DE69209173T2

DE69209173T2 - Implantationzusammensetzungen, die biologisch aktive Proteine, Peptide oder Polypeptide enthalten

Info

Publication number: DE69209173T2
Application number: DE69209173T
Authority: DE
Inventors: Susan Mancini Cady; David Farley Johnson; Theresa Rice; William David Steber
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1991-06-24
Filing date: 1992-04-29
Publication date: 1996-11-28
Anticipated expiration: 2012-04-30
Also published as: AU656200B2; SG47955A1; JP3597205B2; CN1050301C; MD1394G2; IL102287A0; ZA924613B; EP0523330A1; UA26137C2; ES2087337T3; CA2071757A1; ATE135565T1; KR930000131A; HU217547B; DE69209173D1; EP0523330B1; GEP19970992B; LV11816B; IE74398B1; JPH05186363A

Description

Der Bedarf an der Entwicklung von Verfahren und Zusammensetzungen, die pharmazeutische Präparate auf gleichförmige Weise kontinuierlich über ausgedehnte Zeitspannen freisetzen, und die Schwierigkeiten, die man dabei antrifft, sind wohlbekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine implantierbare Zusammensetzung für die parenterale Verabreichung einer im wesentlichen gleichförmigen und kontinuierlichen Menge eines biologisch aktiven Proteins, Peptids oder Polypeptids über eine ausgedehnte Zeitspanne, welche eine kompaktierte, eingekerbte und teilweise beschichtete Zusammensetzung umfaßt, die eine bis drei Schichten enthält, die jeweils auf Gewichtsbasis ungefähr 20% bis 80% eines biologisch aktiven Proteins, Peptids oder Polypeptids, ungefähr 10% bis 75% eines Fettes oder Wachses oder eine Mischung derselben, 0% bis ungefähr 20% eines Puffers oder Salzes oder eine Mischung derselben und 0% bis ungefähr 25% eines Zuckers enthält.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß höhere Blutspiegel von biologisch aktiven Proteinen, Peptiden und Polypeptiden erhalten und über ausgedehnte Zeitspannen aufrechterhalten werden können, indem man Tieren die kompaktierte, eingekerbte und teilweise beschichtete Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verabreicht.
Bei der implantierbaren Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung handelt es sich vorzugsweise um eine kompaktierte, eingekerbte und teilweise beschichtete Zusammensetzung, die eine bis drei Schichten enthält, welche jeweils auf Gewichtsbasis ungefähr 20% bis 80% eines biologisch aktiven Proteins, Peptids oder Polypeptids, ungefähr 10% bis 75% eines Fettes oder Wachses oder eine Mischung derselben, ungefähr 1% bis 20% eines Puffers oder Salzes oder einer Mischung derselben und ungefähr 1% bis 25% eines Zuckers enthält.
Bei einer bevorzugteren implantierbaren Zusammensetzung dieser Erfindung handelt es sich um eine kompaktierte, eingekerbte und teilweise beschichtete Zusammensetzung, die eine bis drei Schichten enthält, welche jeweils auf Gewichtsbasis ungefähr 35% bis 70% eines biologisch aktiven Proteins, Peptids oder Polypeptids, ungefähr 15% bis 50% eines Fettes oder Wachses oder einer Mischung derselben, ungefähr 1% bis 10% eines Puffers oder Salzes oder einer Mischung derselben und ungefähr 5% bis 15% eines Zuckers enthält.
Biologisch aktive Proteine, Peptide und Polypeptide, die zur Verabreichung in der erfindungsgemaßen zusammensetzung geeignet sind, schließen Somatotropine, Somatomedine, Wachstumsfaktor und andere biologisch aktive Fragmente und Derivate derselben ein. Bevorzugte Proteine schließen Schweine-, Schafs-, Pferde-, Rinder-, Vogel- und menschliche Somatotropine ein; und darin sollen diejenigen eingeschlossen sein, die natürlichen, synthetischen, rekombinanten oder biosynthetischen Ursprungs sind. Bei bevorzugten Proteinen handelt es sich um Somatotropine mit Veränderungen in der α-Helix-3-Region, α-Helix-2-Region, Kombinationen derselben und in Kombination mit anderen Mutationen, wobei E34 rpST, I122L + E34 rpST und A6TS11R + E34 rpST am meisten bevorzugt werden.
Wachse und Fette, die zur Verwendung in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung geeignet sind, weisen im allgemeinen Schmelzpunkte von mehr als 40ºC auf. Das Wachs der Erfindung kann als niedrigschmelzende organische Mischung oder Verbindung mit hohem Molekulargewicht definiert werden, die bei Raumtemperatur fest und im allgemeinen Fetten und Ölen in der zusammensetzung ähnlich ist, außer daß es keine Glyceride enthält. Bei einigen handelt es sich um Kohlenwasserstoffe; andere sind Ester von Fettsäuren und Alkoholen. Diese Verbindungen schließen gesättigte oder ungesättigte langkettige (C&sub1;&sub0;-C&sub2;&sub4;)-Fettsäuren, -alkohole, -ester, -salze, -ether oder deren Mischungen ein. Sie sind unter den Lipiden eingeordnet. Wachse sind thermoplastisch, aber da sie keine hohen Polymere sind, werden sie nicht als Mitglieder der Familie der Kunststoffe betrachtet. Übliche Eigenschaften sind Wasserabweisung; glatte Struktur; Nicht-Toxizität; Freisein von beanstandbarem Geruch und beanstandbarer Farbe. Sie sind brennbar und weisen gute dielektrische Eigenschaften auf. Sie sind in den meisten organischen Lösungsmitteln löslich und in Wasser unlöslich.
Die Haupttypen sind die folgenden:

