JPS6322012A - 生体内長期間放出用生活性高分子物質含有調剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、挿入された場合に持続作用を有し。

生活性物質（ｂｉｏａｃｔｉｖｅ　　５ｕｂｓｔａｎｃ
ｅｓ　）を配合した生体吸収可能なインプラント調剤（
１ＩＩｌｐｌａｎｔ　　ｐｒｅｐａｒａｔｌｏｎ）に関
する。

［従来技術］ 薬物の経口投与は、胃の酸性ｐＨと胃腸管のアルカリ性
条件で比較的安定である低い分子量（＜８５０　　ドル
トン）化合物に対して主に適用される。

抗凝血療法に使用するヘパリン（分子量　２０．０００
ドルトン）等のアニオン性高分子は、経口投与する場合
には腸壁を通して吸収されない、ペプチドホルモン、特
に糖尿病患者の血糖値を下げるために使用されるインシ
ュリン（分子量６．０００　ドルトン）、及び成長ホル
モン　ソマトトロピン（分子ｆｆｉ　　２２．０００ド
ルトン）等は、経口投与する場合は。

消化管のたんばく質分解酵素によって不活性化される。

そのために、これらの生活性高分子はなんらかの注射手
段によってのみ非経口投与するように意図されている。

しかし、注射による投与では通常高過ぎる初期量が導入
され、また、これは迅速に崩壊し数時間後には不適当に
低いレベルとなる。この崩壊を補償するためには第２の
注射が必要である。この矛盾を調整する別の補償手段は
。

希釈溶液を低速で連続して注入する事である。大部分の
活性薬剤は１体中では比較的短い半減期を有し、又は−
日に必要な量を注射により一度に与える場合は有毒であ
るので６低速の注入は比較的良好な結果をもたらす事が
できる。しかし、低用量の注入の利点は、感染が発生す
る事と、内在する針とカテーテル付属物のための不快感
とによって弱められる。従って、上記のような生活性高
分子を長い期間に亙って放出できる埋込み可能な医薬放
出装置又は調剤を開発するために広範な努力が続けられ
ている。

１９７０年代の初期に連続的な外的注入による医薬の少
量投与の利点が証明された時、更に、ホルモンを分泌す
る内分泌腺等の器官の機能を促進するための埋込み可能
なポンプ及び医薬放出カプセルの開発をめざす努力が行
われた。これの別の目的は、被投与者（ｒｅｃｉｐｉｅ
ｎｔ　）の感染の機会をなくす事と、患者自身が健康で
あるという感覚と広く関わる事が多い完全に制限のない
可動性を提供する事であった。

現在１つの埋込み可能なポンプが市販されている（　Ｉ
ｎｆ’ｕｓａｌｄ”　Ｉ　ａｐｌａｎｔａｂｌｅ　　Ｐ
　ｕｍｐ　。

Ｉ　ｎｆｕｓａｉｄ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｌｏｎ、　Ｎ　
ｏｒｗｏｏｄ、　Ｍ　Ａ製造、販売）、このチタニウム
装置は重量が約２００ｇであり、約４０１１Ｊ！の医薬
貯蔵器容量を有し、折畳み可能な医薬溶液貯蔵器に一定
の圧力を与える揮発性のフルオロカーボン推進薬によっ
て動力を与えられている。液体はある長さの抵抗性毛細
管コイルを通して駆動され、溶液状態の医薬を約５ｍｎ
／日の流速で放出する。約１週間内に経皮的に貯蔵器を
再び満たす必要があり、また、医薬がしばしば皮下空間
にもれる事があった。更に、被投与者が飛行機に乗る場
合には１周囲の根室圧力の減少がポンプ内のフルオロカ
ーボン推進薬の圧力を高め、溶液の流速を増加させ、必
要以上の医薬量の放出をもたらす事がある。更に、この
埋込み可能なポンプで用いる医薬は、緩衝水溶液に高度
に可溶性であり２体温で安定であり、フィルタ又はポン
プの流制御抵抗性毛細管をつまらせる凝集体を形成しな
いものに限られる。過去６年間の経験から、この装置は
、比較的病気が進行した状態の癌患者の治療において１
モルフィン（分子ｉ　　Ｈ５）。

２′−デオキシ−５−フルオロウリジン（分子量２４６
）等の低分子量医薬を用いる場合に比較的良好に機能す
る事が示された。生活性高分子については、高度に可溶
性のヘパリン抗凝固薬を除いて、インシュリンやソマト
トロピン等のポリペプチド　ホルモンは溶解度が制限さ
れており１また溶液中で数日後に凝集体を形成する傾向
が強い９従って、埋込み可能なポンプはこれらの高分子
ホルモンには適していない。

過去５年間に幾つかの設計の異なる埋込み可能ポンプが
開発された。これらの実験的プロトタイプは、溶液貯蔵
器から液体を推進するために、全て電気動力のローラー
ポンプを使用している。皮下インプラントの最大の大き
さは直径約９ｃｍ厚さ約３ＣＩ１１なので、電気的及び
機械的構成要素が占める空間のために、貯蔵器容積は３
０Ｍ未満に減少された。このためにより頻繁な補充が必
要である。

更に、金属封入物の密閉の欠陥による湿分透過は。

しばしば短絡とポンプの破損をもたらした。従って、過
去数年間の広範な努力にもかかわらず、ただ１種の埋込
み可能ポンプが市販されているのみである（　Ｉ　ｎｒ
ｕｓａｉｄ　Ｒ）　、埋込み可能ポンプによる医薬放出
が、可能性の限界近くに到達していることは明らかであ
る。

