましくは、３〜２０％（ｗ／ｗ）とすれ
ばよく、また、酸化亜鉛の添加量は、ピリドンカルボン
酸化合物またはその塩に対して、５〜３００％（ｗ／
ｗ）、好ましくは、１０〜２００％（ｗ／ｗ）、さらに
好ましくは、２０〜１００％（ｗ／ｗ）とすればよい。
得られた有機溶媒分散液は、ｏ／ｗエマルションの油相
となり、この分散液を水相となり得る水または適当な水
溶液（例えば、グルコース、乳糖、ショ糖などの糖水溶
液、グリセリン、プロピレングリコールなどの多価アル
コール水溶液、生理食塩水、緩衝液など）中に添加する
ことにより、本発明のｏ／ｗエマルションを製すること
ができる。本発明においては、水相として緩衝液が好ま
しい。緩衝液としては、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラ
ギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、Ｌ−ア
ルギニン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、イプシロン
−アミノカプロン酸、塩化アンモニウム、塩化カリウ
ム、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩酸アル
ギニン、塩酸グルコサミン、塩酸トリエタノールアミ
ン、亜硫酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、クエン
酸、クエン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン
酸二ナトリウム、グリシン、グルコン酸カルシウム、Ｌ
−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、クレア
チニン、クロロブタノール、リン酸、リン酸一水素ナト
リウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸三ナトリウ
ム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、コハク
酸二ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウ
ム、ジエタノールアミン、酒石酸、炭酸水素ナトリウ
ム、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンリン
酸エステルナトリウム、トロメタモール、乳酸、乳酸ナ
トリウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラ
ジンエタンスルホン酸、ブドウ糖、ホウ酸、ポリリン酸
ナトリウム、マレイン酸、メタリン酸ナトリウム、モノ
エタノールアミンおよびｄｌ−リンゴ酸からなる群より
選ばれる１種または２種以上の緩衝剤を混合して製され
る緩衝液等を挙げることができ、緩衝液のｐＨはピリド
ンカルボン酸化合物またはその塩の等電点−２〜等電点
＋２の範囲としたものが好ましく、等電点−１〜等電点
＋１の範囲としたものがさらに好ましい。また、緩衝液
の濃度としては、０．０００３〜０．１ｍｏｌ／ｌ、
０．００１〜０．０５ｍｏｌ／ｌが好ましく、０．００
３〜０．０３ｍｏｌ／ｌがさらに好ましい。

【００２９】得られたｏ／ｗエマルションを、水中乾燥
法（ｏ／ｗ法）、相分離法（コアセルベーション法）、
噴霧乾燥法またはこれらに準じた方法を用いて、有機溶
媒を除去し、必要に応じて洗浄することにより、マイク
ロカプセルを製することができる。好ましくは、水中乾
燥法（ｏ／ｗ法）または噴霧乾燥法を用いて製する方法
である。マイクロカプセルを製する際、ｏ／ｗエマルシ
ョンが凝集しているのは好ましくないため、凝集を抑制
するために、ポリビニルアルコール、レシチン、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ノニオン性界面活性剤
などの凝集抑制剤を、ｏ／ｗエマルションの水相となり
得る水または適当な水溶液中に適当量加えるのが好まし
い。凝集抑制剤の添加量は、生体内分解性ポリマー１質
量部に対して、０．００１〜１０質量部、０．０１〜５
質量部が好ましく、０．１〜２質量部がさらに好まし
い。

【００３０】得られたマイクロカプセルは、そのまま、
またはマイクロカプセルを製剤原料として用いて種々の
剤形として製剤化することができる。剤形としては、注
射剤、軟膏剤、液剤、懸濁剤、貼付剤等の非経口製剤、
散剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル剤等の経口製剤
等を挙げることができる。これら製剤は、適宜製剤添加
物を用いて、公知の方法で製剤化すればよい。

