KR101283946B1 - 약물 함유 임플란트 및 그의 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치료 약물, 및 폴리락트산 (PLA) 및 임의로 폴리글리콜산 (PGA)을 함유하는 중합체를 포함하는 임플란트를 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 임플란트를 이용함으로써 치료 약물을 실질적인 선형 속도로 방출하여 대상 내에 약물의 치료 농도를 유지하여 정신분열증 및 기타 질환 및 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

약물 함유 임플란트 및 그의 사용 방법 {DRUG-CONTAINING IMPLANTS AND METHODS OF USE THEREOF}
본 발명은 치료 약물, 및 폴리락트산 (PLA) 및 임의로 폴리글리콜산 (PGA)을 함유하는 중합체를 포함하는 임플란트를 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 임플란트를 이용함으로써 치료 약물을 실질적인 선형 속도로 방출하여 대상 내에 약물의 치료 농도 (level)를 유지하여 정신분열증 및 기타 질환 및 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
투약 불응 (medication noncompliance)은 정신분열증의 재발에 있어서 가장 결정적인 요인이다. 따라서, 환자로 하여금 장기간 투약을 지속하도록 돕는 치료 방법은 임상적 성과를 실질적으로 개선할 것이다. 항-정신분열증 약제 (예를 들어 리스페리돈)를 투여하는 기존 방법은 1 개월 이하의 투여를 제공한다. 따라서, 리스페리돈 및 기타 약제의 치료 농도를 제공하는 방법이 당업계에 요구되고 있다.
본 발명은 치료 약물, 및 폴리락트산 (PLA) 및 임의로 폴리글리콜산 (PGA)을 함유하는 중합체를 포함하는 임플란트를 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 임플란트를 이용함으로써 치료 약물을 실질적인 선형 속도로 방출하여 대상 내에 약물의 치료 농도를 유지하여 정신분열증 및 기타 질환 및 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 (a) 임플란트 질량에 대한 질량비 10%-60%의 양으로 존재하는 치료 약물; 및 (b) 임플란트 질량에 대한 질량비 40%-90%의 양으로 존재하는, PLA 및 임의로 PGA가 PLA:PGA 몰비 50:50 내지 100:0의 범위로 포함된 중합체를 포함하는 생분해성 임플란트를 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 생분해성 임플란트의 세트를 대상에게 투여함을 포함하고, 생분해성 임플란트의 세트는 (a) 임플란트 질량에 대한 질량비 10%-60%의 양으로 존재하는 치료 약물; 및 (b) 임플란트 질량에 대한 질량비 40%-90%의 양으로 존재하는, PLA 및 임의로 PGA가 PLA:PGA 몰비 50:50 내지 100:0으로 포함된 중합체를 함유하는 하나 이상의 개별적인 생분해성 임플란트로 구성되며, 여기에서 개별적인 생분해성 임플란트는, 그 수가 하나를 초과하는 경우, PLA:PGA 몰비에 있어서 실질적으로 서로 상이하지 않음으로써, 적어도 약 1 개월의 기간 동안 대상 내에서 치료 약물의 치료 농도를 유지함을 특징으로 하여, 적어도 약 1 개월의 기간 동안 대상 내 약물의 치료 농도를 유지시키는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 (1) 생분해성 임플란트의 초기 세트를 대상에게 투여하며, 여기에서 생분해성 임플란트의 초기 세트는 (a) 임플란트 질량에 대한 질량비 10%-60%의 양으로 존재하는 치료 약물; 및 (b) 임플란트 질량에 대한 질량비 40%-90%의 양으로 존재하는, PLA 및 임의로 PGA가 PLA:PGA 몰비 50:50 내지 100:0의 범위로 포함된 중합체를 지닌 하나 이상의 개별적인 생분해성 임플란트로 구성되고; (2) 생분해성 임플란트 초기 세트의 방출 극대점 부근에 PLA:PGA 몰비가 생분해성 임플란트 초기 세트 내의 개별적인 생분해성 임플란트와 균등한 추가의 개별적인 생분해성 임플란트로 구성되는 하나 이상의 생분해성 임플란트 지속성 세트를 대상에게 투여함을 특징으로 하여, 적어도 약 3 개월의 기간 동안 대상 내에 약물의 치료 농도를 유지하는 방법을 제공한다. 초기 세트의 개별적인 생분해성 임플란트는, 그 수가 하나를 초과하는 경우, 그들의 PLA:PGA 몰비는 실질적으로 서로 다르지 않으므로, 적어도 약 3 개월의 기간 동안 대상 내에 약물의 치료 농도를 유지한다.
본 발명은 치료 약물, 및 폴리락트산 (PLA) 및 임의로 폴리글리콜산 (PGA)을 함유하는 중합체를 포함하는 임플란트를 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 임플란트를 이용함으로써 치료 약물을 실질적인 선형 속도로 방출하여 대상 내에 약물의 치료 농도를 유지하여 정신분열증 및 기타 질환 및 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
한 구체예에서 본 발명은 투약 불응의 가능성과 관련된 장애에 있어서 투약 순응도 (medication adherence)를 개선하기 위하여 이식 가능한 장기 전달 조성물(시스템)을 제공한다. 이러한 전달 조성물은 한 구체예에서, 이식 가능한 막대형 구조 내에 치료 약물을 포함하며, 투약 불응의 가능성과 관련된 장애를 가진 대상에 대하여 투약 순응도를 개선한다.
용어 "이식 가능한"은, 다양한 구체예에서, 대상에게 예를 들어 피하, 근육내 등으로 삽입할 수 있는 조성물을 포함한다. 추가의 구체예에서, 이식 가능한 조성물은 또한 제거 가능하다.
용어 "장기"는, 다양한 구체예에서, 약 3 개월을 초과하거나, 약 4 개월을 초과하거나, 약 5 개월을 초과하거나, 약 6 개월을 초과하거나, 약 7 개월을 초과하거나, 약 8 개월을 초과하거나, 약 9 개월을 초과하거나, 약 10 개월을 초과하거나, 약 11 개월을 초과하거나, 약 1 년 또는 그 이상을 초과하는 기간을 포함한다.
용어 "장기 전달 조성물(시스템)"은, 한 구체예에서, 대상에게 한번 투여되어 투약 불응의 가능성과 관련된 장애를 치료하기 위하여 목적하는 치료 약물의 유효량을 대상에게 서서히 전달하는 조성물을 포함한다. 약물은, 다른 구체예에서, 약 3 개월을 초과하거나, 약 4 개월을 초과하거나, 약 5 개월을 초과하거나, 약 6 개월을 초과하거나, 약 7 개월을 초과하거나, 약 8 개월을 초과하거나, 약 9 개월을 초과하거나, 약 10 개월을 초과하거나, 약 11 개월을 초과하거나, 약 1 년 또는 그 이상을 초과하는 기간 동안 전달될 수 있다.
전문어 "투약 순응도의 개선"은, 한 구체예에서, 투약 불응의 가능성과 연관된 장애를 지닌 대상이 목적하는 치료 약물로 그들의 장애에 대하여 치료를 받는 시간의 백분율을 의미한다.
전문어 "투약 불응의 가능성과 연관된 장애"는, 한 구체예에서, 정신분열증, 쌍극성 장애, 치매, 정신착란, 충동조절장애, 정신병적 우울증, 약물 중독 등과 같은 정신병적 장애를 포함한다. 전문어 "투약 불응의 가능성과 연관된 장애"는, 한 구체예에서, 대상의 투약 불응도가 높은 장애를 의미한다. 다른 구체예에서, 이는 장애가 대상의 판단력 또는 정신능력을 저해하는 경우의 장애를 의미한다. 상기 전문어는, 다른 구체예에서, 환자의 투약 순응도가 낮은 (예를 들어, 다양한 구체예에서, 90% 미만, 80% 미만, 70% 미만, 60% 미만, 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만) 장애를 포함한다.
용어 "치료 약물"은, 한 구체예에서, 투약 불응의 가능성과 연관된 장애를 치료하기 위해 사용되는 약물을 포함한다. 다른 구체예에서, 치료 약물은 감소된 pH 환경에서 증대된 용해도를 보인다. 다른 구체예에서, 치료 약물은 항-우울제이다. 다른 구체예에서, 치료 약물은 항-불안제이다. 다른 구체예에서, 치료 약물은 항-정신병제이다. 다른 구체예에서, 목적하는 치료 약물은 임신조절제 (birth control drug)이다.
"증대된 용해도"는, 다른 구체예에서, 중성 pH에서의 용해도에 비해 적어도 10%의 증가를 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 중성 pH에서의 용해도에 비해 적어도 20%의 증가를 의미한다. 다른 구체예에서, 증가는 적어도 30%이다. 다른 구체예에서, 증가는 적어도 40%이다. 다른 구체예에서, 증가는 적어도 50%이다. 다른 구체예에서, 증가는 적어도 60%이다. 다른 구체예에서, 증가는 적어도 70%이다. 다른 구체예에서, 증가는 적어도 80%이다. 다른 구체예에서, 증가는 적어도 90%이다. 다른 구체예에서, 증가는 적어도 100% (2배)이다. 다른 구체예에서, 증가는 적어도 3 배이다. 다른 구체예에서, 증가는 적어도 4 배이다. 다른 구체예에서, 증가는 적어도 5 배이다. 다른 구체예에서, 증가는 적어도 6 배이다. 다른 구체예에서, 증가는 적어도 8 배이다. 다른 구체예에서, 증가는 적어도 3 배이다. 다른 구체예에서, 증가는 적어도 10 배이다. 다른 구체예에서, 증가는 적어도 15 배이다. 다른 구체예에서, 증가는 적어도 20 배이다. 다른 구체예에서, 증가는 적어도 30 배이다. 다른 구체예에서, 증가는 적어도 40 배이다. 다른 구체예에서, 증가는 적어도 50 배이다. 다른 구체예에서, 증가는 적어도 70 배이다. 다른 구체예에서, 증가는 적어도 100 배이다. 다른 구체예에서, 증가는 적어도 150 배이다. 다른 구체예에서, 증가는 적어도 200 배이다. 다른 구체예에서, 증가는 적어도 300 배이다. 다른 구체예에서, 증가는 적어도 500 배이다. 다른 구체예에서, 증가는 적어도 1000 배이다. 다른 구체예에서, 증가는 적어도 1000 배 이상이다. 다른 구체예에서, 약물은 중성 pH에서 무시할 만한 용해도를 나타낸다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
"감소된 pH 환경"은, 다른 구체예에서, 5.0 미만의 pH를 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 4.5 미만의 pH를 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 4.0 미만의 pH를 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 3.5 미만의 pH를 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 3.0 미만의 pH를 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 2.5 미만의 pH를 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 2.0 미만의 pH를 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 pH 5.0을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 pH 4.5를 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 pH 4.0을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 pH 3.5를 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 pH 3.0을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 pH 2.5를 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 pH 2.0을 의미한다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 (a) 임플란트 질량에 대한 질량비 10%-60%의 양으로 존재하는 치료 약물; 및 (b) 임플란트 질량에 대한 질량비 40%-60%의 양으로 존재하는, PLA 및 임의로 PGA가 PLA:PGA 몰비 50:50 내지 100:0의 범위로 포함된 중합체를 포함하는 생분해성 임플란트를 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명에 따른 방법 및 조성물의 임플란트는 멸균된 임플란트이다. 다른 구체예에서, 임플란트는 멸균할 필요가 없다. 다른 구체예에서, 임플란트는 실질적으로 멸균된다. 다른 구체예에서, 임플란트는 멸균되어 있다. 다른 구체예에서, 멸균 포장으로부터 분리한 후 이식하기까지의 과정에서의 경미한 오염을 제외하고, 임플란트는 멸균된다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
본 명세서의 용어 "생분해성"은, 한 구체예에서, 생물학적 환경에서 분해되는 물질을 의미한다. 다른 구체예에서 "생분해성"은 생물학적 환경에서 유한한 반감기를 가진 물질을 의미한다. 다른 구체예에서, "생분해성"은 생물학적 환경에서 측정 가능한 반감기를 가진 물질을 의미한다. 다른 구체예에서, "생분해성"은 생물체 내부에서 분해되는 물질을 의미한다. 다른 구체예에서, "생분해성"은 생물체 내부에서 유한한 반감기를 가진 물질을 의미한다. 다른 구체예에서, "생분해성"은 생물체 내부에서 측정 가능한 반감기를 가진 물질을 의미한다. 다른 구체예에서, 용어 "생분해성"은 용어 "생침식성"과 균등하다.
한 구체예에서, 반감기는 1 개월 이하이다. 다른 구체예에서, 반감기는 2 개월 이하이다. 다른 구체예에서, 반감기는 3 개월 이하이다. 다른 구체예에서, 반감기는 4 개월 이하이다. 다른 구체예에서, 반감기는 5 개월 이하이다. 다른 구체예에서, 반감기는 6 개월 이하이다. 다른 구체예에서, 반감기는 8 개월 이하이다. 다른 구체예에서, 반감기는 10 개월 이하이다. 다른 구체예에서, 반감기는 1 년 이하이다. 다른 구체예에서, 반감기는 1.5 년 이하이다. 다른 구체예에서, 반감기는 2 년 이하이다. 다른 구체예에서, 반감기는 3 년 이하이다. 다른 구체예에서, 반감기는 4 년 이하이다. 다른 구체예에서, 반감기는 5 년 이하이다. 다른 구체예에서, 반감기는 7 년 이하이다. 다른 구체예에서, 반감기는 10 년 이하이다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
한 구체예에서, "중합체"는 개별적인 단위, 또는 단량체로 구성된 거대분자를 의미한다. 다른 구체예에서, 중합체는 가지형 중합체이다. 다른 구체예에서, 중합체는 선형 중합체이다. 다른 구체예에서, 중합체는 교차결합된 중합체이다. 다른 구체예에서, 중합체는 당업계에 공지된 모든 타입의 중합체이다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
PLA:PGA 중합체는 PLA 및 PGA 단량체를 함유하고, PLA 중합체는 PLA 단량체만을 함유한다. PLA 중합체 및 PLA:PGA 중합체의 합성 및 사용 방법은 당업계에 주지되어 있고, 예를 들어, Fukushima K et al (Macromol Biosci 5(1): 21-9, 2005); Saulnier B et al (Macromol Biosci 15;4(3): 232-7, 2004); 및 Park S J et al (J Colloid Interface Sci 271(2): 336-41, 2004) 등의 문헌에 기재되어 있다. 각각의 방법은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
한 구체예에서, 본 발명에 따른 방법 및 조성물의 임플란트는 막대형이다. 본 명세서에 제공되는 바와 같이, 본 발명의 결과는 리스페리돈 및 기타 약물의 서방형 전달을 제공하기 위하여 원판형 뿐 아니라 막대형 임플란트를 사용할 수 있음을 보여준다. 다른 구체예에서, 임플란트는 원판형이다. 다른 구체예에서, 임플란트는 원주형이다. 다른 구체예에서, 임플란트는 박판형이다. 다른 구체예에서, 임플란트는 신체 조직 (예를 들어 피하 조직) 내에 체류하기에 적당한 임의의 형태이다. 다른 구체예에서, 임플란트는 피하강 내에서의 구조적 안정성에 적당한 임의의 형태이다. 다른 구체예에서, 임플란트는 피하강 내에서의 내용성 (tolerability)에 적당한 임의의 형태이다. 다른 구체예에서, 임플란트는 당업계에 공지된 모든 기타 형태이다.
"막대형"은, 한 구체예에서, 단면이 실질적으로 원형이고, 길이가 단면 직경의 적어도 두 배인 형태를 의미한다. 다른 구체예에서, 단면 형태는 본 발명에 따른 모든 기타 단면 형태이다. 다른 구체예에서, 길이는 적어도 단면 직경과 같다. 다른 구체예에서, 길이는 적어도 단면 직경의 1.1 배이다. 다른 구체예에서, 길이는 적어도 단면 직경의 1.2 배이다. 다른 구체예에서, 길이는 적어도 단면 직경의 1.3 배이다. 다른 구체예에서, 길이는 적어도 단면 직경의 1.4 배이다. 다른 구체예에서, 길이는 적어도 단면 직경의 1.5 배이다. 다른 구체예에서, 길이는 적어도 단면 직경의 1.6 배이다. 다른 구체예에서, 길이는 적어도 단면 직경의 1.7 배이다. 다른 구체예에서, 길이는 적어도 단면 직경의 1.8 배이다. 다른 구체예에서, 길이는 적어도 단면 직경의 1.9 배이다. 다른 구체예에서, 길이는 적어도 단면 직경의 2.2 배이다. 다른 구체예에서, 길이는 적어도 단면 직경의 2.5 배이다. 다른 구체예에서, 길이는 적어도 단면 직경의 3 배이다. 다른 구체예에서, 길이는 적어도 단면 직경의 4 배이다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
"원판형"은, 한 구체예에서, 실질적으로 원형이며 평평한 형태를 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 형태는 타원형, 정방형, 직사각형 등이다. 두께는, 한 구체예에서, 원, 타원 등의 직경보다 작다. 다른 구체예에서, 두께는 형태의 직경의 0.9 배 미만이다. 다른 구체예에서, 두께는 직경의 0.8 배 미만이다. 다른 구체예에서, 두께는 직경의 0.7 배 미만이다. 다른 구체예에서, 두께는 직경의 0.6 배 미만이다. 다른 구체예에서, 두께는 직경의 0.5 배 미만이다. 다른 구체예에서, 두께는 직경의 0.4 배 미만이다. 다른 구체예에서, 두께는 직경의 0.3 배 미만이다. 다른 구체예에서, 두께는 직경의 0.2 배 미만이다. 다른 구체예에서, 두께는 직경의 0.1 배 미만이다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
한 구체예에서, 막대, 원판 및 원주는 실질적으로 원형의 단면 형태를 가진다. 다른 구체예에서, 단면 형태는 타원형이다. 다른 구체예에서, 타원 형태는 그 가장자리가 둥글 필요가 없다. 다른 구체예에서, 단면 형태는 도 16의 임의의 형태이다. 다른 구체예에서, 단면 형태는 당업계에 공지된 임의의 형태이다. 본 발명에서는 임플란트로부터의 약물 방출 속도가 그 표면적에 비례함을 개시하므로, 표면적을 일정하게 유지한다면, 한 구체예에서, 방출 속도의 변경 없이 바람직한 특성을 부여하기 위하여, 임플란트의 형태를 수정할 수 있다. 본 발명에서는 임플란트로부터의 약물 방출의 지속성이 SA:V 비율에 비례함을 개시하므로; SA:V 비율을 일정하게 유지한다면, 한 구체예에서, 방출 지속성의 변경 없이 바람직한 특성을 부여하기 위하여, 임플란트의 형태를 수정할 수 있다. 각각의 형태는 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
"실질적 원형"은, 다른 구체예에서, 임의로 주어진 단면의 최대 직경이 그의 최소 직경의 150% 미만인 원 또는 원-유사 형태를 의미한다. 다른 구체예에서, 각 단면의 최대 직경은 그의 최소 직경의 145% 미만이다. 다른 구체예에서, 상기 수치는 140%이다. 다른 구체예에서, 상기 수치는 135%이다. 다른 구체예에서, 상기 수치는 130%이다. 다른 구체예에서, 상기 수치는 125%이다. 다른 구체예에서, 상기 수치는 120%이다. 다른 구체예에서, 상기 수치는 115%이다. 다른 구체예에서, 상기 수치는 110%이다. 다른 구체예에서, 상기 수치는 105%이다.
다른 구체예에서, 최대 직경은 최소 직경의 150% 이하이다. 다른 구체예에서, 최대 직경은 최소 직경의 145% 이하이다. 다른 구체예에서, 최대 직경은 최소 직경의 140% 이하이다. 다른 구체예에서, 최대 직경은 최소 직경의 135% 이하이다. 다른 구체예에서, 최대 직경은 최소 직경의 130% 이하이다. 다른 구체예에서, 최대 직경은 최소 직경의 125% 이하이다. 다른 구체예에서, 최대 직경은 최소 직경의 120% 이하이다. 다른 구체예에서, 최대 직경은 최소 직경의 115% 이하이다. 다른 구체예에서, 최대 직경은 최소 직경의 110% 이하이다. 다른 구체예에서, 최대 직경은 최소 직경의 105% 이하이다.
다른 구체예에서,최소 직경에 대한 최대 직경의 비율은 실질적 원형에 부합하는 임의의 비율이다. 다른 구체예에서, 상기 수치는 실질적 원형을 기술하는 임의의 수치이다. 각각의 가능성은 본 발명의 다른 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 단면적은 본 발명의 막대, 원판 및 원주의 길이 상에서 실질적으로 일정하다. 다른 구체예에서, 단면적은 일정하지 않다. 다른 구체예에서, 단면 치수는 본 발명의 막대, 원판 및 원주의 길이 상에서 실질적으로 일정하다. 다른 구체예에서 단면 치수는 일정하지 않다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 임플란트는 직사각형 단면 형태를 가진다. 다른 구체예에서, 단면 형태는 정방형이다. 다른 구체예에서, 단면 형태는 당업계에 공지된 임의의 형태이다.
다른 구체예에서, 임플란트는 단일체이다. 다른 구체예에서, 임플란트는 서로 융합된 몇 개의 (10 개 이하) 작은 구성 요소들로 구성된다. 다른 구체예에서, 구성 요소들은 서로 결합되어 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
상기 전체 형태 및 단면 형태들은 각각 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
임플란트의 삽입 방법은 당업계에 주지되어 있다. 한 구체예에서, 임플란트는 "투관침 (trochar)"으로 알려진 외과용 도구를 사용하여 최소 침습 접근법 (minimally invasive approach)을 통해 삽입된다. 다른 구체예에서, 임플란트는 노르플란트 (Norplant)에 사용되는 것과 유사한 절차 및 도구 세트 (투관경 및 옵듀레이터 (obdurator))를 이용하여 삽입된다 (Townsend S “Insertion and removal of Norplant” Netw Fr 6: 8-9, 1991). 다른 구체예에서, 막대형 임플란트는 이식이 용이하고 이후의 불편감을 수반하지 않는 장점을 제공한다(도 15). 다른 구체예에서, 막대형 임플란트의 장점은 그의 삽입에 필요한 작은 절개이다; 예를 들어 다양한 구체예에서, 약 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 7 mm. 다른 구체예에서, 임플란트는 외래환자 원칙 (outpatient basis)으로 이식할 수 있다는 장점을 제공한다. 다른 구체예에서, 절개 부위는 한 바늘 (single stitch) 또는 스테리스트립 (steristrip)으로 봉합한다 (도 15). 다른 구체예에서, 임플란트는 당업계에 공지된 임의의 다른 외과적 방법으로 삽입된다. 각각의 방법은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 임플란트는 수 주마다 대상이 주사를 투여받을 필요가 없으므로, 환자 순응도를 높이는 장점을 제공한다. 다른 구체예에서, 임플란트의 장점은 환자 자율의 증대에 있다. 다른 구체예에서, 임플란트의 장점은 투여 부위에 염증이 없음에 있다.
다른 구체예에서, 본 발명에 따른 임플란트의 장점은 체온에서 전달 기간 동안 그의 안정성에 있다.
다른 구체예에서, 임플란트의 장점은 그의 완전한 침식성으로 인하여 잔류 물질을 제거할 필요가 없음에 기인한다. 한 구체예에서, 침식은 주로 표면 침식이다. 다른 구체예에서, 침식은 주로 거체 침식 (bulk erosion)이다. 다른 구체예에서, 침식은 실질적 양의 표면 침식 및 거체 침식의 배합이다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 본 발명에 따른 방법 및 조성물의 임플란트는 위치 결정 및 필요한 경우의 제거를 보조하기 위하여 결박되어 있다 (도 2). 본 명세서에 제공되는 바와 같이, 제거 과정은 마우스와 쥐에서 성공적으로 시험되었다. 다른 구체예에서, 임플란트의 촉진 후에, 작은 절개를 실시하여 임플란트로부터 잔류한 물질을 핀셋으로 회수하였다.