全く異なる方法では、多数存在する特に合成された重合
体が医薬放出インプラントのためのマトリクス物質に適
していると評価されている。マトリクス　インプラント
の利点は、上記のポンプと比較して大きさが小さい事で
あり、またある量の活性薬剤を直接にマトリクス形成物
質に混合できる事である。これは、希釈されることなく
しばしば数か月あるいは数年も持続する。広範な評価を
得たインプラントは２分子量３１２　ドルトンのノルゲ
ストレルを含有する避妊用シリコーン　カプセルである
。この低分子量ステロイドはシリコーン物質を通して拡
散でき、その結果、５年間までの間妊娠を避けるために
避妊ホルモンを放出する（　Ｈ、Ｂ　、　　Ｃｒｏｘａ
ｔｔｏ、　　ｅｔ　　ａｌ、、　Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔ
ｉｏｎ。

２３、１９８１．１９７）　、　　Ｌかし１期間中にイ
ンプラントの周囲に繊維組織の被包が生じ、このために
除去が非常に困難となる。この理由と更に生活性高分子
がシリコーンゴムを通して拡散できないことから、身体
に徐々に吸収されるマトリクスを用いたインプラント又
は調剤を開発する努力が行われた（Ｊ、　Ｈｅ１ｌｅｒ
１ｎ　　Ｒｅｃｅｎｔ　　Ａｄｖａｎｃｅｓ　　１ｎＤ
　ｒｕｇ　　Ｒｅｌｅａｓｌｎｇ　　Ｓ　ｙｓｔｅ＋ｍ
ｓ、　Ａ　ｎｄｅｒｓｏｎ　　＆Ｋ　ｉｍ　（ｅｄｓ　
）　　Ｐ　Ｉｅｎｕ＋ｇ　　Ｐ　ｒｅｓｓ、　１９８４
．　Ｎ。

Ｙ、、ｐ、１０１　）　、　マトリクスの浸食はそこに
配合された生活性高分子の侵出をまねき、活性内容物が
放出されきった後の除去が不要となる。

幾つかの合成重合体、特にポリ−（アルキル−α−シア
ノアクリレート）、ポリウレタン、及びポリエステルは
ある程度分解し、身体に埋込まれた場合に吸収される事
が知られている。しかし。

生分解速度を制御する可能性が限られている事。

並びに特にポリ−（アルキル−α−シアノアクリレート
）及びポリウレタンによって毒性の分解生成物が放出さ
れるために、生分解可能な医薬放出インプラントに対す
る現在の研究は、はとんどマトリクス形成物質としての
異なる種類のポリエステルに集中している。医薬放出速
度に対するある程度の制御もまた重要な基準なので、こ
れらの２つの異なる目的を同時に達成する試みにおいて
。

多くのポリエステルが特に合成された。新規なポリエス
テルは水性環境中の浸食が依然として遅過ぎ、その結果
低分子量医薬の放出速度もごく僅かであることがしばし
ばある。従って、これらのマトリクスは、インシュリン
やソマトトロピン等のポリペプチドホルモンの放出に対
する程には有用ではない、医薬放出速度を実際的なレベ
ルに増加させる目的で、加水分解を高めるためにポリエ
ステル　マトリクスに潜在的な触媒添加剤を配合する事
が必要である。生物学的帰結に言及するまでもなく、ポ
リニスエルの解重合によって放出される添加剤と断片は
、マトリクス物質と混合できる医薬の数を制限する、こ
の制限によって、これらの重合体の医薬放出インプラン
ト用の高い可能性を有するマトリクスとしての有用性は
大きく減少する。従って、広範な努力にもかかわらず、
上記のポリエステル　マトリクスから製造された実験的
な医薬放出インプラントのほとんどが実験動物による試
験の段階にも進まなかった。

現在のところ、ただ１つの方法が最大２９日間体中で高
分子を放出できる非吸収性重合体マトリクス　インプラ
ントを生産すると報告されている（Ｒ，Ｌａｎｇｅｒ、
　ｅｔ　　ａｌ、、　Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２９．１９８
０゜３８）、この方法では、０℃より低い温度で塩化メ
チレン中インシュリン等の生活性高分子をポリ−（エチ
レン／酢酸ビニル）共重合体と混合し、それから徐々に
溶媒を蒸発させる。生成のスラブ（ｓｌａｂ）は１重合
体マトリクスからインシュリン（分子量ｅ、ｏｏｏ　ド
ルトン）を拡散させる小孔を有する事が、電子顕微鏡下
で観察できる。この特別に手の込んだ方法でさえも、配
合されたポリペプチド　ホルモンの３％未満が放出され
るのみであ′　る６小孔はつまり易い傾向があり、また
ポリ−（エチレン／酢酸ビニル）共重合体は体内で分解
しないので、生活性高分子の大部分はマトリクス内にト
ラップされ、外に拡散することはできない。

この方法は、生活性高分子のための維持放出インプラン
トにおける驚くべき進歩ではあるが、製造の点からは実
際的ではない。

上記を考慮すると、生活性高分子を放出する埋込み可能
な装置は、簡単でその後の維持管理を必要としないもの
でなければならない、その大きさは、インプラントが体
内に挿入されたとき引張られるために皮下組織に過剰な
張力がかかるのを防ぐために小さくなければならない、
この装置は。

十分な量の主要な高分子活性成分を保持し、数か月に亙
って活性成分の放出を維持し、この間所望の効果を提供
できなければならない、同様に、マトリクス物質は、不
利な効果を起こすことなく身体に吸収され、医薬が放出
されきったマトリクスを取出すための時間のかかる外科
処置を必要としないのものでなければならない、更に、
全ての配合された生活性高分子が放出され尽くシ、必要
ならば、以前のインプラントの残りの活性成分から障害
される事なく生活規制（ｒｅｇｉａ＋ｅｎ　）を続ける
ために新しい吸収可能なインプラントを挿入できなけれ
ばならない、最後に、インプラントが破砕された場合に
、医薬の過剰投与を起こし被投与者に対して危険となる
可能性がある得る急激な放出が体内で起きない事も同様
に重要である。