I. Natürlich

1. Tierisch (Bienenwachs, Lanolin, Schellack-Wachs, chinesisches Ins ektenwachs)
2. Pflanzlich (Carnauba, Candelilla, Myrthe, Zuckerrohr)
3. Mineralisch
(a) Fossile oder Erd-Wachse (Ozokerit, Ceresin, Montan)
(b) Petroleumwachse (Paraffin, mikrokristallines Grusoder Schuppenwachs)

II. Synthetisch

1. Ethylenische Polymere und Polyolether-Ester ("Carbowax")
2. Chlorierte Naphthaline ("Halowax")
3. Kohlenwasserstoff-Typ über Fischer-Tropsch-Synthese
Das Fett der vorliegenden Erfindung kann als Glycerylester höherer Fettsäuren, wie Myristin-, Stearin- und Palmitinsäure, definiert werden. Derartige Ester und deren Mischungen sind bei Raumtemperatur Festkörper und weisen eine kristalline Struktur auf. Schweineschmalz und Talg sind Beispiele. Zwischen einem Fett und einem Öl gibt es keinen chemischen Unterschied, die einzige Unterscheidung besteht darin, daß Fette bei Raumtemperatur fest und Öle flüssig sind. Der Ausdruck "Fett" bezieht sich üblicherweise speziell auf Triglyceride, während ""Lipid" allumfassend ist.
Das Fett ist vorzugsweise aus Mono-, Di- oder Triglycerylestern von langkettigen (C&sub1;&sub0;-C&sub2;&sub4;)-Fettsäuren zusammengesetzt. Die Mono-, Di- oder Triglyceride sind vorwiegend aus Myristaten, Stearaten, Palmitaten, Lauraten, Linoleaten, Linolenaten, Oleaten und Resten oder Mischungen derselben zusammengesetzt, wobei man am meisten bevorzugt, daß sie Schmelzpunkte von mehr als 50ºC aufweisen. Glyceryltrimyristat ist ein äußerst bevorzugtes Fett.
Zucker, die zur Verwendung in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung geeignet sind, schließen Mono-, Di- oder Trisaccharide, wie Glucose, Mannose, Sorbit, Mannit, Lactose, Saccharose, Maltose, Cellobiose und Raffinose ein. Bevorzugte Zucker sind nicht-reduzierende Mono-, Di- oder Trisaccharide, wobei Saccharose, Raffinose, Sorbit und Mannit am meisten bevorzugt werden.
Puffer werden den Implantat-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur Einstellung des pH der Zusammensetzung auf einen Wert von ungefähr 6,0 bis 8,5 zugesetzt, um die Löslichkeit des Somatotropins und folglich die Freisetzung des Somatotropins aus der Implantat- Zusammensetzung zu bewirken. Puffer, die zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen geeignet sind, schließen Natrium- und Kaliumphosphate, Borate, Carbonate, Glycinate und dergleichen oder deren Mischungen ein, wobei eine Mischung von einbasischem Natriumphosphat und zweibasischem Natriumphosphat bevorzugt wird, um den pH der Zusammensetzungen auf einen bevorzugten Wert von ungefähr 6,5 bis 8, einzustellen.
Salze, die zur Verwendung in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung geeignet sind, schließen Salze wie Natriumchlorid oder Kaliumchlorid ein.
Additive, wie Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Tenside oder deren Mischungen, können in den Zusammensetzungen der Erfindung eingeschlossen sein. Bevorzugte Stabilisatoren schließen Dehydroessigsäure, Salicylanilid, Sorbinsäure, Borsäure, Benzoesäure und deren Salze; Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumnitrit und Natriumnitrat ein. Die Mengen an diesen Additiven, die zur Verwendung in der Erfindung geeignet sind, liegen im Bereich von ungefähr 0,1 Gew.-% bis 20 Gew.-%.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß durch Implantation der Zusammensetzung der Erfindung in Tieren erhöhte Somatotropin-Blutspiegel erhalten und über ausgedehnte Zeitspannen aufrechterhalten werden können. Erhöhte Blutspiegel der biologisch aktiven Proteine, Peptide und Polypeptide werden allgemein bei vorteilhaften und/oder therapeutischen wirkungen beobachtet und damit in Verbindung gebracht. Die Wirkungen schließen eine Gewichts zunahme, vergrößerte Wachstumsgeschwindigkeit, verbesserte Futterverwertung, verringertes Körperfett, ein verbessertes Verhältnis von magerem Fleisch zu Fett, eine verbesserte Muskelgröße und eine gesteigerte Milchproduktion bei milchliefernden Tieren ein. Die Aufrechterhaltung der erhöhten Blutspiegel ist eine Anzeige der langsamen Freisetzung des aktiven Bestandteils. Eigenschaften wie eine gesteigerte Wachstumsgeschwindigkeit, verbesserte Futterverwertung, vermehrtes mageres Fleisch und gesteigerte Milcherzeugung werden allgemein beobachtet, wenn erhöhte Blutspiegel des aktiven Bestandteils aufrechterhalten werden. Die Erfindung schließt die Verwendung der vorliegenden Zusammensetzungen ein, um die Wachstumsgeschwindigkeit zu steigern, die Futterverwertung zu verbessern, mageres Fleisch bei Tieren zu steigern, die Milchproduktion zu verbessern und die Spiegel von Somatotropinen im Blutstrom der Tiere zu erhöhen und aufrechtzuerhalten.
Die implantierbare Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die zur Verabreichung eines biologisch aktiven Proteins, Peptids oder Polypeptids nützlich ist, kann hergestellt werden, indem man den aktiven Bestandteil, Puffer oder Salz oder Mischungen derselben und Zucker einem geschmolzenen Fett, Wachs oder einer geschmolzenen Mischung derselben zusetzt, um ein grobes Pulver zu erhalten. Kompaktierte und eingekerbte Zusammensetzungen werden dann mit einer Tablettenpresse hergestellt, die für übliche Implantat-Größen, wie 3,97 mm, 3,18 mm (5/32, 1/8 Inch), unter Verwendung eines speziellen oberen Prägestempels hergerichtet ist. Der obere Prägestempel weist auf der Mittellinie des Prägestempels einen sich verjüngenden Vorsprung auf, der beim Komprimieren eine konische Einkerbung in der Zusammensetzung bildet. Eine bis drei Schichten des groben Pulvers werden dann in den Gegenstempel gegeben und mit dem speziellen oberen Prägestempel komprimiert, um kompaktierte und eingekerbte Zusammensetzungen zu bilden. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung nimmt die Menge an biologisch aktivem Protein, Peptid oder Polypeptid, die in jeder Schicht vorhanden ist, mit der Entfernung von der Einkerbung zu. Die kompaktierten und eingekerbten Zusammensetzungen werden dann mit einer oder zwei Schichten aus einem semipermeablen Material beschichtet, um die implantierbaren Zusammensetzungen der Erfindung zu bilden. Die Einkerbung bleibt im wesentlichen unbeschichtet und wird ein Durchtrittsweg, durch den der aktive Bestandteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzung über eine ausgedehnte Zeitspanne austritt.
Semipermeable Materialien, die zur Beschichtung der komprimierten und eingekerbten Zusammensetzungen der Erfindung geeignet sind, schließen semipermeable Polymere, wie Methacrylatester-Copolymere, Ethylcellulose- Polymere und dergleichen ein. Additive, wie Weichmacher und Füllstoffe, können den semipermeablen Polymeren in Mengen von 1 Gew.-% bis 20 Gew.-% zugesetzt werden, wobei Triethylcitrat und Talkum ein bevorzugter Weichmacher bzw. Füllstoff sind. Die Dicke jeder Beschichtung, die die kompaktierten und eingekerbten Zusammensetzungen umgibt, beträgt ungefähr 0,0127 mm (0,5 mil) bis 0,635 mm (25 mil).
Um ein weiteres Verständnis der Erfindung zu erleichtern, werden die folgenden Beispiele gegeben, um speziellere Einzelheiten derselben zu erläutern. Die Erfindung wird dadurch nicht beschränkt, außer wie in den Ansprüchen definiert.