【００３１】本発明のマイクロカプセルは、前記一般式
（１）〜（４）の化合物またはその塩の徐放性製剤とし
て使用されることが好適である。対象となる疾病として
は、局所的に投与することにより、有効な治療効果等の
メリットを得られる歯周病、慢性骨髄炎等を挙げること
ができる。従来、歯周病の治療方法は、患部である歯周
ポケット（歯と歯茎との間の隙間）に、抗菌剤や抗生物
質の液剤、軟膏剤を、医師、歯科医師等が患部に投与す
ることによりなされる。しかしながら、従来より用いら
れている製剤が徐放性ではないため、患者は治療（投
薬）を受けるにあたり、医師、歯科医師等のもとに出向
かなければならない。したがって、本発明のマイクロカ
プセルを歯周病の治療を目的として投与すれば、治療効
果が上がるのみならず、患者のメリットとなりうる。

【００３２】

【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明を更に詳細に
説明するが、本発明はこれらのみに何ら限定されるべき
ものではない。

【００３３】実施例１酸化亜鉛添加の検討ガラスバイアル（容量２０ｍｌ）に乳酸−グリコール酸
共重合体（ＰＬＧＡ，乳酸／グリコール酸組成比５０：
５０，質量平均分子量７７００，和光純薬（株））３ｇ
を量り、ジクロロメタン（特級，和光純薬（株））３ｍ
ｌを加え、約３分間振とうし、レボフロキサシン２００
ｍｇを加え、約５分間振とうした。次いで、酸化亜鉛
（０．０２μｍグレード，和光純薬（株））を設定した
添加量となるように加え、約３分間振とうした。得られ
た分散液を、外水相（０．１％ポリビニルアルコール
（以下、ＰＶＡ）含有０．０１ｍｏｌ／ｌリン酸塩緩衝
液（ｐＨ７．５））１００ｍｌに、ホモジナイザー処理
している中へ、シリンジを用いて徐々に添加した（機
器：ＲＯＢＯＭＩＣＳ．，回転数３０００ｒｐｍ，処
理時間２分，分散液注入時間１分）。得られた液を、プ
ロペラ攪拌機にて２時間攪拌した（回転数：５００ｒｐ
ｍ）。この液を遠沈管にとって遠心機処理を行い（回転
数：１５００ｒｐｍ，時間：２分）、上清を取り除い
た。得られた沈殿に対して洗浄処理（０．０１ｍｏｌ／
ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）４０ｍｌで懸濁、遠
心、上清の除去）を３回行った。得られた沈殿に、０．
０１ｍｏｌ／ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）約２０ｍ
ｌを加えて懸濁し、篩（メッシュサイズ：１２５μｍ）
で篩過した。これに、２０％マンニトール溶液０．７ｍ
ｌを加えた後、凍結乾燥を行い、マイクロカプセルを得
た。

【００３４】得られたマイクロカプセル約１５ｍｇを精
密に量り、ジクロロメタン２ｍｌを加え、３０秒間激し
く振とうした。次に０．１ｍｏｌ／ｌ塩酸２ｍｌを加
え、３０秒間激しく振とうした。上層を一部取り、０．
１ｍｏｌ／ｌ塩酸５０倍量を加えて試料溶液とした。別
にレボフロキサシン約５ｍｇを精密に量り、０．１ｍｏ
ｌ／ｌ塩酸１０ｍｌを加え溶解させ、この液２ｍｌにジ
クロロメタン２ｍｌを加え、３０秒間激しく振とうし
た。上層を一部取り、０．１ｍｏｌ／ｌ塩酸５０倍量を
加えて標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液の２９３
ｎｍの紫外吸光度を測定し、製剤中の薬物含量を求め、
薬物封入効率を算出した。結果を表1に示した。

