JP2702729B2 - 徐放性埋込剤 - Google Patents
徐放性埋込剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は生体内分解性ポリマーを用いた徐放性埋込剤
に関する。
に関する。
生体内分解性ポリマーを生理活性物質の徐放化埋込剤
の担体として利用する試みは、ポリ乳酸、ポリ乳酸、ポ
リグリコール酸共重合体、ポリアミノ酸などの合成高分
子、コラーゲン、ゼラチン、アルブミン等の天然高分子
について数多く報告されている。
の担体として利用する試みは、ポリ乳酸、ポリ乳酸、ポ
リグリコール酸共重合体、ポリアミノ酸などの合成高分
子、コラーゲン、ゼラチン、アルブミン等の天然高分子
について数多く報告されている。
これらの素材は、棒状、ディスク状あるいはマイクロ
・カプセル、マイクロ・スフィア等に成型加工された徐
放性機能を発揮する。この場合、問題となるのは内包さ
れる生理活性物質の放出制御と、生体への残存との関係
である。例えば、高分子量ポリ乳酸(分子量20000以
上)を用いた放出制御例は多数報告されているが、ポリ
乳酸担体の生体内での分解が非常に遅い欠点がある。ま
た、これらの報告は比較的疎水性の生理活性物質に関す
るものが多く、水溶性の生理活性物質の放出制御は一般
に困難なことが知られている。従って、生体内分解が比
較的速いポリマー、たとえばポリ乳酸・ポリグリコール
酸共重合体、分子量が200〜10000のポリ乳酸等の合成高
分子、又はコラーゲン、アルブミン等の天然高分子を用
いて、しかも、水溶性が高い、ペプタイド・ホルモン等
の生理活性物質の放出制御を行う場合には、さらに困難
を伴なう。
・カプセル、マイクロ・スフィア等に成型加工された徐
放性機能を発揮する。この場合、問題となるのは内包さ
れる生理活性物質の放出制御と、生体への残存との関係
である。例えば、高分子量ポリ乳酸(分子量20000以
上)を用いた放出制御例は多数報告されているが、ポリ
乳酸担体の生体内での分解が非常に遅い欠点がある。ま
た、これらの報告は比較的疎水性の生理活性物質に関す
るものが多く、水溶性の生理活性物質の放出制御は一般
に困難なことが知られている。従って、生体内分解が比
較的速いポリマー、たとえばポリ乳酸・ポリグリコール
酸共重合体、分子量が200〜10000のポリ乳酸等の合成高
分子、又はコラーゲン、アルブミン等の天然高分子を用
いて、しかも、水溶性が高い、ペプタイド・ホルモン等
の生理活性物質の放出制御を行う場合には、さらに困難
を伴なう。
本発明者らは、上記の如き生体内分解性ポリマーを用
いた徐放性剤型に関する問題点を解決し、特に、放出速
度を制御しうる徐放性埋込剤を見出すべく鋭意研究の結
果、本発明を完成するに到った。
いた徐放性剤型に関する問題点を解決し、特に、放出速
度を制御しうる徐放性埋込剤を見出すべく鋭意研究の結
果、本発明を完成するに到った。
即ち、本発明は、生体内分解性ポリマーに生理活性物
質を配合してなるマトリクスと、生体内分解性ポリマー
単独からなるマトリクスとの2種類のマトリクスを重層
又は隣接させてなり、各マトリクスの表面が同一製剤表
面上に配列していることを特徴とする徐放性埋込剤を提
供するものである。
質を配合してなるマトリクスと、生体内分解性ポリマー
単独からなるマトリクスとの2種類のマトリクスを重層
又は隣接させてなり、各マトリクスの表面が同一製剤表
面上に配列していることを特徴とする徐放性埋込剤を提
供するものである。
本発明に用いられる生体内分解性ポリマーとしては、
ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸・ポリグリコー
ル酸共重合体、ポリアミノ酸等の合成高分子、コラーゲ
ン、ゼラチン、アルブミン等のタンパク質、キチン、キ
トサン等の多糖類が挙げられる。又、本発明に用いられ
る生理活性物質としては、インスリン、LH−RH、ソマト
スタンチン、カルシトニン、セクレチン、エンケファリ
ン等の水溶性ペプタイドホルモンまたはこれらのアナロ
グが挙げられる。
ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸・ポリグリコー
ル酸共重合体、ポリアミノ酸等の合成高分子、コラーゲ
ン、ゼラチン、アルブミン等のタンパク質、キチン、キ
トサン等の多糖類が挙げられる。又、本発明に用いられ
る生理活性物質としては、インスリン、LH−RH、ソマト
スタンチン、カルシトニン、セクレチン、エンケファリ
ン等の水溶性ペプタイドホルモンまたはこれらのアナロ
グが挙げられる。
本発明において、「マトリクス」とは生理活性物質と
生体内分解性ポリマーが均質に混合されている成形体を
言い、各マトリクス中の生理活性物質の添加範囲は0〜
50重量%が好ましい。
生体内分解性ポリマーが均質に混合されている成形体を
言い、各マトリクス中の生理活性物質の添加範囲は0〜
50重量%が好ましい。
本発明の埋込剤を構成する2種類のマトリクスは、そ
の内の一つは生理活性物質を含有した生体内分解性ポリ
マーからなり、もう一つは生体内分解性ポリマー単独か
らなる。また各マトリクスは相互に生体内分解速度が異
なるものである。ここで生体内分解速度とは、A.M.Reed
らが、縫合糸Dexon (ポリ乳酸・ポリグリコール酸共
重合体)の場合に報告したように(POLYMER,22,494(19
