JPS63203610A - 複数成分からなるインプラント用の持効性医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生物学的に分解されることができかつ活性化合
物を含有する成形片および活性化合物を含有しない成形
片を含有する、複数個の成分からなるインプラント用の
持効性医薬製剤に関する。

英国特許第１．３２５．２０９号から、活性化合物の放
出が制御された粒子またはペレット形のインプラントに
適する医薬製剤はすでに知られており、そこでは活性化
合物は固形ポリラクチドまたはその他の生物学的に分解
されうるポリエステルとの緊密な混合物として存在して
いる。さらに、例えばヨーロッパ特許Ａ　−２５６９８
号から、乳酸とグリコール酸との共重合体がかかる製剤
に使用されうろことも知られている。これらポリエステ
ルにはゆっくりと分解され、そしてその際相当して長期
間にわたり活性化合物を放出する。

かかる医薬製剤は良好に受容されはするが、しかしそれ
らは特に治療期間が長期に持続する場合に何ら活性化合
物の均等で漸増する放出が保証され得ないという欠点を
有する。むしろマトリックス中に分散された活性化合物
は、そのインプラントが次第に分解することによります
ます表面が小さくなる結果、常に量の低下を伴いながら
放出される結果となる。

それゆえ、ペレット中に活性化合物を種々に分配させる
かまたは容易に溶出されうる添加物質を混合することに
より活性化合物をより均等に放出させる試みがすでにな
されている。さらに、この目的をインプラントの特別な
幾何学的形態、例えばインプラントを薄膜としてまたは
中空繊維として形成させることにより達成する試みもな
された。しかしながらその場合、生物学的に分解されう
る脂肪族ポリエステルは可塑剤の添加後でももろいので
、薄膜および中空繊維は穴の大きいカニユーレを有する
注射針により皮下に埋め込まれねばならないインプラン
トの製造には不適当であることが判明した。インプラン
トのかかる形状は、埋込み中または皮下に入れてまもな
くに破損されるべきでないならば、シリコーンゴムのよ
うな生物学的に分解されないエラストマーの使用を必要
とする。

本発明は、成形片がラクチド対グリコリドの重量比９０
：１０〜６０：４０を有する乳酸とグリコール酸との生
物学的に分解されうる共重合体を含有しておりかつ少く
とも２種の成形片Ａ型およびＢ型が存在していて、ここ
でＡ型はＢ型のものよりラクチド含量が５〜１５少ない
少ない共重合体を含有するものである、活性化合物を含
有する少くとも２種の成形片を含有することからなる、
複数成分からなるインプラントに関する。

ラクチドおよびグリコリドはそれぞれ乳酸およびグリコ
ール酸の二量体である。これらは純粋な立体異性体また
はそれらの混合物として使用されうる。

かかる成形片をの組み合せにより、活性化合物の放出速
度が長期間（１２か月まで）にわたり均等にまたは増量
式に最適な様式で制御でき、かつインプラントの知られ
た欠点が克服できた。

このインプラントはさらに初めに多量の活性化合物が放
出されるものであるいわゆる「炸裂」と呼ばれる効果が
最小限に抑えられる利点も有する。

乳酸とグリコール酸の共重合体の製造はヨーロッパ特許
ＥＰ−Ａ−２６５９９明細書およびり、Ｌ、　Ｗｉｓｅ
氏他のｒＤｅｕｇ　Ｃａｒｒｉｅｒｓ　ｉｎ　Ｂｉｏｌ
ｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉ−ｃｉｎｅＪ、２３７−２７
０頁（１９７９）、Ｇ、　Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｆ　ｌ
ｉ！　％Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、出版、に記載
されている。

このインプラントは活性化合物を含有する成形片を２０
個まで、特に５〜１５個を含有でき、特に鎖状またはサ
ンドインチ様配列で組み合わされている奇数の成形片を
含有しうる。Ｂ型成形片１〜７個およびＡ型の成形片２
個を含有し、Ａ型が鎖の両末端それぞれに配置されてい
るものが好ましい。

本発明による医薬製剤に必要な成形片は一般に直径２〜
５　ｒｔｒｍ、好ましくは３〜４Ｉｌ１１１および厚さ
く高さ）１〜６１１１肩、好ましくは２〜４ｍｍを有す
る円筒形状を有する。インプラントの全長は１〜４ｃＩ
１１であるのが好ましい。これら成形片は活性化合物、
生物学的に分解されうる重合体または共重合体およびそ
の他の適当な添加剤例えば潤滑剤を含有する混合物を製
錠プレスの平たいダイの間で圧縮することにより製造さ
れるのが好ましい。