【００３５】

【表１】

【００３６】実施例２水相としての緩衝液濃度の検討ガラスバイアル（容量２０ｍｌ）に乳酸−グリコール酸
共重合体（ＰＬＧＡ，乳酸／グリコール酸組成比５０：
５０，質量平均分子量６６００，和光純薬（株））１．
５ｇを量り、ジクロロメタン（特級，和光純薬（株））
１．５ｍｌを加え、約３分間振とうし溶解させた。この
溶液にレボフロキサシン３００ｍｇを加え、約１０分間
振とうした。さらに酸化亜鉛（０．０２μｍグレード，
和光純薬（株））１１ｍｇを加え、約１０分間振とうし
た。得られた液に，外水相（設定された濃度の０．１％
ＰＶＡ含有リン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５））４．５ｍｌ
を加え、３０秒間激しく振とうした。これを外水相１０
０ｍｌに添加し、プロペラ攪拌機にて２時間攪拌した
（回転数：２５０ｒｐｍ）。この液を遠沈管にとって遠
心機処理を行い（回転数：１０００ｒｐｍ，時間：５
分）、上清を取り除いた。得られた沈殿に対して洗浄処
理（外水相として用いたものと同一のリン酸塩緩衝液
（但し、ＰＶＡは含まない）約４０ｍｌで懸濁、遠心、
上清の除去）を３回行った。得られた沈殿に同様のリン
酸塩緩衝液約２０ｍｌを加え懸濁し、篩（メッスサイ
ズ：１２５μｍ）で篩過した。篩過された液に、２０％
マンニトール溶液０．４ｍｌを加えた後、凍結乾燥を行
い、マイクロカプセルを得た。製造直後のマイクロカプ
セルの状態（凝集の有無）を観察し、実施例１と同様
に、マイクロカプセルにおける薬物封入効率を求めた。
また、１５ｍｌポリプロピレン製遠心チューブに、リン
酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．４）（以下、ＰＢＳ）１
ｍｌを加え、マイクロカプセルおよそ１５ｍｇを加え、
これを３７℃湯浴中振とう機で振とうした（機器：ＰＥ
ＲＳＯＮＡＬ−１１タイテック（株），振とう回数：
９０往復／分）。振とう開始後経時的に遠心チューブを
遠心し（回転数：２０００ｒｐｍ，時間：３分）、上清
１ｍｌを採取し保存した。また、遠心管には新たにＰＢ
Ｓを加え、再び振とうを行った。保存した上清に０．１
ｍｏｌ／ｌ塩酸適当量を加えて試料溶液とした。別に、
レボフロキサシン約５ｍｇを精密に量り、０．１ｍｏｌ
／ｌ塩酸１０ｍｌを加え溶解させた。この液を一部取
り、０．１ｍｏｌ／ｌ塩酸５０倍量を加えて標準溶液と
した。試料溶液及び標準溶液の２９３ｎｍの紫外吸光度
を測定し、含まれていた薬物量を求めた。結果を表２に
示した。

【００３７】

【表２】

【００３８】尚、図１に緩衝液濃度０．０１ｍｏｌ／ｌ
におけるマイクロカプセルからの経時的薬物放出の状況
をグラフ化したものを示す。

【００３９】実施例３水相としての緩衝液ｐＨの検討ガラスバイアル（容量２０ｍｌ）に乳酸−グリコール酸
共重合体（ＰＬＧＡ，乳酸／グリコール酸組成比５０：
５０，質量平均分子量６６００，和光純薬（株））１．
５ｇを量り、ジクロロメタン（特級，和光純薬（株））
１．５ｍｌを加え、約３分間振とうして溶解させた。こ
れにレボフロキサシン３００ｍｇを加え、約１０分間振
とうした。さらに酸化亜鉛（０．０２μｍグレード，和
光純薬（株））１１ｍｇを加え、約１０分間振とうし
た。得られた液に、外水相（設定されたｐＨの１．０％
ＰＶＡ含有０．０１ｍｏｌ／ｌリン酸塩緩衝液４．５ｍ
ｌを加え、３０秒間激しく振とうした。これを外水相１
００ｍｌに添加し、プロペラ攪拌機にて２時間攪拌した
（回転数：２５０ｒｐｍ）。この液を遠沈管にとり、遠
心機処理を行い（回転数：１０００ｒｐｍ，時間：５
分）、上清を取り除いた。得られた沈殿に対して洗浄処
理（外水相として用いたものと同一のリン酸塩緩衝液
（但し、ＰＶＡは含まない）約４０ｍｌで懸濁、遠心、
上清の除去）を３回行った。得られた沈殿に同様のリン
酸塩緩衝液約２０ｍｌを加え懸濁し、篩（篩サイズ：１
２５μｍ）で篩過した。篩過された液に、２０％マンニ
トール溶液０．４ｍｌを加えた後、凍結乾燥を行い、マ
イクロカプセルを得た。実施例１と同様に、マイクロカ
プセルにおける薬物封入効率を求め、実施例２と同様
に、撹拌直後のマイクロカプセルの状態を観察し、マイ
クロカプセルから放出された薬物量を求めた。結果を表
３に示した。

【００４０】

【表３】

【００４１】

【発明の効果】本発明は、エマルション、マイクロカプ
セル内へのピリドンカルボン酸化合物またはその塩の取
り込み率（薬物封入率）を高くし、投与初期の過剰放出
を抑制した、長期にわたる安定した徐放性が得られ、血
中および／または患部での薬物濃度を長期間保持するこ
とができる製剤を提供し得る。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例２において、緩衝液濃度０．０１ｍｏｌ
／ｌにおけるマイクロカプセルからの経時的薬物放出の
状況をグラフ化したものを示す。尚、緩衝液ｐＨは７．
５である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/5383 Ａ６１Ｋ 31/5383 47/02 47/02 47/34 47/34 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 // Ｃ０７Ｄ 215/56 Ｃ０７Ｄ 215/56 471/04 １１２ 471/04 １１２Ｚ１１４１１４Ｚ 498/06 498/06 (72)発明者小川秦亮京都府乙訓郡大山崎町字大山崎小字谷田77 −42 (72)発明者金丸太郎東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号第一製薬株式会社東京研究開発センター内Ｆターム(参考） 4C031 PA02 4C065 AA03 AA04 BB09 CC01 DD01 DD02 EE02 HH08 HH09 JJ04 KK02 LL01 LL02 PP03 PP04 PP10 PP13 4C072 AA02 AA06 BB02 BB06 CC01 CC11 EE07 FF07 GG01 GG07 GG09 HH08 UU01 4C076 AA17 AA64 AA67 BB23 CC16 CC31 DD26Z DD29 DD38 EE06 EE24F EE24H FF21 FF32 FF61 GG26 GG30 GG32 4C086 AA01 AA02 BC29 BC50 CB09 CB22 GA07 GA12 MA03 MA05 NA12 ZB35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】油相がピリドンカルボン酸化合物または
その塩、生体内分解性ポリマーおよび酸化亜鉛を含有す
る有機溶媒分散液であるｏ／ｗ型エマルション。
【請求項２】水相が緩衝液である請求項１記載のｏ／
ｗ型エマルション。
【請求項３】緩衝液が、アスコルビン酸、Ｌ−アスパ
ラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、Ｌ−
アルギニン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、イプシロ
ン−アミノカプロン酸、塩化アンモニウム、塩化カリウ
ム、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩酸アル
ギニン、塩酸グルコサミン、塩酸トリエタノールアミ
ン、亜硫酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、クエン
酸、クエン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン
酸二ナトリウム、グリシン、グルコン酸カルシウム、Ｌ
−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、クレア
チニン、クロロブタノール、リン酸、リン酸一水素ナト
リウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸三ナトリウ
ム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、コハク
酸二ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウ
ム、ジエタノールアミン、酒石酸、炭酸水素ナトリウ
ム、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンリン
酸エステルナトリウム、トロメタモール、乳酸、乳酸ナ
トリウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラ
ジンエタンスルホン酸、ブドウ糖、ホウ酸、ポリリン酸
ナトリウム、マレイン酸、メタリン酸ナトリウム、モノ
エタノールアミンおよびｄｌ−リンゴ酸からなる群より
選ばれる１種または２種以上の緩衝剤を混合して製され
る緩衝液である請求項２記載のｏ／ｗ型エマルション。
【請求項４】緩衝液のｐＨがピリドンカルボン酸化合
物の等電点−２〜等電点＋２の範囲である請求項２また
は３記載のｏ／ｗ型エマルション。
【請求項５】生体内分解性ポリマーが、ポリ乳酸およ
び／または乳酸−グリコール酸共重合体である請求項１
〜４いずれか１項記載のｏ／ｗ型エマルション。
【請求項６】乳酸−グリコール酸共重合体の乳酸とグ
リコール酸組成比が、約９５：５〜約４０：６０（モル
％）である請求項５記載のｏ／ｗ型エマルション。
【請求項７】乳酸−グリコール酸共重合体の質量平均
分子量が、約３,０００〜約２０,０００である請求項５
または６記載のｏ／ｗ型エマルション。
【請求項８】ピリドンカルボン酸またはその塩が、次
の一般式（１）〜（４）で表されるものである請求項１
〜７いずれか１項記載のｏ／ｗ型エマルション。【化１】（式中、Ｒ^1a、Ｒ^1bおよびＲ^1cはそれぞれ独立して、置
換基を有することもあるＣ₁−Ｃ₆の直鎖状もしくは分枝
状のアルキル基、置換基を有することもあるＣ₃−Ｃ₆の
環状アルキル基、置換基を有することもあるアリール基
または置換基を有することもあるヘテロアリール基を意
味する。Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ^2cおよびＲ^2dはそれぞれ独立し
て、水素原子、置換基を有することもあるＣ₁−Ｃ₆の直
鎖状もしくは分枝状のアルキル基またはアミノ基を意味
する。Ｒ^3a、Ｒ^3b、Ｒ^3cおよびＲ ^3dはそれぞれ独立し
て、水素原子またはハロゲン原子を意味する。Ｒ^4aまた
はＲ ^4cは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有するこ
ともあるＣ₁−Ｃ₆の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基
または置換基を有することもあるＣ₁−Ｃ₆の直鎖状もし
くは分枝状のアルコキシル基を意味する。Ｒ^5dは、水素
原子または置換基を有することもあるＣ₁−Ｃ₆の直鎖状
もしくは分枝状のアルキル基を意味する。Ｙ^a、Ｙ^b、Ｙ
^cおよびＹ^dはそれぞれ独立して含窒素基を意味する。）
【請求項９】ピリドンカルボン酸またはその塩が、オ
フロキサシン、レボフロキサシン、塩酸シプロフロキサ
シン、シタフロキサシン、ノルフロキサシン、スパルフ
ロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸モキシフ
ロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、塩酸ロメ
フロキサシン、ＨＳＲ−９０３、ＣＳ−９４０、ガチフ
ロキサシン、塩酸グレパフロキサシン、パズフロキサシ
ン、プルリフロキサシン、メシル酸トロバフロキサシ
ン、塩酸クリナフロキサシン、メシル酸アラトロフロキ
サシン、メシル酸パズフロキサシン、Ａ−９９０５８．
Ｌ、エセノフロキサシン、塩酸ファンドフロキサシン、
ＫＲＱ−１００１８、ＳＳ−７３２、Ｔ−３８１１、Ｗ
Ｑ−３０３４、イルロキサシン、ＬＢ−２０３０４ａ、
ＳＳ−７３４、ＷＱ−２７４３またはＹ−６８８である
請求項１〜７いずれか１項記載のｏ／ｗ型エマルショ
ン。
【請求項１０】請求項１〜９のいずれか１項記載のｏ
／ｗ型エマルション中の有機溶媒を除去して得られるマ
イクロカプセル。
【請求項１１】有機溶媒の除去方法が水中乾燥法、相
分離法または噴霧乾燥法である請求項１０記載のマイク
ロカプセル。
【請求項１２】徐放性マイクロカプセルである請求項
１０または１１記載のマイクロカプセル。
【請求項１３】歯周病治療用である請求項１０〜１２
いずれか１項記載のマイクロカプセル。
【請求項１４】請求項１〜９のいずれか１項記載のｏ
／ｗ型エマルション中の有機溶媒を除去してマイクロカ
プセルを製造する方法。