81))、加水分解に伴なう分子量分布の変化や、重量減
少の度合を意味する。また、「生体内分解速度が異な
る」とは、マトリクスが、相互に物質の種類が異なる
か、又は同一の種類の場合は、分子量もしくは光学活性
が異なる場合を意味する。
の内の一つは生理活性物質を含有した生体内分解性ポリ
マーからなり、もう一つは生体内分解性ポリマー単独か
らなる。また各マトリクスは相互に生体内分解速度が異
なるものである。ここで生体内分解速度とは、A.M.Reed
らが、縫合糸Dexon (ポリ乳酸・ポリグリコール酸共
重合体)の場合に報告したように(POLYMER,22,494(19
81))、加水分解に伴なう分子量分布の変化や、重量減
少の度合を意味する。また、「生体内分解速度が異な
る」とは、マトリクスが、相互に物質の種類が異なる
か、又は同一の種類の場合は、分子量もしくは光学活性
が異なる場合を意味する。
本発明の埋込剤の形状には特定の制約はなく、針状、
棒状、ディスク状、タブレット状、微小球状等いずれに
も適用できる。
棒状、ディスク状、タブレット状、微小球状等いずれに
も適用できる。
特に本発明の埋込剤の好ましい形状としては、図1に
示す如く、相互に重層する二種の平板状マトリクス1,
1′から構成されているもの、図2に示す如く、相互に
隣接する二種の棒状マトリクス2,2′から構成されてい
るもの等が挙げられる。
示す如く、相互に重層する二種の平板状マトリクス1,
1′から構成されているもの、図2に示す如く、相互に
隣接する二種の棒状マトリクス2,2′から構成されてい
るもの等が挙げられる。
本発明における埋込剤は、溶媒を用いた鋳型法、押出
造粒法、溶融法、加圧法、液中乾燥法等の一般的な成形
方法やコーティング方法またはこれらの二つ以上を組み
合わせた方法等で製造が可能である。例えば、上記の図
2に示す相互に隣接する二種の棒状マトリクスは、二種
の棒状マトリクスの横断面を接合するか、又は一の棒状
マトリクスの一端部の表面を同一の又は異なる生分解性
ポリマーで被覆することによって製造することができ
る。
造粒法、溶融法、加圧法、液中乾燥法等の一般的な成形
方法やコーティング方法またはこれらの二つ以上を組み
合わせた方法等で製造が可能である。例えば、上記の図
2に示す相互に隣接する二種の棒状マトリクスは、二種
の棒状マトリクスの横断面を接合するか、又は一の棒状
マトリクスの一端部の表面を同一の又は異なる生分解性
ポリマーで被覆することによって製造することができ
る。
以下に本発明の具体的な実施例を示し、本発明を更に
詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるも
のではない。
詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるも
のではない。
実施例1 分子量約2000のDL−ポリ乳酸粉末(粒径50μm以下)
32mgと牛インスリン結晶粉末(粒径50μm以下)180ユ
ニットを機械的によく混合し、100kg/cm2の圧力下で成
形して、生理活性物質含有のマトリクスとし、さらにそ
の上部に分子量約10000のDL−ポリ乳酸粉末(粒径50μ
m以下)10mgを加え、1000kg/cm2で成形し、異なる2つ
のマトリクスが重層した、直径8mmの二層タブレット型
埋込剤を得た。
32mgと牛インスリン結晶粉末(粒径50μm以下)180ユ
ニットを機械的によく混合し、100kg/cm2の圧力下で成
形して、生理活性物質含有のマトリクスとし、さらにそ
の上部に分子量約10000のDL−ポリ乳酸粉末(粒径50μ
m以下)10mgを加え、1000kg/cm2で成形し、異なる2つ
のマトリクスが重層した、直径8mmの二層タブレット型
埋込剤を得た。
実施例2 分子量約10000のDL−ポリ乳酸・ポリグリコール酸共
重合体(モル比50/50)36mgに牛インスリン結晶100ユニ
ットを混合したものを一方の生理活性物質含有マトリク
スとし、分子量約10000のDL−ポリ乳酸10mgを他方のマ
トリクスとして、実施例1と同様な方法で異なる2つの
マトリクスが重層した、二層タブレット型埋込剤を得
た。
重合体(モル比50/50)36mgに牛インスリン結晶100ユニ
ットを混合したものを一方の生理活性物質含有マトリク
スとし、分子量約10000のDL−ポリ乳酸10mgを他方のマ
トリクスとして、実施例1と同様な方法で異なる2つの
マトリクスが重層した、二層タブレット型埋込剤を得
た。
実施例3 分子量約10000のDL−ポリ乳酸・ポリグリコール酸共
重合体(モル比50/50)36mgに牛インスリン結晶100ユニ
ットを混合したものを一方の生理活性物質含有マトリク
スとし、分子量約10000のDL−ポリ乳酸5mgを他方のマト
リクスとして、実施例1と同様な方法で異なる2つのマ
トリクスが重層した、二層タブレット型埋込剤を得た。
重合体(モル比50/50)36mgに牛インスリン結晶100ユニ
ットを混合したものを一方の生理活性物質含有マトリク
スとし、分子量約10000のDL−ポリ乳酸5mgを他方のマト
リクスとして、実施例1と同様な方法で異なる2つのマ
トリクスが重層した、二層タブレット型埋込剤を得た。
実施例4 分子量約10000のDL−ポリ乳酸・ポリグリコール酸共
重合体(モル比50/50)36mgに牛インスリン結晶100ユニ
ットを混合したものを一方の生理活性物質含有マトリク