インプラントの成形片からの活性化合物の放出は種々の
パラメーターにより多大に影響されうる。ポリエステル
の分子量を高めるとその分解および活性化合物の放出が
遅くなる。

ポリ乳酸およびポリグリコール酸の重合体および共重合
体のうちでは、同じ分子量では分解速度はポリ−Ｌ−乳
酸からポリ−Ｌ−乳酸およびポリー乳酸／グリコール酸
を経てポリグリコール酸まで増大してゆく。成形片中の
活性化合物量が高まると可塑剤の添加または容易に溶出
されうる添加剤の添加と同様に放出速度が高められる。

同様に成形片の数を増大させるかまたはそれらの表面積
を大きくすることにより活性化合物の放出が促進されう
る。これに対しプレス圧を高めるかまたはより温度を高
めて圧縮錠剤を処理すると活性化合物の放出が抑制され
る。

使用されるべき共重合体の平均分子量（Ｍｎ）は１０．
０００〜３０，０００、そして多分散性は１．５〜２．
５の間でありうる。成形片ＡおよびＢは投与前に相互に
接着させることができる。この目的には接着剤としてシ
アノアクリレート例えばメチル、エチルまたはブチルシ
アノアクリレートのような生物学的に分解されうるもの
が適当である。

活性化合物を含有する成形片の組成を注意深く一致させ
ることにより、インプラントの活性化合物放出挙動を活
性化合物の種類に応じて放出期間が変動されうるように
調節することができる。

本発明の他の態様においては、本発明によるインプラン
トは活性化合物を含有する前記した成形片の間に活性化
合物を含有しないＣＭの成形品が挿入されうる。これら
の成形片はインプラントの放出挙動を長期間にわたり改
良するのに役立てられうる。このＣ型成形片は、活性化
金物を含有する成形片ＡおよびＢに記載されたと同じ共
重合体から構成されるのが好都合である。

Ｃを成形片の共重合体は５０〜７０少ないのラクチドお
よび５０〜３０少ないのグリコリドを含有しうる。

成形片ＡまたはＢ中の活性化合物含量は成形片の重量の
２０〜８０少ないの間を変動でき、その際成形片Ａ中の
活性化合物含量が成形片Ｂ中のそれより５〜１５少ない
少ないのが好ましい。

成形片Ａ、ＢまたはＣ１特に成形片Ｃはその製造期間中
に成形片の圧縮を容易にする不活性充填物質を含有しう
る。かかる物質は例えばＭｇＣ０，、ＭｇＯ１ＣａＣＯ
ｓまたはＣａＨＰＯａである。成形片Ｃ中におけるこれ
ら物質の重量割合は３０〜５０％であることができる。

本発明によるインプラントはとりわけ動物医薬中におい
て使用されうるが、しかしまた、比較的長期間にわたり
生体中における均等なまたは漸増性の薬剤濃度を確保す
る必要がある場合はヒトの医薬における使用にも適する
。長期間作用性のかかるインプラントはとりわけホルモ
ン障害、癌治療、感染、循環障害および精神的障害の治
療に、および受胎調節に適する。

動物医薬においては、かかるインプラントは欠乏状況（
ビタミン欠乏、痕跡元素欠乏）、慢性的感染（抗感染剤
の長期投与）、外部および内部寄生虫症および内分泌器
官の機能障害または調節過誤（ホルモン置換）、同じく
特に成長に影響する化合物またはホルモンの均等な放出
のために用いられうる。

１７β−エストラジオールおよび／またはテストステロ
ンまたはそれらのエステルのような天然のホルモン、な
らびにトレンポロンアセテートまたはレゾルシル酸ラク
トン（ゼラノール（ｚｅｒａｎｏ１））のような合成ホ
ルモンはそれらが本発明による多成分系インプラントの
形態で投与される場合は仔牛の成長にかなりの影響を与
える。インプラントはその目的に選択された成形片の性
質に応じ活性成分を３〜１２か月にゎ−たって放出しう
るので、既知インプラントと対照的に動物にただ１回の
みの埋込みしか必要としない。

下記活性化合物の使用が好ましい。すなわち同化作用を
有するステロイドまたは他の物質、例えばトレンボロン
、ゼラノール、１７β−エストラジオール、テストステ
ロン、グロゲステロン、またはそれらの組み合せ、ペプ
チドホルモンまたはペプチドホルモン放出性物質例えば
ソマトトロピン、ソマトトロピン放出ホルモンまたはゴ
ナドトロピン放出ホルモン。

