JP5081622B2 - ドーパミン受容体アゴニストを含む長時間作用する持続放出製剤、及びそれらの製造方法 - Google Patents
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Description
R2は、水素原子、C1〜C10アルキル、好ましくはC2〜C4アルキルを示し;
Xは、炭素原子又は窒素原子又は酸素原子又は硫黄原子を示し;
nは、1〜10より選択される整数(好ましくは1〜3である。)である}であり、そして、前記それらの医薬として許容される塩は、当該ロチゴチンの遊離塩基と、塩酸、酢酸、リン酸、硫酸、乳酸又はクエン酸からなる。
R2は、水素原子、C1〜C10アルキル(好ましくはC1〜C5アルキル)を示し;
Xは、炭素原子又は窒素原子又は酸素原子又は硫黄原子を示し;
nは、1〜10、好ましくは1〜3より選択される整数であり、最も好ましくは2である。}であり、当該それらの医薬として許容される塩は、ロチゴチンの遊離塩基と、塩酸、酢酸、リン酸、硫酸、乳酸又はクエン酸とからなり;当該好ましいロチゴチン化合物及びそれらの誘導体は、好ましくは、ロチゴチン、ロチゴチンアセテート、ロチゴチンプロピオナート、ロチゴチンベンゾエート、並びにロチゴチンブチラート、及びロチゴチンイソブチラート、そしてそれらのヒドロクロリドであり、特に、以下の表に示される化合物(I)、(II)、(III)(IV)である。
本発明のドーパミン受容体アゴニストの持続放出マイクロスフィア(注入可能なマイクロスフィア、本発明のマイクロスフィアとも呼ばれる)は、本分野において慣習的な方法により製造される。
本発明の移植片において使用される活性成分及び医薬として許容されるポリマー充填剤は、上記持続放出マイクロスフィアのものと本質的に類似する、故に、それらの違いのみを以下に例証する。
本発明の注入可能なゲルに使用される活性成分及び医薬として許容されるポリマー補助剤は、上記持続放出マイクロスフィアのものと本質的に類似する、故に、それらの違いのみを以下に例証する。
0.1gのロチゴチン、及び0.9gのポリ(ラクチド−グリコリド)(ラクチド:グリコリド=50:50、分子量=25,000)を、5mlのジクロロメタンに溶解し、次いで、激しい撹拌下(1200〜1600rpm)250mlの0.5%PVA水溶液中に、滴下で添加した。当該添加が完了した後、激しい撹拌を3〜10分間続け、次いで、当該撹拌速度を300rpmまで低減し、当該溶媒を4〜6時間揮発させ、そしてマイクロスフィアをろ過し、蒸留水で3回洗浄し、凍結乾燥した。
10%の薬物、及び1〜250マイクロメーターの粒径を有するマイクロスフィアを、実施例1の方法に従って、0.1gのロチゴチン、及び0.9gのポリ(ラクチド−グリコリド)(ラクチド:グリコリド=50:50、分子量=13,000)を使用することにより製造した。当該マイクロスフィアをふるいに通過させ、150マイクロメーター超の粒径を有するマイクロスフィアを除去し、そしてサブパッケージした。
20%の薬物、及び1〜250マイクロメーターの粒径を有するマイクロスフィアを、実施例1の方法に従って、0.2gのロチゴチン、及び0.8gのポリ(ラクチド−グリコリド)(ラクチド:グリコリド=50:50、分子量=25,000)を使用することにより製造した、ここで、250mlの0.5%ソジウム・カルボキシメチルセルロース水溶液を、0.5%PVA水溶液の代わりに使用した。当該マイクロスフィアをふるいに通過させ、150マイクロメーター超の粒径を有するマイクロスフィアを除去し、そしてサブパッケージした。
20%の薬物、及び1〜250マイクロメーターの粒径を有するマイクロスフィアを、実施例1の方法に従って、0.2gのロチゴチン、及び0.8gのポリ(ラクチド−グリコリド)(ラクチド:グリコリド=75:25、分子量=11,000)を使用することにより製造した。当該マイクロスフィアをふるいに通過させ、150マイクロメーター超の粒径を有するマイクロスフィアを除去し、そしてサブパッケージした。
0.1gのロチゴチン、及び0.9gのポリ(ラクチド−グリコリド)(ラクチド:グリコリド=50:50、分子量=25,000)を、重さを計り、撹拌下、20mlのジクロロメタンを添加することにより溶解させ、次いで慣習的なスプレー乾燥方法により、マイクロスフィアを得た。当該マイクロスフィアは、測定によると、1〜100マイクロメーターの粒径を有しており、次いで当該マイクロスフィアをサブパッケージした。
0.1gのロチゴチン、及び0.9gのポリ(ラクチド−グリコリド)(ラクチド:グリコリド=50:50、分子量=25,000)を、重さを計り、撹拌下、10mlのジクロロメタンを添加することにより溶解させ、次いで慣習的な噴霧方法により、200mlのペトロレウムエーテル中に噴霧し、抽出し、ろ過し、そして乾燥させマイクロスフィアを得た。当該マイクロスフィアは、測定によると、1〜100マイクロメーターの粒径を有しており、次いで当該マイクロスフィアをサブパッケージした。
10%の薬物、及び1〜250マイクロメーターの粒径を有するマイクロスフィアを、実施例1の方法に従って、0.1gのロチゴチン、及び0.9gのポリカプロラクトン(分子量=45,000)を使用することにより製造した。当該マイクロスフィアを、ふるいに通過させ、150マイクロメーター超の粒径を有するマイクロスフィアを除去し、そしてサブパッケージした。
15%の薬物、及び1〜250マイクロメーターの粒径を有するマイクロスフィアを、実施例1の方法に従って、0.15gのロチゴチン、及び0.85gのポリ(乳酸)(分子量=12,000)を使用することにより製造した。当該マイクロスフィアをふるいに通過させ、150マイクロメーター超の粒径を有するマイクロスフィアを除去し、そしてサブパッケージした。
15%の薬物、及び1〜250マイクロメーターの粒径を有するマイクロスフィアを、実施例1の方法に従って、0.15gのロチゴチン、及び0.85gのポリ(ラクチド−グリコリド)(ラクチド:グリコリド=50:50、分子量=40,000)を使用することにより製造した。当該マイクロスフィアをふるいに通過させ、150マイクロメーター超の粒径を有するマイクロスフィアを除去し、そしてサブパッケージした。
20%の薬物、及び1〜250マイクロメーターの粒径を有するマイクロスフィアを、実施例1の方法に従って、0.2gのロチゴチンホルマート、及び0.8gのポリ(ラクチド−グリコリド)(ラクチド:グリコリド=50:50、分子量=25,000)を使用することにより製造した。当該マイクロスフィアをふるいに通過させ、150マイクロメーター超の粒径を有するマイクロスフィアを除去し、そしてサブパッケージした。
20%の薬物、及び1〜250マイクロメーターの粒径を有するマイクロスフィアを、実施例1の方法に従って、0.2gのロチゴチンアセテート、及び0.8gのポリ(ラクチド−グリコリド)(ラクチド:グリコリド=50:50、分子量=25,000)を使用することにより製造した。当該マイクロスフィアをふるいに通過させ、150マイクロメーター超の粒径を有するマイクロスフィアを除去し、そしてサブパッケージした。
20%の薬物、及び1〜250マイクロメーターの粒径を有するマイクロスフィアを、実施例1の方法に従って、0.2gのロチゴチンプロピオナート、及び0.8gのポリ(ラクチド−グリコリド)(ラクチド:グリコリド=50:50、分子量=25,000)を使用することにより製造した。当該マイクロスフィアをふるいに通過させ、150マイクロメーター超の粒径を有するマイクロスフィアを除去し、そしてサブパッケージした。
20%の薬物、及び1〜250マイクロメーターの粒径を有するマイクロスフィアを、実施例1の方法に従って、0.2gのロチゴチンベンゾエート、及び0.8gのポリ(ラクチド−グリコリド)(ラクチド:グリコリド=50:50、分子量=25,000)を使用することにより製造した。当該マイクロスフィアをふるいに通過させ、150マイクロメーター超の粒径を有するマイクロスフィアを除去し、そしてサブパッケージした。
20%の薬物、及び1〜250マイクロメーターの粒径を有するマイクロスフィアを、実施例1の方法に従って、0.2gのロチゴチンベンゾエート、及び0.8gのポリ(ラクチド−グリコリド)(ラクチド:グリコリド=50:50、分子量=40,000)を使用することにより製造した。当該マイクロスフィアをふるいに通過させ、150マイクロメーター超の粒径を有するマイクロスフィアを除去し、そしてサブパッケージした。
15%の薬物、及び1〜250マイクロメーターの粒径を有するマイクロスフィアを、実施例1の方法に従って、0.15gのロピニロール、及び0.85gのポリ(ラクチド−グリコリド)(ラクチド:グリコリド=50:50、分子量=25,000)を使用することにより製造した。当該マイクロスフィアをふるいに通過させ、150マイクロメーター超の粒径を有するマイクロスフィアを除去し、そしてサブパッケージした。
0.15gのロピニロールヒドロクロライドを、1マイクロメーター未満の平均粒径を有するよう粉にし、0.85gのポリ(ラクチド−グリコリド)(ラクチド:グリコリド=50:50、分子量=25,000)を、5mlのジクロロメタン中に分散させ、そして、実施例1の方法を使用し、15%の薬物、及び1〜250マイクロメーターの粒径を有するマイクロスフィアを製造した。当該マイクロスフィアをふるいに通過させ、150マイクロメーター超の粒径を有するマイクロスフィアを除去し、そしてサブパッケージした。
15%の薬物、及び1〜250マイクロメーターの粒径を有するマイクロスフィアを、実施例1の方法に従って、0.15gのプラミペキソール、及び0.85gのポリ(ラクチド−グリコリド)(ラクチド:グリコリド=50:50、分子量=25,000)を使用することにより製造した。当該マイクロスフィアをふるいに通過させ、150マイクロメーター超の粒径を有するマイクロスフィアを除去し、そしてサブパッケージした。
0.15gのペルゴリドメタンスルホナートを、1マイクロメーター未満の平均粒径を有するよう粉にし、0.85gのポリ(ラクチド−グリコリド)(ラクチド:グリコリド=50:50、分子量=25,000)を、5mlのジクロロメタン中に分散させ、そして、実施例1の方法を使用し、15%の薬物、及び1〜250マイクロメーターの粒径を有するマイクロスフィアを製造した。当該マイクロスフィアをふるいに通過させ、150マイクロメーター超の粒径を有するマイクロスフィアを除去し、そしてサブパッケージした。
0.15gのテルグリドマレエートを、1マイクロメーター未満の平均粒径を有するよう粉にし、0.85gのポリ(ラクチド−グリコリド)(ラクチド:グリコリド=50:50、分子量=25,000)を、5mlのジクロロメタン中に分散させ、そして、実施例1の方法を使用し、15%の薬物、及び1〜250マイクロメーターの粒径を有するマイクロスフィアを製造した。当該マイクロスフィアをふるいに通過させ、150マイクロメーター超の粒径を有するマイクロスフィアを除去し、そしてサブパッケージした。
1gのロチゴチンを、1mlのジクロロメタンに溶解させ、そして、9gの粉にされたポリアンハイドライド{ポリ(1,3−ジカルボキシフェノキシプロパン−セバシン酸)、分子量=40,000、平均粒径=約200マイクロメーター}と十分に混合し、次いで、加熱し、そして、押し出し、10%の薬物、1mmの直径、及び30mmの長さを有するロッド形状の移植片を製造した。
1gのジナプソリン(dinapsoline)ヒドロブロミドを、1mlのジクロロメタンに溶解させ、そして、9gの粉にされたポリアンハイドライド{ポリ(1,3−ジカルボキシフェノキシプロパン−セバシン酸)、分子量=40,000、平均粒径=約200マイクロメーター}と十分に混合し、次いで、加熱し、そして、押し出し、10%の薬物、1mmの直径、及び30mmの長さを有するロッド形状の移植片を製造した。
0.15gのロチゴチン、及び0.85gのポリ(ラクチド−グリコリド)(ラクチド:グリコリド=50:50、分子量=25,000)を、重さを計り、N−メチルピロリドンに溶解させ、15%の薬物積載量(ここで、溶媒を考慮しなかった)を有する注入可能なゲルを製造した。
0.15gのカベルゴリンジホスフェイト、及び0.85gのポリ(ラクチド−グリコリド)(ラクチド:グリコリド=60:40、分子量=25,000)を、重さを計り、N−メチルピロリドンに溶解させ、15%の薬物積載量(ここで、溶媒を考慮しなかった)を有する注入可能なゲルを製造した。
実施例1〜6のマイクロスフィアを、生体内の状態を刺激する放出試験に使用した。
実験条件:温度=37±0.5℃、回転速度=30rpm
実験方法:正確に重さ、サンプルの約1mgを計る、ふたを有する5mlのプラスチック遠心チューブ中に置く、5mlの放出媒体(pH=7.4、リン酸ナトリウム緩衝液)を添加する、恒温撹拌器の温度及び回転速度を保ち、そして計画に従ってサンプリングする。
実施例11及び13のマイクロスフィアを実験1の方法と同様の方法に従い、測定した。ただし、サンプリング時間(日)を、0、1、2、4、6、8、12、14、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、及び38日とした。
血しょうサンプルの分析
血しょうサンプルの前処理:500μLの血しょうサンプルを正確に計り、試験管内に入れ、100μLの内部標準溶液(1ng/mLのベネドリルメタノール−水(50:50、v/v)溶液)を添加し、100μLのメタノール−水(50:50、v/v)、及び100μLの1MのNa2CO3溶液を添加し、そして均一に混合する;3mLのn−へキサン−ジクロロメタン−イソプロパノール(300:150:15、v/v/v)を添加し、1分間、渦流状態で混合し、15分間、相互に振動し(240/分)、5分間遠心(3500rpm)し、他の試験管内に上層として当該有機相を移し、窒素ガスを吹き付け、そして25℃で乾燥し、当該残留物を100μLの移動相を添加することにより溶解し、渦流状態で混合し、そしてLC/MS/NS分析のために20μLを取り出した。
クロマトグラフィーカラム:Zorbax Extend−C18カラム、5μmの粒径、150×4.6mm I.D.(Agilent Company、U.S.A);
移動相:アセトニトリル−水−ギ酸(300:300:6 v/v/v);
流速:0.7mL/分;
カラム温度:37℃;
サンプルサイズ:20μL
イオン源:イオンスプレーイオン化源;
イオンスプレー電圧:5000V;
温度:450℃
内部源ガス1(GS1、N2)圧:50psi;
ガス2(GS2、N2)圧:50psi;
ガスカーテンガス(N2)圧:15psi;
陽イオン検出モード;スキャニングモード:多重反応モニタリング(MRM);
DP電圧:56V;
衝突ガス(N2)圧:3psi;
定量分析のためのイオン反応は、それぞれ以下の
Pharmacopoeia of People’s Republic of China2000年版の「血しょうサンプルの分析方法」に従って、標準曲線を作成する。
9〜11kgの体重を有し、自由に水を飲み、餌を食べる3匹の健康なビーグル犬、1匹の雌、及び2匹の雄に、5.5mg/kgの用量のロチゴチンを筋肉注射で投与し、そして、投与後、規定の計画に従い3mLの血液サンプルを前肢の静脈から取り、ヘパリン化された試験管内に入れ、そして6000rpmで10分間遠心し、次いで、当該血しょうを分離し、そして−20℃で保存し、そして、上記分析方法に従って分析した。
実験方法:
実験器具:恒温撹拌器、遠心分離機
実験条件:温度=37±0.5℃、回転速度=30rpm
実験方法:実施例20の移植片の約0.1gの重さを正確に計る、ふたを有する5mlのプラスチック遠心チューブ中に置く、5mlの放出媒体(pH=7.4、リン酸ナトリウム緩衝液)を添加する、恒温撹拌器の温度及び回転速度を保ち、計画に従って3mlをサンプリングし、そして3mlの当該放出媒体を補充する。
実験方法:
実験器具:恒温撹拌器、遠心分離機
実験条件:温度=37±0.5℃、回転速度=30rpm
実験方法:実施例22で得られた注入可能なゲルの約0.1gの重さを正確に計る、ふたを有する5mlのプラスチック遠心チューブ中に置く、5mlの放出媒体(pH=7.4、リン酸ナトリウム緩衝液)を添加する、恒温撹拌器の温度及び回転速度を保ち、計画に従って3mlをサンプリングし、そして3mlの当該放出媒体を補充する。
8%の薬物(実際には7.8%の薬物を有する)、及び1〜250マイクロメーターの粒径を有するマイクロスフィアを、実施例1の方法に従って、0.08gのロチゴチン、及び0.92gのポリ(ラクチド−グリコリド)(ラクチド:グリコリド=50:50、分子量=25,000)を使用することにより製造した。当該マイクロスフィアをふるいに通過させ、180マイクロメーター超の粒径を有するマイクロスフィアを除去し、そしてサブパッケージした。
30%の薬物(実際には26.5%の薬物を有する)、及び1〜250マイクロメーターの粒径を有するマイクロスフィアを、実施例1の方法に従って、0.30gのロチゴチン、及び0.70gのポリ(ラクチド−グリコリド)(ラクチド:グリコリド=50:50、分子量=45,000)を使用することにより製造した。当該マイクロスフィアをふるいに通過させ、200マイクロメーター超の粒径を有するマイクロスフィアを除去し、そしてサブパッケージした。
30%の薬物(実際には34%の薬物を有する)、及び1〜250マイクロメーターの粒径を有するマイクロスフィアを、実施例1の方法に従って、0.4gのロチゴチン、及び0.60gのポリ(ラクチド−グリコリド)(ラクチド:グリコリド=50:50、分子量=45,000)を使用することにより製造した。当該マイクロスフィアをふるいに通過させ、200マイクロメーター超の粒径を有するマイクロスフィアを除去し、そしてサブパッケージした。
50%の薬物(実際には41%の薬物を有する)、及び1〜250マイクロメーターの粒径を有するマイクロスフィアを、実施例1の方法に従って、0.50gのロチゴチン、及び0.50gのポリ(ラクチド−グリコリド)(ラクチド:グリコリド=50:50、分子量=45,000)を使用することにより製造した。当該マイクロスフィアをふるいに通過させ、200マイクロメーター超の粒径を有するマイクロスフィアを除去し、そしてサブパッケージした。
50%の薬物(実際には43%の薬物を有する)、及び1〜250マイクロメーターの粒径を有するマイクロスフィアを、実施例1の方法に従って、0.50gのロチゴチン、及び0.50gのポリ(ラクチド−グリコリド)(ラクチド:グリコリド=50:50、分子量=35,000)を使用することにより製造した。当該マイクロスフィアをふるいに通過させ、200マイクロメーター超の粒径を有するマイクロスフィアを除去し、そしてサブパッケージした。
60%の薬物(実際には47%の薬物を有する)、及び1〜250マイクロメーターの粒径を有するマイクロスフィアを、実施例1の方法に従って、0.60gのロチゴチン、及び0.40gのポリ(ラクチド−グリコリド)(ラクチド:グリコリド=50:50、分子量=45,000)を使用することにより製造した。当該マイクロスフィアをふるいに通過させ、200マイクロメーター超の粒径を有するマイクロスフィアを除去し、そしてサブパッケージした。
本発明は、ドーパミン受容体アゴニストを組込むために生物分解性ポリマーを使用し、長時間作用する持続放出製剤、例えば、2週間超の投与間隔を有する注入可能なマイクロスフィア、注入可能なゲル、及び移植片、特に1ヶ月間超の投与間隔を有する移植片を製造する。それ故、本発明は、パーキンソン病、及び他のドーパミン受容体関連疾患の患者に対する投与を著しく促進する。
Claims (18)
- ドーパミン受容体アゴニスト、及び医薬として許容される生物分解性ポリマー補助剤を含む、パーキンソン病の治療のための長時間作用する持続放出製剤であり、ここで当該持続放出製剤中の前記ドーパミン受容体アゴニストの量が5〜50重量%であり、及び前記医薬として許容されるポリマー補助剤の量が50〜95重量%であり、前記医薬として許容されるポリマー補助剤中において前記ドーパミン受容体アゴニストが固溶体状態で存在し、
前記ドーパミン受容体アゴニストが、一般式(Ia):
R1は、水素原子、C1〜C10アルキルアシル又はアリールアシルを表し、
R2は、水素原子又はC1〜C10アルキルを表し、
Xは、炭素原子、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を表し、
nは、1〜10より選択される整数である。}
に示されるものである、ロチゴチン又はその誘導体、又は医薬として許容されるその塩であり、
前記医薬として許容されるポリマー補助剤が、ポリ(ラクチド−グリコリド)である、前記製剤。 - 前記持続放出製剤が、注入可能なマイクロスフィア、注入可能なゲル、又は移植片である、請求項1に記載の持続放出製剤。
- 前記ポリ(ラクチド−グリコリド)が、5,000〜100,000ダルトンの分子量を有する、請求項1又は2に記載の前記持続放出製剤。
- 前記ポリ(ラクチド−グリコリド)におけるラクチド対グリコリドの重合比が、95:5〜5:95である、請求項3に記載の持続放出製剤。
- 前記ポリ(ラクチド−グリコリド)におけるラクチド対グリコリドの重合比が、75:25〜25:75である、請求項4に記載の前記持続放出製剤。
- 前記持続放出製剤が、注入可能な持続放出マイクロスフィアであって、かつ50〜200ミクロン内の粒径を有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の持続放出製剤。
- 当該ドーパミン受容体アゴニストの医薬として許容される塩が、活性成分と、無機酸、有機酸又は酸性アミノ酸からなる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の持続放出製剤。
- 前記無機酸が塩酸、硫酸、リン酸又は硝酸であり;前記有機酸がクエン酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸又はp−トルエンスルホン酸であり;そして前記酸性アミノ酸がグルタミン酸又はアスパラギン酸である、請求項7に記載の持続放出製剤。
- ロチゴチン又はその誘導体の医薬として許容される塩が、ロチゴチン又はその誘導体と、塩酸、酢酸、リン酸、硫酸、乳酸又はクエン酸とからなる、請求項1〜8のいずれか1項に記載の持続放出製剤。
- R1が、水素原子、C2〜C4アルキルアシル又はアリールアシルである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の持続放出製剤。
- R2が、C2〜C4アルキルである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の持続放出製剤。
- nが、1〜3の整数である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の持続放出製剤。
- 前記ロチゴチン又はその誘導体、あるいはその医薬として許容される塩が、ロチゴチン、ロチゴチンホルマート、ロチゴチンアセテート、ロチゴチンベンゾエート、ロチゴチンブチラート、ロチゴチンイソブチラート又はそれらのヒドロクロリドである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の持続放出製剤。
- 当該ドーパミン受容体アゴニストの量が、10〜40重量%であり、前記医薬として許容されるポリマー補助剤が60〜90重量%である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の持続放出製剤。
- 当該ロチゴチン又はその誘導体、又はそれらの医薬として許容される塩の量が、10〜30重量%であり、そして前記医薬として許容されるポリマー補助剤の量が、70〜90重量%である、請求項1〜14のいずれか1項記載の持続放出製剤。
- 前記持続放出製剤が、注入可能なマイクロスフィアであるとともに:
有機溶媒中に、前記ドーパミン受容体アゴニスト、及び医薬として許容される生物分解性ポリマー補助剤を溶解し;
当該有機溶媒相を、医薬として許容される水溶性ポリマーの連続水相に注入し、マイクロスフィアを形成させ;次いで、
当該有機溶媒を揮発させ;
ろ過し、当該持続放出マイクロスフィアを得る、
ことを含んでなる製法により製造され、
ここで、当該有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、エチルエーテル、又はそれらの混合された溶媒から選択され、当該有機溶媒中の医薬として許容される生物分解性補助剤の量は、1〜30%(w/v)であり、当該医薬として許容される水溶性ポリマーは、ポリビニルアルコール、ソジウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ソジウムポリメタクリラート、ソジウムポリアクリラート、及びそれらの複数の混合物から選択され、そして、当該水相中のその量は、0.1〜5%(w/v)である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の持続放出製剤。 - 前記持続放出製剤が、注入可能なマイクロスフィアであるとともに:
有機溶媒中に、前記ドーパミン受容体アゴニスト、及び医薬として許容される生物分解性ポリマー補助剤を溶解し;
当該溶液をスプレー乾燥させマイクロスフィアを得る、
ことを含んでなる製法により製造され、
ここで、当該有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ジオキサン、エチルエーテル、アセトン、テトラヒドロフラン、氷酢酸、及びそれらの複数の混合物から選択される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の持続放出製剤。 - 前記持続放出製剤が、注入可能なマイクロスフィアであるとともに:
有機溶媒中に、前記ドーパミン受容体アゴニスト、及び医薬として許容される生物分解性ポリマー補助剤を溶解して有機溶液とし;
得られた有機溶液を有機非溶媒中に噴霧して噴霧抽出し、マイクロスフィアを得る、
ことを含んでなる製法により製造され、
ここで、当該有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ジオキサン、アセトン、テトラヒドロフラン、氷酢酸、ベンゼン、トルエン又はそれらの複数の混合物から選択され、及び当該有機非溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ペトロレウムエーテル、アルカン、パラフィン又は複数の混合物から選択される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の持続放出製剤。
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