スとし、分子量約10000のDL−ポリ乳酸・ポリグリコー
ル酸共重合体10mgを他方のマトリクスとして、実施例1
と同様な方法で、同一の生体内分解性ポリマーで、生理
活性物質を含有するものとしないものとの異なる2つの
マトリクスが重層した二層タブレット型埋込剤を得た。
重合体(モル比50/50)36mgに牛インスリン結晶100ユニ
ットを混合したものを一方の生理活性物質含有マトリク
スとし、分子量約10000のDL−ポリ乳酸・ポリグリコー
ル酸共重合体10mgを他方のマトリクスとして、実施例1
と同様な方法で、同一の生体内分解性ポリマーで、生理
活性物質を含有するものとしないものとの異なる2つの
マトリクスが重層した二層タブレット型埋込剤を得た。
実施例5 ダイノルフィン・アナログ(66A078,構造式CH3−Tyr
−Gly−Gly−Phe−Leu−Arg−CH3−Arg−D−Leu−NHC2
H5)3mg,分子量約23000のポリ−γ−ベンジル・グルタ
メート7mg及び分子量約4000のDL−ポリ乳酸50mgを混合
したものを一方の生理活性物質含有マトリクスとし、分
子量約10000のDL−ポリ乳酸5mgを他方のマトリクスとし
て、実施例1と同様な方法で、異なる2つのマトリクス
が重層した二層タブレット型埋込剤を得た。
−Gly−Gly−Phe−Leu−Arg−CH3−Arg−D−Leu−NHC2
H5)3mg,分子量約23000のポリ−γ−ベンジル・グルタ
メート7mg及び分子量約4000のDL−ポリ乳酸50mgを混合
したものを一方の生理活性物質含有マトリクスとし、分
子量約10000のDL−ポリ乳酸5mgを他方のマトリクスとし
て、実施例1と同様な方法で、異なる2つのマトリクス
が重層した二層タブレット型埋込剤を得た。
本発明の効果を以下の実験例により説明する。
実験例1 (1) 試料 本発明試料:実施例1で製造した、二層タブレット型
埋込剤。
埋込剤。
比較試料:実施例1の生理活性物質含有マトリクスの
みからなる単一マトリクス型埋込剤。
みからなる単一マトリクス型埋込剤。
(2) 方法 インビトロ:pH7.4,37℃のバッファー中でのインスリ
ンの放出率を本発明試料及び比較試料について測定し
た。
ンの放出率を本発明試料及び比較試料について測定し
た。
インビボ:糖尿病ラットの背部皮下に本発明試料又は
比較試料を埋め込み、経時的に血糖値を測定した。又、
対照として埋込剤を埋め込まないものについて経時的に
血糖値を測定した。
比較試料を埋め込み、経時的に血糖値を測定した。又、
対照として埋込剤を埋め込まないものについて経時的に
血糖値を測定した。
(3) 結果 インビトロ試験結果を図3に、インビボ試験結果を図
4に示した。いずれも本発明の試料について放出の徐放
化と薬効の持続が確認された。
4に示した。いずれも本発明の試料について放出の徐放
化と薬効の持続が確認された。
実験例2 (1) 試料 本発明試料:実施例2,3,4で製造した、二層タブレッ
ト型埋込剤。
ト型埋込剤。
比較試料:実施例2の生理活性物質含有マトリクスの
みからなる単一マトリクス型埋込剤。
みからなる単一マトリクス型埋込剤。
(2) 方法 インビトロ:実験例1に準じた。
(3) 結果 図5に示した。本発明の試料はいずれも放出の徐放化
が確認された。
が確認された。
図1は相互に重層する二種の平板状マトリクスから構成
さた本発明の埋込剤の一例を示す斜視図、図2は相互に
隣接する二種の棒状マトリクスから構成さた本発明の埋
込剤の一例を示す斜視図、図3は実験例1のインビトロ
の実験結果を示す図、図4は実験例1のインビボの実験
結果を示す図、図5は実験例2のインビトロの実験結果
を示す図である。
さた本発明の埋込剤の一例を示す斜視図、図2は相互に
隣接する二種の棒状マトリクスから構成さた本発明の埋
込剤の一例を示す斜視図、図3は実験例1のインビトロ
の実験結果を示す図、図4は実験例1のインビボの実験
結果を示す図、図5は実験例2のインビトロの実験結果
を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭56−73021(JP,A) 特開 昭63−203610(JP,A)
Claims (3)
- 【請求項1】生体内分解性ポリマーに生理活性物質を配
合してなるマトリクスと、生体内分解性ポリマー単独か
らなるマトリクスとの2種類のマトリクスを重層又は隣
接させてなり、各マトリクスの表面が同一製剤表面上に
配列していることを特徴とする徐放性埋込剤。 - 【請求項2】相互に重層する二種の平板状マトリクスか
ら構成されていることを特徴とする請求項1記載の徐放
性埋込剤。 - 【請求項3】相互に隣接する二種の棒状マトリクスから
構成されていることを特徴とする請求項1記載の徐放性
埋込剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63041231A JP2702729B2 (ja) | 1988-02-24 | 1988-02-24 | 徐放性埋込剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63041231A JP2702729B2 (ja) | 1988-02-24 | 1988-02-24 | 徐放性埋込剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01216917A JPH01216917A (ja) | 1989-08-30 |