調整されたインプラントは市販の埋込み装置を用いて直
接皮下に埋込まれる。

以下の実施例により本発明を説明する。

実施例 ａ）乳酸およびグリコール酸からなる共重合体の製造 乳酸およびグリコール酸の商業的に入手しうる二量体ラ
クチドおよびグリコリドそれぞれを酢酸エチルから３回
再結晶しそして次に６０℃で２４時間乾燥した。８０／
　２０共重合体には、Ｌ−ラクチド４ｇおよびグリコリ
ド１ｇを予め乾燥した重合管（Ｑｕｉｃｋｆ　ｉｔ　７
　ＭＦ　２４−３）中に０．０３少ないのオクタン酸ス
ズおよび０．０１少ないのラウリルアルコールのいずれ
もヘキサン中に溶解したものと一緒に加えた。５０／　
５０共重合体には、それぞれ２．５ｇずつの二量体を使
用した。

反応容器をシリコーン油浴中減圧下に磁気撹拌機により
撹拌しながら２００℃で４．５時間加熱しに　。

次に反応混合物を冷却した。得られる共重合体を室温で
デシケータ−中で貯蔵した。

この共重合体（ラクチド８０少ない、グリコリド２０少
ない）は下記の性質、すなわち、分子量Ｍｎ　＝　２２
４７０、および多分散性２．２６を有していた。この方
法で異なるラクチド／グリコリド含量を有する共重合体
を製造した。ラクチド７０少ない／グリコリド３０少な
いの共重合体は分子量Ｍｎ　１６９００および多分散性
１．７６を有していた。

ｂ）成形片の製造 活性化合物を含有する成形片を製造するには、１７β−
エストラジオール１８０１１９をラクチド／グリコリド
８０／　２０共重合体１２０１１９と混合しそしてアセ
トン中に溶解させた。次に溶媒を真空下に留去した。得
られた物質から製錠用プレスを用いて錠剤を製造した。

同様にして活性化合物を含有しない成形片も製造された
。

Ｃ）生物学的例 インプラント　■ このインプラントは円筒形錠剤の形態をした活性化合物
を含有する成形片５個からなる。３個の錠剤は活性化合
物含量が高＜（Ｂ型）、直径４　ｍｍ、厚さ２ｍｍを有
した。同じ寸法をした他の２個の錠剤はラクチド含量が
より少なく（Ａ型）そしてＢ型錠剤と鎖状配列でＡＢＢ
ＢＡなる順序に組み合わされた。

錠剤Ｂはラクチド／グリコリド比８０／　２０の共重合
体４０少ないおよび１７β−エストラジオール活性化合
物重量６０％を含有した。錠剤Ａは５０１ｉ量％がラク
チド／グリコリド比７０／　３０の共重合体からなりそ
して５０％が１７β−エストラジオールからなっていた
。

インプラント　■ このインプラントは円筒形錠剤の形態をした成形片９個
から成る。インプラント■に比較して、インプラント■
は錠剤ＡまたはＢと同じ寸法ではあるが活性化合物を含
有しない成形片（Ｃ型）４個をさらに含有した。この錠
剤Ｃは活性化合物を含有する錠剤へおよびＢの間に下記
順序、すなわちＡ−Ｃ−Ｂ−Ｃ−Ｂ−Ｃ−Ｂ−Ｃ−Ａで
挿入された。

錠剤Ｃは６０少ないがラクチド／グリコリド比７０／　
３０の共重合体から成りそして４０少ないが炭酸マグネ
シウムから成っていた。

イン・ビボ実験 前記インプラントＩおよび■からの１７β−エストラジ
オールの放出速度を、去勢された雄牛にインプラント埋
込み前、中および後の血漿レベルを測定することにより
判定した。それに加え体重増加に及ぼす影響を埋込み前
、中および後の動物の体重を測定することにより検査し
た。

物質および方法 去勢雄牛１３頭を３群に分けた。２詳は５頭ずつ（１群
および■群）そして１群は３頭（１群）から成った。

１群　（平均体重１４５．２ｋｇ） イングランドＩ投与 ■群　（平均体重１４４．８７２ｇ） インプラント■投与 １群　（平均体重１４１．３に９’） インプラントなしく＝対照） 埋込みは商業的に入手しうるアプリケーターを用いて行
われた。インプラントは動物の外耳の外面側に挿入され
た。

埋込み４２日後に１群および■群の２頭ずつからインプ
ラントをとり出しそしてインプラント中の残留エストラ
ジオール含量をＨＰＬＣ分析により測定した。埋込み８
４日後に■および■各群の残る３頭ずつからインプラン
トをとり出して分析した。