［発明の概要コ 本発明の目的は１体中で数か月に亙って放出を維持しそ
の間所望の効果を生じる事ができる生活性高分子物質を
含有する吸収可能な調剤を提供する事である。

本発明の他の目的は、上記の基準の１つ又はそれ以上を
満足する体中における維持放出のための生活性高分子物
質を含有する調剤を提供する事である。

本発明は、無水物、多糖、繊維性非抗原性たんばく質又
は類脂質性脂肪物質（１ｉｐｏｉｄａｌ　　ｆ’ａｔｔ
ｙｓｕｂｓｔａｎｃｅ）　、又はその誘導体等の本質的
に水不溶性物質、好ましくは容易に入手できるコレステ
ロールをマトリクス形成物質として利用する生活性高分
子のための維持放出製品を提供する事である、埋込まれ
た場合には、上記の混合マトリクス物質は、不利な効果
を伴う事なく身体に吸収され使用される。同時に、生活
性高分子の放出は１本発明の挿入製品が企図された機能
を行う間、薪望の効果を達成するようなものである。１
つの具体例では、生活性高分子と混合した脂質マトリク
ス物質を圧縮してペレット　ディスクにし、これを皮下
に埋込んで数か月に亙り連続して有効量の活性薬剤を放
出させる６他の具体例では、コレステロール又は他の脂
質及び生活性高分子から製造されたペレット　ディスク
を破砕してチップにし。

これを大きなゲージ皮下針の管腔を通して皮下に挿入す
る。

上記の他のマトリクス物質と同様に、脂質が。

ホルモン等の低分子量化合物を放出するために使用され
た（　Ｋ　１ｎｃｌ　　ｅｔ　　ａｌ、、　Ｊ　、　　
Ｐ　ｈａｒｍ、　　Ｓ　ｃｉ、。

８８、１９７７、４９０　）　、全ての動物細胞及び組
織の構成要素であるこれらの物質は多様な水不溶性化合
物である。最も豊富な柾類はグリセリドであり。

これは加水分解されて水溶解度が無視できる程小さい長
鎖脂肪酸を与える事ができる。これらの長鎖の酸がその
アルコール誘導体とエステル化する場合は１表面組織の
保護被覆として働くロウを形成する。けん化を受ける事
ができる脂質化合物には他に、そのほとんどが細胞膜に
見出されるリン脂質及びスフィンゴリピドがある。非け
ん化脂質の中では、テルペンとほとんどのステロイドが
２つの重要なりラスである。更に、幾っがのステロイド
様ビタミンも時々類脂質性脂肪物質として分類される。

最も豊富なステロイドはコレステロールであり、これは
また長鎖脂肪酸と共に体液中に見出される。

本発明で使用するために、室温で固体である類脂質性物
質を選択し、これを粉砕（ｇｒｉｎｄｉｎｇ）あるいは
溶液からの沈澱によって微細粉末形にする。

脂質粉末を適当な量の生活性高分子と混合し、圧縮して
ディスクにする。このような固体脂質の典型は、直鎖中
に１２又はそれ以上の炭素原子を有する飽和脂肪酸であ
る。グリセリド並びにその不飽和等傷物の類似のエステ
ルは同様に固体であり。

容易に豊富に入手できる。しかし、これらの長鎖の酸及
びその対応するアルコールのエステルは。

時には粉末形にするために特別な注意を必要とするロウ
物質である。ホスファチジルエタノールアミン、ホスフ
ァチジルコリン１　ホスファチジルセリン、ホスファチ
ジルイノシトール、カルシオリピン、スフィンゴミエリ
ン、ガラクトセレブロシド、グルコセレブロシド等の極
性脂質も同様に考慮できる。固体脂質の固体ステロイド
又はステロイド様化合物の中で、カロチン、ビタミンＤ
及びに、コール酸又はコブロスタノール、及びコレステ
ロールは容易に粉末形で入手できる。好ましいステロイ
ド性脂質は、実際的に水不溶性であり。

容易に密着体（ｃｏｈｅｒｅｎｔ　　Ｉ！１ａｓｓ）に
圧縮でき２体中で薬理作用を持たないか又はインシュリ
ン、ソマトトロピン又はヘパリン等の生活性高分子に対
して害を持たない事が知られているコレステロールであ
る。これは１本発明の生活性高分子の持続放出のための
マトリクス形成物質として特に適している。

ペレット　ディスクの製造においては、脂質粉末を生活
性高分子と完全に混合し、それからダイス内で圧縮する
。脂質粉末がほとんど溶融しないか又は脂肪溶液に溶解
しその後の蒸発によりスラブを形成しない場合には、生
活性高分子粉末は類脂質性マトリクスに均一に懸濁せず
、また扱いに対して脆くこわれ易い、また、不均一な懸
濁は。

埋込み後にある時には生活性高分子の多過ぎる放出を起
こし別の時にはほとんど放出を行わなず。

危険な過剰投与又は貧弱な効果をもたらす可能性がある
。更に、チップを得なければならない場合には、切断に
よりしばしば溶融又は溶媒流込によって製造されたスラ
ブの過剰な破砕と分解が起こる。加熱又は有機溶媒作用
によって生活性高分子が不活性化される可能性もある。

しかし、室温で高圧圧縮によって製造されたペレット　
ディスクは鋭い刃を用いて約１　ｍｍ３の断片に容易に
切断できる。

１つの具体例では、調剤は約９部の天然類脂質性化合物
を１部の所望の生活性高分子に加える事によって製造さ
れる。粉末混合物を蓋をしたプラスチック　バイアルに
入れ、これをポルテックスミキサに置いて完全な混合を
確実にし、それから注意深＜　１３ｍｍのペレット　ダ
イスのウェルに移し、圧縮後滑らかで堅いペレット　デ
ィスクを得る。

本発明の好ましい具体例では、粉末形の８部のコレステ
ロール又は他の適当な脂質を、２部のインシュリン粉末
とポルテックス　ミキサで完全に混合する。粉末混合物
を５．０００　ｋｇで圧縮して上記のように全量が約２
２０ｍｇのペレット　ディスクにする。

本発明の更に他の具体例では、生活性高分子を含有する
標準の大きさのペレット　ディスクを鋭利な刃を用いて
大きさが約ｌｌｌ１ｍ３のチップに切断する。これらの
チップは十分に小さくトロカール針の管腔を通して皮下
空間に押込む事ができ、従ってディスクの場合に必要と
されるように皮膚切開によって埋込む必要がない。

上記のようにして製造したペレット　ディスクとそのチ
ップは、ｐＨ＞８で水に浸すときにポリペプチドホルモ
ン等の生活性高分子を放出する。

その代わりに一度埋込むと、生活性高分子の予期した所
望の効果が容易に観測できる。これは、水不溶性である
にもかかわらず、類脂質性物質は細胞並びに組織の構成
要素であり、従って徐々に体中で浸食され得るからであ
る。浸食過程は、仕込み量が過剰でない場合には、十分
な量の生活性高分子のみが放出される仕方で起きる。し
かし、高血糖を許容レベルまで下げるために本発明のペ
レット　ディスクから毎日放出されるインシュリンの適
当量は、ペレット　ディスクに異なる量のインシュリン
を仕込んで体中で試すことによって決定できる。従って
、より少ない量の生活性高分子が毎日放出される事を望
む場合には、直径１３ｍｍ厚さ１　、５ｉ１１の標準の
大きさのペレット　ディスク中のそれの比率を１０％未
満に下げることによって。

これを達成できる。あるいは必要ならば、脂質マトリク
スから毎日より多くのインシュリンを得るためには僅か
に高い比率を用いることができる。

配合された高分子医薬の維持放出の期間をより短くする
ためには、ペレット　ディスクを断片に切断し、皮下に
挿入するとき元の量の一部のみを放出させることができ
る１本発明のインプラント調剤からの医薬放出の速度を
決定する因子は複雑であり、完全にではないが幾分かは
ペレットの表面積に依存すると思われる。

生浸食速度は、ペレット　ディスクが微細粒子に破砕さ
れる等表面積の急激な増加が起きた場合にのみ増加する
。そうでなければ、インプラントの表面因子は全ベレッ
トの１／３又は１／２の断片である１■３のチップを埋
込む場合でさえも支配的ではない、従って、チップ又は
より大きな断片の等摘出を用いて、そこに存在する生活
性高分子の分数量に応じて体中での使用期間の長さのみ
を変化させる事ができる。更に、生活性高分子の安定度
は、標準の大きさのペレット　ディスクを小片に切断す
ることにより全く影響を受けない事が見出された。これ
は、インシュリンやソマトトロピン等の不安定なポリペ
プチド　ホルモンに対しては特に重要である。

本発明を更に次にあげる例で説明するが、これは説明の
ためのみのものであり１本発明の特許請求の範囲を制限
するためのものではない２例１ １８０ｍｇの粉末コレステロールと２０＋ａｇの粉末ウ
シインシュリン（２４ＩＵ／ｍｇ）とを、ステンレスス
チールへらを使用して４ｃｍｘ４ｃａ＋のプラスチック
重量ボート中で混合する。完全に混合された粉末を、ポ
リエチレン物質製の１．５１１ｉ容量の蓋付き円錐遠心
管に移す、蓋をした円錐バイアルを。

最大速度で回転させたポルテックス　ミキサ（Ｖ　ｏｒ
ｔｅｘ　−Ｇ　ｅｎｉｅ　　Ｍ　１ｘｅｒ　　Ｃａｔａ
ｌｏｇｕｅｎｕｎ＋ｂｅｒ　　１２−８１２．　　Ｆ　
１ｓｈｅｒ　　Ｓ　ｃｉｅｎｔｌｆｌｃＣｏ、、　Ｔ　
ｏｒｏｎｔｏ）のプラットホームで圧縮する。

２分間ミキサにかけた後、粉末をバイアルからスペック
ス　１３ｍｍダイス（Ｓ　ｐｅｘ　　　Ｉ　ｎｄｕｓｔ
ｒｌｅｓ。

Ｉ　ｎｃ、、　Ｅ　ｄｉｓｏｎ　　Ｎ　Ｊ　）の中央ウ
ェルに注意深くタップ（ｔａｐ）して移す、プランジャ
一部分を適当にウェル内に下げたとき、ダイス　セット
を水圧プレス（Ｓ　ｐｅｘ　−Ｃａｒｖｅｒ　　Ｍｏｄ
ｅｌ　　Ｃ。

Ｓ　ｐｅｘ　　Ｉ　ｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、　　Ｉ　ｎｃ
）の顎部の間の中央に置く、内部チャンバーを排気する
ために真空ポンプ　ホースをダイス、セットの側に連結
する前に、まず５００　ｋｇの中位の圧力を適用する。

２分間の排気の後、圧力を２．５００　ｋｇに上げ、こ
の水準で５分間保つ、減圧と圧縮を開放後ダイス　ハウ
ジングをその基部から外し、中央壁から暴露されたプラ
ンジャ幹をかるく叩きながら仕上げペレットディスクを
押込む。

円滑不透明ペレット　ディスクをユーチリチナイフで溝
上を２等片に切断する前に小爪やすりで中央部に刻みペ
レット　ディスクの１片と小プラスチック被覆磁気撹拌
棒とをねじこみ蓋で密閉することができる３００−ａｔ
フラスコ内で１００１の蒸溜水中に落とす、フラスコの
内容を室温で穏やかに撹拌し、毎週０６８１の溶液をと
る。この溶液試料をコーマシー〇−２５０染料試薬（Ｐ
　ｒｏｔｅｉｎＡ　５ｓａｙＫ　１ｔ、　Ｃａｔ、　Ｎ
　ｏ、５００−０００８．　Ｂ　ｉｏ　−ＲａｄＬ　ａ
ｂｏｒａｔｏｒｌｅｓ、　Ｌ　ｔｄ、　、　Ｍ　ｉｓｓ
ｌｓａｕｇａ、　Ｏｎｔａｒｉｏ）と混合し、青−緑色
の強度を５９５　ｎｍで測定する。この方法は１μｇ蛋
白／ｍｌの感度を有し、再現性が高い、６週間に亙る分
析で全部で１００μｇより少ないインシュリンが放出さ
れたことを示す、これは埋込みによる薬剤の初期突発が
起こらず、危険な過剰投与を生じないことを保障する。

試験１ それぞれ２５０−３００ｇの重量の雄ウィスター　ラッ
トを、健康対照としての２の群、２の第２群、及び４の
第３群に分ける。第２群及び第３群の各動物には尾静脈
から５ｈ＋ｇストレプトシトシン／ｋｇ体重の注射をし
てスイ臓のインシュリン生産細胞を非可逆的に破壊して
糖尿病を起こす（０，Ｐ。

Ｇａｎｄａ、ｅｔ　ａｌ、、Ｄｅａｂｅｔｅｓ、２５，
１９７６．５９５　）　、軽いエーテル−麻酔動物のそ
れぞれから１週間に亙って毎日尾静脈刺で１滴の血液を
とり、デキストロステックス片（Ｄ　ｅｘｔｒｏｓｔｉ
ｘ　　、　Ｍ　１ｌｅｓＬ　ａｂ、　Ｌｔｄ、、　Ｅ　
ｔｏｂｊｃｏｋｅ、　Ｏｎｔ、で製造された血液グルコ
ース試験片）に均等に塗る。その間グルコメータ（Ｇ　
Ｉｕｃｏｍｅｔｅｒ　Ｒ；マイルズ　ラボラトリーズの
デキストロステックス用の比色計）のタイマを作動させ
、アラームが鳴った６０秒後、血液相を完全にデキスト
ロステックスから洗浄する。数片の青色の強度で試料の
血液グルコース水準を測定し。

グルコメータへ発展デキストロステックスを挿入して定
量的に測定できる。これはｌｉＭグルコース／Ｌ血液で
指示計デスプレイにグルコース含量を示す、この結果は
、健康対照の第１群が約　６−１１ｍＭグルコース／Ｌ
血液の範囲であるのに対し。

２糖尿病群はスロレブトゾトシンの注射の翌日に。

グルコメータで読取り得る最大値である２２＋ｎＭ／Ｌ
を超える値を有することを示す、２糖尿病ラツトの第２
群はその後未処置対照として使用した。

高血糖症の誘発後８に、第３群の４糖尿病動物の２のそ
れぞれに標準サイズのペレット　ディスクの１／３を腹
近くの皮下に埋込む１体重２００−３００ｇの糖尿病ラ
ットは血液グルコース水準を通常範囲の６−１１　ａｌ
Ｍ　／　Ｌに下げるのに毎日約２１Ｕのインシュリンを
必要とする９上記のように調製した標準サイズのペレッ
ト　ディスクの１／３には６．６ｇインシュリン又は全
部で１５８１０あり、７９日の需要を供給するのに十分
である。第３群の残りの２糖尿病動物はそれぞれ標準サ
イズのペレット　ディスクの１／２を皮下に埋込む６１
／２デイスクは１２０日又は略４月で正常血糖に近くま
で回復するのに十分なインシュリンを含む、全ての３群
の血糖水準は適当な間隔でその後検査し、軽い麻酔動物
から血液試料を取りながらインプラント　ディスクの存
在は触診でチェックする。平均血液グルコースの結果は
次の表１にまとめである。

表１ 糖尿ウイスタ　ラットに埋込んだインシュリン放出調剤
による血液グルコースの正常化 平均血液グルコース（ｍＭ／Ｌ） １　　　　　　ｇ、２　　　　　　　　　　　　３．１
　　２．４３−−　　　　　４．０３．９ ５　　　　　７．４　　　　　　　＞２２　　　　２．
２　　２．９８　　　　　−　　　　　　−　　　　　
２．８　　３．１１０１３．５−−− １２　　　　　５．１　　　　　　　＞２２　　　　３
４　　２．５１４　　　　　−　　　　　　−　　　　
　３．０　　２．２１６　　　　　　　　　　　　　　
　　　　２．５　　２．２１８　　　　　　Ｂ、０　　
　　　　　　　　　　２．１　　２．９２０　　　　　
　　　　　　　　＞２２　　　　−　　　−２２　　　
　　４．７　　　　　　　　　　　　　Ｂ、５　　２Ｊ
２４　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．５　　
３．０２６　　　　１０．２−−　　　２．７２８　　
　　　−　　　　　　−　　　　　２．９　　２．５３
０　　　　　　　　　　Ｂ、ｉ　　　　　　　　　　　
　＞２２　　　　　　　　２．７　　　　　２．７３２
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１８．１　　４
．１３４　　　　　８．８　　　　　　　　　　　　　
＞２２　　３．５３Ｂ−−２１，８２，７ ３８５，９＞２２　　　　　＞２２３．０４０　　　　
　　　　　　　　　　　　　　−　　　３．９４２　　
　−　　　　−−　１１．２ ４４　　　　　　　　　　　　　＞２２　　　　−　　
２０．９４Ｂ　　　　　　−−＞２２　　　＞２２５０
　　　　　８．５　　　　　　　＞２２　　　　−　　
　　＞２２最後の２欄から分かるように、第３群−への
２糖尿病ラツトに埋込んだ１／３デイスクの計算された
７９日使用寿命の３２日目の間に血液グルコース水準が
上昇し始める６　２動物の第３群−Ｂの１／２デイスク
では、埋込んだ調剤はインシュリンの計算１２０日供給
の４２日目まで良く機能する。この期間に調査された血
液グルコース値は健康対照群より幾分低いので糖尿動物
の第３群のインプラントは仮定した２　　１Ｕ／日より
多く放出したようである。これは実際に観察された短い
使用寿命を説明するものである。

例２ 例１に記載したように、　　１９４１ｇの粉末コレステ
ロールを８　Ｂのウシ　インシュリン粉末（２４ＩＵ／
ｉｇ）と混合し、　２５．ＱＯＯｋｇでペレット　ディ
スク中に圧縮した。従って、このペレット　ディスクは
３重量％インシュリンを含む、それぞれ６％及び１０％
インシュリンを含む別の２の同様なペレット　ディスク
を調製する。３デイスクをおなしように同一の半分に切
断する。各１片を１例１に記載したと同等の体重のスト
レプトシトシン誘発糖尿病ウイスタ　ラットの腹近くの
皮下に挿入する。

゛表２に示した血液グルコース水準は、デキストロステ
ックス及びグルコメータによって調査したものである。

表２ 糖尿病ラットの血液グルコース低下に対するペレット　
ディスク片中のインシュリン含量の影響期間　　　　　
　　平均血液グルコース（ｍＭ／　ｄ　Ｌ）ディスク中
　　　ディスク中　　　ディスク中（旦）　　　３％イ
ンシュリン　６％インシュリン　１０％インシュリン（
ディスクなし糖尿病） ０　　　　　＞２２　　　　　　　　＞２２　　　　　
　　　＞２２（１／２ディスク挿入後２４時間） １　　　　１Ｂ、２　　　　　　　１１．０　　　　　
　　４．９３　　　　１４．８　　　　　　　９．２　
　　　　　　３．４８　　　　２０．８　　　　　　　
１０．８　　　　　　　２．９１０　　　　１７４　　
　　　　　１０．２　　　　　　　３．０１４　　　　
１８．９　　　　　　　１１．１　　　　　　　３．７
２１　　　　２１．８　　　　　　　１０．７　　　　
　　　４．１２＄　　　　　２０．１　　　　　　　９
．４　　　　　　　５．２３０　　　　　＞２２　　　
　　　　１０．２　　　　　　　３．９３３　　　　　
＞２２　　　　　　　１０．１　　　　　　　３．２血
液グルコース測定は１月後に中断されたが。

上に示したデータは３群の血液グルコース水準の低下は
ペレット　ディスクのインシュリン含量に関連すること
を示している６ 表２に示した３３日後に糖尿病動物から回収した６重量
％インシュリンを含むペレット　ディスクの２個の１／
２片を残留インシュリンについて分析する６洗浄後、数
片をクロロフォルムに入れコレステロール　マトリクス
物質を溶解する。不溶性インシュリン懸濁液を０．０２
ミクロン孔度のポリカーボネート膜でろ過し次いで重炭
酸塩緩衝液に溶解する。蛋白についての固相放射免疫測
定又は例１に述べたコーマシー（ｅｏｏｓａｓｓｉｅ　
）染料試薬による分析で３．８５ｍｇのインシュリンが
残留していることが分かる。従って、３３日間に約２．
１５１１ｇ又は１．８１Ｕ／日が放出されており、これ
は見積った２１Ｕ／日の予想値より若干低い。

例３ 例２のように丁度コレステロール　マトリクスに８％ウ
シ　インシュリンを含むペレット　ディスクを、均等に
４の１／４片に切断する。１片を。

次いで体重２９５ｇで２．５週に亙り血液グルコース含
量が＞　２２ｍ　Ｍ　／　Ｌのストレプトシトシン誘発
糖尿病ウイスタ　ラットの腹近くで皮下に埋込む、１／
４ペレツト　ディスクの挿入の翌日９次いで次の表３に
示す間隔で血液グルコースを調査する。

２回、１／４ベレツト　ディスク　インプラントを暫く
取出し２次いでその後再挿入する。挿入及び取出しに伴
う血液グルコース水準の変化を表３に示す。

表　　３ インシュリン放出ペレット　ディスクの存在に対する血
液グルコースの依存性 期間　　　　　血液グルコース ０〉２２ （ディスク挿入後２４時間） １７．８ ３６．７ ９５．８ １２　　　　　　　　７．２ （ディスク取出し） １３　　　　　　　１８．７ １４　　　　　　　　　＞　２２ １７　　　　　　　　　＞　２２ ２０　　　　　　　　　＞　２２ （ディスク再挿入） ２１　　　　　　　１６．５ ２３　　　　　　　　８．９ ２６　　　　　　　　７．８ ３０　　　　　　　　９．１ （ディスク再取出し） ３１　　　　　　　２１．１ ３２　　　　　　　　　＞　２２ ３４　　　　　　　　　＞　２２ ３Ｂ　　　　　　　　　＞　２２ （同一ディスク再挿入） ３８　　　　　　　１４．７ ４１　　　　　　　　８．１ ４５　　　　　　　　６．２ ５０　　　　　　　　７．７ 上に示したデータは明らかに本発明のインシュリン放出
調剤に対する糖尿病ラットの血液グルコース変化の依存
性を示している。同様に、１／４ベレツト　ディスクの
移動性インシュリンの活性は１回収ペレット　ディスク
部分が殺菌容器に保存され冷蔵されることを条件として
生体内及び生体外の交替によって影響を受けない、１／
４ベレツト　ディスクが糖尿病ウイスタ　ラット内にあ
るときには正常血糖は極めて一致して維持される。

例４ １５０　ｌ１１ｇのパルミチン酸、　２０ｍｇのグリセ
リル　トリバルミナイト、及び２０ｍｇのブタ　インシ
ュリン（２４１Ｕ／ｆｆ１ｇ）をプラスチック重量ボー
ト中で。

次いでポルテックス　ミキサ上の蓋付きポリエチレン管
中で完全に混合する。微細な粉末混合物を。

５分間８．０００　ｋｇとした他は例１に記載したよう
に標準サイズのベレット　ディスクに圧縮する１円滑ペ
レット　ディスクをユーティリティ　ナイフ、Ｒ を用い約Ｉ　Ｘ　１　ｍｍ３のチップにテフロ／　　ス
ラブ上で切断する。チップはピンセットで個々に取上げ
、少量の水に短時間浸漬して付着粉末を洗い流す、チッ
プの数片を小プラスチック重量ボートに移し、全体の約
４０Ｂを糖尿病ウィスタ　ラット（体重：　２７８　ｇ
　）の腹近くにトロカール針で皮下注射のために取る。

チップの重量は元の標準サイズ　ペレット　ディスクの
約１１５に対応し、インシュリン含量は約４　ｍｇであ
る。この量のポリペプチド　ホルモンは全活性的１００
１Ｕである。約２１　Ｕ／日の需要で、糖尿病ラットの
正常血糖に近く維持するのに５０日近くが期待される。

実験動物は表４に示すスケジュールで放血し２例１のよ
うにグルコメータを用いてグルコース水準を測定する。

表　　４ 挿入インシュリン放出チップによる糖尿病ラットの血液
グルコースの低下 期間　　　　　血液グルコース （日）　　　　　　　（ｍＭ／Ｌ） （チップ未挿入） ０〉２２ （チップ挿入） １３．０ ２２．４ ３３．２ ４３．１ ７２．８ ｔｏ　　　　　　　　　４．０ １５　　　　　　　　３．１ ２１　　　　　　　　３．７ ２８　　　　　　　　２．９ ３４　　　　　　　　４．４ ４０　　　　　　　　２．６ ４５　　　　　　　　３．６ ４７　　　　　　　　１８．９ ５０　　　　　　　　　＞　２２ ５３　　　　　　　　　＞　２２ ５Ｇ　　　　　　　　　＞　２２ ５８　　　　　　　　　＞　２２ ６０　　　　　　　　　＞　２２ 得られた結果は、ペレット　ディスクが部分に細分割さ
れた場合でも、配合高分子薬剤の放出に予期しない動揺
を示さない１例１に記載したペレット　ディスクの大片
と比較して正常血糖の同様な維持が達成される。また、
全ペレット　ディスクの大片が用いられた例１の表１に
示す１／３ペレツト　ディスクの結果より、長期間の維
持が良好である１日６０における検死で、挿入チップの
残存物のみが検出され、生温食性（ｂｉｏｅｒｏｄＬｂ
ｌｅ　）マトリクスの吸収が起こったことを示している
。

例５ 例１に記載したように、８０Ｂのパルミチン酸。

５０１ｇのコレステロール、　５０ｍｇのステアリン酸
、及び４０ｍｇのブタ成長ホルモン　ツマトロピンを完
全に混合し、３分間５，０００　ｋｇで標準サイズ　ペ
レット　ディスクに圧縮する。ディスクは４分円に切断
し、保存剤として０．１％のナトリウム　アジドを含む
ｐＨ８の重炭酸塩緩衝液ＩＬを含む撹拌フラスコ中に落
とす１例１に記載したコーマシー染料法で蛋白含量を分
析するためアリコツトを週に２回取出す、溶液中のポリ
ペプチド　ホルモンの増加量は次の表５に示す。

表　　５ ペレット　ディスクからの溶液中のソマトトロピンの累
積量 期間　　　　溶液中のホルモン （日）　　　　　　　（ｍｇ／Ｌ） １　　　　　　　　１．１ ３３．８ ５６．０ Ｂ９．２ １０　　　　　　　　１０．９ １２　　　　　　　　１３．０ １５　　　　　　　　１７．５ １７　　　　　　　　１８．２ １９　　　　　　　　２１．１ ２２　　　　　　　　２５．０ ２４　　　　　　　　２８．１ ２８　　　　　　　　２７．４ ２９　　　　　　　　３１．３ ３１　　　　　　　　３４．９ ３４　　　　　　　　３６．５ ３８　　　　　　　　３６、１ ４９　　　　　　　　３８．４ この結果は、ポリペプチド　ホルモンの〉９０％が４週
間に亙って徐々に撹拌溶液に移ることを示している。毎
日より多くのソマトトロピンが必要な場合には、ペレッ
ト　ディスク内のその含量を若干増加することができる
。成長を促進するための埋込みは、調剤が同系の被投与
者に用いられる場合、特に選択した賦形剤成分があらゆ
る組織に存在する天然脂質物質である場合には、抗原性
問題は発現しない。

上にあげた例は説明のためのみのものであり。

本発明がこれに制限されるものではないことは明らかで
あろう。

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. （１）脂質、無水物、多糖類、繊維性非抗原性蛋白質、
   又はその混合物から選ばれた実質的に水不溶性化合物の
   固体マトリクス内に有効量の該生活性高分子を分散させ
   ることを包含する長期間に亙って生活性高分子をインプ
   ラント放出するに適した生浸食性調剤を製造する方法。
2. （２）水不溶性天然類脂質性物質と十分の量のインシュ
   リントとの完全な混合粉末を調製し該混合物を加圧して
   圧縮することを包含する長期間に亙って高血糖症を正常
   化するためにインシュリンをインプラント放出するに適
   した生浸食性調剤を製造する方法。
3. （３）グリセリド、ワックス、長鎖脂肪酸、リン脂質、
   スフィンゴリピド、セレブロシド、テルペン、非ホルモ
   ン性ステロイド、又はその組合せから選ばれた天然類脂
   質性物質の水不溶性固体マトリクス内に分散させた十分
   な量の生活性高分子を包含する長期間に亙って生活性高
   分子をインプラント放出するに適した生浸食性インプラ
   ント調剤。
4. （４）該生活性高分子が、グリセリル脂肪酸エステル又
   はその混合物から選ばれたグリセリドである類脂質性物
   質との圧縮混合物内のインシュリンである特許請求の範
   囲第３項記載の生浸食性調剤。
5. （５）該生活性高分子が、ラウリン酸、ミリスチン酸、
   パルミチン酸、ステアリン酸、その単純エステル、塩、
   アミド、無水物及びその混合物からなる群から選ばれた
   長鎖脂肪酸である類脂質性物質との圧縮混合物内のイン
   シュリンである特許請求の範囲第３項記載の生浸食性調
   剤。
6. （６）該生活性高分子が、非ホルモン性ステロイド　コ
   レステロールである類脂質性物質との圧縮混合物内のイ
   ンシュリンである特許請求の範囲第３項記載の生浸食性
   調剤。
7. （７）該生活性高分子が、テルペンカロチンである類脂
   質性物質との圧縮混合物内のインシュリンである特許請
   求の範囲第３項記載の生浸食性調剤。
8. （８）該生活性高分子が約３重量％乃至約３５重量％の
   量のインシュリンである特許請求の範囲第３項記載の生
   浸食性調剤。
9. （９）グリセリド、ワックス、長鎖脂肪酸、リン脂質、
   スフィンゴリピド、セレブロシド、テルペン、非ホルモ
   ン性ステロイド、又はその組合せから選ばれた天然類脂
   質性物質の水不溶性固体マトリクス内に分散させた十分
   な量の生活性高分子を包含する長期間に亙って生活性高
   分子を放出するに適した小形生浸食性インプラント。
10. （１０）該生活性高分子が、グリセリル脂肪酸エステル
    又はその混合物から選ばれたグリセリドである類脂質性
    物質との圧縮混合物内のインシュリンである特許請求の
    範囲第９項記載の小形生浸食性インプラント。
11. （１１）該生活性高分子が、ラウリン酸、ミリスチン酸
    、パルミチン酸、ステアリン酸、その単純エステル、塩
    、アミド、無水物及びその混合物からなる群から選ばれ
    た長鎖脂肪酸である類脂質性物質との圧縮混合物内のイ
    ンシュリンである特許請求の範囲第９項記載の小形生浸
    食性インプラント。
12. （１２）該生活性高分子が、非ホルモン性ステロイドコ
    レステロールである類脂質性物質との圧縮混合物内のイ
    ンシュリンである特許請求の範囲第９項記載の小形生浸
    食性インプラント。
13. （１３）該生活性高分子が約３重量％乃至約３５重量％
    の量のインシュリンである特許請求の範囲第９項記載の
    小形生浸食性インプラント。
14. （１４）ペレット　ディスク、棒、球、チップ、又はフ
    レークの形態である特許請求の範囲第９項記載の小形生
    浸食性インプラント。
15. （１５）該生活性高分子がポリペプチド成長ホルモンで
    ある特許請求の範囲第１項記載の生浸食性インプラント
    を製造する方法。
16. （１６）該ポリペプチド成長ホルモンがソマトトロピン
    である特許請求の範囲第１５項記載の生浸食性インプラ
    ットを製造する方法。
17. （１７）ソマトトロピンの量が約１重量％乃至約５０重
    量％であり、圧縮混合物の残部がラウリン酸、ミリスチ
    ン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、その単純エステル
    、塩、アミド、無水物又はその組合せのグリセリル　エ
    ステルから選ばれたグリセリド；及びコプロスタノール
    、コレステロール、コール酸、そのエステル、単純グル
    コシド又はその組合せから選ばれた非ホルモン性ステロ
    イドを含む天然類脂質性物質である特許請求の範囲第１
    ６項記載の生浸食性インプラントを製造する方法。
18. （１８）該生活性高分子がポリペプチド成長ホルモンで
    ある特許請求の範囲第３項記載の生浸食性調剤。
19. （１９）該ポリペプチド成長ホルモンがソマトトロピン
    である特許請求の範囲第１８項記載の生浸食性調剤。
20. （２０）ソマトトロピンの量が約１重量％乃至約５０重
    量％であり、圧縮混合物の残部がラウリン酸、ミリスチ
    ン酸、パルミチン酸、ステアリン酸又はその組合せのグ
    リセリル脂肪酸エステルから選ばれたグリセリド；ラウ
    リン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、
    その単純エステル、塩、アミド、無水物又はその組合せ
    から選ばれた長鎖脂肪酸又は誘導体；及びコプロスタノ
    ール、コレステロール、コール酸、そのエステル、単純
    グルコシド又はその組合せから選ばれた非ホルモン性ス
    テロイドである脂質物質である特許請求の範囲第１９項
    記載の生浸食性調剤。
21. （２１）該生活性高分子がポリペプチド成長ホルモンで
    ある特許請求の範囲第９項記載の小形生浸食性インプラ
    ント。
22. （２２）該ポリペプチド成長ホルモンがソマトトロピン
    である特許請求の範囲第２１項記載の小形生浸食性イン
    プラント。
23. （２３）ソマトトロピンの量が約１重量％乃至約５０重
    量％であり、圧縮混合物の残部がラウリン酸、ミリスチ
    ン酸、パルミチン酸、ステアリン酸又はその組合せのグ
    リセリルエステルから選ばれたグリセリド；ラウリン酸
    、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、その単
    純エステル、塩、アミド、無水物又はその組合せから選
    ばれた長鎖脂肪酸又は誘導体；及びコプロスタノール、
    コレステロール、コール酸、そのエステル、単純グルコ
    シド又はその組合せから選ばれた非ホルモン性ステロイ
    ドを含む天然類脂質性物質である特許請求の範囲第２１
    項記載の小形生浸食性インプラント。
24. （２４）ペレットディスク、チップ、棒、球又はフレー
    クの形態である特許請求の範囲第２０項記載の小形生浸
    食性インプラント。
25. （２５）生活性高分子及び脂質物質を包含する特許請求
    の範囲第３項及び特許請求の範囲第９項記載の生浸食性
    調剤又はインプラントを調製するキット。