다른 구체예에서, 임플란트는 제거 가능하다. "제거 가능"은, 한 구체예에서, 외과적 또는 다른 수단에 의해 임플란트가 제거될 수 있음을 의미한다. 다른 구체예에서, "제거 가능"은 임플란트의 잔류물이 제거될 수 있음을 의미한다. 다른 구체예에서, "제거 가능"은 임플란트의 잔류물 대부분이 제거될 수 있음을 의미한다. 한 구체예에서, 임플란트는 그에 포함된 약물의 부작용으로 인해 제거된다. 다른 구체예에서, 임플란트는 의사의 결정에 의해 제거된다. 다른 구체예에서, 임플란트는 환자의 결정에 의해 제거된다. 다른 구체예에서, 임플란트는 약물의 과잉투여로 인하여 제거된다. 다른 구체예에서, 임플란트는 치료 과정의 중단이 바람직할 임의의 기타 사유로 인하여 제거된다. 본 명세서에서 제공하는 바와 같이 (도 15), 본 발명에 따른 임플란트는 약물 전달 기간 전반에 걸쳐 결합력을 유지하며 용이하게 제거 가능하다. 다른 구체예에서, 임플란트는 약물 전달 기간 전반에 걸쳐 제거 가능하다. 다른 구체예에서, 임플란트는 검출할 수 있는 약물 전달 기간 전반에 걸쳐 제거 가능하다. 다른 구체예에서, 임플란트는 약물 전달 기간 전반에 걸쳐 용이하게 제거 가능하다. 다른 구체예에서, 임플란트는 검출할 수 있는 약물 전달 기간 전반에 걸쳐 용이하게 제거 가능하다. 다른 구체예에서, 임플란트는 약물 전달 기간 전반에 걸쳐 결합력을 가진다. 다른 구체예에서, 임플란트는 검출할 수 있는 약물 전달 기간 전반에 걸쳐 결합력을 가진다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
"용이하게 제거 가능"은, 다른 구체예에서, 핀셋 또는 유사한 도구를 이용하여 제거될 수 있음을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 강력한 흡입 없이 제거될 수 있음을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 주변 조직을 제거할 필요 없이 제거될 수 있음을 의미한다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 임플란트는 중합체가 그 구성 단량체로 분해됨에 따라 내부 pH 환경이 하락한다는 장점을 나타낸다. 분해에 따른 pH의 하락은, 다른 구체예에서, 중성 pH에서 불용성이며 (따라서 임플란트 안에 갇혀 있음) pH가 하락함에 따라 점차 용해도가 증가하는 약물 또는 활성 약제의 시간-의존성 방출을 개선시킨다. 다른 구체예에서, 임플란트는 낮은 pH에서 용해도가 증가하는 약물의 방출을 개선한다. 다른 구체예에서, 임플란트는 산성 pKa를 가진 약물의 방출을 개선한다. 다른 구체예에서, 시간-의존성 방출의 증가는 화합물이 체순환 내에 방출되는 능력을 개선한다.
다른 구체예에서, pH-의존성 용해도를 갖는 약물은 할로페리돌이다. 다른 구체예에서, pH-의존성 약물은 리스페리돈이다. 다른 구체예에서, pH-의존성 약물은 당업계에 공지된 pH-의존성 용해도를 갖는 임의의 약물이다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 분해에 따른 pH의 하락은 시간에 대한 중합체의 분해 속도를 증가시킨다. 다른 구체예에서, 분해에 따른 pH 하락은 중합체 분해의 자가-촉매를 야기한다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 임플란트는 보다 작은 투약형 (예를 들어 극미립자)에서는 관찰되지 않는 분해에 따른 pH 하락의 장점을 보인다.
다른 구체예에서, 본 발명에 따른 방법 및 조성물에 사용된 중합체는 PGA가 아닌 PLA를 포함한다. 다른 구체예에서, 중합체는 PLA 및 PGA를 포함한다. 다른 구체예에서, 중합체는 PLA 단독으로 구성된다. 다른 구체예에서, 중합체는 PLA 및 PGA로 구성된다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 본 발명에 따른 방법 및 조성물의 임플란트의 약물 적재는 30-60%의 범위이다. 본 명세세에 제공하는 바와 같이 (실시예 7), 본 발명의 결과는 생분해성 임플란트의 특정 약물 적재 범위의 효능을 입증한다. "약물 적재"는, 한 구체예에서, 임플란트 내 약물 양의 질량 백분율을 의미한다. 다른 구체예에서, "약물 적재"는 약물의 무게 백분율을 의미한다. 다른 구체예에서, 예를 들어 치료 약물 및 중합체 외에 다른 물질이 임플란트 내에 존재한다면, 약물 적재는 다른 물질들을 고려하지 않고 계산한다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 약물 적재는 40-50%의 범위이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 1-5%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 2-5%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 5-10%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 10-15%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 15-20%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 20-25%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 25-30%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 30-35%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 35-40%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 40-45%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 45-50%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 50-55%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 55-60%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 60-65%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 65-70%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 70-75%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 75-80%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 80-85%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 85-90%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 90-95%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 95-99%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 5-15%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 10-20%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 15-25%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 20-30%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 25-35%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 30-40%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 35-45%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 45-55%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 50-60%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 55-65%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 60-70%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 70-80%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 80-90%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 90-99%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 5-20%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 10-25%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 15-30%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 20-35%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 25-40%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 30-45%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 35-50%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 40-55%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 45-60%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 50-65%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 55-70%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 5-25%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 10-30%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 15-35%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 20-40%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 25-45%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 30-50%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 35-55%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 40-60%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 45-65%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 50-70%이다.
다른 구체예에서, 약물 적재는 2%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 3%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 5%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 6%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 8%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 10%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 12%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 14%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 16%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 18%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 20%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 22%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 24%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 26%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 28%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 30%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 32%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 34%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 36%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 38%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 40%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 42%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 44%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 46%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 48%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 50%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 52%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 54%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 56%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 58%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 60%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 65%이다. 다른 구체예에서, 약물 적재는 70%이다. 각각의 약물 적재는 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
본 발명에 따른 방법 및 조성물을 기술하기 위해 사용된 숫자 및 기타 범위는 경계치를 포함하는 것으로 이해한다. 범위 내의 각 값 또는 값의 배합은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
"치료 약물"은, 한 구체예에서, 대상에게 투여하였을 때 임의의 타입의 치료 또는 유익 효과를 나타내는 임의의 약물 또는 화합물을 의미한다. 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 방법 및 조성물의 임플란트에 함유된 치료 약물은 리스페리돈이다. 다른 구체예에서, 치료 약물은 9-OH-리스페리돈이다. 다른 구체예에서, 치료 약물은 티오틱센이다. 다른 구체예에서, 치료 약물은 할로페리돌이다. 다른 구체예에서, 치료 약물은 하이드로클로로티아지드 (HCTZ)이다. 다른 구체예에서, 치료 약물은 코르티코스테론이다. 다른 구체예에서, 치료 약물은 이부프로펜이다. 다른 구체예에서, 치료 약물은 아스피린이다. 다른 구체예에서, 치료 약물은 피모지드이다. 다른 구체예에서, 치료 약물은 아리피프라졸이다. 다른 구체예에서, 치료 약물은 올란자핀이다. 다른 구체예에서, 치료 약물은 도네페질이다. 다른 구체예에서, 치료 약물은 당업계에 공지된 임의의 다른 치료 약물이다.
PLA 중합체 및 PLA:PGA 중합체는, 한 구체예에서, 함입하기 전에 약물을 화학적으로 개질할 필요가 없다는 장점을 보인다; 그보다는, 약물을 중합체 매트릭스 내에 단지 기계적으로 혼합할 필요가 있을 뿐이다. 따라서, 광범위한 치료 약제들이 함입 가능하다.
다른 구체예에서, 치료 약물은 도파민성 약제이다. 한 구체예에서, 도파민성 약제는 작용제이다. 한 구체예에서, 도파민성 약제는 길항제이다. 한 구체예에서 도파민성 약제는 부분적 작용제이다. 한 구체예에서 도파민성 약제는 모노아민 재흡수 저해제이다. 한 구체예에서 도파민성 약제는 모노아민 흡수 촉진제이다.
다른 구체예에서, 치료 약물은 하기 약물 중의 하나이거나, 하기 부류 중의 하나에 속한다: 항고혈압제, 항우울제, 항불안 약제, 항응고 약제, 경련 억제제, 혈당 강하 약제, 충혈완화제, 항히스타민제, 진해제, 항염증제, 항정신병 약제, 인지기능 항진제, 콜레스테롤-저감 약제, 비만 치료제, 자가면역장애 약제, 발기부전 치료제, 항균 및 항진균 약제, 수면제, 파킨슨병 치료제, 항생제, 항바이러스 약제, 항종양제, 바르비투르산 염, 진정제, 영양제, 베타 수용체 차단제, 구토제, 구토방지제, 이뇨제, 응고방지제, 강심제, 안드로겐, 코르티코이드, 동화작용 약제, 성장 호르몬 분비 촉진제, 항감염 약제, 관상동맥 확장제, 탄산 탈수 효소 저해제, 항원충제, 위장관계 약제, 세로토닌 길항제, 마취제, 저혈당증 약제, 알츠하이머병 치료제, 궤양 치료제, 혈소판 저해제, 글리코겐 인산화 효소 저해제 및 포스포디에스테르 가수분해 효소 저해제.
다른 구체예에서, 치료 약물은 하기 약물 중의 하나이다: 클로르프로파마이드, 플루코나졸, 아토르바스타틴 칼슘, 하이드록시진 하이드로클로라이드, 독세핀 하이드로클로라이드, 암로디핀 베실레이트, 피록시캄, 셀리콕시브, 발디콕시브, 카르베니실린 인다닐 소듐, 바캄피실린 하이드로클로라이드, 트롤린도마이신 및 독시사이클린 하이클레이트.
다른 구체예에서, 치료 약물은 하기 약물 중의 하나이거나, 하기 부류 중의 하나에 속한다: 백금 화합물 (예를 들어, 스피로플라틴, 시스플라틴 및 카보플라틴), 메토트렉세이트, 프루오로우라실, 아드리아마이신, 마이토마이신, 안사미토신, 블레오마이신, 사이토신 아라비노사이드, 아라비노실 아데닌, 머캅토폴리라이신, 빈크리스틴, 부설판, 클로람부실, 멜팔란 (예를 들어, PAM, L-PAM 또는 페닐알라닌 머스타드), 머캅토퓨린, 마이토탄, 프로카바진 하이드로클로라이드, 닥티노마이신 (악티노마이신 D), 도노루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신 하이드로클로라이드, 파클리탁셀 및 기타 탁센, 라파마이신, 마누마이신 A, TNP-470, 플리카마이신 (미트라마이신), 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴 포스페이트 소듐, 플루타미드, 류프롤리드 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 타목시펜 시트레이트, 테스토락톤, 트릴로스탄, 암사크린 (m-AMSA), 아스파라지나아제 (L-asparaginase) 에르위나 아스파라지나아제, 인터페론.알파.-2a, 인터페론.알파.-2b, 테니포사이드 (VM-26), 빈블라스틴 설페이트 (VLB), 빈크리스틴 설페이트, 블레오마이신 설페이트, 하이드록시우레아, 프로카바진, 다카바진; 유사분열 저해제, 예를 들어 에토포사이드, 콜히친 및 빈카 알칼로이드, 방사성 의약품, 예를 들어 방사성 요오드 및 인 제품; 호르몬, 예를 들어 프로제스틴, 에스트로겐 및 항에스트로겐; 구충제, 항말라리아제 및 항결핵제 약물; 생물학적 약제, 예를 들어 면역 혈청, 해독제 및 독사 해독제 (antivenoms); 광견병 예방 제품; 세균 백신; 바이러스 백신; 순환기계 제품, 예를 들어 크산틴 유도체 테오필린 및 아미노필린; 갑상선 약제, 예를 들어 요오드 제품 및 항갑상선 약제; 킬레이팅 약제 및 수은 이뇨제 및 강심 배당체를 포함하는 심결관 제품; 글루카곤; 혈액 제품, 예를 들어 비경구 철, 헤민, 헤마토포피린 및 그들의 유도체; 생물학적 반응 조절제, 예를 들어 뮤라밀디펩티드, 뮤라밀트리펩티드, 미생물 세포벽 구성성분, 림포카인 (예를 들어, 세균 내독소, 예를 들어 지질 다당체, 대식세포 활성화 인자), 세균 서브유닛 (마이코박테리아, 코리네박테리아 등, 합성 디펩티드 N-아세틸-뮤라밀-L-알라닐-D-이소글루타민; 항-진균 약제, 예를 들어 케토코나졸, 니스타틴, 그리세오풀빈, 플루시토신 (5-fc), 미코나졸, 암포테리신 B, 리신, 사이클로스포린 및 β-락탐 항생제 (예를 들어, 설파제신); 호르몬, 예를 들어 성장 호르몬, 멜라닌 세포 자극 호르몬, 에스트라디올, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 (betamethasone), 베타메타손 아세테이트 (betamethasone acetate) 및 베타메타손 소듐 포스페이트 (betamethasone sodium phosphate), 베타메타손 디소듐 포스페이트 (vetamethasone disodium phosphate), 베타메타손 소듐 포스페이트 (vetamethasone sodium phosphate), 코르티손 아세테이트, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 플루니솔리드, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 사이피오네이트, 하이드로코르티손 소듐 포스페이트, 하이드로코르티손 소듐 숙시네이트, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 소듐 숙시네이트, 파라메타손 아세테이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 프레드니솔론 테뷰테이트, 프레드니손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 디아세테이트, 트리암시놀론 헥사세토니드, 플루드로코르티손 아세테이트, 옥시토신, 바소프레신 및 그들의 유도체; 비타민, 예를 들어 시아노코발라민 네이노산, 레티노이드 및 유도체, 예를 들어 레티놀 팔미테이트 및 .알파.-토코페롤; 펩티드, 예를 들어 망간 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제; 효소, 예를 들어 알칼린 포스파타아제; 항-알러지 약제, 예를 들어 아멜렉사녹스; 항-응고 약제, 예를 들어 펜프로쿠몬 및 헤파린; 순환기계 약물, 예를 들어 프로프라놀롤; 대사 강화제, 예를 들어 글루타치온; 결핵 치료제, 예를 들어 파라-아미노살리실산, 이소니아지드, 카프리오마이신 설페이트 사이클로세린, 에탐부톨 하이드로클로라이드 에티온아미드, 피라진아미드, 리팜핀 및 스트렙토마이신 설페이트; 항바이러스제, 예를 들어 아만타딘 아지도티미딘 (AZT, DDI, 포스카르넷 또는 지도부딘), 리바비린 및 비다라빈 모노하이드레이트 (아데닌 아라비노시드, ara-A); 항협심증제, 예를 들어 딜티아젬, 니페디핀, 베라파밀, 에리트리톨 테트라니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 니트로글리세린 (글리세릴 트리니트레이트) 및 펜타에리트리톨 테트라니트레이트; 항응고제, 예를 들어 펜프로쿠몬, 헤파린; 항생제, 예를 들어 답손, 클로람페니콜, 네오마이신, 세파클로르, 세파드록실, 세팔렉신, 세프라딘 에리트로마이신, 클린다마이신, 린코마이신, 아목시실린, 암피실린, 바캄피실린, 카르베니실린, 디클록사실린, 사이클라실린, 피클록사실린, 헤타실린, 메치실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린 G 및 페니실린 V를 포함하는 페니실린, 티카르실린 리팜핀 및 테트라사이클린; 항염증제, 예를 들어 디플루니살, 이부프로펜, 인도메타신, 메클로페나메이트, 메페남산, 나프록센, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 피록시캄, 술린닥, 톨메틴, 아스피린 및 살리실레이트; 항원충제, 예를 들어 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 메트로니다졸, 키니네 및 메글루민 안티모네이트; 류머티즘 치료제, 예를 들어 페니실라민; 마취제, 예를 들어 진통제; 아편제, 예를 들어 코데인, 헤로인, 메타돈, 몰핀 및 아편; 강심 배당체, 예를 들어 데스라노시드, 디기톡신, 디곡신, 디기탈린 및 디기탈리스; 신경근 차단제, 예를 들어 아트라쿠리움 메실레이트, 갈라민 트리에티오디드, 헥사플루오레니움 브로마이드, 메토쿠린 이오다이드, 판쿠로니움 브로마이드, 숙시닐콜린 클로라이드 (숙사메토니움 클로라이드), 투보쿠라진 클로라이드 및 베쿠로니움 브로마이드; 진정제 (수면제), 예를 들어 아모바비탈, 아모바비탈 소듐, 아프로바비탈, 부타바비탈 소듐, 클로랄 하이드레이트, 에트클로르비놀, 에티나메이트, 플루라제팜 하이드로클로라이드, 글루테티미드, 메토트리메프라진 하이드로클로라이드, 메티프릴론, 미다졸람 하이드로클로라이드, 파랄데히드, 펜토바비탈, 펜토바비탈 소듐, 페노바비탈 소듐, 세코바비탈 소듐, 탈부탈, 테마제팜 및 트리아졸람; 국소 마취제, 예를 들어 부피바카인 하이드로클로라이드, 클로로프로카인 하이드로클로라이드, 에티도카인 하이드로클로라이드, 리도카인 하이드로클로라이드, 메피바카인 하이드로클로라이드, 프로카인 하이드로클로라이드 및 테트라카인 하이드로클로라이드; 일반 마취제, 예를 들어 드로페리돌, 에토미데이트, 드로페리돌과 함께 펜타닐 시트레이트, 케타민 하이드로클로라이드, 메토헥시탈 소듐 및 티오펜탈 소듐; 및 방사성 입자 또는 이온, 예를 들어 스트론튬, 이오다이드 레늄 및 이트륨.
다른 구체예에서, 치료 약물은 리스페리돈의 대사 산물이다. 다른 구체예에서, 치료 약물은 상기 약물 중 하나의 대사 산물이다. 한 구체예에서, 대사 산물은 활성 대사 산물이다.
다른 구체예에서, 치료 약물은 장기간 사용되는 약물이다.
다른 구체예에서, 치료 약물은 고효력 약물이다. "고효력 약제"는, 한 구체예에서, 치료 효과를 발휘하기 위하여 요구되는 혈청 농도가 낮은 약물을 의미한다. 다른 구체예에서, "고효력 약제"는 치료 효과를 발휘하기 위하여 요구되는 조직 농도가 낮은 약물을 의미한다. 다른 구체예에서, "고효력 약제"는 치료 효과를 발휘하기 위하여 요구되는 전신 농도가 낮은 약물을 의미한다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
한 구체예에서, 고효력 약제가 치료 효과를 발휘하기 위하여 요구되는 농도는 0.01 mg/kg이다. 다른 구체예에서, 그 농도는 0.02 mg/kg이다. 다른 구체예에서, 그 농도는 0.03 mg/kg이다. 다른 구체예에서, 그 농도는 0.04 mg/kg이다. 다른 구체예에서, 그 농도는 0.05 mg/kg이다. 다른 구체예에서, 그 농도는 0.06 mg/kg이다. 다른 구체예에서, 그 농도는 0.07 mg/kg이다. 다른 구체예에서, 그 농도는 0.08 mg/kg이다. 다른 구체예에서, 그 농도는 0.09 mg/kg이다. 다른 구체예에서, 그 농도는 0.10 mg/kg이다. 다른 구체예에서, 그 농도는 0.12 mg/kg이다. "고효능 약제"에 대한 각각의 정의는 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
한 구체예에서, 고효력 약제가 치료 효과를 발휘하기 위하여 요구되는 농도는 1 나노그람 (ng)/ml이다. 다른 구체예에서, 그 농도는 1.5 ng/ml이다. 다른 구체예에서, 그 농도는 2 ng/ml이다. 다른 구체예에서, 그 농도는 3 ng/ml이다. 다른 구체예에서, 그 농도는 4 ng/ml이다. 다른 구체예에서, 그 농도는 5 ng/ml이다. 다른 구체예에서, 그 농도는 6 ng/ml이다. 다른 구체예에서, 그 농도는 7 ng/ml이다. 다른 구체예에서, 그 농도는 8 ng/ml이다. 다른 구체예에서, 그 농도는 9 ng/ml이다. 다른 구체예에서, 그 농도는 10 ng/ml이다. 다른 구체예에서, 그 농도는 12 ng/ml이다. 다른 구체예에서, 그 농도는 15 ng/ml이다. 다른 구체예에서, 그 농도는 20 ng/ml이다. "고효력 약제"에 대한 각각의 정의는 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
각각의 치료 약물은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 본 발명에 따른 방법 및 조성물의 임플란트는 치료 약물의 배합물을 함유한다. 한 구체예에서, 임플란트는 2 개 치료 약물을 함유한다. 다른 구체예에서, 임플란트는 3 개 치료 약물을 함유한다. 다른 구체예에서, 임플란트는 4 개 치료 약물을 함유한다. 다른 구체예에서, 임플란트는 4 개를 초과하는 치료 약물을 함유한다. 다른 구체예에서, 임플란트는 상기 약물 중 하나 및 추가의 약물을 함유한다. 다른 구체예에서, 임플란트는 상기 목록에 열거되지 않은 2 개 이상의 약물의 배합물을 함유한다. 다른 구체예에서, 임플란트에 함유된 약물 배합물은 상승적 효과를 가진다. 다른 구체예에서, 임플란트에 함유된 약물 배합물은 상가적 효과를 가진다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
상기와 같이, 광범위한 약물들이 PLA 중합체 및 PLA:PGA 중합체 내에 함입 가능하다. 함입 전에, 약물 (또는 "활성 성분")은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물의 제조, 예를 들어 혼합, 과립화 또는 정제-형성 공정은 당업계에 주지되어 있다. 한 구체예에서, 활성 치료 성분은 약제학적으로 허용되고 활성 성분과 융화적인 부형제와 혼합된다. 다른 구체예에서, 활성 성분 또는 염, 에스테르, N-옥사이드 등과 같이 생리적으로 용인되는 그의 유도체 중의 하나를 담체, 안정제 또는 불활성 희석제 등과 같은 상기 목적에 대해 통례적인 첨가제와 혼합한다.
활성 성분은, 다른 구체예에서, 중화된 약제학적으로 허용되는 염 형태로서 조성물에 제형화된다. 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기산과 함께 형성되는 산 부가 염 (폴리펩티드 또는 항체 분자의 유리 아미노기와 함께 형성)을 포함한다. 유리 카르복실기로부터 형성되는 염은 또한 예를 들어 소듐, 포타슘, 암모늄, 칼슘 또는 수산화 제2철 (ferric hydroxide) 등과 같은 무기 염기 또는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등의 유기 염기로부터 얻어질 수 있다.
각각의 상기 첨가제, 부형제, 제형 및 투여 방법은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 본 발명에 따른 방법 및 조성물의 중합체의 PLA:PGA 몰비는 75:25 내지 100:0의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 85:15 내지 100:0의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 50:50 내지 100:0의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 50:50 내지 55:45의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 55:15 내지 60:40의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 60:40 내지 65:35의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 65:35 내지 70:30의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 70:30 내지 75:25의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 75:25 내지 80:20의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 80:20 내지 85:15의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 85:15 내지 90:10의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 90:10 내지 95:5의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 95:5 내지 100:0의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 96:4 내지 100:0의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 97:3 내지 100:0의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 98:2 내지 100:0의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 99:1 내지 100:0의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 50:50 내지 60:40의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 55:45 내지 65:35의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 60:40 내지 70:30의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 65:35 내지 75:25의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 70:30 내지 80:20의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 75:25 내지 85:15의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 80:20 내지 90:10의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 85:15 내지 95:5의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 90:10 내지 100:0의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 50:50 내지 65:35의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 55:45 내지 70:30의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 60:40 내지 75:25의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 65:35 내지 80:20의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 70:30 내지 85:15의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 75:25 내지 90:10의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 80:20 내지 95:5의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 85:15 내지 100:0의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 50:50 내지 70:30의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 55:45 내지 75:25의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 60:40 내지 80:20의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 65:35 내지 85:15의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 70:30 내지 90:10의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 75:25 내지 95:05의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 80:20 내지 100:0의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 50:50 내지 75:25의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 55:45 내지 80:20의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 60:40 내지 85:15의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 65:35 내지 90:10의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 70:30 내지 95:5의 범위이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 75:25 내지 100:0의 범위이다.
다른 구체예에서, 그 비율은 50:50이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 52:48이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 54:46이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 56:44이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 58:42이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 60:40이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 62:38이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 64:36이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 66:34이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 68:32이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 70:30이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 72:28이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 74:26이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 76:24이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 78:22이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 80:20이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 82:18이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 84:16이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 86:14이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 88:12이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 90:10이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 92:8이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 94:6이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 96:4이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 97:3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 98:2이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 99:1이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 100:0이다 (예를 들어 PGA 1% 미만).
본 명세세에 제공하는 바와 같이 (실시예 5), 본 발명의 결과는 생분해성 임플란트의 특정 약물 PLA:PGA 비율의 효능을 입증하였다. 한 구체예에서, PLA:PGA 비율은 몰비이다. 다른 구체예에서, PLA:PGA 비율은 질량비이다. 다른 구체예에서, PLA:PGA 비율은 무게비이다. 다른 구체예에서, PLA:PGA 비율은 부피비이다. 각각의 상기 PLA:PGA 비율은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 본 발명에 따른 방법 및 조성물의 중합체는 클로로포름에서 약 0.2-0.9 dl/g 범위의 고유점도를 나타낸다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.6-0.85 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.2-0.3 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.25-0.35 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.3-0.4 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.35-0.45 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.4-0.5 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.45-0.55 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.5-0.6 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.55-0.65 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.6-0.7 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.65-0.75 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.7-0.8 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.75-0.85 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.8-0.9 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.85-0.95 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.2-0.35 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.25-0.40 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.3-0.45 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.35-0.5 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.4-0.55 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.45-0.6 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.5-0.65 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.55-0.70 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.6-0.75 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.65-0.80 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.7-0.85 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.75-0.9 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.8-0.95 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.2-0.40 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.25-0.45 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.3-0.5 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.35-0.55 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.4-0.6 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.45-0.65 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.5-0.7 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.55-0.75 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.6-0.8 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.65-0.85 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.7-0.9 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.75-0.95 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.2-0.45 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.25-0.5 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.3-0.55 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.35-0.6 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.4-0.65 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.45-0.7 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.5-0.75 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.55-0.80 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.6-0.85 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.65-0.9 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.7-0.95 dl/g이다.
다른 구체예에서, 고유점도는 0.2 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.25 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.3 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.35 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.4 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.45 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.5 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.55 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.6 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.65 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.7 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.75 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.8 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.85 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.9 dl/g이다. 다른 구체예에서, 고유점도는 0.95 dl/g이다.
각각의 상기 고유점도는 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
"고유점도"는, 한 구체예에서, 용액 내의 중합체가 용액의 점도를 상승시키는 능력의 측정값을 의미한다. 다른 구체예에서, 고유점도는 중합체 분자량의 증가에 따라 증가하고, 중합 조건과 상관관계에 있으며, 중합체의 PLA:PGA 비율에 대해 독립적으로 변화할 수 있다. 다른 구체예에서, 고유점도는 농도 0에서의 비점도/농도 비율의 극한값으로 정의된다. 따라서, 상이한 농도들에서 점도를 결정하여 농도 0으로의 보외법을 실시한다. 다른 구체예에서, "고유점도 (inherent viscosity)"는 "극한점도(intrinsic viscosity)"와 동의어이다. "고유점도"에 대한 각각의 정의는 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
고유점도의 특정방법은 당업계에 주지되어 있으며, 예를 들어, Meek MF et al (J Biomed Mater Res A 68(1): 43-51, 2004) 및 Deng X et al (J Control Release 71(2):165-73, 2001)의 문헌에 기재되어 있다. 다른 구체예에서, 고유점도는 본 발명의 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정된다. 다른 구체예에서, 고유점도는 클로로포름 내에서 측정된다. 다른 구체예에서, 고유점도는 헥사플루오로이소프로파놀 용액 내에서 측정된다. 다른 구체예에서, 고유점도는 당업계에 공지된 임의의 다른 적당한 용매 내에서 측정된다. 다른 구체예에서, 그 용매는 FDA 클라스 III 용매 (저독성으로서 잔류용매 제거의 필요성이 최소인)이다. 각각의 방법은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 본 발명에 따른 방법 및 조성물의 임플란트는 약 1 내지 3 (밀리미터 [mm])2/mm3 범위의 부피에 대한 표면적 비율 (SA:V)을 갖는다. 다른 구체예에서, 그 비율은 0.5-1 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 0.7-1.2 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 0.9-1.4 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 1.1-1.6 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 1.3-1.8 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 1.5-2 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 2-2.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 2.5-3 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 3-3.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 3.5-4 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 4-4.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 4.5-5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 5-5.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 5.5-6 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 0.5-1.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 1-2 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 1.5-2.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 2-3 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 2.5-3.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 3-4 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 3.5-4.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 4-5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 4.5-5.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 5-6 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 5.5-6.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 6-7 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 6.5-7.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 7-8 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 0.5-2 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 1-2.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 1.5-3 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 2-3.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 2.5-4 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 3-4.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 3.5-5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 4-5.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 4.5-6 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 5-6.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 5.5-7 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 6-7.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 6.5-8 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 0.5-2.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 1-3 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 1.5-3.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 2-4 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 2.5-4.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 3-5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 3.5-5.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 4-6 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 4.5-6.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 5-7 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 5.5-7.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 6-8 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 0.5-3.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 1-4 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 1.5-4.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 2-5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 2.5-5.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 3-6 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 3.5-6.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 4-7 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 4.5-7.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 6-8 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 0.5-4.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 1-5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 1.5-5.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 2-6 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 2.5-6.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 3-7 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 3.5-7.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 4-8 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 4.5-8.5 mm2/mm3이다.
다른 구체예에서, 그 비율은 0.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 0.6 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 0.7 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 0.8 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 1.0 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 1.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 2 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 2.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 3 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 3.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 4 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 4.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 5.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 6 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 6.5 mm2/mm3이다. 다른 구체예에서, 그 비율은 7 mm2/mm3이다. 각각의 상기 SA:V 비율은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
본 명세세에 제공하는 바와 같이 (실시예 6), 본 발명의 결과는 생분해성 임플란트의 특정 SA:V 비율 범위의 효능을 입증하였다. SA:V 비율을 측정하는 방법은 당업계에 주지되어 있다. SA:V 비율은, 한 구체예에서, 형태 (예를 들어 규칙적 형태)의 계측으로부터 표면적 및 부피를 계산하여 측정한다. 다른 구체예에서 (예를 들어 불규칙적 형태), 표면적은 BET (Brunauer, Emmett and Teller) 기구를 이용하여 측정한다 (J de Kanel and JW Morse, J Phys E: Sci Instrum 12:272-273, 1979). 다른 구체예에서, 표면적은 당업계에 공지된 임의의 다른 방법을 이용하여 측정된다. 다른 구체예에서, 부피는 물 또는 다른 액체의 배제에 의해 측정된다. 다른 구체예에서, 부피는 당업계에 공지된 임의의 다른 방법을 이용하여 측정된다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 본 발명에 따른 방법 및 조성물의 임플란트는 약 1-5 mm 범위의 길이를 가진다. "길이"는, 한 구체예에서, 임플란트의 최장 치수를 의미한다. 다른 구체예에서, "길이"는 직선 가장자리 치수를 의미한다- 예를 들어 원주형 임플란트의 경우. 다른 구체예에서, "직선 가장자리 치수"는 완전한 직선일 필요가 없고, 예를 들어 완곡한 곡선일 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 임플란트의 길이는 1-2 mm 사이이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 0.5-1.0 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 1.5-2 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 2-2.5 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 2.5-3 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 3-3.5 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 3.5-4 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 4-4.5 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 4.5-5 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 5-5.5 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 0.5-1.5 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 1.5-2.5 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 2-3 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 2.5-3.5 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 3-4 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 3.5-4.5 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 4-5 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 4.5-5.5 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 5-6 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 0.5-2 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 1-2.5 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 1.5-3 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 2-3.5 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 2.5-4 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 3-4.5 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 3.5-5 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 4-5.5 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 4.5-6 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 0.5-2.5 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 1-3 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 1.5-3.5 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 2-4 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 2.5-4.5 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 3-5 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 3.5-5.5 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 4-6 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 4.5-6.5 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 5-7 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 0.5-3.5 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 1-4 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 2-5 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 3-6 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 4-7 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 5-8 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 0.5-4.5 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 1-5 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 2-6 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 3-7 mm이다.
다른 구체예에서, 그 길이는 0.5 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 0.6 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 0.7 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 0.8 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 0.9 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 1.0 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 1.2 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 1.4 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 1.6 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 1.8 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 2.0 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 2.2 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 2.4 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 2.6 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 2.8 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 3.0 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 3.5 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 4 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 4.5 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 5 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 5.5 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 6 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 7 mm이다. 다른 구체예에서, 그 길이는 8 mm이다. 각각의 상기 길이는 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 본 발명에 따른 방법 및 조성물의 임플란트는 약 2-4 mm 범위의 직경을 가진다. "직경"은, 한 구체예에서, 임플란트 단면을 횡단하는 거리를 의미한다. 다른 구체예에서, 예를 들어 원판형 임플란트의 경우, 단면을 횡단하는 거리는 상기 길이보다 길 수 있다. 다른 구체예에서, 예를 들어 막대형 임플란트의 경우, 단면을 횡단하는 거리는 길이보다 짧다. 다른 구체예에서, 상기한 바와 같이, 단면은 원일 필요가 없고, 타원, 정방형, 사각형 등일 수 있다. 따라서, 한 구체예에서, 직경은 단면의 최장 및 최단 직경의 기하평균이다. 다른 구체예에서, 직경은 그의 최장 및 최단 직경의 산술평균이다. 다른 구체예에서, 직경은 그의 다양한 직경 중 가장 긴 것이다. 다른 구체예에서, 직경은 단면의 대각선 거리이다- 예를 들어 정방형 또는 직사각형의 경우. 다른 구체예에서, 직경은 최대 단면을 횡단하는 거리이다- 예를 들어 임플란트의 길이를 따라 직경이 변화하는 경우. 다른 구체예에서, 직경은 최대 단면을 횡단하는 평균거리이다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 직경은 약 2-4 mm 범위이다. 다른 구체예에서, 직경은 0.5-1 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 1-1.5 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 1.5-2 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 2-2.5 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 2.5-3 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 3-3.5 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 3.5-4 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 4-4.5 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 4.5-5 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 5-5.5 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 5.5-6 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 0.5-1.5 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 1-2 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 1.5-2.5 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 2-3 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 2.5-3.5 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 3-4 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 3.5-4.5 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 4-5 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 4.5-5.5 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 5-6 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 0.5-2 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 1-2.5 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 1.5-3 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 2-3.5 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 2.5-4 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 3-4.5 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 3.5-5 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 4-5.5 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 4.5-6 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 1-3 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 1.5-3.5 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 2-4 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 2.5-4.5 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 3-5 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 3.5-5.5 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 4-6 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 1-4 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 2-5 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 3-6 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 4-7 mm이다.
다른 구체예에서, 직경은 0.5 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 0.6 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 0.7 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 0.8 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 0.9 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 1.0 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 1.2 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 1.4 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 1.6 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 1.8 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 2.0 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 2.2 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 2.4 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 2.6 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 2.8 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 3.0 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 3.2 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 3.4 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 3.6 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 3.8 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 4.0 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 4.2 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 5 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 5.5 mm이다. 다른 구체예에서, 직경은 6 mm이다. 각각의 상기 직경은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 본 발명에 따른 방법 및 조성물의 임플란트는 약 0.75 그람 (g) 이하의 질량을 가진다. 본 명세서에 제공하는 바와 같이, 본 발명은 인간에게 유효용량의 리스페리돈을 6 개월간 전달함에 있어서 약 0.75 g 이하의 임플란트 사용의 적합성을 입증하였다 (실시예 14). 다른 구체예에서, 본 발명은 유효용량의 리스페리돈을 1 년간 전달함에 있어서 약 1.5 g 이하의 임플란트 사용의 적합성을 입증하였다. 다른 구체예에서, 임플란트는 0.1 g 이하의 질량을 가진다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.2 g 이하이다. 그 질량은 0.3 g 이하이다. 그 질량은 0.4 g 이하이다. 그 질량은 0.5 g 이하이다. 그 질량은 0.6 g 이하이다. 그 질량은 0.7 g 이하이다. 그 질량은 0.8 g 이하이다. 그 질량은 0.9 g 이하이다. 그 질량은 1 g 이하이다. 그 질량은 1.1 g 이하이다. 그 질량은 1.2 g 이하이다. 그 질량은 1.3 g 이하이다. 그 질량은 1.4 g 이하이다. 그 질량은 1.5 g 이하이다. 그 질량은 1.6 g 이하이다. 그 질량은 1.7 g 이하이다. 그 질량은 1.8 g 이하이다. 그 질량은 1.9 g 이하이다. 그 질량은 2 g 이하이다. 그 질량은 2.2 g 이하이다. 그 질량은 2.4 g 이하이다. 그 질량은 2.6 g 이하이다. 그 질량은 2.8 g 이하이다. 그 질량은 3 g 이하이다.
다른 구체예에서, 그 질량은 0.1 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.2 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.3 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.4 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.5 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.6 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.7 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.8 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.9 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 1 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 1.1 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 1.2 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 1.3 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 1.4 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 1.5 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 1.6 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 1.7 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 1.8 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 1.9 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 2 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 2.2 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 2.4 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 2.6 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 2.8 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 3 g이다.
다른 구체예에서, 그 질량은 약 0.1-0.3 g 범위이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.2-0.4 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.3-0.5 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.4-0.6 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.5-0.7 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.6-0.8 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.7-0.9 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.8-1.0 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.1-0.4 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.2-0.5 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.3-0.6 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.4-0.7 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.5-0.8 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.6-0.9 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.7-1.0 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.1-0.5 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.2-0.6 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.3-0.7 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.4-0.8 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.5-0.9 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.6-1.0 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.8-1.2 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 1.0-1.4 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 1.2-1.6 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 1.4-1.8 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 1.6-2 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 1.8-2.2 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 2-2.4 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 2.5-2.9 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.1-0.6 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.2-0.7 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.3-0.8 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.4-0.9 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.5-1.0 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.6-1.1 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.8-1.3 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 1.0-1.5 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 1.2-1.7 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 1.4-1.9 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 1.6-2.1 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 1.8-2.3 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 2-2.5 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 2.5-3 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.1-0.8 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.2-0.9 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.3-1.1 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.5-1.2 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.6-1.3 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.8-1.5 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 1.0-1.7 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 1.2-1.9 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 1.6-2.1 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 1.8-2.5 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 2-2.7 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.1-1.1 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.2-1.2 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.3-1.3 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.5-1.5 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.6-1.6 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.8-1.8 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 1.0-2 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 1.5-2.5 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 2-3 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.2-1.7 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.3-1.8 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.5-2 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.8-2.3 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 1.0-2.5 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 1.5-3 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.2-2.2 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.3-2.3 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.5-2.5 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 0.8-2.8 g이다. 다른 구체예에서, 그 질량은 1-3 g이다.
각각의 상기 질량은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 본 발명에 따른 방법 및 조성물의 임플란트는 용매 캐스팅 (solvent casting)을 포함하는 공정에 의해 제조된다. 다른 구체예에서, 임플란트는 압축성형 (compression molding)을 포함하는 공정에 의해 제조된다. 다른 구체예에서, 임플란트는 용융혼합 (melt-mixing)을 포함하는 공정에 의해 제조된다. 다른 구체예에서, 임플란트는 계면활성제의 사용이 요구되지 않는 용융혼합 압출 (melt mix extrusion)을 포함하는 공정에 의해 제조된다. 다른 구체예에서, 임플란트는 에멀젼의 사용이 요구되지 않는 용융혼합 압출을 포함하는 공정에 제조된다. 다른 구체예에서, 임플란트는 계면활성제 또는 에멀젼의 사용이 요구되지 않는 용융혼합 압출을 포함하는 공정에 의해 제조된다. 다른 구체예에서, 임플란트는 압출성형 (extrusion molding)을 포함하는 공정에 의해 제조된다. 한 구체예에서, 압출성형은 고압 압출성형이다. 한 구체예에서, 압축성형에 의해 제조된 임플란트는 증가된 밀도를 보인다. 다른 구체예에서, 압축성형에 의해 제조된 임플란트는 개선된 균일성을 보인다. 다른 구체예에서, 압축성형에 의해 더욱 다양한 형태의 임플란트를 제조할 수 있다. 다른 구체예에서, 압출에 의해 제조되는 임플란트의 경우에는 제조 중에 물질 감손이 적다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 본 발명에 따른 임플란트는 에멀젼 공정을 이용하는 기술에 비하여 더 큰 잠재적 약물 적재를 가진다는 장점을 나타낸다. 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 임플란트는, 예를 들어 용매 캐스팅과 같이 세제가 없는 공정의 사용으로 인하여 더 큰 잠재적 약물 적재를 가진다는 장점을 나타낸다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 투약 불응의 가능성과 연관된 장애에 대하여 대상을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 이식가능한 막대형 구조 및 목적 치료약물을 포함하는 장기 전달 조성물 내의 목적 치료 약물을 대상에게 투여함을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 투약 불응의 가능성과 연관된 장애에 대하여 대상을 치료하는 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 발명의 임플란트 또는 임플란트 세트의 용도를 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 생분해성 임플란트의 세트를 대상에게 투여함을 포함하고, 생분해성 임플란트의 세트는 (a) 임플란트 질량에 대한 질량비 10%-60%의 양으로 존재하는 치료 약물; 및 (b) 임플란트 질량에 대한 질량비 40%-90%의 양으로 존재하는, PLA 및 임의로 PGA가 PLA:PGA 몰비 50:50 내지 100:0으로 포함된 중합체를 함유하는 하나 이상의 개별적인 생분해성 임플란트로 구성되며, 여기에서 개별적인 생분해성 임플란트는, 그 수가 하나를 초과하는 경우, PLA:PGA 몰비에 있어서 실질적으로 서로 상이하지 않음으로써, 적어도 약 1 개월의 기간 동안 대상 내에서 치료 약물의 치료 농도를 유지함을 특징으로 하여, 적어도 약 1 개월의 기간 동안 대상 내 약물의 치료 농도를 유지시키는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 생분해성 임플란트의 세트를 대상에게 투여함을 포함하고, 생분해성 임플란트의 세트는 (a) 임플란트 질량에 대한 질량비 10%-60%의 양으로 존재하는 치료 약물; 및 (b) 임플란트 질량에 대한 질량비 40%-90%의 양으로 존재하는, PLA 및 임의로 PGA가 PLA:PGA 몰비 50:50 내지 100:0으로 포함된 중합체를 함유하는 하나 이상의 개별적인 생분해성 임플란트로 구성되며, 여기에서 개별적인 생분해성 임플란트는, 그 수가 하나를 초과하는 경우, PLA:PGA 몰비에 있어서 실질적으로 서로 상이하지 않음으로써, 적어도 약 2 개월의 기간 동안 대상 내에서 치료 약물의 치료 농도를 유지함을 특징으로 하여, 적어도 약 2 개월의 기간 동안 대상 내 약물의 치료 농도를 유지시키는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 생분해성 임플란트의 세트를 대상에게 투여함을 포함하고, 생분해성 임플란트의 세트는 (a) 임플란트 질량에 대한 질량비 10%-60%의 양으로 존재하는 치료 약물; 및 (b) 임플란트 질량에 대한 질량비 40%-90%의 양으로 존재하는, PLA 및 임의로 PGA가 PLA:PGA 몰비 50:50 내지 100:0으로 포함된 중합체를 함유하는 하나 이상의 개별적인 생분해성 임플란트로 구성되며, 여기에서 개별적인 생분해성 임플란트는, 그 수가 하나를 초과하는 경우, PLA:PGA 몰비에 있어서 실질적으로 서로 상이하지 않음으로써, 적어도 약 3 개월의 기간 동안 대상 내에서 치료 약물의 치료 농도를 유지함을 특징으로 하여, 적어도 약 3 개월의 기간 동안 대상 내 약물의 치료 농도를 유지시키는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 생분해성 임플란트의 세트를 대상에게 투여함을 포함하고, 생분해성 임플란트의 세트는 (a) 임플란트 질량에 대한 질량비 10%-60%의 양으로 존재하는 치료 약물; 및 (b) 임플란트 질량에 대한 질량비 40%-90%의 양으로 존재하는, PLA 및 임의로 PGA가 PLA:PGA 몰비 50:50 내지 100:0으로 포함된 중합체를 함유하는 하나 이상의 개별적인 생분해성 임플란트로 구성되며, 여기에서 개별적인 생분해성 임플란트는, 그 수가 하나를 초과하는 경우, PLA:PGA 몰비에 있어서 실질적으로 서로 상이하지 않음으로써, 적어도 약 4 개월의 기간 동안 대상 내에서 치료 약물의 치료 농도를 유지함을 특징으로 하여, 적어도 약 4 개월의 기간 동안 대상 내 약물의 치료 농도를 유지시키는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 생분해성 임플란트의 세트를 대상에게 투여함을 포함하고, 생분해성 임플란트의 세트는 (a) 임플란트 질량에 대한 질량비 10%-60%의 양으로 존재하는 치료 약물; 및 (b) 임플란트 질량에 대한 질량비 40%-90%의 양으로 존재하는, PLA 및 임의로 PGA가 PLA:PGA 몰비 50:50 내지 100:0으로 포함된 중합체를 함유하는 하나 이상의 개별적인 생분해성 임플란트로 구성되며, 여기에서 개별적인 생분해성 임플란트는, 그 수가 하나를 초과하는 경우, PLA:PGA 몰비에 있어서 실질적으로 서로 상이하지 않음으로써, 4 개월을 초과하는 기간 동안 대상 내에서 치료 약물의 치료 농도를 유지함을 특징으로 하여, 4 개월을 초과하는 기간 동안 대상 내 약물의 치료 농도를 유지시키는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 기간 중 하나 동안 대상 내에 약물의 치료 농도를 유지하는 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 발명의 임플란트 또는 임플란트 세트의 용도를 제공한다.
다른 구체예에서, 개별적인 임플란트는 그들의 PLA:PGA 몰비 외에, 예를 들어 약물 적재, 질량, SA:V 비율, 길이, 직경 또는 중합체의 고유점도 등의 다른 변수에 있어서도 서로 균등하다. 다른 구체예에서, 개별적인 임플란트는 그들의 PLA:PGA 비율에 있어서는 서로 균등하나, 다른 변수들에 대해서는 균등하지 않다. 다른 구체예에서, 개별적인 임플란트는 그들의 PLA:PGA 비율 외에 상기 다른 변수들 중 2 개에 있어서도 서로 균등하다. 다른 구체예에서, 개별적인 임플란트는 그들의 PLA:PGA 비율 외에 상기 다른 변수들 중 3 개에 있어서도 서로 균등하다. 다른 구체예에서, 개별적인 임플란트는 그들의 PLA:PGA 비율 외에 상기 다른 변수들 중 4 개에 있어서도 서로 균등하다. 다른 구체예에서, 개별적인 임플란트는 그들의 PLA:PGA 비율 외에 상기 다른 변수들 중 5 개에 있어서도 균등하다. 다른 구체예에서, 개별적인 임플란트는 그들의 PLA:PGA 비율 외에 상기 다른 변수들 모두에 있어서도 균등하다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 개별적인 임플란트는 그들의 PLA:PGA 비율 대신에 약물 적재에 있어서 서로 균등하다. 다른 구체예에서, 개별적인 임플란트는 그들의 PLA:PGA 비율 대신에 질량에 있어서 서로 균등하다. 다른 구체예에서, 개별적인 임플란트는 그들의 PLA:PGA 비율 대신에 SA:V 비율에 있어서 서로 균등하다. 다른 구체예에서, 개별적인 임플란트는 그들의 PLA:PGA 비율 대신에 길이에 있어서 서로 균등하다. 다른 구체예에서, 개별적인 임플란트는 그들의 PLA:PGA 비율 대신에 직경에 있어서 서로 균등하다. 다른 구체예에서, 개별적인 임플란트는 그들의 PLA:PGA 비율 대신에 중합체의 고유점도에 있어서 서로 균등하다. 다른 구체예에서, 개별적인 임플란트는 상기 변수들 중 2 개에 있어서 서로 균등하다. 다른 구체예에서, 개별적인 임플란트는 상기 변수들 중 3 개에 있어서 서로 균등하다. 다른 구체예에서, 개별적인 임플란트는 상기 변수들 중 4 개에 있어서 서로 균등하다. 다른 구체예에서, 개별적인 임플란트는 상기 변수들 모두에 있어서 서로 균등하다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, PLA:PGA 비율은 개별적인 임플란트 내에서 실질적으로 불변이다; 예를 들어 개별적인 임플란트는 상이한 PLA:PGA 비율의 부분들로 각각 구성되지 않는다. 다른 구체예에서, 개별적 임플란트의 약물 적재에 대해서 상기와 같다. 다른 구체예에서, 개별적 임플란트의 질량에 대해서 상기와 같다. 다른 구체예에서, 개별적 임플란트의 SA:V 비율에 대해서 상기와 같다. 다른 구체예에서, 개별적 임플란트의 길이에 대해서 상기와 같다. 다른 구체예에서, 개별적 임플란트의 직경에 대해서 상기와 같다. 다른 구체예에서, 개별적 임플란트의 중합체 고유점도에 대해서 상기와 같다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
본 명세서에 제공되는 바와 같이, 본 발명은 단일-중합체 시스템 (예를 들어 임플란트의 균질한 세트)에 의하여 치료 약물 농도의 연장된 유지를 달성할 수 있음을 입증하였다. 나아가, 토끼에서의 단일-중합체 임플란트 시스템 (도 3B)은 개별적인 중합체들이 혈청 농도의 대칭 양상에 접근함을 입증하였다. 또한, 도 3B에 도시한 바와 같이, 0.86의 상관계수 (R2)로 상기 데이터를 나타내는 추세선은 약 6 개월에 최대 방출값을 보였다.
다른 구체예에서, 본 발명은 (1) 생분해성 임플란트의 초기 세트를 대상에게 투여하며, 여기에서 생분해성 임플란트의 초기 세트는 (a) 임플란트 질량에 대한 질량비 10%-60%의 양으로 존재하는 치료 약물; 및 (b) 임플란트 질량에 대한 질량비 40%-90%의 양으로 존재하는, PLA 및 임의로 PGA가 PLA:PGA 몰비 50:50 내지 100:0의 범위로 포함된 중합체를 지닌 하나 이상의 개별적인 생분해성 임플란트로 구성되고; (2) 생분해성 임플란트 초기 세트의 방출 극대점 부근에 PLA:PGA 몰비가 생분해성 임플란트 초기 세트 내의 개별적인 생분해성 임플란트와 균등한 추가의 개별적인 생분해성 임플란트로 구성되는 하나 이상의 생분해성 임플란트 지속성 세트를 대상에게 투여함을 특징으로 하여, 적어도 약 3 개월의 기간 동안 대상 내에 약물의 치료 농도를 유지하는 방법을 제공한다. 상기 방법에서 초기 세트의 개별적인 생분해성 임플란트는, 그 수가 하나를 초과하는 경우, 그들의 PLA:PGA 몰비는 실질적으로 서로 다르지 않으므로, 적어도 약 3 개월의 기간 동안 대상 내에 약물의 치료 농도를 유지한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 (1) 생분해성 임플란트의 초기 세트를 대상에게 투여하며, 여기에서 생분해성 임플란트의 초기 세트는 (a) 임플란트 질량에 대한 질량비 10%-60%의 양으로 존재하는 치료 약물; 및 (b) 임플란트 질량에 대한 질량비 40%-90%의 양으로 존재하는, PLA 및 임의로 PGA가 PLA:PGA 몰비 50:50 내지 100:0의 범위로 포함된 중합체를 지닌 하나 이상의 개별적인 생분해성 임플란트로 구성되고; (2) 생분해성 임플란트 초기 세트의 방출 극대점 부근에 PLA:PGA 몰비가 생분해성 임플란트 초기 세트 내의 개별적인 생분해성 임플란트와 균등한 추가의 개별적인 생분해성 임플란트로 구성되는 하나 이상의 생분해성 임플란트 지속성 세트를 대상에게 투여함을 특징으로 하여, 적어도 약 1 년의 기간 동안 대상 내에 약물의 치료 농도를 유지하는 방법을 제공한다. 상기 방법에서 초기 세트의 개별적인 생분해성 임플란트는, 그 수가 하나를 초과하는 경우, 그들의 PLA:PGA 몰비는 실질적으로 서로 다르지 않으므로, 적어도 약 1 년의 기간 동안 대상 내에 약물의 치료 농도를 유지한다.
"방출 극대점"은, 다른 구체예에서, 방출이 최대인 점을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 임플란트 투여 전 연구에 기초한 인간 대상 내 극대 방출의 평균점을 의미한다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
방출 극대점 "부근"은, 다른 구체예에서, 방출 극대점으로부터 1 주 이내의 투여를 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 방출 극대점으로부터 10 일 이내의 투여를 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 방출 극대점으로부터 2 주 이내의 투여를 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 방출 극대점으로부터 3 주 이내의 투여를 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 방출 극대점으로부터 4 주 이내의 투여를 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 방출 극대점으로부터 5 주 이내의 투여를 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 방출 극대점으로부터 6 주 이내의 투여를 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 방출 극대점으로부터 2 개월 이내의 투여를 의미한다.
다른 구체예에서, 상기 용어는 방출 속도가 최대 농도의 10% 이내인 점을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 방출 속도가 최대 농도의 5% 이내인 점을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 방출 속도가 최대 농도의 15% 이내인 점을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 방출 속도가 최대 농도의 20% 이내인 점을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 방출 속도가 최대 농도의 25% 이내인 점을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 방출 속도가 최대 농도의 30% 이내인 점을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 방출 속도가 최대 농도의 35% 이내인 점을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 방출 속도가 최대 농도의 40% 이내인 점을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 방출 속도가 최대 농도의 50% 이내인 점을 의미한다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 (1) 생분해성 임플란트의 초기 세트를 대상에게 투여하며, 여기에서 생분해성 임플란트의 초기 세트는 (a) 임플란트 질량에 대한 질량비 10%-60%의 양으로 존재하는 치료 약물; 및 (b) 임플란트 질량에 대한 질량비 40%-90%의 양으로 존재하는, PLA 및 임의로 PGA가 PLA:PGA 몰비 50:50 내지 100:0의 범위로 포함된 중합체를 지닌 하나 이상의 개별적인 생분해성 임플란트로 구성되고; (2) 생분해성 임플란트 초기 세트의 방출 극대점 부근에 PLA:PGA 몰비가 생분해성 임플란트 초기 세트 내의 개별적인 생분해성 임플란트와 균등한 추가의 개별적인 생분해성 임플란트로 구성되는 하나 이상의 생분해성 임플란트 지속성 세트를 대상에게 투여함으로써, 연장된 기간 동안 대상 내에 약물의 치료 농도를 유지함을 특징으로 하여, 연장된 기간 동안 대상 내에 약물의 치료 농도를 유지하는 방법을 제공한다. 상기 방법에서 초기 세트의 개별적인 생분해성 임플란트는, 그 수가 하나를 초과하는 경우, 그들의 PLA:PGA 몰비는 실질적으로 서로 상이하지 않다.
"연장된 기간"은, 다른 구체예에서, 적어도 약 6 개월의 기간을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 적어도 약 4 개월의 기간을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 적어도 약 5 개월의 기간을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 적어도 약 7 개월의 기간을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 적어도 약 8 개월의 기간을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 적어도 약 9 개월의 기간을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 적어도 약 10 개월의 기간을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 적어도 약 12 개월의 기간을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 적어도 약 14 개월의 기간을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 적어도 약 16 개월의 기간을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 적어도 약 18 개월의 기간을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 적어도 약 21 개월의 기간을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 적어도 약 24 개월의 기간을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 24 개월을 초과하는 기간을 의미한다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 지속성 세트의 개별적인 생분해성 임플란트가 하나를 초과하는 경우, 그들의 PLA:PGA 몰비는 실질적으로 서로 다르지 않다. 다른 구체예에서, 초기 세트 및 지속성 세트의 개별적인 생분해성 임플란트는, 세트 내 및 세트 사이 모두에 있어서, 그들의 PLA:PGA 몰비가 실질적으로 서로 다르지 않다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 단계 (b)는 목적하는 기간 동안 대상 내에 약물의 치료 농도를 유지하기 위해 필요한 만큼 반복된다.
다른 구체예에서, 지속성 세트는 이전 임플란트 세트의 약물 방출이 감쇄하기 시작하는 시간 부근에 투여된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 기간 중의 하나 동안 대상 내에 약물의 치료 농도를 유지하는 약제학적 조성물의 제조를 위한 (a) 본 발명에 따른 생분해성 임플란트의 초기 세트; 및 (b) 본 발명에 따른 생분해성 임플란트의 지속성 세트의 용도를 제공한다.
한 구체예에서, 지속성 세트는 약 6 개월마다 1 회씩 투여된다. 다른 구체예에서, 지속성 세트는 약 5 개월의 기간 후에 투여된다. 다른 구체예에서, 그 기간은 약 4 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 약 3 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 약 2 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 약 6 주이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 약 1 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 약 7 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 약 8 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 약 9 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 약 10 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 약 11 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 약 12 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 약 14 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 약 16 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 약 18 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 약 20 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 약 22 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 약 24 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 약 30 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 약 36 개월이다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 지속성 세트의 개별적인 임플란트는 그들의 PLA:PGA 몰비 외에, 예를 들어 약물 적재, 질량, SA:V 비율, 길이, 직경 또는 중합체의 고유점도 등의 다른 변수에 있어서 초기 세트의 개별적인 임플란트와 균등하다. 다른 구체예에서, 지속성 세트의 개별적인 임플란트는 그들의 PLA:PGA 몰비 대신에 상기 변수들 중 하나에 있어서 초기 세트의 개별적인 임플란트와 균등하다. 다른 구체예에서, 지속성 세트의 개별적인 임플란트는 그들의 PLA:PGA 비율에 있어서는 초기 세트의 개별적인 임플란트와 균등하나, 다른 변수들에 대해서는 균등하지 않다. 다른 구체예에서, 지속성 세트의 개별적인 임플란트는 그들의 PLA:PGA 비율 외에 상기 다른 변수들 중 2 개에 있어서도 초기 세트의 개별적인 임플란트와 균등하다. 다른 구체예에서, 지속성 세트의 개별적인 임플란트는 그들의 PLA:PGA 비율 외에 상기 다른 변수들 중 3 개에 있어서도 초기 세트의 개별적인 임플란트와 균등하다. 다른 구체예에서, 지속성 세트의 개별적인 임플란트는 그들의 PLA:PGA 비율 외에 상기 다른 변수들 중 4 개에 있어서도 초기 세트의 개별적인 임플란트와 균등하다. 다른 구체예에서, 지속성 세트의 개별적인 임플란트는 그들의 PLA:PGA 비율 외에 상기 다른 변수들 중 5 개에 있어서도 초기 세트의 개별적인 임플란트와 균등하다. 다른 구체예에서, 지속성 세트의 개별적인 임플란트는 그들의 PLA:PGA 비율 외에 상기 다른 변수들 모두에 있어서도 초기 세트의 개별적인 임플란트와 균등하다. 다른 구체예에서, 지속성 세트의 개별적인 임플란트는 상기 다른 변수들 중 2 개에 있어서 초기 세트의 개별적인 임플란트와 균등하나, 그들의 PLA:PGA 비율에 있어서는 균등하지 않다. 다른 구체예에서, 지속성 세트의 개별적인 임플란트는 상기 다른 변수들 중 3 개에 있어서 초기 세트의 개별적인 임플란트와 균등하나, 그들의 PLA:PGA 비율에 있어서는 균등하지 않다. 다른 구체예에서, 지속성 세트의 개별적인 임플란트는 상기 다른 변수들 중 4 개에 있어서 초기 세트의 개별적인 임플란트와 균등하나, 그들의 PLA:PGA 비율에 있어서는 균등하지 않다. 다른 구체예에서, 지속성 세트의 개별적인 임플란트는 상기 다른 변수들 중 5 개에 있어서 초기 세트의 개별적인 임플란트와 균등하나, 그들의 PLA:PGA 비율에 있어서는 균등하지 않다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 지속성 세트의 개별적인 임플란트는 초기 세트의 개별적인 임플란트의 상기 특징 모두를 가진다. 각각의 특징은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
본 발명에서 입증된 바와 같이, 단일-중합체 세트로부터의 방출 프로필의 거의 대칭적인 성질은, 약물 전달을 무한히 유지하기 위한 약 6 개월마다의 중첩된 이식의 이용 가능성을 제공한다 (도 13). 한 구체예에서 이러한 시도는 한 세트의 임플란트를 일정하게 감쇄시킴과 동시에 후속 세트를 점진적으로 개시시킨다.
한 구체예에서, 본 발명에 따른 방법에 의하여 약물의 치료 농도가 유지되는 기간은 1 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 1.5 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 2 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 2.5 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 3 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 3.5 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 4 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 5 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 6 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 7 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 8 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 9 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 10 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 11 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 12 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 13 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 14 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 15 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 16 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 17 개월이다. 다른 구체예에서, 그 기간은 18 개월이다.
다른 구체예에서, 상기 기간은 생분해성 임플란트 초기 세트를 투여하는 단계로부터 1 개월 후에 시작된다. 다른 구체예에서, 그 기간은 초기 투여로부터 1 주 후에 시작된다. 다른 구체예에서, 그 기간은 초기 투여로부터 2 주 후에 시작된다. 다른 구체예에서, 그 기간은 초기 투여로부터 3 주 후에 시작된다. 다른 구체예에서, 그 기간은 초기 투여로부터 5 주 후에 시작된다. 다른 구체예에서, 그 기간은 초기 투여로부터 6 주 후에 시작된다. 다른 구체예에서, 그 기간은 초기 투여로부터 2 개월 후에 시작된다. 다른 구체예에서, 그 기간은 초기 투여로부터 2.5 개월 후에 시작된다. 다른 구체예에서, 그 기간은 초기 투여로부터 3 개월 후에 시작된다.
각각의 상기 기간은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 본 발명에 따른 방법은 하나 이상의 상이한 생분해성 임플란트의 개시 세트를 대상에게 투여함을 추가로 포함하며, 여기에서 개시 세트의 임플란트는 PLA:PGA 비율에 있어서 원조 세트 임플란트의 임플란트와 서로 상이하며, 개시 세트의 임플란트는 초기 세트 임플란트에 비하여 더 신속하게 약물 방출의 안정적-상태 농도에 도달한다. 다른 구체예에서, 개시 세트의 임플란트는 약물 적재에 있어서 원조 세트 임플란트와 상이하다. 다른 구체예에서, 개시 세트의 임플란트는 SA:V 비율에 있어서 원조 세트 임플란트와 상이하다. 다른 구체예에서, 개시 세트의 임플란트는 질량에 있어서 원조 세트 임플란트와 상이하다. 다른 구체예에서, 개시 세트의 임플란트는 길이에 있어서 원조 세트 임플란트와 상이하다. 다른 구체예에서, 개시 세트의 임플란트는 직경에 있어서 원조 세트 임플란트와 상이하다. 다른 구체예에서, 개시 세트의 임플란트는 중합체의 고유점도에 있어서 원조 세트 임플란트와 상이하다. 다른 구체예에서, 개시 세트의 임플란트는 상기 특징 중 2 개에 있어서 원조 세트 임플란트와 상이하다. 다른 구체예에서, 개시 세트의 임플란트는 상기 특징 중 3 개에 있어서 원조 세트 임플란트와 상이하다. 다른 구체예에서, 개시 세트의 임플란트는 상기 특징 중 4 개에 있어서 원조 세트 임플란트와 상이하다. 다른 구체예에서, 개시 세트의 임플란트는 상기 특징 모두에 있어서 원조 세트 임플란트와 상이하다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 개시 세트의 임플란트는 그들의 PLA:PGA 비율, 약물 적재, 길이, 직경, SA:V 비율 및 고유점도에 있어서 실질적으로 서로 상이하지 않다. 다른 구체예에서, 개시 세트의 임플란트는 상기 변수 중 1 개에 있어서 실질적으로 서로 상이하다. 다른 구체예에서, 개시 세트의 임플란트는 상기 변수 중 1 개 이상에 있어서 실질적으로 서로 상이하다. 다른 구체예에서, 개시 세트 임플란트는 서로 상이한 방출 프로필을 가진다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 개시 세트 임플란트는 초기 세트의 개별적인 임플란트의 상기 특징들 모두를 가진다. 각각의 특징은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 초기 세트 임플란트 및 균등한 임플란트의 지속성 세트를 포함하는 본 발명의 방법에 있어서, 개시 세트 임플란트는 초기 세트의 임플란트와 동시에 투여된다. 한 구체예에서, "동시에"는 하나 이상의 임플란트의 다른 세트와 동일한 날에 투여함을 의미한다. 다른 구체예에서, "동시에"는 단일한 수술 또는 절차 내에서의 투여를 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 다른 세트의 임플란트로부터 1 일 내에 투여함을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 다른 세트의 임플란트로부터 2 일 내에 투여함을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 다른 세트의 임플란트로부터 3 일 내에 투여함을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 다른 세트의 임플란트로부터 4 일 내에 투여함을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 다른 세트의 임플란트로부터 1 주 내에 투여함을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 다른 세트의 임플란트로부터 2 주 내에 투여함을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 다른 세트의 임플란트로부터 3 주 내에 투여함을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 다른 세트의 임플란트로부터 1 개월 내에 투여함을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 다른 세트의 임플란트로부터 2 개월 내에 투여함을 의미한다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 개시 세트 임플란트는, 본 명세서에 제공하는 바와 같이 (실시예 16), 치료 약물 농도의 더 조속한 도달을 가능하게 한다. 다른 구체예에서, 개시 세트 임플란트의 존재로 인하여 초기 세트의 임플란트에 필요한 임플란트의 수가 감소하는데 (지속성 세트의 임플란트에 비하여), 이는 지속성 세트의 임플란트를 투여할 때에는 존재하지 않는 개시 세트 임플란트가 약물 농도에 기여하기 때문이다.
단일-중합체 디자인의 방출 프로필을 다중-중합체 디자인에 비교함으로써, 본 발명은 개시 세트가 더 신속한 방출을 가능하게 함을 입증하였다. 다중-중합체 디자인에서 초기 시점의 혈청 농도가 더 높게 관찰되었다 (도 1 및 도 3A).
다른 구체예에서, 초기 이식과 함께 임플란트의 개시 세트를 투여하는 대신에, 임플란트의 수를 증가시킴으로써 (지속성 세트의 임플란트에 비하여) 더 신속하게 치료 농도에 도달한다.
다른 구체예에서, 초기 세트의 임플란트를 투여하는 단계는 가역적이다. 다른 구체예에서, 개시 세트의 임플란트를 투여하는 단계는 가역적이다. "가역적"은, 한 구체예에서, 외과적 또는 기타 수단으로 임플란트 세트의 잔류물을 제거할 수 있음을 의미한다. 한 구체예에서, "가역적"은 하나 이상의 임플란트의 잔류물을 제거할 수 있음을 의미한다. 다른 구체예에서, "가역적"은 임플란트 세트의 잔류물 대부분을 제거할 수 있음을 의미한다. 다른 구체예에서, "가역적"은 하나 이상의 임플란트의 잔류물 대부분을 제거할 수 있음을 의미한다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
한 구체예에서, 본 발명에 따른 방법의 대상은 인간이다. 다른 구체예에서, 대상은 영장류이다. 다른 구체예에서, 대상은 포유류이다. 다른 구체예에서, 대상은 설치류이다. 다른 구체예에서, 대상은 실험 동물이다. 다른 구체예에서, 대상은 가축이다. 다른 구체예에서, 대상은 웅성이다. 다른 구체예에서, 대상은 자성이다. 다른 구체예에서, 대상은 당업계에 공지된 임의의 타입의 대상이다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 상기 모든 세트의 개별적인 임플란트는 본 발명에 따른 임플란트의 임의의 길이를 가진다. 다른 구체예에서, 개별적인 임플란트는 본 발명에 따른 임플란트의 임의의 길이와 동일한 연합 길이 (combined length)를 가진다.
다른 구체예에서, 상기 모든 세트의 개별적인 임플란트를 투여하는 단계는 가역적이다. 다른 구체예에서, 상기 모든 세트를 투여하는 단계는 가역적이다. 한 구체예에서, "가역적"은 상기 의미 중의 하나를 의미한다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 상기 모든 세트의 개별적인 임플란트는 본 발명에 따른 임플란트의 임의의 직경을 가진다. 다른 구체예에서, 개별적인 임플란트는 본 발명에 따른 임플란트의 임의의 직경과 동일한 연합 길이를 가진다.
다른 구체예에서, 상기 모든 세트의 개별적인 임플란트는 본 발명에 따른 임플란트의 임의의 SA:V 비율을 가진다. 다른 구체예에서, 개별적인 임플란트는 본 발명에 따른 임플란트의 임의의 SA:V 비율과 동일한 연합 길이를 가진다.
다른 구체예에서, 상기 모든 세트의 개별적인 임플란트는 본 발명에 따른 임플란트의 임의의 질량을 가진다. 다른 구체예에서, 개별적인 임플란트는 본 발명에 따른 임플란트의 임의의 질량과 동일한 연합 길이를 가진다.
다른 구체예에서, 상기 모든 세트의 개별적인 임플란트는 단일 구조 (예를 들어, 막대형 구조, 다발 등)로 결합된다. 다른 구체예에서, 상기 구조는 본 발명에 따른 임플란트의 임의의 길이를 가진다. 다른 구체예에서, 상기 구조는 본 발명에 따른 임플란트의 임의의 직경을 가진다. 다른 구체예에서, 상기 구조는 본 발명에 따른 임플란트의 임의의 SA:V 비율을 가진다. 다른 구체예에서, 상기 구조는 본 발명에 따른 임플란트의 임의의 질량을 가진다. 다른 구체예에서, 상기 구조는 이식된 구조의 수의 감소를 가능하게 한다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 상기 모든 세트의 개별적인 생분해성 임플란트는 본 발명에 따른 임플란트의 모든 특징을 가진다. 각각의 특징은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 임플란트의 방출 속도가 충분해질 때까지 치료 약물 농도에 도달하고 이를 유지하기 위하여 임플란트의 초기 투여와 함께 상이한 경로를 통한 치료 약물의 투여를 추가로 포함한다. 다른 구체예에서, 유사한 치료 효과를 가지는 상이한 약물을 초기 세트의 임플란트와 함께 투여한다. 당업계에 공지된 임의의 투여 경로가 이용될 수 있다. 각각의 경로는 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 임플란트 세트 또는 임플란트를 대상에게 투여하여 치료 약물을 실질적인 선형 속도로 수개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출함을 특징으로 하여 치료 약물을 실질적인 선형 속도로 수개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 티오틱센-함유 임플란트를 대상에게 투여하여 티오틱센을 실질적인 선형 속도로 수개월의 기간 동안 방출함을 특징으로 하여 티오틱센을 실질적인 선형 속도로 수개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 할로페리돌-함유 임플란트를 대상에게 투여하여 할로페리돌을 실질적인 선형 속도로 수개월의 기간 동안 방출함을 특징으로 하여 할로페리돌을 실질적인 선형 속도로 수개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 HCTZ-함유 임플란트를 대상에게 투여하여 HCTZ를 실질적인 선형 속도로 수개월의 기간 동안 방출함을 특징으로 하여 HCTZ를 실질적인 선형 속도로 수개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 이부프로펜-함유 임플란트를 대상에게 투여하여 이부프로펜을 실질적인 선형 속도로 수개월의 기간 동안 방출함을 특징으로 하여 이부프로펜을 실질적인 선형 속도로 수개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 아스피린-함유 임플란트를 대상에게 투여하여 아스피린을 실질적인 선형 속도로 수개월의 기간 동안 방출함을 특징으로 하여 아스피린을 실질적인 선형 속도로 수개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 코르티코스테론-함유 임플란트를 대상에게 투여하여 코르티코스테론을 실질적인 선형 속도로 수개월의 기간 동안 방출함을 특징으로 하여 코르티코스테론을 실질적인 선형 속도로 수개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출하는 방법을 제공한다.
"수개월"은 다양한 구체예에서 본 발명의 임의의 기간을 의미한다. 각각의 기간은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 임플란트 세트 또는 임플란트를 대상에게 투여하여 치료 약물을 실질적인 선형 속도로 수주의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출함을 특징으로 하여 치료 약물을 실질적인 선형 속도로 수주의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출하는 방법을 제공한다.
치료 약물은 다양한 구체예에서 본 발명의 임의의 치료 약물을 의미한다. 각각의 약물은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
한 구체예에서, 본 발명에 따른 방법 및 조성물의 실질적인 선형 속도는 방출의 안정적 상태 단계 중의 임플란트의 방출 속도이다. "안정적 상태"는, 한 구체예에서, 본 명세서의 실시예 10에 예시된 바와 같이 임플란트가 실질적인 선형 방출 속도를 나타내는 기간을 의미한다.
한 구체예에서, 실질적인 선형 속도는 0.1 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.2 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.3 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.4 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.5 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.6 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.8 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 1 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 1.2 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 1.5 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 1.8 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 2.0 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 2.5 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 3 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 3.5 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 4 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 5 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 6 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 7 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 8 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 10 mg/일이다. 각각의 속도는 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 그 속도는 약 0.1-0.3 mg/일 범위이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.2-0.4 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.3-0.5 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.4-0.6 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.5-0.7 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.6-0.8 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.7-0.9 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.8-1.0 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.1-0.4 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.2-0.5 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.3-0.6 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.4-0.7 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.5-0.8 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.6-0.9 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.8-1.1 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 1.0-1.3 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 1.5-1.8 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.1-0.5 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.2-0.6 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.3-0.7 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.4-0.8 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.5-0.9 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.6-1.0 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.8-1.2 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 1.0-1.4 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 1.5-1.9 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 2-2.4 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.1-0.6 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.2-0.7 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.3-0.8 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.5-1.0 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.6-1.1 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.8-1.3 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 1.0-1.5 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 1.5-2 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 2-2.5 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 2.5-3 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 3-3.5 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 3.5-4 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 4-4.5 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.3-1.3 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.5-1.5 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.8-1.8 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 1.0-2 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 1.5-2.5 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 2-3 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 2.5-3.5 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 3-4 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 3.5-4.5 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 4-5 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.5-2 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 1.0-2.5 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 1.5-3 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 2-3.5 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 2.5-4 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 3-4.5 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 3.5-5 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 0.5-2.5 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 1-3 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 1.5-3.5 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 2-4 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 2.5-4.5 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 3-5 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 1-4 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 1.5-4.5 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 2-5 mg/일이다. 다른 구체예에서, 그 속도는 3-6 mg/일이다.
각각의 상기 속도는 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 리스페리돈-함유 임플란트 또는 임플란트 세트를 대상에게 투여하여 리스페리돈을 실질적인 선형 속도로 적어도 1개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출함을 특징으로 하여 리스페리돈을 실질적인 선형 속도로 적어도 1개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 리스페리돈-함유 임플란트 또는 임플란트 세트를 대상에게 투여하여 리스페리돈을 실질적인 선형 속도로 적어도 2개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출함을 특징으로 하여 리스페리돈을 실질적인 선형 속도로 적어도 2개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 리스페리돈-함유 임플란트 또는 임플란트 세트를 대상에게 투여하여 리스페리돈을 실질적인 선형 속도로 적어도 3개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출함을 특징으로 하여 리스페리돈을 실질적인 선형 속도로 적어도 3개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 리스페리돈-함유 임플란트 또는 임플란트 세트를 대상에게 투여하여 리스페리돈을 실질적인 선형 속도로 적어도 4개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출함을 특징으로 하여 리스페리돈을 실질적인 선형 속도로 적어도 4개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 리스페리돈-함유 임플란트 또는 임플란트 세트를 대상에게 투여하여 리스페리돈을 실질적인 선형 속도로 적어도 5개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출함을 특징으로 하여 리스페리돈을 실질적인 선형 속도로 적어도 5개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 리스페리돈-함유 임플란트 또는 임플란트 세트를 대상에게 투여하여 리스페리돈을 실질적인 선형 속도로 적어도 6개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출함을 특징으로 하여 리스페리돈을 실질적인 선형 속도로 적어도 6개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 리스페리돈-함유 임플란트 또는 임플란트 세트를 대상에게 투여하여 리스페리돈을 실질적인 선형 속도로 적어도 7개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출함을 특징으로 하여 리스페리돈을 실질적인 선형 속도로 적어도 7개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 리스페리돈-함유 임플란트 또는 임플란트 세트를 대상에게 투여하여 리스페리돈을 실질적인 선형 속도로 적어도 8개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출함을 특징으로 하여 리스페리돈을 실질적인 선형 속도로 적어도 8개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 리스페리돈-함유 임플란트 또는 임플란트 세트를 대상에게 투여하여 리스페리돈을 실질적인 선형 속도로 적어도 9개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출함을 특징으로 하여 리스페리돈을 실질적인 선형 속도로 적어도 9개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 리스페리돈-함유 임플란트 또는 임플란트 세트를 대상에게 투여하여 리스페리돈을 실질적인 선형 속도로 적어도 10개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출함을 특징으로 하여 리스페리돈을 실질적인 선형 속도로 적어도 10개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 리스페리돈-함유 임플란트 또는 임플란트 세트를 대상에게 투여하여 리스페리돈을 실질적인 선형 속도로 적어도 11개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출함을 특징으로 하여 리스페리돈을 실질적인 선형 속도로 적어도 11개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 리스페리돈-함유 임플란트 또는 임플란트 세트를 대상에게 투여하여 리스페리돈을 실질적인 선형 속도로 적어도 12개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출함을 특징으로 하여 리스페리돈을 실질적인 선형 속도로 적어도 12개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 리스페리돈-함유 임플란트 또는 임플란트 세트를 대상에게 투여하여 리스페리돈을 실질적인 선형 속도로 적어도 14개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출함을 특징으로 하여 리스페리돈을 실질적인 선형 속도로 적어도 14개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 리스페리돈-함유 임플란트 또는 임플란트 세트를 대상에게 투여하여 리스페리돈을 실질적인 선형 속도로 적어도 16개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출함을 특징으로 하여 리스페리돈을 실질적인 선형 속도로 적어도 16개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 리스페리돈-함유 임플란트 또는 임플란트 세트를 대상에게 투여하여 리스페리돈을 실질적인 선형 속도로 적어도 18개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출함을 특징으로 하여 리스페리돈을 실질적인 선형 속도로 적어도 18개월의 기간 동안 대상의 신체 조직 내로 방출하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 임플란트 세트 또는 임플란트를 인간에게 투여하여 인간의 정신 분열증을 치료함을 특징으로 하여 인간의 정신 분열증을 치료하는 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 정신 분열증은 긴장성 정신 분열증이다. 다른 구체예에서, 정신 분열증은 편집증적 정신 분열증이다. 다른 구체예에서, 정신 분열증은 혼란형 정신 분열증이다. 다른 구체예에서, 정신 분열증은 미분화형 정신 분열증이다. 다른 구체예에서, 정신 분열증은 잔류형 정신 분열증이다. 다른 구체예에서, 정신 분열증은 음성 또는 결핍성 정신 분열증이다. 다른 구체예에서, 정신 분열증은 정신 이상이다. 다른 구체예에서, 정신 분열증은 당업계에 공지된 임의의 다른 타입의 정신 분열증이다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
본 명세서에서, 본 발명의 방법은 리스페리돈의 서방형 전달 및 정신 분열증의 치료 (실시예 8-9)에 효과적이다. 생체내 리스페리돈 혈청 농도는 방출 간격의 실질적 부분에 있어서 2-15 ng/ml의 목적 범위 (Foster RH and Goa KL (1998) Pharmacoeconomics 14: 97-133) 내에 있었다 (도 1 및 도 3).
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 임플란트 세트 또는 임플란트를 인간에게 투여하여 인간의 쌍극성 장애를 치료함을 특징으로 하는 인간의 쌍극성 장애 치료 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 임플란트 세트 또는 임플란트를 인간에게 투여하여 인간의 치매를 치료함을 특징으로 하는 인간의 치매 치료 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 임플란트 세트 또는 임플란트를 인간에게 투여하여 인간의 정신착란을 치료함을 특징으로 하는 인간의 정신착란 치료 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 임플란트 세트 또는 임플란트를 인간에게 투여하여 인간의 흥분을 치료함을 특징으로 하는 인간의 흥분 치료 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 임플란트 세트 또는 임플란트를 인간에게 투여하여 인간의 충동조절장애를 치료함을 특징으로 하는 인간의 충동조절장애 치료 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 임플란트 세트 또는 임플란트를 인간에게 투여하여 인간의 정신병적 우울증을 치료함을 특징으로 하는 인간의 정신병적 우울증 치료 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 방법 중 하나를 실시하여 대상 내에서 약물의 치료 농도를 유지함으로써 인간의 정신 분열증을 치료함을 특징으로 하는 인간의 정신 분열증 치료 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 방법 중 하나를 실시하여 대상 내에서 약물의 치료 농도를 유지함으로써 인간의 쌍극성 장애를 치료함을 특징으로 하는 인간의 쌍극성 장애 치료 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 방법 중 하나를 실시하여 대상 내에서 약물의 치료 농도를 유지함으로써 인간의 치매를 치료함을 특징으로 하는 인간의 치매 치료 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 방법 중 하나를 실시하여 대상 내에서 약물의 치료 농도를 유지함으로써 인간의 정신착란을 치료함을 특징으로 하는 인간의 정신착란 치료 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 방법 중 하나를 실시하여 대상 내에서 약물의 치료 농도를 유지함으로써 인간의 흥분을 치료함을 특징으로 하는 인간의 흥분 치료 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 방법 중 하나를 실시하여 대상 내에서 약물의 치료 농도를 유지함으로써 인간의 충동조절장애를 치료함을 특징으로 하는 인간의 충동조절장애 치료 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 방법 중 하나를 실시하여 대상 내에서 약물의 치료 농도를 유지함으로써 인간의 정신병적 우울증을 치료함을 특징으로 하는 인간의 정신병적 우울증 치료 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 정신 분열증 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 발명의 임플란트 또는 임플란트 세트의 용도를 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 정신 분열증 치료를 위한 본 발명의 임플란트 또는 임플란트 세트를 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 쌍극성 장애 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 발명의 임플란트 또는 임플란트 세트의 용도를 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 쌍극성 장애 치료를 위한 본 발명의 임플란트 또는 임플란트 세트를 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 치매 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 발명의 임플란트 또는 임플란트 세트의 용도를 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 치매 치료를 위한 본 발명의 임플란트 또는 임플란트 세트를 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 정신착란 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 발명의 임플란트 또는 임플란트 세트의 용도를 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 정신착란 치료를 위한 본 발명의 임플란트 또는 임플란트 세트를 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 흥분 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 발명의 임플란트 또는 임플란트 세트의 용도를 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 흥분 치료를 위한 본 발명의 임플란트 또는 임플란트 세트를 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 충동조절장애 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 발명의 임플란트 또는 임플란트 세트의 용도를 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 충동조절장애 치료를 위한 본 발명의 임플란트 또는 임플란트 세트를 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 정신병적 우울증 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 발명의 임플란트 또는 임플란트 세트의 용도를 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 정신병적 우울증 치료를 위한 본 발명의 임플란트 또는 임플란트 세트를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 방법에 의해 제공되는 상기 모든 질환의 치료 기간은 본 발명에 따른 임의의 기간일 수 있다. 각각의 기간은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
"치료"는 한 구체예에서 치료상의 개입을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 예방적 개입을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 질환 또는 장애의 증상 개선을 의미한다. 다른 구체예에서, 상기 용어는 치료할 질환 또는 장애에 부수적인 증상, 질환 또는 장애의 개선을 의미한다. 다른 구체예에서, "치료"는 질환 진행의 지연을 의미한다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
상기 장애의 진단 및 중증도 평가 방법은 당업계에 주지되어 있으며, 예를 들어 워싱턴 D.C.의 미국 정신의학 협회 (American Psychiatric Association)에서 발간한 정신장애의 진단 및 통계 편람 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) (DSM)에 기재되어 있다. 각각의 방법은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다. 다른 구체예에서, 정신 분열증 또는 상기 다른 장애는 리스페리돈 요법의 효능 평가 방법을 기술한 상기 방법에 의해 진단된다.
동물 및 인간에서 리스페리돈 요법의 효능 평가 방법은 당업계에 주지되어 있다. 동물에서 리스페리돈 요법의 효능은, 예를 들어 PPI (하기) 운동활성 (locomotor activity), 로타로드 (rotarod) 및 강경증 평가에 의해 평가된다. 운동활성은, 한 구체예에서, "사육 케이지 (home cage)" 활성 관찰 시스템 (MedAssociates, St. Albans, VI)에서 측정된다. 상기 시스템에서는 1.25 인치 간격을 두고 8-빔 배열 스트립 (8-beam array strip) 내에 배치된 2 수준 감지기들을 가진 광선 틀 안에 청결한 표준 사육 케이지를 위치시킨다. 컴퓨터 감지 시스템이 이동 변수에 대하여 광선의 중절을 관찰한다. 케이지에서 돌아다니는 동안 동물이 일으키는 광선 중절의 수에 의해 총 이동이 결정된다. 데이터는 메드 어소시에이트 (Med Associates) 개인용 컴퓨터-설계된 소프트웨어에 기록되며, 예를 들어 5 분 간격으로 활성 관찰 시기당 총 30 분간 관찰된다. 쥐들은 암페타민에 최초로 노출되기 전에 장치 및 작업에 대한 통상 수 일간의 습관화를 거친다.
다른 구체예에서, 리스페리돈 요법의 효능을 평가하기 위하여 로타로드가 이용된다. 한 구체예에서, 운동 기능을 결정하기 위하여 가속 로타로드 트레드밀 (accelerating rotarod treadmill) 기구 (Stoelting Co., Wood Dale, IL)가 이용되었다. 기구에 순응시키기 위하여 쥐들을 정지 막대 위에 위치시켰다. 그 후 속도를 2 rpm에서 20 rpm 까지 점진적으로 증가시켜 설정하였다. 평형 및 자세를 유지하는 최대 성적을 결정하였다 (예를 들어 5 분; Lelas S, Wong H et al, J Pharmacol Exp Ther 309:293-302, 2004). 기간이 도과하거나 동물이 막대에서 떨어질 때 시험은 종료한다.
다른 구체예에서, 리스페리돈 요법의 효능을 평가하기 위하여 강경증 평가를 이용한다. 리스페리돈 임플란트로부터의 운동 효과를 평가하기 위하여 동물 (예를 들어 쥐)에서 강경증을 시험한다. 쥐들을 앞다리로 케이지 측면에 기대게 하고, 정상 자세를 되찾기 위해 소요되는 시간을 기록한다. 네 다리 모두가 케이지 바닥에 놓이는 정상 자세를 되찾기까지 소요되는 시간의 증가는 리스페리돈에 부수적인 운동 장애를 나타내는 것으로 해석된다.
다른 구체예에서, 리스페리돈 요법의 효능을 평가하기 위하여 청각 놀람 반응 (acoustic startle response)을 이용한다. 청각 놀람 반응은 소란한 청각 자극 후의 계량 가능한 반사성 동작이다. 이전에 가해진 덜 강렬한 감각 자극으로 인하여 놀람 반응이 경감될 때 전펄스 저해 (prepulse inhibition) (PPI)가 일어난다 (Hoffman HS, Searle JL (1965) J Comp Physiol Psychol 60:53-58). PPI는 아포몰핀 (APO) 및 암페타민 (AMPH)과 같은 도파민(DA) 작용제를 투여함으로써 약화될 수 있으며, 이러한 효과는 할로페리돌 및 리스페리돈과 같은 도파민 수용체 길항제에 의해 반전된다 (Mansbach RS, Geyer MA (1989). Neuropsychopharmacol 2: 299-308; Swerdlow NR et al, (1991). J Pharmacol Exp Ther 256: 530-536; Sweidlow NR et al, Neuropsychopharmacol 18: 50-56). 따라서 DA 수용체 작용제에 의한 PPI의 약화는 정신 분열증에서 발견되는 감각-관문 과정 (sensory-gating process)의 결손에 대한 효과적인 동물 모델이다 (Braff DL, Geyer MA (1990) Arch Gen Psychiatry 47: 181-188).
청각 유발 전위의 기록 방법은 당업계에 주지되어 있다. 한 구체예에서, 청각 유발 전위의 기록은 삼극자 전극 어셈블리의 정위 이식 (stereotaxic implantation)을 통하여 이루어진다. 다른 구체예에서, 상기 어셈블리는 마취 없이 청각 유발 전위를 기록하기 위해 이용된다. 상기 방법들은 당업계에 주지되어 있으며, 예를 들어 문헌에 기재되어 있다 (Connolly et al., 2003; Connolly et al., 2004; Maxwell et al., 2004; Siegel et al., 2005).
동물에서의 리스페리돈 효능 평가를 위한 추가의 방법은 행동 관찰로서, 이는 당업계에 주지되어 있으며, 예를 들어 Elmer GI, Brockington A 등의 문헌에 기재되어 있다 (Cocaine cross-sensitization to dopamine uptake inhibitors: unique effects of GBR12909. Pharmacol Biochem Behav 53: 911-918, 1996). 예를 들어, 매 5 분 간격의 시간 동안 하기 행동들의 존재 여부를 관찰하고 기록한다: 정지; 냄새 맡기; 핥기; 쏠기; 털 다듬기 (grooming); 운동 (네 다리 모두를 움직임); 앞다리 들기 (앞발이 둘 다 케이지 바닥에서 떨어짐); 머리 숙임 (동물이 코를 수평 아래로 하고 5 초 이상 서거나, 걷거나, 달림); 흔들기 (동물의 머리 또는 몸체를 3 초 이상 율동적으로 흔드는 동작); 순환 (5 초 이상 연속적인 원 상에서 걷기 또는 달리기)
다른 구체예에서, 리스페리돈 요법의 효능은 뇌 시료 (예를 들어 피질, 해마상 융기 (hippocampus), 선조체 및/또는 소뇌) 중의 도파민 D2 및/또는 세로토닌 5HT1A/2A/2C 수용체 발현을 정량함으로써 평가된다. 리스페리돈은 도파민 D2 수용체 발현을 증가시키고 세로토닌 5HT1A /2A/2C 수용체 발현을 감소시킨다. 세로토닌 수용체 웨스턴 블로팅은 폴리클로날 항체 AB5406 (Chemicon, Temecula, CA), PC176L (Calbiochem, CA) 및/또는 AB5655 (Chemicon)를 이용할 수 있다. D2 수용체 웨스턴 블로팅은 폴리클로날 항체 WR-3526 (Research and Diagnostic Antibodies, Berkeley, CA)를 이용할 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
인간에서의 리스페리돈 요법의 효능 평가 방법은 예를 들어 Heresco-Levy U et al (Biol Psychiatry 2005 57(6): 577-85), Moller HJ et al (Int Clin Psychopharmacol. 2005 20(3): 121-30); 및 Hirschfeld RM et al (Am J Psychiatry. 2004 161(6): 1057-65) 등의 문헌에 기재되어 있다. 다른 구체예에서, 인간에서의 리스페리돈 요법의 효능은 리스페리돈이 기술된 장애의 중증도를 평가함으로써 DSM-IV를 이용하여 평가할 수 있다. 동물에서의 리스페리돈 요법의 효능을 평가하는 각각의 상기 방법은 인간에 대해서도 이용할 수 있으며, 그 반대의 경우에도 또한 같다.
리스페리돈의 효능 평가를 위한 각각의 상기 방법은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 경계치를 포함하는 질량비 약 20-30% 범위의 치료 약물의 약물 적재 및 경계치를 포함하는 질량비 약 70-80% 범위의 중합체로 이루어진 임플란트를 제공하며, 여기서 중합체는 PLA 및 임의로 PGA를 경계치를 포함하는 PLA:PGA 질량 비율 80:20 내지 100:0 범위로 함유하고, 임플란트의 반경은 하기 수학식에 따른 R0이다.
Figure 112008011859837-pct00001
상기 수학식에서:
"erf(x)"는
Figure 112008011859837-pct00002
를 의미하고;
dMd/dt는 시간 t에서 치료 약물의 목적하는 안정적 상태 방출 속도이며, D는 매트릭스 내로의 물의 확산계수이고, k는 반응속도이고 Cw는 시간 t에서 임플란트 내 물의 농도이며;
여기에서 k는 식:
Figure 112008011859837-pct00003
에 의해 결정되고 여기에서 S는 치료 약물의 수용해도이며; k는 약 0.05-0.33 범위의 상수이다.
한 구체예에서, 상기 임플란트에 함유된 치료 약물은 리스페리돈이다. 다른 구체예에서, 치료 약물은 할로페리돌이며, 이 경우에 D는 1.7×10＾-10이고 k는 0.07이다 (실시예 10). 다른 구체예에서, 치료 약물은 티오틱센이며, 이 경우에 D는 9×10＾-10이고 k는 0.06이다. 다른 구체예에서, 치료 약물은 HCTZ이며, 이 경우에 D는 2.1×10＾-6이고 k는 0.26이다. 다른 구체예에서, 치료 약물은 코르티코스테론이며, 이 경우에 D는 2.5×10＾-7이고 k는 0.33이다. 다른 구체예에서, 치료 약물은 이부프로펜이며, 이 경우에 D는 7.0×10＾-6이고 k는 0.16이다. 다른 구체예에서, 치료 약물은 아스피린이며, 이 경우에 D는 8.0×10＾-2이고 k는 0.06이다. 다른 구체예에서, 치료 약물은 당업계에 공지된 임의의 치료 약물이다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, k, 즉 분해반응 속도계수는, 약물 용해도 및 OH기 존재의 배합에 의해 주어지는 약물 특성에 의존한다 (실시예 11). 동일한 수용해도를 갖는 약물들에 있어서, 중합체 가수분해 속도는 OH기의 밀도에 따라 증가하고, 동일한 OH기 밀도를 갖는 약물들은 용해도에 따라 k가 감소한다.
다른 구체예에서, 실시예 10에 기술한 바와 같이, k는 경험적으로 결정된다.
다른 구체예에서, 약물의 존재는 중합체 분해속도에 영향을 미친다. 한 구체예에서, 약물은 중합체 매트릭스 내로의 물의 확산에 영향을 미침으로써 중합체 분해속도에 영향을 미친다. 다른 구체예에서, 약물은 분해반응속도에 영향을 미침으로써 중합체 분해속도에 영향을 미친다. 다른 구체예에서, 약물은 상기 기전의 배합에 의해 중합체 분해속도에 영향을 미친다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 수학식 (예를 들어 수학식 4, 5a 또는 5b)을 이용함으로써 치료 약물의 목적하는 방출 속도를 전달하기 위한 임플란트의 설계 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 수학식 (예를 들어 수학식 8, 9 또는 10; 실시예 12)을 이용함으로써 치료 약물의 목적 속도 혈청 농도에 도달하기 위한 임플란트의 설계 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 수학식 (예를 들어 수학식 4, 5a 또는 5b)을 이용하여 결정된 반경의 임플란트를 투여함을 특징으로 하여, 시간 t에 약물 방출 속도 dMd/dt에 도달하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 수학식 (예를 들어 수학식 8, 9 또는 10)을 이용하여 결정된 반경의 임플란트를 투여함을 특징으로 하여, 시간 t에 혈청 농도 x에 도달하는 방법을 제공한다.
본 발명의 모든 방법은 본 발명에 따른 모든 임플란트를 이용할 수 있다. 본 발명의 방법과 본 발명의 임플란트의 각각의 배합은 본 발명의 독립적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 방법의 실행에 사용되는 시약을 포함하는 키트를 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 임플란트를 포함하는 키트를 제공한다.
도 1: 임플란트 결과로서 나타난 영장류 내의 할로페리돌 농도의 443 일간 장기 검출
도 2: A) 토끼 수술중 임플란트의 배치. 결박된 임플란트 (백색 화살표)를 보여준다. 사진 촬영을 위해 절개를 확장하였다. B) 2 개의 지혈기 사이에 있는 결박위치의 분해된 임플란트 (흑색 화살표)를 보여주는 토끼 부검. 임플란트 제거 에 따른 섬유증이 발견되지 않았다. 2 개 영상 모두에서, 스케일바 = 20 mm. C) PLA및 40% (w/w) 할로페리돌 혼합물의 DMSO-d6에서의 1HNMR 스펙트럼. 삽입도-해당 할로페리돌 및 PLA 화학구조. D) DMSO-d6 중의 토끼 시료, 피크들이 대조 스펙트럼에 나타나는 할로페리돌 피크와 일치한다. E) 클로로포름 중의 토끼 시료, 0.9, 1.2, 3.9 및 4.5에서의 피크들은 PLA, 락트산의 분해 산물과 일치한다.
도 3: 토끼 내의 중합체 임플란트로부터의 할로페리돌 혈청 농도. 각각의 패널은 5 마리 동물에 대한 평균±SEM을 나타낸다. A) 다중-중합체 시스템. B) 단일-중합체 시스템. 시간에 따른 혈청의 양상을 설명하기 위하여 각 세트의 데이터를 추세선과 함께 나타내었다.
도 4: 원판 및 막대형 임플란트로부터의 누적 시험관내 농도. 각 점은 원판 또는 막대의 3 회 반복에 의한 평균을 나타낸다.
도 5: 생리적 수용액 내에서 리스페리돈의 안정성. A) 리스페리돈 잔류량 대 시간. y-절편은 HPLC에 대해 10.42 mg이고 UV 분광광도법에 대해 10.23 mg이다. 유사하게, 직선형 추세선의 기울기는 HPLC에 대해 0.01이고 UV 분광광도법에 대해 0.00이다. B) A의 양성 대조군 용액 및 부피에 대한 표면적 비율 연구 (도 6B)의 시료에 대한 수치들을 HPLC 및 UV 분광광도법으로 분석하여 비교하였다. 상기 방법들에 대한 상관계수는 0.99 (182 시료)로서, UV 분광광도법이 시험관내 시료의 약물 농도에 대한 정확한 측정법임을 보여준다.
도 6: 시험관내 리스페리돈 방출은 중합체 조성 및 SA:V 비율에 따라 변화한 다: A) 50:50, 65:35 또는 75:25 PLGA를 함유하는 20 % 적재 임플란트로부터의 중합체 조성 - 누적 시험관내 리스페리돈 방출. 데이터는 시간에 따른 누적 %총방출로 나타내었다. 각 점은 3 개 임플란트의 평균±평균표준오차(SEM)을 나타낸다. 전량 방출은 각각 약 40, 80 및 120 일에 일어났다. B) 부피에 대한 SA 비율 - 높은 SA:V 비율을 갖는 작은 반경의 막대 (원)는, 28 내지 44 일 사이의 높은 누적 농도가 입증하듯이, 큰 반경의 막대 (삼각형)에 비해 빠른 시험관내 방출을 보였다. 각 점은 4 개 막대에 대한 평균±SEM을 의미한다. 데이터는 HPLC 및 UV 분광광도법으로 분석하였으며, 도 5에서와 같이 동일한 결과를 나타냈다.
도 7: 무게비 약물 적재 10, 20, 30, 40, 50 또는 60 %의 85:15 PLGA를 함유하는 임플란트로부터의 시험관내 누적 리스페리돈 방출. A) 시험관내 용액에서의 리스페리돈 누적 질량 (평균±SEM). B) 명확성을 위하여 40 % 리스페리돈 임플란트의 양상을 단독으로 도시하였다. 양상을 설명하기 위하여 상관계수 0.99의 추세선을 포함하였다. C) 약물 적재의 함수로서의 방출양상을 비교하기 용이하도록, 30, 40, 50 및 60 % 리스페리돈 임플란트로부터의 누적 질량 방출을 총약물의 백분율로 표현하였다. 각 형태의 임플란트에 대한 평균값도 표시하였다. 4 개 임플란트 각각의 추세선은 0.99의 상관계수 (R2)를 가진다. 중첩되는 선들의 식별을 위하여 10 % 및 20 % 곡선은 생략하였다. D) 명확성을 증대시키기 위하여 40 % 약물 적재 그룹을 단독으로 도시하였다.
도 8: 리스페리돈 임플란트는 PPI를 증가시키지만 놀람반응은 증가시키지 않 는다. 이식 후 14 및 21 일에 리스페리돈 임플란트는 놀람반응의 유의한 변화 없이 PPI를 증가시켰다 (p=0.052).
도 9: 리스페리돈 임플란트는 P20을 증가시키고 N40 유발전위의 암페타민-유도된 붕괴를 차단한다. A) 리스페리돈 임플란트가 C57BL/6J 마우스에서 P20 강도를 증가시키고 (p=0.03) N40의 암페타민 저하를 약화시킨다 (p=0.02).
도 10: 상이한 약물에 대한 시간의 함수로서의 약물 방출량 (총량에 대해 표준화). 모든 방출 프로필이 유사한 S형을 따르고 있으나, 초기 방출 영역, 일정 방출 영역의 기울기 (Δf/Δt가 상수) 및 완전 방출의 특징적 시간 (f=1)에 있어서, 그 속도는 완전히 상이하다.
도 11: 적합변수 D 및 κ를 이용하여 수학식 4로 표현된 모델에 적합시킨 할로페리돌 (A) 및 이부프로펜 (B) 데이터: (A)에 대하여 κ는 약 0.1 (1/일)이고 D는 0.045이다. (B)에 대하여 κ는 약 0.164 (1/일)이고 D는 0.051이다.
도 12: 도 10의 데이터를 수학식 4에 적합시켜 계산한, 14일 후의 약물의 최대 수용해도 (mg/mL)와 중합체/약물 복합체로의 물의 확산계수 D의 관계. D는 5.3 제곱 (power)으로 용해도에 비례한다.
도 13: 생분해성 임플란트로부터의 연속적 전달의 모델: A) 하나 이상의 단일-중합체 임플란트에 의해 얻어진 혈청 농도의 양상. 추세선은 약물 방출 양상을 나타낸다. B) 단일-중합체 임플란트 시스템의 4 회 이식 각각에 대한 중첩된 프로필. 상기 중합체-약물 배합물의 재이식은 6 개월마다 실시되었다. C) 개별적인 중첩 이식 (점선)에 의한 총 혈청 농도를 실선으로 나타내었다. 농도가 경미하게 동요하지만, 당해 물질에 대한 극대 농도 시점 부근에 이식이 실시되는 동안에는 목표범위 내에 유지된다. 모든 패널에서 화살표는 이식을 표시한다.
도 14: 다중-중합체 리스페리돈 임플란트 시스템에 의해 얻어진 리스페리돈 혈청 농도. A) 4 고속 방출 임플란트에 의해 얻어진 혈청 농도. B) 4 고속 분해 임플란트 (개시 세트)를 6 개월마다 지속성 세트로서 재이식되는 1 내구성 중합체와 배합한 5-중합체 시스템에 의해 얻어진 혈청 농도. 전체 약물 농도는 실선으로 표시하고, 개별적인 중합체로부터의 방출 프로필은 점선으로 표시하였다. 목표 약물 농도는 약 1 주 후에 달성되었고, 그 후에 목표 농도 부근의 경미한 동요가 수반되었다.
도 15: 막대형 임플란트의 삽입 및 제거. A) 4-mm 구멍을 통한 1-cm 막대형 임플란트의 삽입. 삽입도는 삽입 전 1-cm 임플란트를 보여준다. B) 투관침을 이용한 4 mm 구멍을 통한 임플란트의 삽입. C) 1 바늘 봉합 후의 임플란트 부위. D) 10 분 후 통증의 징후 없이 사육 케이지에 있는 마우스. E) 이식 후 2 주가 경과한 마우스. 이식 부위는 완전히 회복되고, 특기할 만한 통증 또는 불리한 상황의 징후가 없었다. F) 절차의 가역성을 평가하기 위하여 이식 후 2 또는 4 주가 경과하였을 때 일부 집단의 마우스로부터 임플란트를 제거하였다. G) 2 개 시점 모두에서 유착 또는 국소 반흔의 징후 없이 임플란트가 용이하게 제거되었다. 삽입도- 제거된 임플란트. H) 임플란트 제거 10 분 후에 사육 케이지에 복귀한 마우스. 상기 그룹의 마우스들을 희생시켜 혈청 리스페리돈 및 9-OH 리스페리돈 농도를 얻었다. 멸균된 리스페리돈 임플란트는 이식 후 2 주에 7.3, 이식 후 4 주에는 12.8 의 혈청 리스페리돈 농도를 달성하였다. B) 1 바늘 봉합 후의 체내에 보이는 임플란트. C) 10 분 후 통증의 징후 없이 사육 케이지에 있는 마우스.
도 16: 본 발명에 의한 막대, 원판 및 원주 임플란트의 대표적 단면 형태 (일부 발췌 열거)
도 17: 임플란트로부터의 시험관내 리스페리돈 농도. 평균±S.E.M, n=4.
도 18: 마우스 체내의 멸균 및 비멸균 임플란트의 방출 프로필. 멸균 (S) 또는 비멸균 (U) 시점당 각각 n=4
도 19: 마우스로부터 제거한 임플란트 내의, 임플란트 질량의 백분율로 표시한 리스페리돈 함량.
도 20: pH 7.4, 6.4, 5.4 및 4.4의 용액 내에서 리스페리돈의 안정성. 시험 개시 후 77일 동안 약물 질량의 일일 변화가 거의 없이, 모든 시료들이 안정성을 유지했다 (pH 7.4에서 0.06%, pH 6.4에서 0.04%, pH 5.4에서 0.10%, pH 4.4에서 0.00%).
실험 상세 부문
실시예 1: 원숭이에서 PLGA 임플란트로부터의 할로페리돌 서방형 방출
재료 및 실험방법
대상
6 공중합체 PLGA (poly(d,l-lactic-glycolic acid))-함유 임플란트를 각각 투여한 2 마리의 원숭이 (Macaca fascicularis, Rangos Research Facility)가 사용 되었다. 실험 원숭이에 있어서, 임플란트는 질량비 40%의 할로페리돌을 함유하고, 나머지 60%는 하기 표 2에 기재된 PLGA 중합체 중의 하나로 구성되었다. 대조 원숭이에게 투여한 임플란트는 하기 표 2에 기재된 PLGA 중합체 100%를 함유하였다. PLGA 중합체는 Medisorb® Alkermes (Cincinnati, OH)에서 공급 받았다. 평균 1 mg/kg/일로 12 개월간 할로페리돌을 투여하여 혈청 농도 2-10 ng/ml에 도달하였다.
영장류 실험에 사용된 임플란트 내 PLGA 중합체의 폴리락트산:폴리글리콜산 (PLA:PGA) 몰비 및 고유점도. 표 안의 고유점도는 클로로포름 내에서의 dl/g 단위로 표시되었고, 사이즈 25 캐논-펜스크 (size 25 Cannon-Fenske) 유리 모세관 점도계로 30 ℃, 0.5 dl/g에서 측정하였다.
임플란트 번호 PLA:PGA 몰비 고유점도 (IV)
1 75:25 0.66-0.80
2 85:15 0.66-0.80
3 90:10 높음 (0.87)
4 90:10 낮음 (0.68)
5 95:5 0.66-0.80
6 100:0 0.66-0.80
임플란트 제조
중합체 및 할로페리돌 (Sigma, St. Louis, MO)을 질량비 60/40의 비율로 혼합하여 아세톤 (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA)으로부터 용매 캐스팅하였다. 얻어진 필름을 압축성형하여 직경 20 mm, 평균 두께 1.22±0.0 mm, 질량 493±2 mg및 밀도 1.28±0.0 g/cc의 원판형 임플란트를 제조하였다.
약물동력학적 결정:
채혈은 월 2회 실시하였다. 혈액을 원심분리하여 분석시까지 혈청을 -80 ℃에 냉동하였다. 혈청 리스페리돈 및 9-OH 리스페리돈 농도를 각 동물에 대해 각 시점에서 이중 분석으로 결정하였다. 검체는 원심분리로 분리하여 할로페리돌 농도를 자외선 (UV) 검출 중에 고속액체 크로마토그라피 (HPLC)로 분석하였다 (도 1). 대조군 동물에서의 분석은 약물 농도 0의 결과를 나타냈다.
결과
실시예 전반에 걸쳐, 임플란트는 우수한 용인성을 나타냈으며, 불리한 피부 반응이 관찰되지 않았다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 할로페리돌 방출은 총 443 일에 걸쳐 측정되었다. 평균 혈청 농도는 최초 224 일 동안 1회 수치 (제 40 일에 22.7 ng/ml)를 제외하고는 10.5±1.5 ng/ml였다. 뒤이어 176 일 동안에는, 혈청 할로페리돌 농도가 더 낮은 평균 농도 4.0±0.4 ng/ml으로 유지되었다. 연구의 마지막 45 일 동안에는 농도가 감소하였다 (평균 혈청 농도 1.2±0.3 ng/ml).
따라서, 생분해성 임플란트를 이용하여 원숭이에서 14 개월의 할로페리돌 방출을 달성하였다.
실시예 2: 토끼에서 PLGA 임플란트로부터의 할로페리돌 서방형 방출
재료 및 실험방법
실험 설계
2 개의 임플란트 시스템을 시험하였으며, 첫번째는 5 개의 상이한 단일-중합체 임플란트 (실시예 1과 유사함)를 포함하고, 두번째는 단일 중합체를 함유하는 5 개의 임플란트를 포함한다. 단일-중합체 모델의 목적은 1 년간 방출을 유지하는 동안 초기 돌출상승을 경감시키기 위함이었다.
대상
토끼 (N=12, Covance, Denver, PA)는 4.0 내지 5.7 kg 범위였다. 5 마리 동물들이 40% 할로페리돌을 적재하여 총 약물 함량 418±7 mg/kg이 되며, 365 일의 예상 전달 기간 동안 일일 투여량 1.13±0.02 mg/kg/day를 나타내는, 100% PLA의 단일 중합체로 구성된 임플란트를 투여받았다. 추가의 5 마리 동물들은 75:25, 85:15, 90:10 고 IV, 90:10 저 IV 및 100:0 PLGA를 포함하는 배합-중합체 시스템의 임플란트를 투여받았다. 상기 그룹의 평균 투여량은 473±4 mg/kg이며, 예상 전달 기간이 365 일이고, 평균 투여량은 1.29±0.03 mg/kg/day로 산출된다. 2 마리의 토끼는 대조군으로서 약물이 없는 임플란트를 투여받았다. 1 마리 대조군은 단일-중합체 조건을 모방하기 위하여 100% PLA 임플란트를 투여받았고, 다른 1 마리는 배합-중합체 시스템을 반영하기 위하여 75:25, 85:15, 90:10 고 IV, 90:10 저 IV 및 100:0 PLGA로 구성된 임플란트를 투여받았다.
임플란트 제조
임플란트는 실시예 1에 기술한 방법을 이용하여 평균 질량 536±2 mg 및 밀도 1.24±0.00 g/cc로 제조하였다. 임플란트는 부검시 임플란트 부위의 위치 지정을 용이하게 하기 위하여 결박하였다.
약물동력학적 결정
Waters 20-postion SPE 진공 매니폴드 및 Waters Oasis MCX SPE 카트리지 (3 ml/60 ㎍ 카트리지)를 사용하여 고체상 추출 (SPE)을 수행하였다. 카트리지를 메탄올 및 물로 처리하고 2% 인산을 함유하는 시료를 로딩하고, 카트리지를 0.1 N 염산 중의 5% 메탄올로 세척한 다음 100% 아세토니트릴로 세척하고, 100% 아세토니트릴 중의 5% NH4OH로 용출시켰다. 질소 하에 80 ℃ 물중탕으로 시료를 건조시키고, 100 ㎕의 이동상으로 재건한 후, 진탕 (vortex)하고, 5 분간 원심분리하였다. 75 ㎕의 재건된 시료를 자동주입기에 로딩하여 50 ㎕를 주입하였다. Waters XTerra RP 18 5 ㎛, 4.6×150 mm 칼럼을 사용하여 유속 1.0 mL/분, 분석 시간 30 분으로 HPLC를 수행하였다. 이동상 및 시료 완충액은 55% H2O, 35% 아세토니트릴 및 10% 100 mM 암모늄 비카보네이트로 구성되며, pH 10이었다. 280 nm 파장에서 피크를 검출하였다. 리스페리돈 및 9-OH 리스페리돈 표준 용액을 정상 쥐 혈청 (1.25-50 ng/ml 범위) 중에 제조하고, 추출하여 각 화합물에 대한 표준 곡선 및 체류 시간을 제공하기 위하여 각 분석 내에 포함시켰다. 리스페리돈 및 9-OH 리스페리돈의 체류 시간은 각각 8.6 및 5.9 분이었다.
조직 병리학
중간 병리학적 분석을 위하여 9 개월 후에 5 마리의 토끼를 희생시키고, 추가 4 개월 후에 나머지 7 마리 토끼를 희생시켰다. 임플란트를 투여받은 모든 동물에서 임플란트 잔류물은 제자리에 결박된 채 발견되었다 (도 2).
제거시, 잔류 임플란트는 평균적으로 이식 후 282 일에 원래 질량의 17%, 423 일에 원래 질량의 5% 였다. HPLC/UV 및 NMR 분광학에 의해 잔류 임플란트 내에 할로페리돌 및 PLGA 분해 산물이 존재함을 확인하였다. 잔류 임플란트 내 약물 함량의 HPLC 분석에 의하면 282 일에 제거된 임플란트의 리스페리돈 평균 중량비는 10%였고, 423 일에 제거된 임플란트의 리스페리돈 평균 중량비는 9%였다. NMR은 Varian Unity Inova 300 Mhz 기기로 25 ℃에서 수행하였고, 스펙트럼은 Vnmr 6.1b 소프트웨어 (Varian, Inc., Palo Alto, CA)로 분석하였다 (도 C3). PLA (Alkermes 100DL 고 IV) 및 할로페리돌의 대조군 시료는 각 화합물에 대하여 흥미로운 피크를 정의하기 위하여 DMSO 및 클로로포름 (CDCl3)에서 분석하였다 (각각 도 3D-E). 토끼로부터 임플란트를 제거하여 먼저 DMSO-d6에 용해시키고 잔류 고체를 여과로 제거하여 클로로포름에 용해시켰다. 예상되는 모든 할로페리돌 피크는 DMSO에 존재하였다. PLA로부터의 상응하는 -CH3 피크가 저농도 중합체에서 할로페리돌 피크에 의해 불명확해지므로 5.2-5.4 ppm의 작은 피크들은 PLA의 -CH 피크를 의미한다. CDCl3 시료는 DMSO 시료보다 낮은 크기로 8.1 및 7.4 ppm에서 특징적인 할로페리돌 피크를 포함하였는데, 이는 아마도 대부분의 할로페리돌이 DMSO에서 추출되기 때문일 것이다. 클로로포름 분획은 PLA의 분해 산물인 락트산과 일치하는 0.9, 1.2, 3.9 및 4.5 피크를 포함하였다.
임플란트는 캡슐 형성을 유발하지 않았으므로 단순 제거 과정이 가능하였다. HPLC/UV 및 NMR 분광학에 의해 잔류 임플란트 내의 할로페리돌 및 PLGA 분해 산물의 존재가 확인되었다. 조직학적 분석 결과는 모든 토끼 내의 모든 기관 시스템이 정상 한도 내에 있음을 보여주었다.
결과
유사한 실험을 토끼에서 수행하였으며, 이 경우에 5 개 상이한 단일-중합체 임플란트 (실시예 1과 유사)를 단일 중합체를 포함하는 5 개 임플란트와 비교하였다. 다중-중합체 시스템이 투여된 토끼는 360 일에 걸쳐 4.0±0.6 ng/ml의 할로페리돌 농도를 나타내었다. 초기 고농도 기간은 최초 198 일 중에 발생하였다 (평균 혈청 농도 6.1±0.7 ng/ml) (도 3A). 농도는 그 후 320 일에 걸쳐 평균 1.1±0.3 ng/ml로 점점 줄어들었고 360 일에는 검출 농도 이하로 떨어졌다. B) 단일-중합체 시스템이 투여된 토끼는 좀더 대칭적인 방출 프로필을 나타내었으며, 평균 혈청 농도 2.5±0.4 ng/ml를 보였고, 다중-중합체 시스템에 대해 관찰된 바와 같이 360 일에는 검출 농도 이하로 떨어졌다 (도 3B).
따라서 토끼로부터 얻은 결과에 의해 원숭이 결과가 확인되었으며, 생분해성 임플란트를 사용하여 12 개월의 할로페리돌 방출을 달성할 수 있음을 입증하였다. 이러한 결과는 또한 적어도 어떤 경우에는 다중-중합체 시스템보다 단일-중합체 시스템에서 좀 더 대칭적인 방출 프로필이 얻어질 수 있음을 보여준다.
실시예 3: 방출 속도에 대한 임플란트 형상 ( geometry )의 효과
재료 및 실험방법
40% 할로페리돌 및 60% 50:50 PLGA 중합체를 함유하는 임플란트를 용매 캐스팅에 의해 제조하였다. 재료를 100 ℃에서 고압 피스톤 사출기 (DACA Instruments, Goleta, CA)를 사용하여 서서히 사출하여 막대를 제조하거나 압축 성형하여 원판을 제조하였다. 막대 및 원판의 무게를 일치시켰다. 이들 형상의 부피에 대한 표면적 비율 (SA:V)은 원판의 경우 1.92 (3 mm 반경, 1.6 mm 두께)이고 막대의 경우 1.56 (1.8 mm 반경, 4.5 mm 길이)이었다.
방출 프로필을 측정하기 위하여 임플란트를 어둠 속에서 500 밀리리터 (ml)의 인산 완충 식염수 (PBS), pH 7.0, 37 ℃, 40 rpm에 두었다.
결과
할로페리돌 방출에 대한 임플란트 형상 (막대와 원판)의 효과를 조사하였다. 방출 프로필은 양쪽 형상에 대해 거의 동일하였고 (도 4), 이는 막대가 원판과 매우 유사한 방출 프로필을 가짐을 입증한다. 따라서 막대형 임플란트는 연장된 기간에 걸쳐 대상 내에 약물의 치료 농도를 전달 유지하는데 사용될 수 있다.
실시예 4: 생리적 수용액 내에서의 리스페리돈의 안정성
생리적 용액 내에서의 리스페리돈의 장기 안정성을 평가하기 위하여, 10 mg의 리스페리돈을 100 ㎕의 아세토니트릴에 녹여 1,000 ml의 PBS (0.9% NaCl, 0.01 M NaOH, 0.01 M NaH2PO4, pH 7.0)에 희석시킴으로써 최종 10,000 나노그람 (ng)/ml의 용액을 얻었다. 이 용액을 차광 갈색병에 넣어 37 ℃에서 분당 40 회전으로 진탕하였다. 1-ml 시료의 약물 농도를 주당 3 회씩 UV 분광학 (Amersham Biosciences, Buckinghamshire, UK)으로 측정하였다. 약물 농도는 경미한 변화를 보였을 뿐이었다 (343 일에 걸쳐 1.4%, 일일당 0.004%에 해당; 선형 추세선: y=-0.0004x + 9.777). 연구는 UV 분광광도법 및 HPLC를 이용하여 재현되었다 (도 5). HPLC 및 UV 분광학 사이에는 0.99 상관 계수가 있었으며, 이는 UV 분광광도법 방법이 리스페리돈 농도의 시험관내 분석에 있어서 정확한 방법임을 나타낸다.
따라서 리스페리돈은 생리적 용액 내에서 연장된 기간동안 안정하다.
실시예 5: 리스페리돈 방출에 대한 PLA : PGA 비율의 효과
시험관내 리스페리돈 방출에 대한 PLA:PGA 비율의 효과를 평가하기 위하여 50:50, 65:35 및 75:25 PLGA를 포함하는 상이한 중합체로부터의 리스페리돈 방출을 측정하였다. 실시예 1에 기재된 방법에 따라 20% 리스페리돈 (RBI, Flanders, NJ) 및 80% PLGA (Alkermes)를 포함하는 임플란트를 제조하였다. 각 임플란트 타입의 3회 재현물을 500 ml PBS가 들어있는 독립적인 차광병에 넣어 37 ℃, 40 rpm에서 진탕하였다. 각 병으로부터 주당 3회 1 ml 분획을 취하여 UV 분광광도법으로 분석하고, 1 ml 완충액을 다시 주입하여 일정한 부피를 유지하였다. 75:25 중합체가 가장 느린 방출 프로필을 나타내었다 (도 6A).
추가의 연구에서, 마우스 상호간에 효과의 일관성을 조사하였다. 8 마리 마우스에 75:25 PLA:PGA, 20% 약물 적재 리스페리돈 임플란트를 투여하고, 리스페리돈 및 9-OH-리스페리돈의 혈청 농도를 42 일 후에 측정하였다. 결과는 임플란트 내의 리스페리돈 무게/마우스 무게/평가된 방출일수 (120)로 계산된 mg/kg/day 방출 속도와 함께 표 1에 나타내었다.
상단의 8 마리 마우스는 리스페리돈-함유 임플란트를 투여받았고, 하단의 5 마리는 리스페리돈이 없는 대조군 임플란트를 투여받았다.
이식 후 42 일 후 리스페리돈 임플란트 마우스 혈청
마우스 # 경과일수 mg/kg/day 리스페리돈 농도 (ng/ml) 9-OH 리스페리돈 농도 (ng/ml)
1648 42 2.5 6.0 5.7
1649 42 2.5 10.1 12.6
1650 42 3.2 5.0 7.4
1651 42 2.5 6.3 7.0
1652 42 2.6 6.2 7.1
1653 42 2.8 10.2 11.8
1654 42 3.2 7.0 5.2
1655 42 2.7 7.8 8.2
평균 7.3 8.1
1642 42 0 0 0
1643 57 0 0 0
1644 42 0 0 0
1646 57 0 0 0
1647 42 0 0 0
평균 0 0
실시예 6: 리스페리돈 방출에 대한 표면적 대 부피 비율의 효과
재료 및 실험방법
30% 리스페리돈 약물 적재 및 75:25% PLGA를 이용하는, 2.75 및 6.17의 표면적 대 부피 (SA:V) 비율로 조건당 4 개의 막대를 사용하여 연구하였다. 막대를 독립적인 PBS 병에 넣어 37 ℃, 40 rpm에 두었다. 주당 3 회씩 0.3 ml의 시료를 취하여 HPLC 및 UV 분광광도법 (Bio-teck Instruments, Winooski, VT)으로 분석하였다.
결과
리스페리돈 방출에 대한 SA:V 비율의 효과를 결정하기 위하여, 조성이 동일하고 SA:V 비율이 상이한 막대들로부터 리스페리돈 방출을 측정하였다. 이들 2 개의 SA:V 비율로부터의 방출 패턴은 방출 초기 44 일 동안 상이하였으며 작은 반경의 막대 (큰 SA:V)가 더 빠른 방출을 나타내었다 (도 6B). 따라서 작은 SA:V 비율을 가진 큰 직경의 막대는 작은 직경의 막대에 비하여 더욱 서방형인 전달을 제공한다.
이러한 결과는 하기 수학식 (8)에 추가로 기술한 바와 같이 생분해성 임플란트로부터의 방출이 SA:V 비율의 함수임을 입증함으로써, 실시예 3의 결과를 확인 및 보강한다. 따라서 원판과 마찬가지로 막대도 생분해성 임플란트에서 약물의 서방형 방출을 달성하는데 사용될 수 있다.
실시예 7: 임플란트 내의 최적 리스페리돈 약물 적재의 결정
임플란트에 대한 리스페리돈 최적 농도를 결정하기 위하여, 중량비 10%, 20%, 30%, 40%, 50% 또는 60%의 약물 비율로 리스페리돈이 배합된 단일 중합체 (85:15 PLGA)를 이용하여 임플란트를 제조하였다 (도 7). 임플란트는 각각 약 50 mg의 질량을 가지며, 따라서 약물 질량 5, 10, 15, 20, 25 및 30 mg을 각각 함유하였다. 10% 및 60% 약물-적재된 임플란트의 총 약물 적재의 대부분은 최초 30 일 이내에 방출되었으나, 20%, 30%, 40%, 및 50% 약물은 리스페리돈을 더 천천히 방출하였다. 가장 선형인 방출 패턴은 시험된 전체 기간에 걸쳐 유사한 기울기를 보인 40% 및 50% 리스페리돈-적재된 임플란트에서 달성되었다.
실시예 8: 리스페리돈 임플란트는 이식 후 14 및 21 일에 PPI 및 P20 강도를 증가시키고 N40 -유발 전위의 암페타민-유도된 붕괴를 차단한다
재료 및 실험방법
리스페리돈 임플란트는 이식 후 42 일에 혈청 리스페리돈 농도 7.3±0.68 ng/ml (평균±SEM) 및 혈청 9-OH 리스페리돈 8.1±0.95 ng/ml를 나타내었다. 뇌 농도는 리스페리돈 및 9-OH 리스페리돈에 대하여 각각 6.2±1.45 및 4.6±0.52 ng/gm이었다. 원판형 임플란트 (SA:V 비율 2.34)를 20% 리스페리돈 약물이 적재된 85:15 PLGA, 0.66-0.80 IV로부터 제조하였다. 마우스들 (C57BL/6J)은 마취 없이 청각 유발 전위를 측정하기 위한 삼극자 전극 어셈블리 (PlasticsOne Inc., Roanoke, VA)를 정위 이식하기에 앞서 (Connolly et al, 2003; Connolly et al 2004; Maxwell et al., 2004; Siegel et al., 2005) 리스페리돈 (n=8) 또는 중합체 단독 (n=8)을 함유하는 임플란트들을 각각 투여받았다. 청각 놀람 반응의 전펄스 저해 (PPI) 및 놀람의 연구를 문헌에 기재된 바와 같이 (Gould TJ et al, Sensorimotor gating deficits in transgenic mice expressing a constitutively active form of Gs alpha. Neuropsychopharmacol 29: 494-501) 이식 후 14 내지 21 일 사이에 수행하였다. 유발 전위의 기록은 전극 이식 후 28 일에 실행하였다. 약물 노출 시험에 대한 기록은 암페타민 2 mg/kg i.p.의 주사 후 6 분에 시작하였으며, 전-암페타민 기록기간과 비교하였다. 자극은 Micro 1401 하드웨어 및 Spike 5 소프트웨어 (CED, Cambridge, England)에 의해 발생되어 케이지 위에 부착된 스피커를 통해 전달되었다. 일련의 50 백색 소음 클릭 (white noise click) (10 ms 지속)을 500 ms 간격의 쌍으로 각 쌍 간의 간격은 9 초로 하여 배경 70 db와 비교하여 85 db으로 제공하였다. 파형은 1 및 500 Hz 범위에서 여과하였고, 기준선은 자극 개시에 보정하였으며 개별적인 스윕 (sweep)은 제곱평균된 진폭의 2 배를 기준으로 운동 인위 (movement artifact)로서 배제되었다. 평균 파동을 자극 전 50 ms 부터 자극 후 200 ms까지 일으켰다. 자극 개시 전에 마우스들을 15 분간 파라데이 케이지 (Faraday cage)에 순응시켰다.
결과
리스페리돈 (n=8) 또는 중합체 단독을 포함하는 임플란트를 마우스 (C57BL/6J)에 투여한 후, 이식된 삼극자 전극 어셈블리를 이용한 청각 유발의 비-마취 기록을 실시하였다. 리스페리돈 임플란트는 놀람 진폭을 변경시키지 않았으나 (도 8A), PPI를 대조군에 대하여 증가시켰다 (도 8B). 또한, 리스페리돈 임플란트는 대조군 동물에서 P20 (인간 P50 유사체)의 진폭을 증가시키고 (도 9A), N40 (인간 N100 유사체) 진폭의 암페타민-유도된 감소를 약화시켰다 (도 9B). P50 및 N100 성분에 있어서의 이상은 청각 반응의 생성과 조절에 관련된 비정상적 신경 구조를 반영하며 정신 분열증에서 보다 일반화된 신경학적 손상에 대한 정보를 제공한다 (Adler LE, Olincy A et al, Schizophr Bull 24: 189-202, 1998; Freedman R, Adler LE et al, Harv Rev Psychiatry 2: 179-192, 1994).
실시예 9: 리스페리돈 임플란트는 늦은 시점에 PPI 및 P20 진폭을 증가시키고 N40 -유발 전위의 암페타민-유도된 붕괴를 차단한다
이식 후 늦은 시점에서의 놀람, PPI, P20 및 N40에 대한 실시예 8의 리스페리돈 임플란트의 효과를 결정하기 위하여 실험을 수행하였다. 이 경우에, 리스페리돈 임플란트를 투여받은 동물에서 이들 모든 변수에 대하여 유의한 효과가 관찰되었고, 이는 실시예 5-7에 나타난 바와 같은 높은 방출 속도 및 후속의 늦은 시점에서 얻어진 높은 플라스마 농도와 일치한다.
실시예 10: 가수분해성 생분해성 임플란트로부터의 방출 속도는 약물 용해도 및 임플란트의 분해 속도에 기초하여 결정될 수 있다
재료 및 실험방법
약물
6 가지 약물을 조사하였다:
1). 티오틱센: N,N-디메틸-9-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필리덴]티오크산텐-2-설폰아미드.
2). 할로페리돌: 4-[4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-1-피페리딜]-1-(4-플루오로페닐)-부탄-1-온.
3). 하이드로클로로티아지드 (HCTZ): 9-클로로-5,5-디옥소-5λ6-티아-2,4-디아자비사이클로[4.4.0]데카-6,8,10-트리엔-8-설폰아미드.
4). 코르티코스테론: 11-하이드록시-17-(2-하이드록시아세틸)-10,13-디메틸-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-3-온.
5). 이부프로펜: 2-[4-(2-메틸프로필)페닐]프로파노산.
6) 아스피린: 2-아세틸옥시벤조산.
약물의 성질을 표 3에 열거하였다. 모든 약물은 Sigma-Aldrich, Inc.로부터 구입하였다.
본 실시예에서 사용된 약물의 성질
약물 분자식 분자량 수용해도 (mg/mL)* D** k** OH기의 밀도 (OH기/단위 질량)
할로페리돌 C21H23ClFNO2 375.87 0.13 1.7*10-10 0.07 2.66*10-3
티오틱센 C23H29N3O2S2 443.64 0.14 9*10-10 0.06 0
HCTZ C7H8ClN3O4S2 297.75 2.00 2.1*10-6 0.26 0
코르티코스테론 C21H30O4 346.47 0.50 2.5*10-7 0.33 5.77*10-3
이부프로펜 C13H18O2 206.29 0.47 7*10-6 0.16 4.85*10-3
아스피린 C9H8O4 180.16 4.99 8*10-2 0.06 5.55*10-3
* 하기한 바와 같이 14 일 후에 측정함.
** k는 1/day의 단위이고, D는 디멘젼이 없다. 도 11에 의해 입증된 바와 같이, 도 10에 도시된 데이터를 수학식 (4)에 적합시켜 얻어짐.
자외선 ( UV ) 스캐닝
약물을 예상되는 시험관내 용해도까지 pH 7.4의 PBS에 용해시켰다. 대조용으로 식염수 용액을 포함하는 블랭크 큐벳을 사용하여 200-400 nm 범위 내에서 약물 용액에 대한 흡광도 스캔을 실시하였다. 각 약물에 대해 특징적인 UV 풋프린트가 생성되었고, 상응하는 최대 피크가 발생한 파장을 후속 시험관내 분석에 이용하였다. 램버트-비어 법칙을 사용하여 흡광도를 농도를 전환시킬 수 있도록 PBS 중의 각 약물에 대해 표준곡선을 준비하였다.
중합체/약물 펠렛 제조
질량비 20%의 약물 적재를 얻기 위하여 50:50 PLGA 400 mg과 약물 100 mg을 용매 캐스팅하였다. 중합체와 약물을 45 밀리리터 (mL)의 아세톤 (Fisher Scientific, Inc.)에 용해시키고 진탕 (vortex)한 다음, 증발 접시에 붓고 40 ℃에서 미약한 공기 흐름이 있는 진공 (3 인치 Hg) 하에 진공 오븐에 넣었다. 7 일 후에, 접시를 오븐으로부터 꺼냈다. 진공 잔류물은 중합체 및 약물의 균질한 성상의 얇은 필름 혼합물이었다. 필름을 신중히 칭량하여 용매의 완전한 제거를 확인한 후 테플론®-코팅된 펠렛 압축기로 25 (kilo-pounds)klb 및 60℃에서 압축하여 1 mm 두께 및 1.2 mm 직경을 가진 4 개의 균일한 원판형 펠렛을 만들었다. 펠렛을 신중하게 칭량 및 측정하여 밀도를 결정하였다. 0% 약물 적재의 음성 대조군 펠렛은 약물 없이 500 mg 중합체를 사용하여 동일한 방법으로 제조하였다.
약물의 수용해도
증류수 10 내지 50 mL가 들어있는 뚜껑 있는 유리 단지 (Wheaton, Inc.) 안에 각 약물을 0.5 내지 200 mg 범위에서 질량을 증가시켜가며 혼합하고 21 ℃에서 14 일간 적당하게 혼합하였다. 최대 포화 농도를 결정하기 위하여 일정한 시간 간격으로 1-mL 분획을 취하고 UV 분광학으로 분석하였다.
시험관내 약물 방출 분석
각 세트의 4 개 균일 펠렛 중 3 개를 사용하여 삼중으로 분석하였다. 각 펠렛을 500 mL PBS 용액이 들어있는 갈색-유리 뚜껑 있는 단지 (Wheaton, Inc.)에 가하고 37℃ 어둠 속에서 적당하게 진탕하였다. 일정한 시간 간격으로 1-mL 분획을 UV 분광학으로 분석하였다. 양성 대조군 단지에는 PBS 및 10 mg의 약물이 들어있고, 이는 질량 50 mg의 20% 약물 적재 펠렛의 예상 최대 방출이며, 또한 이것을 실험 과정 동안 식염 용액 내에서의 각 약물의 안정상을 결정하기 위해 사용하였다.
결과
PLGA 매트릭스로부터의 6 가지 약물의 방출을 시험하였다. f, 즉 펠렛으로부터 방출된 약물의 분획을 도 10에 시간의 함수로 도시하였다. 긴 시간 경과 후에는 모든 약물이 방출되고 f
Figure 112008011859837-pct00004
1이 된다. 이러한 완전 방출 한계 전에는 방출 속도가 사실상 일정한 영역이 존재하며, 이는 방출된 약물 분획 (Δf) 및 시간 (Δt) 사이의 선형 관계에 의해 입증된다.
이러한 결과는 생분해성 중합체의 단일 타입으로부터 선형 약물 방출을 얻을 수 있음을 보여준다.
상기 약물-방출 측정으로부터 2 가지 특징이 추가로 나타난다: 첫째, 어떤 약물 (예를 들어 티오틱센)은 실험을 시작하자마자 방출되는 반면에, 다른 약물 (예를 들어 할로페리돌)은 측정 가능한 양의 약물이 방출되지 않는 유도 시간 (induction time)을 보인다. 추가로, 안정적 상태 방출 (일정한 Δf/Δt) 동안에 상이한 약물은 상이한 방출 속도를 나타낸다. 결과적으로, 안정적 상태 방출 속도 및 약물이 방출되는 전체 기간 양측에 있어서 다양성이 관찰되었다. 시각 관찰에 의하여, 상이한 약물을 함유하는 펠렛은 상이한 속도로 용해되어 상이한 기간 후에 육안으로 관찰할 수 없게 되며 이 기간은 UV 분광학에 의해 측정되는 f
Figure 112008011859837-pct00005
1인 시간과 상관 관계에 있음이 확인되었다. 따라서, 중합체의 약물 방출 속도는 2 개의 포괄적 변수로 특징 지을 수 있다: 지연 기간 (즉 안정적 상태 방출 속도에 도달하기까지 요구되는 시간) 및 안정적 상태 방출 속도.
상기 각각의 매트릭스에는 동일한 중합체가 사용되었다. 따라서, 매트릭스의 지연 기간 및 안정적 상태 방출 속도에 있어서의 차이는 매트릭스의 약물 성분에 기인하는 것이다. 약물 매트릭스의 방출 속도에 있어서의 차이는 중합체 매트릭스 내에서의 약물의 상이한 확산 및 침출 속도 및/또는 상이한 중합체 분해 속도에 의한 것일 수 있다. 펠렛이 소실되는 속도가 상이함으로써 입증되는 바와 같이, 본 실험에서 사용된 매트릭스 중에서 중합체 분해 속도는 여러 가지이다. 따라서 약물의 존재는 중합체 분해 속도에 영향을 미친다.
중합체 분해에 대한 함입 약물의 효과를 이해하기 위하여, 본 발명의 데이터에 기초하여 분해 과정에 대한 하기 모델이 개발되었다: 중합체 매트릭스 내에서의 약물의 이동성 (확산)은 중합체 분해 속도에 비하여 무시할 수 있다. 따라서 약물 방출은 주로 중합체 분해를 통해 일어난다. 중합체 PLGA의 락트산 및 글리콜산으로의 분해는 물과의 반응을 통해 일어난다:
(C3H4O2)x(C2H2O2)y + 2H2O → CH3CHOHCOOH + HCHOHCOOH.
따라서 분해 속도는 물 분자의 이용가능성에 의존한다. 펠렛 내로의 물의 확산이 억제되는 시스템에서, 이는 표면 침식을 의미한다. 중합체 내로의 물의 확산성이 높은 시스템에서, 이는 거체 침식으로 이어진다.
분해 반응은 중합체 및 물의 1차 반응일 것으로 보이며, 따라서 이는 두 화학종의 국소 농도에 비례한다. 그러나 중합체는 펠렛의 대부분을 이루고 있으므로 그 농도는 어디에서나 일정하다. 따라서 분해 반응은 물의 국소 농도 (확산성의 함수)의 상수곱에 비례한다. 중합체 펠렛 내로의 물의 확산 계수를 D라고 정의하면, 물에 대한 확산/반응 식은 수학식 (1)과 같이 나타낼 수 있다.
Figure 112008011859837-pct00006
여기에서 국소 중합체 농도를 포함하는 반응 속도 k는 상수이다. 적당한 경계 조건은 입자 가장자리의 물 농도가 용액 수치 Cw 0로 고정되고 초기 (t=0)에 입자 내의 물 농도는 0이라는 것이다.
수학식 (1)은 D가 0에 가까운 시스템에서 중합체 입자 내로의 확산이 없고 Cw가 펠렛 내에서 0이며 모든 반응이 중합체/용액 경계면에서 일어남을 나타낸다. 확산 속도가 반응 속도에 비하여 큰 시스템에서는, 물이 침투하여 거체 침식에 의해 전체 입자 부피를 분해할 것이다. 물 농도 프로필은 펠렛이 반-무한 매질 (semi-infinite medium)이라는 가정 하에 풀 수 있다. 이러한 가정은 펠렛 치수에 비해 물의 확산 거리가 작은 분해의 초기 및 안정적 상태 단계에 적당하다.
중합체/용액 경계면으로부터의 거리를 x라고 정의하면 하기 식을 얻는다:
Figure 112008011859837-pct00007
주어진 임의의 위치 (x)에서 물과 반응하여 분해된 중합체의 양은 시간에 대해 적분하여 얻을 수 있다:
Figure 112008011859837-pct00008
여기서 dMp(x,t)는 위치 x에서의 중합체 펠렛 질량의 변화이다. 따라서 분해된 중합체의 전체 질량은
Figure 112008011859837-pct00009
로 표현되고, 방출된 약물의 양 Md (약물 확산은 무시함)은
Figure 112008011859837-pct00010
이며, 여기에서 φ는 입자 내의 약물의 무게 분획이다. t가 작은 초기에, Md는
Figure 112008011859837-pct00011
로 표현되고, 늦은 시점에서는 방출 속도가
Figure 112008011859837-pct00012
로 주어진다.
따라서 초기에는 방출된 약물의 양이 (3/2) 제곱으로 시간에 따라 증가하며, 방출 속도 (기울기)는 물의 확산 계수 D에만 의존한다. 시간이 증가함에 따라, 방출된 약물의 양은 시간에 대해 선형이 된다. 이러한 상황에서 분해 속도 및 방출된 약물의 양이 시간에 대해 일정할 때 시스템은 "안정적 상태"에 도달한다. 따라서 방출 속도는 확산과 반응 상수 간의 비율에 따라 변화한다.
수학식 (4)로 기술되는 모델은 시험한 6 개 약물 모두에 대하여 도 10에 나타낸 약물 방출 데이터를 우수하게 적합시키며, 이 때 D 및 k의 값은 표 2에 열거한 바와 같다 (할로페리돌 및 아스피린에 대한 곡선은 도 11에 도시함). 이러한 사실이 중요한 이유는 시험된 약물들이 다양하기 때문이다; 예를 들어 할로페리돌 및 아스피린은 매우 상이하다. 늦은 시점에서 관찰되는 편차는 펠렛의 한정된 크기에 기인한다.
따라서 생분해성 매트릭스로부터의 약물 방출 속도는 단 2 개의 적합변수,즉 D 및 k 를 포함하는 모델에 의해 설명될 수 있다.
실시예 11: 방출 수학식의 변수 D 및 k는 약물의 용해도 및 그의 하이드록시기 밀도로부터 결정될 수 있다
변수 k, 즉 분해 반응 계수는 모든 약물에 있어서 1 차 미만의 크기의 차이를 보인다 (0.05-0.33); 반면에 D, 즉 확산 계수는 8 차 이상의 크기로 변화한다 (표 2).
고체 중합체 매질에서의 분자의 확산 상수는 D0 e sup[-δε]로 기술되는데, 여기서 D0 는 비례 계수이고, ε는 활성화 또는 상호작용 에너지이고 δ는 다른 요인 중에서 시스템 온도에 종속하는 열역학적 상수이다. 본 경우에서, 중합체 매트릭스가 동일하고, 온도도 동일하므로; 따라서 D0 및 ε는 모든 중합체/약물 펠렛에 있어서 동일하다. 그러나 활성화 에너지 ε는 확산체 (diffusant)와 매트릭스 간의 특이적 상호작용에 민감하므로, 약물 타입 및 적재 (질량 분획)에 따라 변화한다. 약물의 수용해도 (이상적 혼합물을 가정) 또한 ε로 기술될 수 있다: S, 즉 용해도는 S0e -sup[-δε]이며, 여기서 S0는 비례 계수이고 δ는 열역학적 상수이다. D 및 S의 관계를 배합하면 하기 관계가 도출된다:
Figure 112008011859837-pct00013
여기에서 괄호 안의 항은, 본 경우에 있어서, 시스템 상수이다.
도 12에 나타낸 바와 같이 용해도 데이터는 수학식 (6)에 적합된다. 용해도에 대한 D의 종속성은 계수가 약 5.3인 거듭제곱 법칙 (power law)을 통해 기술된다.
결론적으로, 수학식 (4)에 의해 기술되는 모델은 20% 약물 적재를 함유하는 PLGA 임플란트에 대한 안정적 상태 동안의 약물 방출을 예견하기 위해 이용될 수 있다. D는 5.3 제곱으로 용해도에 비례하고, k는 약 0.05-0.33 범위 내의 수이다.
실시예 12: PLGA 중합체 임플란트로부터의 약물 방출 및 그에 의한 시간과 임플란트 특성의 함수로서의 혈청 약물 농도의 결정
실시예 10-11의 초점은 분해 및 방출 속도에 대한 약물/중합체/물 상호작용의 효과를 시험하는 데에 있었기 때문에, 원조 모델은 무한히 큰 크기의 임플란트를 사용하였다. 본 실시예는 약물의 생체내 시간-의존적 농도를 기술한다. 이를 위하여, 이전 모델을 수정하여 (1) 유한한 임플란트 크기 및 (2) 약물 흡수 및 제거율 (clearance) (대사 속도)을 설명하였다. 임플란트로부터의 약물 방출은 임플란트 표면적 (SA)에 비례한다. 임플란트 질량 변화에 대해 보정한 임플란트의 SA인 A는 수학식 7로 기술되며, 여기에서 R(t)는 시간 t의 함수로서의 임플란트 반경이고, R0는 초기 반경이며, D는 매트릭스 내로의 물의 확산 계수이고, k는 반응 속도이고, Cw는 물의 농도이다.
Figure 112008011859837-pct00014
단위 시간당 약물 방출 속도는 수학식 8로서 계산될 수 있다.
Figure 112008011859837-pct00015
(8)
여기에서 "erf(x)"는
Figure 112008011859837-pct00016
를 의미한다.
리스페리돈의 대사 속도는, 약물 및 대사 속도의 함수로 변화하는 특징적인 붕괴 속도 τ와 함께 혈액 내에서의 약물의 지수적 붕괴(exponential decay)로 기술되어, 수학식 9에 나타낸 유효 약물 농도에 대한 복잡한 함수로 산출된다. 함수는 비대칭일 수 있으며, 그의 비대칭도는 주어진 약물에 대한 대표적 대사 시간, τ 값으로 나타난다. 높은 τ 값은 느린 대사 속도를 의미하고, 따라서 함수는 더욱 대칭적이다. 낮은 τ 값은 빠른 대사를 의미하고, 피크가 t=0에 접근함에 따라 함수가 더욱 비대칭적이 된다.
Figure 112008011859837-pct00017
시간의 함수로서의 약물 농도는 복잡한 함수이다. 오차함수는 erf(x)~1-e-7x/4로 근사되어, 약물 농도에 관한 수학식 10을 산출한다. a1은 임플란트의 총 약물 함량과 동일한 상수이고, 가변 a2는 대사 속도와 동일한 상수이며, 가변 a3는 임플란트로부터의 약물 확산을 반영하며 가변 a4는 중합체 분해를 반영하여 총 방출 간격에 영향을 미친다. 토끼 할로페리돌 데이터를 적합하여, 계수 τ
Figure 112008011859837-pct00018
1을 구하였으며, 이는 토끼에서의 할로페리돌 혈청 반감기가 간행된 데이터와 일치하는 약 130 분임을 의미한다 (Wurzburger RJ, Miller RL et al, J Pharmacol Exp Ther 217: 757-763). 이 수학식은 앞선 생체내 토끼 데이터를 0.87의 상관계수 (R2)로 적합한다.
Figure 112008011859837-pct00019
실시예 13: PLGA 중합체 임플란트로부터의 약물 방출에 대한 중합체 조성 및 고유점도의 기여의 결정
실시예 1-7에 기술된 바와 같이 중합체 조성 및 고유점도를 변화시켜 이러한 변수들의 PLGA 중합체 임플란트로부터의 약물 방출에 대한 추가의 기여를 결정하였다. 이러한 변수들이 편입된 추가의 수학식들이 도출되었다.
실시예 14: 인간 환자에 대한 리스페리돈 임플란트의 규모 확대 ( scale - up )
리스페리돈 대사작용에는 상당한 종간 차이가 존재하므로, 토끼 및 원숭이 양자에 있어서 모두 동일한 플라스마 농도를 위해서는 인간에 비해 약 15 내지 30 배의 높은 투여량이 요구된다 (Bacopoulos NG, Redmond DE, et al, J Pharmacol Exp Ther 212: 1-5; Jibiki I, Kubota T, et al, Jpn J Psychiatry Neurol 47: 627-629; Klintenberg R, Gunne L, Andren PE (2002) Mov Disord 17: 360-365). 따라서, 상기 동물 연구에 사용된 절대 투여량은 체중의 차이에 불구하고 인간에 대해 필요한 약물의 양과 유사하다. 저장소 제제 (depot preparation)로 투여할 경우 인간은 약 1 mg/kg/month의 리스페리돈 (통상 약 1.8 mg/day)을 필요로 하므로, 600 mg을 함유하는 임플란트 시스템은 50 kg 환자에게 1 년간의 치료를 제공할 것이다. 따라서 동물 연구에서 사용된 임플란트 설계는 1 년분의 리스페리돈을 위하여 40% 약물 적재된 약 1.5 그람의 재료를 필요로 할 것이다. 직경 3.6 mm 및 cc 당 1.2 g의 밀도에서, 이는 약 6.5 cm의 임플란트 막대를 요구한다.
하기 변수를 갖는 리스페리돈 임플란트가 인간에게 투여되었다:
경계치를 포함하여 약 30%-60% 범위의 약물 적재.
경계치를 포함하여 약 50:50-100:0 범위의 PLA:PGA 몰비.
막대형.
1.5-2 범위의 SA:V 비율.
예를 들어, 경계치를 포함하여 약 3-5 mm 길이 및 경계치를 포함하여 약 2-3.6 mm 직경을 가진 막대형 임플란트는 목적하는 SA:V 비율을 나타낸다. 하나 이상의 임플란트를 투여함으로써, 실시예 2에 나타난 바와 같이 실질적으로 대칭적인 농도 프로필이 얻어지며, 약 6 개월에 극대 농도에 도달하고, 치료 리스페리돈 농도는 이식 후 2 개월 및 8 개월 사이에 달성된다 (도 13A).
실시예 15: 주기적 투여 ( cyclic administration ) 또는 리스페리돈 임플란트는 장기 치료 리스페리돈 농도를 달성한다
약 6 개월마다 임플란트의 신규 세트를 도입함으로써 실시예 14에 기술한 대칭적 방출 프로필을 장기 치료 약물 농도의 제공에 사용하였다 (도 13B). 예를 들어, 길이 3.2 cm에 100% PLA를 가진 2 개의 막대를 6 개월마다 투여하였다. 도시한 바와 같이, 각각의 임플란트 후속 세트는 이전 세트의 감쇄에 의한 기여와 동일한 속도로 약물 농도를 증가시킴으로써, 전체 방출 속도를 거의 일정하게 유지시킨다 (도 13C).
실시예 16: 초기 이식에 고속-방출 중합체를 포함시킴에 의한 초기 약물 농도의 개선
단일-중합체 시스템의 한계는 초기 이식 후에 치료 농도에의 도달이 지체된다는 점이다. 따라서 초기 이식에는 보다 신속하게 극대 농도를 제공하는 추가의 임플란트가 포함된다. 표 4에 나타낸 하나 이상의 임플란트가 포함된다. 표 4의 고속-방출 임플란트의 방출 속도 및 그에 의한 혈청 농도는, 약물 함량 (총 투여량) 및 중합체 분해 (PLGA 비율 및 고유점도)에 관련된 변수 a1 및 a4를 변화시켜 수학식 8-10으로부터 얻어진다.
초기 이식에 이용되는 추가의 중합체 임플란트. 경계치를 포함하여 40-60% 리스페리돈 적재를 포함하고 목표 전달 0.15 mg/day를 나타내는 임플란트. 각각의 막대는 3.6 mm 직경에 1.2 그람 당 입방 센티미터 (g/cc)의 밀도를 가짐으로써, 약 125 mg/cm 임플란트의 막대가 된다.
중합체 최대 농도까지의 일수 완전 방출까지의 일수 mg 임플란트 질량
0%, 40%, 50%, 60%		 총 cm 임플란트 길이
0%, 40%, 50%, 60%
50:50 L 20 40 60, 60, 48, 40 0.5, 0.5, 0.4, 0.3
50:50 H 28 55 83, 83, 66, 55 0.6, 0.6, 0.5, 0.4
65:35 L 45 90 135, 135, 108, 90 1.1, 1.1, 0.8, 0.7
65:35 H 55 110 165, 165, 132, 110 1.1, 1.4, 1.1, 0.9
75:25 L 60 120 180, 180, 144, 120 1.5, 1.5, 1.2, 1.0
75:25 H 70 140 210, 210, 168, 140 1.7, 1.7, 1.3, 1.1
85:15 L 75 150 225, 225, 180, 150 1.8, 1.8, 1.4, 1.2
85:15 H 90 180 270, 270, 216, 180 2.1, 2.1, 1.7, 1.4
100:0 L 175 350 525, 525, 420, 350 4.2, 4.2, 3.4, 2.8
100:0 H 190 380 570, 570, 456, 380 4.5, 4.5, 3.6, 3.0
양성 대조군 노출 일수 = 30, 60, 90, 120, 180, 360
예를 들어 도 14A는 각각 약 2, 4, 8 및 12 주의 반감기 및 약 4, 8, 16 및 24 주의 완전 방출 간격을 가진 4 개의 고속-방출 임플란트로부터의 약물 방출을 설명한다. 예를 들어 최초 6 개월분 약물의 절반을 함유한 임플란트 세트는 각각 50:50, 65:35, 75:25 및 85:15의 PLGA로 구성된 평균 길이 0.8 cm의 4 개 임플란트를 포함한다. 상기 세트는 나머지 절반의 약물을 제공하는 저속-방출 임플란트와 배합하여 투여된다. 최초 이식에 이러한 임플란트의 배합이 투여되면, 이식 후 수일 내에 치료 약물 농도에 도달하며, 이는 그 후에 6-개월 간격으로 저속-방출 임플란트를 이식함으로써 무한히 유지된다 (도 14B).
실시예 17: 멸균된 생분해성 PLGA - 리스페리돈 임플란트는 서방형 리스페리돈 방출을 제공한다
멸균된 임플란트 리스페리돈 임플란트로부터의 시험관내 방출 프로필을 측정하였다. 도 17에 도시한 바와 같이, 임플란트는 제 0-8 일에 약물을 방출하였고, 이후로는 추가의 약물이 방출되지 않았다. 따라서 멸균된 PLGA-리스페리돈 임플란트는 본 발명의 방법에 적당한 방출 프로필을 제공한다.
멸균 대 비-멸균 임플란트의 특성을 추가로 조사하기 위하여, 마우스들에게 멸균 또는 비-멸균 PLGA-리스페리돈 임플란트를 실시예 5에 기술된 방법을 이용하여 이식하였다. 임플란트를 제 14, 27, 56 또는 83 일에 제거하고, 마우스들을 희생시켜, 혈청 리스페리돈 농도를 측정하였다. 제 56 일에 희생된 처음 3 그룹에서는, 혈청 농도가 제 14 일에 7-10 ng/ml였으며 제 27 일과 제 56 일에 15-20 ng/ml로 증가하였다. 제 83 일에 임플란트가 제거되었을 때, 혈청에는 검출 가능한 약물이 없었으며 (도 18), 이는 시험관내 방출 양상 (상기 실시예) 및 잔류 리스페리돈 함량 (하기 실시예)과 일치하였다.
요컨대, 멸균 및 비-멸균 임플란트는 56 일간 약물을 전달하였고, 83 일간 결합성 및 제거 가능성을 보유하였다. 따라서 멸균 및 비-멸균 임플란트는 유의적 차이를 나타내지 않았다. 그러므로 상기 실시예들에서 입증된 임플란트의 모든 특성들은 멸균 및 비-멸균 임플란트 양자에 모두 적용된다.
실시예 18: 제거 후 임플란트 내의 잔류 리스페리돈 함량
이전 실시예의 마우스로부터 임플란트를 제거한 후 잔류 리스페리돈 함량을 측정하였다. 도 19에 도시한 바와 같이, 약물 적재 백분율은 초기값 30%로부터 시간에 따라 감소하였다 (즉, 약물은 중합체의 분해보다 더 빠른 속도로 방출됨). 따라서 임플란트는 약물이 방출되는 기간이 충분히 도과된 후에도 결합성과 제거가능성을 보유하였으며, 이는 본 발명의 임플란트가 목적하는 전달 간격 전반에 걸쳐 제거 가능함을 보여준다. 그러나 임플란트가 생분해성이므로 이를 제거할 필요는 없다.
실시예 19: 낮은 pH 에서의 리스페리돈의 시험관내 안정성
낮은 pH 환경이 리스페리돈의 안정성에 영향을 미치는지 결정하기 위하여, 리스페리돈을 pH 4.4 내지 7.4에서 172 일간 보관한 결과, 완전히 안정함이 발견되었다 (도 20). pH 값이 2.0 및 3.0인 68-일 실험에서도 유사한 결과가 관찰되었다. 따라서, 리스페리돈은 중성 pH 및 낮은 pH 모두에서 안정하다.

Claims (81)

  1. 이식 가능한 (implantable) 막대형 구조 내에 치료 약물을 함유하며, 여기에서 막대형 구조는 폴리락트산 (PLA) 및 임의로 폴리글리콜산 (PGA)을 PLA:PGA 몰비 50:50 내지 100:0의 범위로 포함하는 중합체를 추가로 포함함으로써, 투약 불응의 가능성 (likelihood of non-compliance)과 연관된 장애를 가진 대상에 있어서 투약 순응도 (medication adherence)를 개선시키기 위한 장기 전달 조성물을 형성함을 특징으로 하는, 투약 불응의 가능성과 연관된 장애에 있어서 투약 순응도를 개선시키기 위한 이식 가능한 장기 전달 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 막대형 구조가 약물 전달 기간 전반에 걸쳐 제거 가능한, 이식 가능한 장기 전달 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 치료 약물이 상기 구조 질량의 30%-60%의 양으로 존재하는 이식 가능한 장기 전달 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 치료 약물이 감소된 pH 환경에서 증대된 용해도를 보이는 이식 가능한 장기 전달 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 치료 약물이 리스페리돈, 9-OH-리스페리돈 또는 그의 활성 대사 산물인, 이식 가능한 장기 전달 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 치료 약물이 티오틱센, 할로페리돌, 하이드로클로로티아지드 (HCTZ), 코르티코스테론, 이부프로펜, 아스피린 또는 그의 활성 대사 산물인 이식 가능한 장기 전달 조성물.
  7. 제1항에 있어서, PLA:PGA 몰비가 75:25 내지 100:0의 범위인 이식 가능한 장기 전달 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 치료 약물이 항-우울제인 이식 가능한 장기 전달 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 치료 약물이 항-불안제인 이식 가능한 장기 전달 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 치료 약물이 항-정신병제인 이식 가능한 장기 전달 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 치료 약물이 임신조절제인 이식 가능한 장기 전달 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 임플란트(implant)가 1 내지 4 (밀리미터 [mm])2/mm3 범위의 부피에 대한 표면적의 비율을 가지는 이식 가능한 장기 전달 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 임플란트가 1 내지 3 센티미터 범위의 길이를 가지는 이식 가능한 장기 전달 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 임플란트가 2 내지 4 밀리미터 범위의 직경을 가지는 이식 가능한 장기 전달 조성물.
  15. 치료 약물 및 중합체를 포함하고, 상기 중합체는 폴리락트산 (PLA) 및 임의로 폴리글리콜산 (PGA)을 PLA:PGA 몰비 50:50 내지 100:0의 범위로 포함하며, 여기에서 치료 약물은 임플란트 질량의 10%-60%의 양으로 존재하고, 중합체는 임플란트 질량의 40%-90%의 양으로 존재함을 특징으로 하는 생분해성 임플란트.
  16. 제15항에 있어서, 임플란트가 막대형인 생분해성 임플란트.
  17. 제15항에 있어서, 임플란트가 실질적으로 원형의 단면을 가지는 생분해성 임플란트.
  18. 제15항에 있어서, 임플란트가 실질적으로 타원형의 단면을 가지는 생분해성 임플란트.
  19. 제15항에 있어서, 임플란트가 1 내지 4 (밀리미터 [mm])2/mm3 범위의 부피에 대한 표면적의 비율을 가지는 생분해성 임플란트.
  20. 제15항에 있어서, 임플란트가 1 내지 3 센티미터 범위의 길이를 가지는 생분해성 임플란트.
  21. 제15항에 있어서, 임플란트가 2 내지 4 밀리미터 범위의 직경을 가지는 생분해성 임플란트.
  22. 제15항에 있어서, PLA:PGA 몰비가 75:25 내지 100:0의 범위인 생분해성 임플란트.
  23. 제15항에 있어서, 임플란트가 약물 전달 기간 전반에 걸쳐 제거 가능한 생분해성 임플란트.
  24. 제15항에 있어서, 임플란트가 감소된 pH 내부 환경을 나타내는 생분해성 임플란트.
  25. 제24항에 있어서, 감소된 pH 내부 환경이 감소된 pH에서 증대된 용해도를 가 지는 약물의 방출을 촉진하는 생분해성 임플란트.
  26. 제15항에 있어서, 임플란트가 용매 캐스팅, 용융-혼합, 또는 계면 활성제 또는 에멀젼의 사용이 요구되지 않는 용융 혼합 압출 방법 (melt mix extrusion method) 중에서 선택된 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 생분해성 임플란트.
  27. 제15항에 있어서, 치료 약물이 임플란트 질량의 30%-60%의 양으로 존재하는 생분해성 임플란트.
  28. 제15항에 있어서, 치료 약물이 리스페리돈, 9-OH-리스페리돈 또는 그의 활성 대사 산물인 생분해성 임플란트.
  29. 제15항에 있어서, 치료 약물이 티오틱센, 할로페리돌, 하이드로클로로티아지드 (HCTZ), 코르티코스테론, 이부프로펜, 아스피린 또는 그의 활성 대사 산물인 생분해성 임플란트.
  30. 제15항에 있어서, 치료 약물이 항-우울제인 생분해성 임플란트.
  31. 제15항에 있어서, 치료 약물이 항-불안제인 생분해성 임플란트.
  32. 제15항에 있어서, 치료 약물이 항-정신병제인 생분해성 임플란트.
  33. 제15항에 있어서, 치료 약물이 임신 조절제인 생분해성 임플란트.
  34. 제15항의 생분해성 임플란트를 포함하는, 정신 분열증 치료용 약학 조성물.
  35. 제15항의 생분해성 임플란트 포함하는, 쌍극성 장애, 치매, 정신착란, 흥분, 충동조절장애 또는 정신병적 우울증의 치료용 약학 조성물.
  36. 장기 전달 구조 내의 치료 약물을 포함하며,
    여기서 상기 장기 전달 구조는 이식 가능한 막대형 구조이고, 상기 이식 가능한 막대형 구조는 목적하는 치료 약물 및 중합체를 포함하고, 상기 중합체는 폴리락트산 (PLA) 및 임의로 폴리글리콜산 (PGA)을 PLA:PGA 몰비 50:50 내지 100:0의 범위로 포함하는,
    투약 불응의 가능성 연관 장애의 치료용 약학 조성물.
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 제36항에 있어서, 상기 치료 약물이 상기 이식 가능한 막대형 구조 질량의 30%-60%의 양으로 존재하는 약학 조성물.
  40. 제36항에 있어서, 치료 약물이 리스페리돈, 9-OH-리스페리돈 또는 그의 활성 대사 산물인 약학 조성물.
  41. 제36항에 있어서, PLA:PGA 몰비가 85:15 내지 100:0의 범위인 약학 조성물.
  42. 제36항에 있어서, 막대형 구조의 부피에 대한 표면적의 비율이 1 내지 4 (밀리미터 [mm])2/mm3 범위인 약학 조성물.
  43. 제36항에 있어서, 막대형 구조의 길이가 1-3 센티미터 범위인 약학 조성물.
  44. 제36항에 있어서, 막대형 구조의 직경이 2-4 밀리미터 범위인 약학 조성물.
  45. 제36항에 있어서, 막대형 구조의 질량이 0.75 그람 이하인 약학 조성물.
  46. 제36항에 있어서, 상기 조성물이 하나 이상의 상이한 생분해성 막대형 구조의 개시 세트를 추가로 포함하며, 여기에서 상이한 막대형 구조는 약물 적재, PLA:PGA 비율, 또는 부피에 대한 표면적의 비율, 질량, 길이, 직경, 또는 고유점도에 있어서 제36항의 생분해성 막대형 구조와 상이함으로써 상이한 막대형 구조가 제36항의 막대형 구조에 비하여 약물 방출의 안정적 상태 농도 (level)에 더 신속히 도달하는 약학 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 하나 이상의 상이한 생분해성 막대형 구조가, 그 수가 하나를 초과하는 경우에, PLA:PGA 몰비에 있어서 실질적으로 서로 상이한 약학 조성물.
  48. 삭제
  49. 생분해성 임플란트의 세트를 포함하며,
    상기 생분해성 임플란트의 세트는 하나 이상의 개별적인 생분해성 임플란트로 구성되고, 상기 개별적인 생분해성 임플란트는 각각 치료 약물 및 중합체를 함유하고, 상기 중합체는 폴리락트산 (PLA) 및 임의로 폴리글리콜산 (PGA)을 PLA:PGA 몰비 50:50 내지 100:0의 범위로 포함하고, 여기에서 치료 약물은 개별적인 생분해성 임플란트 질량의 10%-60%의 양으로 존재하고, 중합체는 개별적인 생분해성 임플란트 질량의 40%-90%의 양으로 존재하고, 여기에서 개별적인 생분해성 임플란트는, 그 수가 하나를 초과하는 경우, PLA:PGA 몰비에 있어서 실질적으로 서로 상이하지 않음으로써, 1 개월 이상의 기간 동안 대상 내에서 치료 약물의 치료 농도를 유지함을 특징으로 하는,
    1 개월 이상의 기간 동안 대상 내 치료 약물의 치료 농도를 유지시키기 위한 약학 조성물.
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 제49항에 있어서, 개별적인 생분해성 임플란트가 각각 감소된 pH 내부 환경을 나타내는 약학 조성물.
  53. 제52항에 있어서, 감소된 pH 내부 환경이 감소된 pH에서 증대된 용해도를 가지는 약물의 방출을 촉진하는 약학 조성물.
  54. 제49항에 있어서, 개별적인 생분해성 임플란트가 막대형인 약학 조성물.
  55. 제49항에 있어서, 치료 약물이 개별적인 생분해성 임플란트 질량의 30%-60%의 양으로 존재하는 약학 조성물.
  56. 제49항에 있어서, 치료 약물이 리스페리돈, 9-OH-리스페리돈 또는 그의 활성 대사 산물인 약학 조성물.
  57. 제49항에 있어서, PLA:PGA 몰비가 85:15 내지 100:0의 범위인 약학 조성물.
  58. 제49항에 있어서, 개별적인 생분해성 임플란트의 부피에 대한 표면적의 비율이 1 내지 4 (밀리미터 [mm])2/mm3 범위인 약학 조성물.
  59. 제49항에 있어서, 개별적인 생분해성 임플란트의 길이가 1-3 센티미터 범위인 약학 조성물.
  60. 제49항에 있어서, 개별적인 생분해성 임플란트의 직경이 2-4 밀리미터 범위인 약학 조성물.
  61. 제49항에 있어서, 개별적인 생분해성 임플란트의 연합 질량이 0.75 그람 이하인 약학 조성물.
  62. 제49항에 있어서, 하나 이상의 상이한 생분해성 임플란트의 개시 세트를 추가로 포함하며, 여기에서 상이한 생분해성 임플란트는 약물 적재, PLA:PGA 비율, 또는 부피에 대한 표면적의 비율, 질량, 길이, 직경, 또는 고유점도에 있어서 제49항의 생분해성 임플란트의 세트와 상이함으로써, 상이한 생분해성 임플란트가 제49항의 생분해성 임플란트의 세트에 비하여 약물 방출의 안정적 상태 농도에 더 신속히 도달하는 약학 조성물.
  63. 제62항에 있어서, 상이한 생분해성 임플란트가, 그 수가 하나를 초과하는 경우, PLA:PGA 몰비에 있어서 실질적으로 서로 상이한 약학 조성물.
  64. 삭제
  65. 하나 이상의 생분해성 임플란트의 초기 세트를 포함하며,
    여기에서 상기 초기 세트는 하나 이상의 개별적인 생분해성 임플란트로 구성되고, 상기 개별적인 생분해성 임플란트는 각각 치료 약물 및 중합체를 함유하며, 상기 중합체는 폴리락트산 (PLA) 및 임의로 폴리글리콜산 (PGA)을 PLA:PGA 몰비 50:50 내지 100:0의 범위로 포함하고, 여기에서 치료 약물은 개별적인 생분해성 임플란트 질량의 10%-60%의 양으로 존재하며, 중합체는 개별적인 생분해성 임플란트 질량의 40%-90%의 양으로 존재하고, 여기에서 개별적인 생분해성 임플란트는, 그 수가 하나를 초과하는 경우, PLA:PGA 몰비에 있어서 실질적으로 서로 상이하지 않은, 3 개월 이상의 기간 동안 대상 내 약물의 치료 농도를 유지시키기 위한 약학 조성물.
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 제65항에 있어서, 초기 세트의 개별적인 생분해성 임플란트가 각각 감소된 pH 내부 환경을 나타내는 약학 조성물.
  69. 제68항에 있어서, 감소된 pH 내부 환경이 감소된 pH에서 증대된 용해도를 가지는 약물의 방출을 촉진하는 약학 조성물.
  70. 제65항에 있어서, 초기 세트의 개별적인 생분해성 임플란트가 막대형인 약학 조성물.
  71. 제65항에 있어서, 초기 세트의 개별적인 생분해성 임플란트가 원판형인 약학 조성물.
  72. 제65항에 있어서, 치료 약물이 초기 세트의 개별적인 생분해성 임플란트 질량의 30%-60%의 양으로 존재하는 약학 조성물.
  73. 제65항에 있어서, 치료 약물이 리스페리돈, 9-OH-리스페리돈 또는 그의 활성 대사 산물인 약학 조성물.
  74. 제65항에 있어서, PLA:PGA 몰비가 85:15 내지 100:0의 범위인 약학 조성물.
  75. 제65항에 있어서, 초기 세트의 개별적인 생분해성 임플란트의 부피에 대한 표면적의 비율이 1 내지 4 (밀리미터 [mm])2/mm3 범위인 약학 조성물.
  76. 제65항에 있어서, 초기 세트의 개별적인 생분해성 임플란트의 길이가 1-5 밀리미터 범위인 약학 조성물.
  77. 제65항에 있어서, 초기 세트의 개별적인 생분해성 임플란트의 직경이 2-4 밀리미터 범위인 약학 조성물.
  78. 제65항에 있어서, 초기 세트의 개별적인 생분해성 임플란트의 연합 질량이 0.75 그람 이하인 약학 조성물.
  79. 제65항에 있어서, 생분해성 임플란트의 초기 세트와 함께, 하나 이상의 상이한 생분해성 임플란트의 개시 세트를 추가로 포함하며, 여기에서 상이한 생분해성 임플란트는 약물 적재, PLA:PGA 비율, 부피에 대한 표면적의 비율, 질량, 길이, 직경 또는 고유점도에 있어서 생분해성 임플란트의 초기 세트와 상이함으로써, 상이한 생분해성 임플란트가 생분해성 임플란트의 초기 세트에 비하여 약물 방출의 안정적 상태 농도에 더 신속히 도달하는 약학 조성물.
  80. 제79항에 있어서, 하나 이상의 상이한 생분해성 임플란트가, 그 수가 하나를 초과하는 경우, PLA:PGA 몰비에 있어서 실질적으로 서로 상이한 약학 조성물.
  81. 삭제
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8221778B2 (en) 2005-01-12 2012-07-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Drug-containing implants and methods of use thereof
KR101283946B1 (ko) * 2005-07-18 2013-07-15 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실베니아 약물 함유 임플란트 및 그의 사용 방법
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
WO2008153611A2 (en) 2007-05-25 2008-12-18 Qlt Usa, Inc. Sustained delivery formulations of risperidone compounds
US8889173B2 (en) * 2008-04-18 2014-11-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation
MX2011003301A (es) * 2008-09-30 2011-06-09 Endo Pharmaceuticals Solutions Dispositivo implantable para el suministro de risperidona y metodos de uso del mismo.
CA2792484C (en) * 2009-03-12 2017-10-31 Delpor, Inc. Implantable device for long-term delivery of drugs
JP2011001273A (ja) * 2009-06-16 2011-01-06 Eci Inc ｅＭＩＰを有効成分とする水溶性製剤
JP2013509448A (ja) * 2009-11-02 2013-03-14 ニューパス インコーポレーテッド パーキンソン病の治療方法
EP2366378A1 (en) 2010-03-01 2011-09-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Sustained-release donepezil formulations
CN104606142A (zh) * 2010-11-26 2015-05-13 约翰内斯堡威特沃特斯兰德大学 用于治疗阿尔茨海默病的可植入头颅中的装置
JO3421B1 (ar) 2011-06-20 2019-10-20 H Lundbeck As طريقة لإعطاء 1-((1ار.3س)-6-كلورو-3-فينيل-اندان-1-ايل)-1.2.2-ترايميثيل- بيبيرازين واملاجها لمعالجة انفصام الشخصية
CN105264380B (zh) 2013-05-14 2017-09-05 卫材R&D管理有限公司 用于预测和评价子宫内膜癌受试者对乐伐替尼化合物响应性的生物标志
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
CN104922085B (zh) * 2015-06-01 2016-10-26 湖南赛沃药业有限公司 一种利培酮植入剂及其制备方法
US20200155449A1 (en) 2015-11-16 2020-05-21 Medincell Method for morselizing and/or targeting pharmaceutically active principles to synovial tissue
JP2020511483A (ja) 2017-03-20 2020-04-16 テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハーＴｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ 徐放性オランザピン製剤

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4351337A (en) 1973-05-17 1982-09-28 Arthur D. Little, Inc. Biodegradable, implantable drug delivery device, and process for preparing and using the same
JPS58216117A (ja) * 1982-06-09 1983-12-15 Mitsui Toatsu Chem Inc 針状体徐放性成形薬剤の製造法
JPS63203610A (ja) * 1987-02-12 1988-08-23 ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト 複数成分からなるインプラント用の持効性医薬製剤
US20020179096A1 (en) 2000-10-20 2002-12-05 Siegel Steven J. Polymer-based surgically implantable haloperidol delivery systems and methods for their production and use

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6471823A (en) * 1987-09-12 1989-03-16 Rohto Pharma Sustained remedy for vaginal candidiasis
JP2702729B2 (ja) * 1988-02-24 1998-01-26 エーザイ株式会社 徐放性埋込剤
JPH04217914A (ja) * 1990-05-10 1992-08-07 Nkk Corp 徐放性製剤の製造方法
US5629008A (en) * 1992-06-02 1997-05-13 C.R. Bard, Inc. Method and device for long-term delivery of drugs
KR100333115B1 (ko) * 1992-11-17 2002-12-02 미츠비시 파마 코포레이션 항정신병약함유서방성마이크로스피어및이의제조방법
KR100354270B1 (ko) * 1993-11-19 2003-02-11 알커메스 컨트롤드 테라포이틱스 인코퍼레이티드 Ii 마이크로캡슐화된3-피페리디닐-치환된1,2-벤즈이속사졸및1,2-벤즈이소티아졸
US5792477A (en) * 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
AU742372B2 (en) * 1997-06-04 2002-01-03 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Implants for controlled release of pharmaceutically active principles and method for making same
US6264987B1 (en) * 2000-05-19 2001-07-24 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Method for preparing microparticles having a selected polymer molecular weight
WO2003020200A2 (en) * 2000-11-16 2003-03-13 New River Pharmaceuticals Inc. A novel pharmaceutical compound and methods of making and using same
US6824822B2 (en) * 2001-08-31 2004-11-30 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby
JP2006516947A (ja) * 2000-11-16 2006-07-13 ニュー リバー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 新規な医薬化合物およびその製造方法と使用方法
GB0304726D0 (en) * 2003-03-01 2003-04-02 Ardana Bioscience Ltd New Process
ITMI20031302A1 (it) * 2003-06-26 2004-12-27 Mediolanum Pharmaceuticals Ltd Uso di etanolo come plasticizzante per preparare impianti sottocutanei contenenti principi attivi termolabili dispersi in una matrice di plga.
EP2633853A1 (en) * 2004-01-12 2013-09-04 The Trustees of The University of Pennsylvania Long-term delivery formulations and methods of use thereof
WO2006078320A2 (en) * 2004-08-04 2006-07-27 Brookwood Pharmaceuticals, Inc. Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof
KR101283946B1 (ko) * 2005-07-18 2013-07-15 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실베니아 약물 함유 임플란트 및 그의 사용 방법
US8852638B2 (en) * 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4351337A (en) 1973-05-17 1982-09-28 Arthur D. Little, Inc. Biodegradable, implantable drug delivery device, and process for preparing and using the same
JPS58216117A (ja) * 1982-06-09 1983-12-15 Mitsui Toatsu Chem Inc 針状体徐放性成形薬剤の製造法
JPS63203610A (ja) * 1987-02-12 1988-08-23 ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト 複数成分からなるインプラント用の持効性医薬製剤
US20020179096A1 (en) 2000-10-20 2002-12-05 Siegel Steven J. Polymer-based surgically implantable haloperidol delivery systems and methods for their production and use

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