埋込み前、中および後の特定の時点で被験動物の血液試
料を採取してエストラジオールの血漿レベルを確認した
。エストラジオール含量は放射線免疫法により測定した
。

それに加え体重増加を測定するために埋込み後２週間間
隔で実験動物を秤量した。

各動物は実験期間中給餌毎に所定量の餌料を計測して与
えられ、そして摂取量を検査された。

結　　果 ４２日および８４日後のインプラントＩおよび■につい
てのエストラジオール放出量を第１表に示す。エストラ
ジオールの血漿レベルは第２表に示す。第３表には動物
の体重増加を示す。

第１〜３表に示される結果から、インプラント■および
■により少くとも１２週にわたり均斉のとれたエストラ
ジオールの放出が確保され、その間体重増加は対照にお
けるより大きいことが明らかである。

第２表 エストラジオール血漿レベル （ｎ・５）　　　（ｎ＝５）　　　（ｎ＝３）−５１１
，７１５，８ −４１４，９１６，５２１，０ ０２１，０３１，０３２，３ インプラント投与 １　　　９２．６　　　　８３．５　　　　１６．０２
　　　３６、Ｑ　　　　　４２．６　　　　２０．７７
　　　６９．５　　　　５０．８　　　　２０．１１４
　　　３６．６　　　　６２．６　　　　２１．１２１
　　　４４．８　　　　３５．０　　　　１３．４２９
　　　２１．５　　　　２５．０　　　　２３．０３５
　　　２２．５　　　　１２．９　　　　１０．４４２
　　　１９．５　　　　３０．９　　　　２３．０（ｎ
＝３）　　　（ｎ＝３） ４９　　　２５．４　　　　３２．２　　　　２２．３
５６　　　２４．０　　　　２１．０ ６３　　　３８．０　　　　５８．３　　　　２７．７
７０　　　５３．７　　　　４６．０　　　　１８．３
７７　　　６８．７　　　　５８．３　　　　２５．３
８４　　　１６０．０　　　１２５．０　　　　２６．
３インプラント除去 ８５　　　１８０．０　　　１３０．０８６　　　１１
０．０　　　　９３．３９０　　　６９．０　　　　３
０．０　　　　３１．３これらの値は血漿中のｐｇ／ｍ
ａであり、平均値（Ｘ）を示す。

ｎ＝動物数 第３表 埋込み後の体重変化（ｋｇ） 」Ｌ　■ム旦没ｉ土１」」虹」１Ｌ（漫）Ｉ　　　２１
．４　４４．２　６２．３　８０．０　　９９−３　１
１３．３ＩＩ　　　２１．４　４５．０　５７．６　６
９．９　　８５．６　１０５．６特許出願人　　ヘキス
ト・アクチェンゲゼルシャフト外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）成形片がラクチド対グリコリドの重量比９０：１０
   〜６０：４０を有する乳酸とグリコール酸との生物学的
   に分解されうる共重合体を含有しており、かつ少くとも
   ２種類の成形片Ａ型およびＢ型が存在していてここでＡ
   型はＢ型のものよりラクチド含量が５〜１５重量％少な
   い共重合体を含有するものである、活性化合物を含有す
   る少くとも２種の成形片を含有することからなる、複数
   成分からなる特効性インプラント。 ２）２０個までの成形片を含有する請求項１記載のイン
   プラント。 ３）奇数個の成形片を含有する請求項１または２記載の
   インプラント。 ４）成形片が鎖状に配列されている請求項１〜３のいず
   れか１項記載のインプラント。 ５）Ａ型成形片が鎖の両方の末端に配置されている請求
   項４記載のインプラント。 ６）請求項１記載の乳酸およびグリコール酸からなる共
   重合体を含有しかつ活性化合物不含の成形片を不加的に
   有する請求項１〜５のいずれか１項記載のインプラント
   。 ７）成形片が交互順序に配列されている請求項６記載の
   インプラント。 ８）成形片ＡおよびＢ中の活性化合物含量が２０〜８０
   重量である請求項１〜７のいずれか１項記載のインプラ
   ント。 ９）成形片Ａ中の活性化合物含量が成形片Ｂにおけるよ
   りも５〜１５重量％少ない請求項１〜８のいずれか１項
   記載のインプラント。 １０）ヒトまたは動物医薬目的の活性化合物を含有する
   請求項１〜９のいずれか１項記載のインプラント。 １１）活性化合物として動物用の天然または合成ホルモ
   ンを含有する請求項１〜１０のいずれか１項記載のイン
   プラント。