JP2702729B2 true JP2702729B2 (ja) | 1998-01-26 |
Family
ID=12602634
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63041231A Expired - Fee Related JP2702729B2 (ja) | 1988-02-24 | 1988-02-24 | 徐放性埋込剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2702729B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8771734B2 (en) | 2003-03-17 | 2014-07-08 | Medgel Corporation | Sustained-release hydrogel preparation |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5023080A (en) * | 1988-06-17 | 1991-06-11 | Basic Bio Systems, Inc. | Time release protein |
JPH05202177A (ja) * | 1991-09-06 | 1993-08-10 | Teijin Ltd | 生分解性共重合体、及びそれを含有する医薬品組成物 |
US7666445B2 (en) | 2000-10-20 | 2010-02-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Polymer-based surgically implantable haloperidol delivery systems and methods for their production and use |
US8221778B2 (en) | 2005-01-12 | 2012-07-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Drug-containing implants and methods of use thereof |
US8329203B2 (en) | 2004-01-12 | 2012-12-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Drug-containing implants and methods of use thereof |
US8685435B2 (en) * | 2004-04-30 | 2014-04-01 | Allergan, Inc. | Extended release biodegradable ocular implants |
CA2614601C (en) * | 2005-07-18 | 2015-04-07 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Drug-containing implants and methods of use thereof |
US8475829B2 (en) | 2006-04-06 | 2013-07-02 | Nupathe Inc. | Implants for the treatment of dopamine associated states |
WO2011035013A2 (en) * | 2009-09-17 | 2011-03-24 | Surmodics Pharmaceuticals, Inc. | Implant devices that differ by release profile and methods of making and using same |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6033408B2 (ja) * | 1979-11-20 | 1985-08-02 | ライオン株式会社 | アセチルサリチル酸錠剤 |
JPS63203610A (ja) * | 1987-02-12 | 1988-08-23 | ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト | 複数成分からなるインプラント用の持効性医薬製剤 |
-
1988
- 1988-02-24 JP JP63041231A patent/JP2702729B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8771734B2 (en) | 2003-03-17 | 2014-07-08 | Medgel Corporation | Sustained-release hydrogel preparation |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH01216917A (ja) | 1989-08-30 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |