TR2022013222A1 - Naltrekson i̇çeren i̇n si̇tu jel oluşturan çözelti̇ler - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş naltreksonun karaciğerden geçişinin elimine edildiği, uzun bir süre boyunca kanda farmakolojik olarak etkili olan bir düzeyde etkin madde konsantrasyonunun sağlanabildiği ve hastalara ilaç alma sorumluluğunun yüklenmediği, invaziv olmayan bir dozaj formu olan, subkütan yolla uygulanan, çözücü göçü ile jelleşme mekanizmasına sahip in situ oluşan jel formülasyonlarının geliştirilmesi ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME NALTREKSON IÇEREN IN SITU JEL OLUSTURAN ÇÖZELTILER Teknik Alan Mevcut bulus naltreksonun karacigerden geçisinin elimine edildigi, sabit bir plazma konsantrasyonunun saglanabildigi ve hastalara ilaç alma sorumlulugunun yüklenmedigi, invaziv olmayan bir dozaj formu olan, subkütan yolla uygulanan, çözücü göçü ile jellesme mekanizmasina sahip in situ olusan jel formülasyonlarinin gelistirilmesi ile ilgilidir. Mevcut bulus daha spesifik olarak naltrekson baz veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, poli(d,l-laktid),i ve benzil alkolü içeren in situ jel olusturan çözelti formunda farmasötik kompozisyonlar, bu kompozisyonlarin hazirlanmasina iliskin proses ve bu kompozisyonlarin opioid ve alkol bagimliligi tedavisinde kullanilmasi ile ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Naltrekson, diger bir adiyla (-)-17-(siklopropilmetil)-4,5a-epoksi-3,14-dihidroksimorIinan-6-on, alkol ve opioid bagimliligi tedavisinde kullanilan, beyaz - hafif kahverengi bir tozdur; erime noktasi 168- 170°C, logP(oktanol/su) degeri 1,90 ve pKa degeri 8,38sdir. Diklorometanda serbest çözünür; etanol ve asetonda çözünür; dietileterde az çözünür; toluende güç çözünür ve suda pratik olarak çözünmez (Moffat ve ark., . Kimyasal yapisi BilesikI olarak asagida gösterilmistir. Bilesik I Naltrekson, alkol ve opioid bagimliliginin psikososyal destegi de içeren çok yönlü tedavisinin bir parçasidir. Naltrekson, daha önce opioid bagimlisi olan, detoksifiye bireylerde opioidsiz olma durumunun idamesine yardimci olmak üzere, disaridan alinan opioidlerin farmakolojik etkilerinin blokajinin saglanmasinda endikedir. Bu bireylerde tekrarlama/yeniden baslama egiliminin düzeyi üzerine yararli etkisi açik bir sekilde gösteren veriler bulunmamaktadir (EthyleX, 2007; Johnson, 2007; Naltreksonun ultra hizli opioid detoksifikasyonu; kolestatik karaciger hastaligi, sistemik veya dermatolojik hastalik nedenleriyle olusan kasinti tedavisi; üremik kasinti için; tütün ve sigara birakilmasi için psikososyal girisimlere yardimci olarak etiket disi kullanimlarina iliskin çalismalar mevcuttur (Prescribers, Digital Referense, 2021). Naltrekson, santral sinir sisteminde bulunan mü (11), kappa (K) ve delta (ö) reseptörlerinin kompetitif bir antagonistidir. Naltreksonun opioid denenmemis hayvanlar ve insanlarda agonist etkileri minimumdur ya da hiç etki göstermemektedir. Naltrekson, eroin ve morfin gibi opioid agonistlerin etkilerini güçlü sekilde antagonize etmektedir. Naltrekson, nalmorfinden 17 kat ve naloksondan iki kat daha potenttir. Çalismalar bagimlilik olusturan maddelerin baslica hedefinin mezolimbik dopamin sistemi oldugunu göstermektedir. Bu sistem beynin ödül merkezi olarak bilinen ventral tegmental alanindan (VTA) kaynaklanmaktadir. VTASnin projeksiyon nöronlarinin çogu dopamin üreten nöronlardir. Opioidler, GABAerjik nöronlarin dopamin salgilanmasi üzerindeki inhibitör kontrollerini bloke ederek beyin ödül mekanizmasini aktif hale getirmekte ve uyusturucu alma davranisi ve yoksunlugu indüklemektedir (Goonoo ve ark., 2014). Alkolizmde etki mekanizmasinin, endojen opioid sistemi içerdigi ve naltreksonun endojen opioidlerin bu reseptörlere baglanmasini önleyerek ß-endorfinler ve enkefalinler gibi endojen opioidlerin etkilerini bloke edebilecegi ve böylece pozitif veya ödüllendirici yolaklari azaltabilecegi belirtilmektedir. Naltrekson kullanimi, tolerans ve bagimlilikla iliskili olmadigindan kullanimin birakilmasi sonrasinda yoksunluk sendromuna neden olmamaktadir. Ayrica naltrekson igrendirici/tiksinti verici bir tedavi degildir ve naltrekson alirken opioid veya alkol içilmesi, disülfiram benzeri reaksiyon olusturmamaktadir. Genel opioid konsantrasyonlarinda, naltrekson, güçlü reseptör afinitesi nedeniyle, opioid agonistin reseptöre baglanmasini önlemektedir. Bununla birlikte, opioid konsantrasyonlari asiri derecede yüksek oldugunda, bu opioid naltrekson ile yer degistirebilmekte ve solunum depresyonu ve/veya ölüm olasiligi ortaya çikmaktadir (Prescribers, Digital Referense, 2021; Revia, 2013). Naltrekson oral yolla veriliste gastrointestinal (GI) sistemden hizli ve tam olarak absorbe edilmektedir (% 96), ancak ilk geçis etkisine ugramakta ve karacigerde metabolize edilmektedir. Bu nedenle etkin maddenin oral biyoyararlanimi % 5-60 olup yüksek degiskenlik göstermektedir. Naltreksonun, daha zayif antagonist olmasina ragmen, uzun süreli etkisine katkida bulunan aktif bir metaboliti, 6ß- naltreksolsdür; naltreksondan ~12-50 kat daha düsük potense sahiptir. Ancak naltrekson % 95 gibi yüksek miktarda ilk geçis etkisine maruz kaldigindan, 6ß-naltreksolün plazma konsantrasyonlari önemli derecede yüksektir (Johnson ve ark., 2010). Her iki madde de glukuronik asit ile konjuge edilmektedir. Bir oral dozun yaklasik olarak % 40,1 24 saat içinde idrardan atilmaktadir. Bunun % 8,i asil olarak konjuge naltrekson, % 26,si yine çogunlukla konjuge 6-ß-naltreksol ve % 4,ü serbest 2- hidroksi-3-metoksi-6ß-naltreksol,dur. Yaklasik olarak dozun % 2,si, baslica 6ß-naltreksol olarak, 24 saat içinde feçeste elimine edilmektedir (Moffat ve ark., 2011; Prescribers, Digital Referense, 2021; Revia, 2013;). Naltrekson büyük ölçüde aldo-ketoredüktaz ailesindeki enzimler (AKRlCl, 1C2 and 1C4) ve en etkin olarak da AKR1C4 ile metabolize edilmektedir. Bu enzimin bir polimorfizminin bireylerarasi degiskenlikten sorumlu olduguna inanilmaktadir (Goonoo ve ark., 2014). Oral yolla veriliste naltreksonun ve aktif metabolitinin önce kisa bir yari ömür ve sonra ikinci ve daha uzun bir yari ömür (terminal) gösterdigi kaydedilmistir. Bu durum enterohepatik resirkülasyonun göstergesidir (Gonzalez ve Brogden, 1988; Vree ve Van Der Ven Andre, 1999). Plazma proteinine baglanma orani, klinik olarak önemli olmayan düsük düzeylerdedir (% 20-28). Farkli yollarla veriliste üriner atilim profilleri birbirine benzemektedir. Bu sonuç naltrekson ve/veya metabolitlerinin renal klirensinin sabit ve verilis yolundan bagimsiz oldugunu göstermektedir. Naltrekson HCl tuzu olarak oral yolla 50 mg dozda uygulanmak üzere tabletleri (Depade®, Revia® ve EthyleX®) ve Naltrekson Baz olarak intramüsküler yolla 380 mg dozda uygulanmak üzere sürekli salim saglayan mikroküreleri (Vivitrol®) ruhsatlandirilmis olarak bulunmaktadir. Türkiyesde sadece EthyleX® tablet formu mevcuttur. Ilaçlarin uygulanmasindan önce 7-10 gün süresince hastalarin opioid kullanmamis olmalari gerekmektedir. Oral yolla veriliste doz, günde bir kez 50 mg veya bir haftada üç bölünmüs doz halinde 350 mgsdir; sürekli salim saglayan intramüsküler mikroküre süspansiyonu ise ayda bir veya her 4 haftada bir uygulanmaktadir. Bunlarin disinda TITCK, FDA ve EMASda ruhsatli olmayan, steril implantasyon tabletleri mevcuttur. Prodetoxon® Rusyasda ruhsatli olarak bulunmaktadir, subkütan uygulama için bir implantasyon tableti içeren steril hazir enj ektör seklindedir; 1000 mg naltrekson HCl, 10 mg triamsinolon asetat ve yardimci madde olarak magnezyum stearat içermektedir (Drugs and Alcohol Addiction Treatment, 2021). Naltrekson HCl içeren implant tabletler yaklasik olarak 2 cm yükseklikte ve 1 cm çapta basilmis ve alt karin bölgesinde cilt altinda olusturulan kesiye yerlestirmek için uygun bir steril enjektör içine yerlestirilmistir. Bu implantasyon tabletleri üç ay süre ile etkin madde salimi saglamaktadir. Addtrex® 765 Implant, Gürcistan ve Özbekistansda onaylidir; Ingilteresde izinli olarak saglanabilmektedir. Bu ilaç, toplam 765 mg baz etkin madde içeren iki steril tablet ve yani sira steril enjektör içermektedir ve yine 12 hafta veya 3 ay etki süresine sahiptir. Civil Life Scientific Companysnin (Çin) implantlari her biri 185 mg naltrekson içeren 10 pellet seklindedir; bu pelletler ise naltreksonun poli(d,l-laktik asit) (PDLLA) ile hazirlanan mikrokürelerinin basilmasi ile olusturulmustur. Tabloda dünya genelinde naltrekson içeren preparatlar yer almaktadir (Tablo 1). Tablo 1: Naltrekson içeren preparatlar (Drugs and Alcohol Addiction Treatment, 2021) Formülasyon Ruhsat Firma Marka Doz Doz rejimi Tablet Tüm Çesitli sayida Çesitli 50 mg 12 haftaya dünyada markalar kadar günde bir Enj ekte Ruhsatli A1kermes Vivitrol 380 mg Ayda bir edilebilir (ABD) (ABD) enjeksiyon depo form Implant Ruhsatli Fidelity Prodetoxone 1000 mg 3 aylik (Rusya) Capital Ruhsatli Rusan AddtreX 765 mg 3 aylik (Özbekistan, Pharma implant Ingiltere, (Hindistan) Hindistan, Ruhsatsiz Go Medical OSNeill 1500 mg 2 aylik (Avustralya) Ruhsatsiz Civil Life Chinese 1850 mg - (Çin) Implants Bagimlilik, olumsuz sonuçlarina ragmen ruh halini degistiren maddelerin/davranislarin sürekli kullanimi olarak tanimlanmaktadir (Angres ve Bettinardi-Angres, 2008). Opioidler bilinen en güçlü analj ezik grubu olup re1aksasyon ve öforiyi indüklemektedir. Bu nedenle morfin, eroin ve reçeteli opioid grubu etkin maddeleri içeren ilaçlar yüksek oranda kötüye kullanim potansiyeline sahiptir. Bagimliligin temelinde ise artan insan bagisiklik yetmezligi virüsü (HIV) riski, ölüm, suç, issizlik ve insanlar arasi problemler gibi çok sayida saglik problemleri ve sosyal problemler yatmaktadir. Çok hizli bir sekilde gerçeklesen tolerans neticesinde kontrolsüz kullanim baslamakta ve bunu yoksunluk semptomlarini azaltmak için daha fazla kullanimin takip etmesiyle opioid bagimliligi ortaya çikmaktadir. Tolerans gelistikçe öforik hisler kaybolurken disfori gelismekte, yoksunluk sendromu ise devam etmektedir. Bu sebeple opioid bagimliligi "kronik, nükseden bir hastalik" olarak tasvir edilmektedir (VeilleuX ve ark., 2010; Wang ve ark., 2019). Opioid ve alkol bagimliligi ciddi bir saglik sorunudur. Dünya çapinda yaklasik 275 milyon kisi, yani kullanmistir. Dünya Saglik Örgütüsne (WHO) göre sadece 2015 yilinda uyusturucu kullaniminin bir bozukluklari (çogunlukla asiri doz) ile iliskiliyken opioidler, bu ölümlerin %76,si ile iliskilendirilmistir (United Nations Office on Drugs and Crime, 2018). Alkolizm genetik, psikososyal ve çevresel faktörler tarafindan ortaya çikisi ve gelisimi etkilenen kronik bir hastaliktir (American Psychological Association, 2022). Sürekli veya periyodik olarak alkol alma üzerinde kontrol bozuklugu, alkolle mesgul olma, olumsuz sonuçlara ragmen alkol kullanimi ve en önemlisi inkâr olmak üzere düsünce çarpikliklari ile karakterizedir (Angres ve Bettinardi-Angres, 2008). Alkol bagimliligi küresel bir sorun olup kanser, diyabet, nöropsikiyatrik hastaliklar, kardiyovasküler hastaliklar ve karaciger hastaliklari olmak üzere birçok problemin kaynagini olusturmaktadir (Rehm, 2011). 2018 yili Amerika Ulusal Uyusturucu Kullanimi ve Saglik Arastirmasi, 12 yas ve üstü yaklasik 14,8 milyon kisinin alkol kullanim bozuklugu oldugunu bildirmistir (National Survey of Drug Use and Health, 2018). European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addictionsin (EMCDDA) (2017) yayinladigi rapora göre Türkiyesde 12 733 yüksek riskli opioid bagimlisi bulunmakta ve bu sayi her geçen yil artmaktadir. Diger uyusturucu türlerine kiyasla kullanim orani daha az görünmekle birlikte, bagimlilik nedeniyle gerçeklesen ölümlerin %54Sünden sorumlu olmasi sebebiyle riskin çok daha fazla oldugu görülmektedir. Dünya ülkeleri ile kiyaslandiginda ise riskin daha az oldugu bilinmekle birlikte erken yasta ölüm oraninin daha yüksek oldugu görülmektedir. Opioid ve alkol bagimliliginin tedavisinde opioid antagonistleri (naltrekson, nalokson, nalbufin, nalmefen, nalorfin vs.) genis bir yer tutmaktadir. Opioid antagonistleri, u, K ve 8 opioid reseptör bölgelerinde etkili olan psikoaktif maddelerin ve alkolün etkilerini bu reseptörlere yarismali baglanarak alan naltreksonun alkol bagimliligi için kullanimi 1994; opioid bagimliligi için kullanimi ise 1984 yilinda FDA tarafindan onaylanmistir. Piyasada oral ve kontrollü salim saglayan formlari bulunmaktadir Kapsamli ilk geçis etkisi nedeniyle opioid antagonistlerinin biyoyararlanimi düsüktür ve oral yolla kullanimlarinda plazma konsantrasyonunda dalgalanmalar meydana gelmektedir. Bunun sonucunda maksimum etkin kan konsantrasyonunun asilmasi veya minimum etkin kan konsantrasyonunun altina düsülmesi gibi sonuçlarla karsilasilabilmektedir. Dolayisiyla istenmeyen yan etki görülme sikligi artmakta ve hasta uyuncu azalmaktadir. Ayrica oral yolla opioid antagonist tabletlerin kullaniminda tedaviyi erken birakma oranlarinin yüksek oldugu belirtilmektedir (Hulse ve ark., 2009). Örnegin bir çalismada hastalarin % 37'sinin günlük oral formu 12 haftada ve % 80'den fazlasinin ise 6 ayda biraktigi gösterilmistir. Bu çalismalarda gösterildigi gibi uyunç tedavi etkinligi için kritiktir (Nanaki ve ark., 2020). Dolayisiyla implantlar ve depo enjeksiyonlar seklinde formlar daha etkili bir tedavi Keating, 2013). Tüm bu nedenlerle karacigere geçisin önlendigi, sabit bir plazma konsantrasyonunun saglanabildigi, cerrahi bir islem olmaksizin uygulanabilen ve hastalara ilaç alma sorumlulugunun yüklenmedigi bir dozaj formu olan in situ olusan jel formülasyonu büyük avantaj saglamaktadir. In Situ Olusan Jeller ile ilgili teknigin durumu: Parenteral ilaç tasiyici sistemler, esnek uygulama saglayacak sekilde tasarlanabilmeleri nedeniyle bir hayli ilgi çekmektedir. Süspansiyonlar, emülsiyonlar, lipozomlar, implantlar, mikropartiküller ve nanopartiküller çesitli parenteral dozaj formlaridir (Wright ve Burgess, 2012). Bu sistemlerden özellikle implantlar ve mikroküreler kontrollü salim sistemleri olarak piyasada öne çikmistir. Fakat önceden olusturulmus implantlar özel bir uygulama cihazi ve yöntemi veya cerrahi bir islem ile uygulanmakta ve bu durum da hastalar için rahatsizliga neden olabilmekte ve uyuncu azaltmaktadir. Bunun yanisira teknolojileri geregi üretim maliyetleri çok fazla olabilmektedir. Sonuçta invaziV bir islem gerekmeden agrisiz, kolay bir uygulama ve düsük maliyetli basit bir üretim amaçlanarak in situ olusan implantlar gelistirilmistir. In situ olusan implantlar biyolojik olarak parçalanir polimerlerden üretilen, Vücuda bir enjektör yoluyla verilen ve kimyasal veya Iiziksel bir uyaran neticesinde fizyolojik ortamda yari kati/kati bir depo (veya Viskoz bir kütle) olusturan, uzun süre boyunca lokal veya sistemik etki saglayabilen sistemlerdir. Kesfinden bugüne hizli bir gelisim gösteren in situ olusan jellerin tasimasi gereken bir takim özellikler bulunmaktadir (Kempe ve Mâder, 2012): - Enjekte edilebilirlik için uygun Viskozite, Etkin madde yüklemede kolaylik, - Formülasyonda kullanilan tüm maddelerin biyolojik olarak uyumlu ve parçalanir olmasi, - Parçalanma ürünlerinin toksik olmamasi, - Stabilite, - Düsük baslangiç salim, - Tutarli bir salim profili. In VIVO katilasma mekanizmasina göre imlantlar dört kategoriye ayrilmistir (Agarwal ve Rupenthal, a) Termoplastik pastalar b) In situ çapraz baglanan sistemler - Termosetler - Foto çapraz baglanma - Iyonik etkilesme ile olusan jeller c) In situ katilasan organojeller d) In situ presipitasyon/çökme ile olusan sistemler - Çözücü göçü ile çökme - Sicaklik degisimi ile jellesme - pH degisimi ile jellesme Çözücü Göçü ile Çökme ile ilgili teknigin durumu: Çözücü göçü ile çöken sistemlerde biyolojik olarak parçalanir hidrofobik bir polimer ve etkin madde biyolojik olarak uyumlu organik bir çözücü içinde çözülmekte veya süspande edilmekte, sonuçta enjekte edilebilir bir preparat elde edilmektedir. Formülasyon fizyolojik ortama enjekte edildikten sonra, çözücü çevredeki sulu ortama yayilirken, su ise polimer matriks içine yayilmaktadir. Bu durum neticesinde, faz ayrismasi ve akabinde polimer çökmesi gerçekleserek enjeksiyon bölgesinde kati bir depo olusmaktadir. Etkin madde olusan matriks içine hapsolmakta ve yüzeyden difüzyon ve takiben degradasyon mekanizmasi ile salinmaktadir. Polihidroksiasitler, polianhidritler, poliortoesterler gibi hidrofobik biyolojik olarak parçalanabilen polimerler tasiyici olarak kullanilabilmektedir. Bu sistemlerin hazirlanmasinda PLA, PLGA ve PCL, Amerikan Gida ve Ilaç Dairesi (FDA) tarafindan onaylanmalari, uzun klinik kullanim geçmisleri ve mekanik güçleri nedeniyle tercih edilmektedir (Hatefi ve Amsden, Bulusun Amaci ve Avantajlari Oral yolla alinan naltreksonun opioid ve alkol bagimliliginin tedavisi için teorik olarak güçlü potansiyeline ragmen klinik deneyimler hayal kirikligi olusturmaktadir; çünkü tedavinin yarim birakilma olasiligi yüksektir ve ilacin alinmasi için hasta uyuncu zayiftir (Jarvis ve ark., 2018). Oral yolla kullanim hasta üzerinde, ilaci alip almama konusunda bir sorumluluk yüklemekte ve çogu kez hastalar ilacin kullanim sikligina uymamaktadir. Bunun sonucu olarak, yogun klinik müdahalelere ragmen, hasta tedaviyi kesebilmekte ve opioid kullanimina yeniden baslayabilmektedir. Bir diger nokta, oral veriliste naltreksonun karacigerde ilk geçis etkisine ugramasi ve bu nedenle biyoyararlaniminin düsük olmasidir. Ayrica plazma etkin madde düzeyleri, yan etkilerden de kismen sorumlu olabilecek sekilde, inis-çikislar seklinde düzgün olmayan bir profil vermektedir. Bu nedenlerle naltrekson idame tedavisi için sürekli salim yapan naltrekson preparatlarinin enjeksiyon veya cerrahi müdahele ile vücuda uygulanmasi alternatif bir yol olmustur (Goonoo ve ark., 2014; Kunoe ve ark., 2009; Roozen ve ark., 2007). Tablet formunda implantlarin subkütan uygulamasi için bir cerrahi islem gerekmesi yani sira uygulama yerinde enflamasyon, fibrozis ve yabanci maddeye doku reaksiyonu gibi yan etkiler söz konusu olabilmektedir. Mikrokürelerin intramüsküler uygulamasinda ise enjeksiyon yerinde duyarlilik, sertlesme, enflamasyon, agri, anjiyoödem gibi yan etkiler gözlenebilmektedir. Ayrica enjeksiyonu güçlestirecek sekilde mikroküre agregasyonu ve igne tikanmasi gibi durumlar da kaydedilmistir (Roozen ve ark., 2007). In situ jel olusturan çözelti formunda olan mevcut bulus tablet formunda implantlarin subkütan uygulanmasi ile veya mikrokürelerin intramüsküler uygulanmasi ile meydana gelebilecek yan etkileri ortadan kaldirmaktadir. Mevcut bulusta uzun süreli etkin madde salimi saglanmasinin yani sira uygulama ile ilgili kisitlamalari önleyebilecek/azaltabilecek bir in situ olusan jel sistemi hazirlanmistir. Bu jel sistemi yapisal olarak tablet seklindeki implantlar ve mikrokürelerden farkli oldugu için Naltrekson salim tarzi - mekanizmasi da farklilik göstermektedir. Bir çözelti formunda olan bu sistem enjeksiyonu takiben jellesmeden önce, bir bariyer olmadigi için yüksek bir baslangiç hizli salim olusturmaktadir. Takiben Naltrekson salimi yavaslamaktadir. Baslangiç hizli salim naltreksonun mikrokürelerinde de gözlenmekle birlikte in situ jellesen sistemlere göre daha düsük olmaktadir. In situ jellesen sistemlerden baslangiçtaki bu hizli salimin bir ilk doz ve baslangiç etki olusturma açisindan uygunlugu belirtilmektedir (Park ve ark., 2019). Bulus konusu kompozisyon çözelti formunda olup bir enjektör yardimi ile subkütan olarak uygulanmaktadir. InvaziV bir islem gerektirmemesi hasta uyuncunu arttirmakta, süspansiyon formunda olmamasi ise enjektör ignesinin tikanmasi ve akabinde meydana gelebilecek dozlama hatalarini engellemektedir. Subkütan uygulama sonucu olusan agri/aci hissi intramüsküler uygulamaya göre daha az, dolayisiyla hasta uyuncu daha yüksektir. Formülasyonda yer alan benzil alkol hem lokal anestezik hem de antimikrobiyal etki göstermektedir. Naltrekson içeren ilaçlarin kullaniminda opioid yoksunluk sendromuna benzer semptomlar, kusma, mide bulantisi, kas segirmeleri, eklem ve kas agrilari, basagrisi, uyuma güçlügü, anksiyete, sinirlilik, düsük enerji, abdominal agri/kramplar, kilo kaybi, agiz kurumasi, libido azalmasi gibi advers etkiler kaydedilmistir (%10 görülme sikligi). Mevcut bulusta doz daha düsük oldugu için görülen yan etki sayisi veya siddeti daha azdir. Enj ekte edilebilir mikroküre formülasyonu ile kiyaslandiginda üretim basamaklari da daha az ve basittir. Sekillerin Açiklanmasi Sekiller kisaca asagida belirtilmis olup, bulus konusuna iliskin yapilan çalismalar sekiller ile birlikte bulusun detayli açiklamasindan sonra yer almaktadir. Sekil 1. Üç farkli ölçekte hazirlanan bulus konusu formülasyona ait Viskozite grafigi. Sekil 2. Bulus konusu formülasyona ait termogramin naltrekson ve PDLLA termogramlari ile karsilastirmasi. Sekil 3. (a) Bulus konusu formülasyon, (b) naltrekson ve PDLLASnin fiziksel karisimi, (c) PDLLA ve (d) naltreksonun FT-IR spektrumlari. Sekil 4. Bos polimer çözeltisi ve bulus konusu formülasyona ait Viskozite grafikleri. Sekil 5. Bulus konusu formülasyona ait SEM görüntüleri; a) 2. gün, b) 7. gün, o) 14. gün, d) 21. gün, e) 28. gün, I) 35. gün. Sekil 6. Bulus konusu formülasyondan etkin madde salim profili (n=3). Sekil 7. Benzil alkolün çikis profili (n=3). Sekil 8. PDLLASnin in Vitro salim ortaminda degradasyon profili (n=3). Sekil 9. Bulus konusu formülasyonun stabilite deneyinde 0, 30, 60 ve 90. günlere ait Viskozite degerleri. Sekil 10. Stabilite çalismalari sonucu 0, 30,60 ve 90. günlerde tespit edilen naltrekson ve PDLLA miktari. profili. Sekil 13. Bulus konusu formülasyonun O. zaman noktasi ile -20±5°C,deki 90. güne ait ortalama salim profili. Sekil 14. Subkütan çözelti formülasyonuna ait in VIVO salim profili. Sekil 15. Intravenöz çözelti formülasyonuna ait in VIVO salim profili. Sekil 16. Subkütan in situ olusan jel formülasyonuna ait in VIVO salim profili. Sekil 17. Subkütan in situ olusan jel formülasyonuna ait logaritmik in VIVO salim profili. Sekil 18. In Vitro salim ortamina enjekte edilen formülasyon sonrasi in situ jel olusumu. Bulusun Detayli Açiklamasi Mevcut bulus Naltrekson baz veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren in situ jel olusturan çözelti formunda farmasötik kompozisyonlar, bu kompozisyonlarin hazirlanmasina iliskin proses ve kompozisyonlarin kullanimlarina iliskindir. Bulusun bir yapilandirmasi Naltrekson baz veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren in situ jel olusturan çözelti formunda farmasötik bir kompozisyon olup, özelligi poli(d,l-laktid),ve benzil alkol içermesidir. Kompozisyonun in situ jel olusturan çözelti formunda olmasi (yapisi geregi enjeksiyon ile uygulanmaktadir) invaziV bir yöntem olmamasi nedeniyle hasta uyuncunun yüksek olmasini saglamaktadir. Çözelti formunda olmasi sayesinde mikroküre formülasyonunda görülebilen enjektör ignesi tikanmasi sorunu görülmemektedir. Kompozisyonun in situ jel olusturan formda çözelti formunda olmasi üretim kolayligi, ilk doz etkisinin saglanmasi, en az 28 gün süre ile minimum etkin madde konsantrasyonu üzerinde sürekli etkin madde salimi ve biyolojik olarak parçalanan polimerin vücuttan tamamen uzaklastirilabilmesine yol açmaktadir. Kompozisyon Vücut içinde in situ jel olusturdugundan sik uygulama gerektirmemekte, böylece yüksek hasta uyuncu saglanmakta ve tedaVinin hasta istegine göre yarida birakilmasi önlenmektedir. Kompozisyon tercihen agirlikça %15 -25 (a/ a), daha tercihen agirlikça %20 naltrekson içermektedir. içermektedir. Kompozisyon tercihen agirlikça %55-75 (a/a) arasinda, daha tercihen agirlikça %64.64 benzil alkol içermektedir. Kompozisyonda poli(d,1-1aktid) olarak tercihen ester uçlu poli(d,1-1aktid) veya asit uçlu poli(d,1-laktid) kullanilmaktadir. Kompozisyon tercihen subkutan olarak uygulanmaktadir. Kompozisyonun in vitro degradasyonu 35 gün sonunda tercihen en fazla %3 (a/a),dür. Kompozisyonun enjeksiyonu için uygulanan kuvvet tercihen 4 -14 N arasindadir. Kompozisyonun yogunlugu tercihen 1 - 1.5 g/cm3 arasindadir. Kompozisyonun vizkozitesi tercihen 40-239 cP arasindadir. Kompozisyon tercihen 300 - 400 mg arasinda, daha tercihen 345 mg naltrekson içermektedir. Kompozisyondaki naltreksonsun in situ jelden salim hizi tercihen 0.2 - 0.6 mg/ saat, daha tercihen 0.426 mg/ saattir. Kompozisyon tercihen çözücü göçü ile çökme yoluyla olusmaktadir. Böylece yari-kati/kati depo olusumu için herhangi bir fiziksel uyarana ihtiyaç duyulmamaktadir. Bulus konusu komposizyona spesifik bir örnek olarak, %20,20 (a/a) naltrekson baz, %15,15 (a/a) ester uçlu poli(d, benzil alkol içeren kompozisyon verilebilir. Formülasyon bir in situ olusan jel formülasyonu olup subkütan uygulama sonrasinda çözücü göçü mekanizmasi ile kati/yari-kati bir depo olusmakta ve 28 gün süresince etkin kan konsantrasyonunun üzerinde naltrekson salimi saglamaktadir. camsi geçis sicakligi 46-50 °C arasindadir. FDA onayli, biyolojik olarak uyumlu bir polimerdir. Su, etanol, metanol ve alifatik hidrokarbonlarda çözünmemektedir. Bulus konusu kfrmülasyonda yer alan benzil alkolde çözünen bu polimer, biyolojik ortama enjeksiyonunu takiben ortamda yer alan su ile temas sonrasi çökerek kati bir depo olusturmakta, naltreksonun salimini kontrol edici bir rol oynamaktadir. Bulus konusu kompozisyonda yer alan benzil alkol ise temel olarak naltrekson ve poli(d,l-laktid),i çözmek için kullanilmistir. Konsantrasyonunun %10Sdan (h/h) daha yüksek oldugu preparatlarda ek olarak lokal anestezik ve antimikrobiyal etki göstermektedir. Benzil alkolün suda çözünürlügü 33 g/L (20 °Csde) olup hidrofilik bir çözücüdür. Bulus konusu kompozisyon vücuda enjekte edildikten sonra formülasyonda yer alan benzil alkol ortamdaki su ile yer degistirmekte ve benzil alkol ile fizyolojik ortama tasinan naltrekson ile ilk doz etkisi olusmaktadir. Bulusa ait bir diger yapilandirma Naltrekson baz veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, poli(d,l-laktid) ve benzil alkol içeren situ jel olusturan çözelti formunda farmasötik bir kompozisyonun hazirlanmasina iliskin bir prosestir. Bulus konusu proses asagidaki adimlari içermektedir. (a) Poli(d,l-laktid) ile benzil alkolün karistirilarak polimer çözeltisi elde edilmesi, (b) Polimer çözeltisinin bekletilmesi, (c) Naltrekson ilave edilerek çözünmesi. (a) adiminda tercihen poli(d,l-laktid) benzil alkol üzerine ilave edilerek bir çözelti olusana kadar karistirilmaktadir. (b) adiminda polimer çözeltisi tercihen 24 saat süresince 4°Csde bekletilmektedir. (c) adiminda tercihen oda sicakligina getirilen polimer çözeltisi içinde etkin madde çözülmektedir. Bulus konusu proseste kullanilan poli(d,l-laktid) tercihen ester uçlu poli(d,l-laktid) veya asit uçlu poli(d,l-laktid),tir. Prosese iliskin spesifik bir örnek asagida verilmistir. In situ olusan jel formülasyonunun hazirlanisi: Belirtilen oranlarda benzil alkol tartilmis üzerine ester çözelti olusana kadar karistirilmistir. Tam çözünmenin saglanmasi için polimer çözeltisi 24 saat süresince 4°Csde bekletilmistir. Süre sonunda polimer çözeltisinin sicakligi oda sicakligina gelene degin bekletilmis ve naltrekson ilave edilerek çözülmüstür. Tam doz naltrekson baz içeren formülasyonun kütlesi 1,708 g (,dir. Bulus konusu formülasyonun oda sicakliginda viskozitesi 50 rpmsde 239 cP; enjekte edilebilirlik Naltreksonun benzil alkolde çözünürlügü 500 mg/mLSdir. Bu sayede tam doz naltrekson (345 mg) polimer çözeltisinde 8 dk içinde çözünmekte ve total preparat hacmi subkütan enjeksiyon hacimleri sinirlari dahilinde kalmaktadir. Söz konusu formülasyon -20 ± 5°Csde hem çözelti seklinde cam Ilakonlarda hem de etkin madde ve polimer çözeltisi ayri enj ektörlerde olacak sekilde saklanabilmektedir. Bulusa ait diger bir yapilandirma, bulus konusu kompozisyonlarin opioid ve alkol bagimliligi tedavisinde subkütan enjeksiyon yoluyla kullanilmasidir. Kompozisyon tercihen 28 günde bir veya ayda bir uygulanmaktadir. Bulusa ait yapilan çalismalarin ve sekillerin açiklanmasi Ölçek Büyütme Çalismalari: Bulus konusu formülasyonun tekrarlanabilirlik çalismalari sonucu üç farkli ölçekte üretim yapilmis ve viskozite ile enjekte edilebilirlik bulgulari asagidaki bölümlerde belirtildigi sekilde yapilmistir. (Sekil Enjekte edilebilirlik çalismalari neticesinde 5 gslik formülasyonun enjekte edilebilirligi için 16,26 N; 7,5 gslik formülasyonun enjekte edilebilirligi için 15,71 N; 10 gslik formülasyonun enjekte edilebilirligi için 16,37 Nsluk bir kuvvet gerektigi tespit edilmistir. Degerler arasinda anlamli bir farklilik görülmemistir. In Vitro Karakterizasvon Çalismalari: a) Naltrekson ve PDLLA Etkilesimlerinin DTA ve FT-IR ile Incelenmesi: Bulus konusu formülasyon ve formülasyon bilesenlerinin DTA termogramlari Sekil 2,de; FT-IR spektrumlari Sekil 3 ,te verilmistir. DTA termograminda bulus konusu formülasyonda sadece naltreksonun erime noktasina karsilik gelen 159,41 °Csde endotermik bir omuz ve buna karsilik TGA termograminda bir agirlik azalmasi görülmektedir ve PDLLASnin termogramlarindaki tipik piklerin olmadigi gözlenmistir (Sekil 2). Bulus konusu formülasyonun FT-IR spektrumu incelendiginde PDLLASnin parmak izi bölgesinde yer alan karakteristik pikleri görülmekle birlikte naltreksonun karakteristik piklerinin polimer piklerince örtüldügü görülmektedir. Fiziksel karisimi incelendiginde ise özellikle 600-1100 cm-1 arasinda etkin madde piklerinin korundugu; 1100 cm-1 bandindan sonra polimer piklerinin baskin oldugu görülmektedir. (Sekil 3) b) Seçilen Formülasvonun Viskozite Tayini: Bulus konusu formülasyonun viskozitesini ölçmek için Brookfield DVII Dijital Viskozimetre (Scintech Ins., VA, ABD) kullanilmistir. Viskozite tayini oda sicakliginda Sl4 probu ile 2,5 g ( formülasyon üzerinden yapilmistir. Milin dönü hizi 5, 10, , 50 ve 100 rpm olarak ayarlanmis, her hizda on saniye beklenmis ve maksimum hiza ulastiktan sonra ayni sekilde hiz düsürülmüstür. Dogru ve stabil bir ölçüm yapilabilmesi için torksun %10Sun üzerinde olmasina dikkat edilmistir. Mil dönü hizinin artirilmasi ve sonra azaltilmasi sirasinda elde edilen degerlerle çizilen egriler tamamen çakismistir (Bagci ve ark., 2020). Viskozite bulgulari Sekil 4,te verilmistir. Viskozite grafikleri incelendiginde bulus konusu formülasyonun Newtonian akis gösterdigi tespit edilmistir. (Sekil 4) c) Enjekte Edilebilirlik: Bu amaçla yapi analiz cihazi (TA-XT Plus, Stable Micro Systems, Birlesik Krallik) ve TPA probu kullanilmistir. Ön test hizi 5 mm/s; test hizi 1 mm/s; son test hizi 10 mm/s; tetikleme kuvveti ise 0,05 N olarak ayarlanmistir. Enjektör olarak 21 gauge igne uçlu 2 ml'lik enjektör kullanilmistir (Xin ve ark., 2014). Yapilan çalisma neticesinde bulus konusu formülasyona ait enjekte edilebilirlik kuvveti 13,7 ± 0,45 N olarak bulunmustur. Sonuçta formülasyonu enjekte etmek için uygulanmasi gereken kuvvet uygun bulunmustur. d) Seçilen Formülasvonun Morfoloiisinin Taramali Elektron Mikroskobu (SEM) ile Görüntülenmesi: numuneler alinmis ve alinan numuneler 24 saat süresince liyofilize edilmistir. Numuneler plaka üzerine çift taraIli bant ile yapistirilmis ve üzeri altin ile kaplanmistir (10 dk süresince 30 mA). SEM ile 20 mASde yüzeyi ve dikey kesit morfolojisi tayin edilmistir (Kamali ve ark., 2018; Phaechamud ve ark., 2017; Qin ve ark., 2012). SEM görüntüleri Sekil 5,te verilmistir. e) In vitro Etkin Madde Salim Çalismalari: Zamana bagli olarak etkin madde salimi statik yöntem ile incelenmis ve bu amaçla çalkalayici su banyosu kullanilmistir. Numune alma noktalari 1, 2 ,4, 8, 12, 24, asetat filtreden süzülmüs, UV spektrofotometrede &max = 281,5 nmsde ve HPLCSde &max = 204 nmsde naltrekson miktari tespit edilmistir (n=3). Salim profili Sekil 6Sda gösterilmistir. In situ olusan jellerde beklenildigi gibi ve piyasa preparatlari Eligard® ve Atridox®sda da görüldügü üzere ilk 4 saat içinde hizli bir salim gerçeklesmistir. Bunun sebebi, formülasyonda bulunan benzil alkol ile salim ortamindaki suyun yer degistirmesidir. Benzil alkolde çözünen polimer, benzil alkolün su ile yer degistirmesi ile birlikte çökmekte; bu süreç içerisinde etkin maddenin bir kismi benzil alkol ile ortama geçmektedir. Baslangiçtaki hizli salim etkin maddenin baslangiç dozunu (59 mg) karsilamaktadir. Fakat jel tamamen kati bir hal aldiktan sonra salimin yavasladigi ve etkin madde çikisinin polimer tarafindan kontrol edildigi görülmektedir. Sonuçta 28 gün süresince salimin devam ettigi görülmektedir (kr°= 0,426mg/ sn). I) Çözücü Göçünün Incelenmesi: Bulus konusu formülasyondan etkin madde salim süresi içinde benzil alkolün çikis profili Sekil 7,de verilmistir. Bulus konusu formülasyonda benzil alkol göçü incelendiginde ilk 2 saatlik süre içerisinde %68sinin, 24 saat içerisinde ise %83,54,ünün salim ortamina geçtigi görülmektedir. Ilk 24 saatlik çözücü göçü profili incelendiginde naltrekson salim profili ile paralellik gösterdigi tespit edilmistir. Bu durumda naltrekson saliminda görülen baslangiç hizli salimin benzil alkolün ortama geçis hizi ile orantili olarak gerçeklestigi görülmektedir. (Sekil 7) g) Degradasyon Çalismalari: In vitro degradasyon çalismalari 37°C'de gerçeklestirilmistir. Bulus konusu formülasyonun salim numunelerindeki laktik asit miktari, gelistirilen HPLC yöntemi ile tayin edilmistir. Salim ortamindaki laktik asit miktari agirlikça hesaplanmis, agirlikça miktari bilinen polimere karsi laktik asit miktarinin orani belirlenmistir (Kamali ve ark., 2018; Phaechamud ve ark., 2017). Yapilan analizler neticesinde bulus konusu formülasyonda 35. gün sonunda %2,32 oraninda polimer degradasyonunun gerçeklestigi tespit edilmistir (Sekil 8). h) Stabilite: Saklama sicakliginin bulus konusu formülasyonun fiziksel ve kimyasal özelliklerine etkilerini incelemek üzere stabilite çalismalari yapilmistir. Final formülasyon bir flakona doldurulmus günlerde numune alinarak viskozite, enjekte edilebilirlik, FT-IR, DTA, etkin madde ve laktik asit miktar tayini analizleri yapilmistir. Etkin madde ve laktik asit formülasyondan ekstrakte edilmis ve HPLC ile tayin edilmistir. Ek olarak naltrekson içermeyen polimer çözeltisi için -20 ± 5°Csde 90 gün sonunda laktik asit miktar tayini yapilmistir. Bulus konusu formülasyona ait stabilite çalismalari sonucu elde edilen viskozite, enjekte edilebilirlik, etkin madde ve laktik asit miktarina ait bulgular Çizelge 1, Sekil 9 ve Sekil 10Sda verilmistir. Sekil 10 stabilite çalisma sonuçlarini göstermektedir. Çizelge 1. Etkin maddenin stabilite çalismalari sonucu 0, 30, 60 ve 90. günlere ait viskozite, enjekte edilebilirlik, etkin madde ve laktik asit miktari bulgulari. Viskozite (50 Enjekte Etkin Madde Degrade Olan rpm) (cP) edilebilirlik Miktari (% Polimer Miktari (% Bulus konusu formülasyonun 0, 30, 60 ve 90. günlere ait DTA termogrami Sekil llsde verilmistir. Stabilite çalismalari neticesinde 90. gün sonunda in vitro salim çalismalari yapilmis ve salim profili baslangiç salim profili ile karsilastirmali olarak Sekil 12 ve 13,de verilmistir. Stabilite bulgulari degerlendirildiginde bulus konusu formülasyonun 20 ± 5°Csde 90 gün süresince stabil oldugu görülmektedir. i) In vivo Etkin Madde Salim Çalismalari: In vivo çalismalarda 2-3 kg agirligindaki saglikli erkek Yeni Zelanda tavsanlari kullanilmistir. Deney hayvanlarina (n=5) uygulanan naltrekson dozu 5 mg/kg olmus; günde 2 mlslik enj ektör ile kulak veninden çekilen 1 ,er ml kan numunesi heparinli tüplerde toplanmistir. Deney sonucunda intravenöz naltrekson çözeltisi, subkütan çözelti ve subkütan in situ olusan jel formülasyonu degerlendirilmistir. Numunelerdeki naltrekson miktari LC-MS ise tayin edilmistir. Deney sonucu elde edilen farmakokinetik veriler Çizelge 2,de ve salim profili Sekil 14, Sekil 15, Sekil 16 ve Sekil 17,de verilmistir. Bulusa konu olan jel formülasyonundan 35 gün süre ile etkin madde salimi gerçeklesmistir. Bu formülasyon ile naltreksonun mutlak biyoyararlanimi 1,27 kat ve bagil biyoyararlanimi ise 3,44 kat artmistir. Çizelge 2. Intravenöz çözelti, subkütan çözelti ve subkütan in situ olusan jel formülasyonlarina ait farmakokinetik veriler Cmax Tmax (gün) AUC (ug/mL/d) çözelti çözelti SOC. Jel çözelti çözelti SOC. Jel çözelti çözelti SOC. Jel Mutlak biyoyararlanim 0,3 7 1,27 biyoyararlanim Bulus konusu kompozisyonun in vitro salim ortamina enjekte edildikten sonraki görüntüsü Sekil 18Sde verilmistir. TR