BEISPIEL 1

Herstellung von Implantat-Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung von Somatotropinen

1. Die Herstellung durch Sprühtrocknen von Somatotropin, Zucker, Puffer und Additiven in einem Feinheitsbereich, der zum Einsatz in dem Fett, Wachs oder einer Mischung davon geeignet ist, kann durch Lösen von Somatotropin und Zucker in Wasser und anschließende Zugabe der gewünschten Pufferlösung, wie beispielsweise einer 1:2-Mischung von einbasischem und zweibasischem Natriumphosphat, bewerkstelligt werden. Additive wie Hydroxypropybellulose, können zugesetzt und in Lösung gebracht werden. Die Lösung wird dann in einem Büchi-Minisprühtrockner, Modell #190, sprühgetrocknet.
2. Herstellung von granulärem Pulver. Eine homogene Mischung des sprühgetrockneten Pulvers in dem geschmolzenen Fett, Wachs oder einer Mischung derselben wird hergestellt, und die resultierende Mischung wird abgekühlt, um ein Pulver zu ergeben. Das Pulver wird unter Verwendung einer Tablettierpresse Stokes Modell #512 tablettiert, die mit 1,59 cm(5/8 Inch)-Stempeln und Gegenstempeln ausgerüstet ist. Diese Tabletten werden unter Verwendung einer Tischmühle Glen Mills Microhammer Mill gemahlen, wodurch ein grobes granuläres Pulver gebildet wird.
3. Herstellung kompaktierter und eingekerbter Zusammensetzungen.
Geschichtete, kompaktierte und eingekerbte Zusammensetzungen werden mit einer Einzel-Tablettenpresse Stokes Modell #521 hergestellt, die mit einem 3,47 mm(5/32 Inch)-Gegenstempel und speziellen oberem Prägestempel ausgerüstet ist. Der obere Prägestempel weist auf der Mittellinie des Prägestempels einen sich verjüngenden 3 mm-Vorsprung auf. Die Basis des Vorsprungs beträgt ungefähr 1 mm. Um geschichtete, kompaktierte und eingekerbte Zusammensetzungen herzustellen, wird zuerst das granuläre Pulver für das innere Ende in den Gegenstempel gegeben und leicht festgestampft, dann wird das granuläre Pulver für das eingekerbte Ende in den Gegenstempel gegeben. Die Presse wird von Hand betrieben, so daß zu einem Zeitpunkt jeweils ein Implantat hergestellt wird. Um gleichförmige Implantate herzustellen, wird ein 3,18 mm(1/8 Inch)-Gegenstempel und ein spezieller oberer Prägestempel verwendet. Der obere Prägestempel weist auf der Mittellinie des Prägestempels einen sich verjüngenden 3 mm-Vorsprung auf, und die Basis des Vorsprungs beträgt ungefähr 1 mm. Die gewünschte Menge an granulärem Pulver wird in den Gegenstempel gegeben, und die gleichförmigen, kompaktierten und eingekerbten Zusammensetzungen werden durch Betreiben der Presse von Hand hergestellt.
4. Herstellung teilweise beschichteter Implantat-Zusammensetzungen. Die kompaktierten und eingekerbten Zusammensetzungen werden mit einer oder zwei Schichten eines semipermeablen Polymermaterials unter Verwendung eines MINI HI-COATER (Marke von Veotor Laboratories) beschichtet. Die Oberfläche innerhalb der Einkerbung verbleibt im wesentlichen unbeschichtet und wird ein Durchtrittsweg, durch den der aktive Bestandteil aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung über eine ausgedehnte Zeitspanne austritt.
Die Verwendung des obigen Verfahrens mit den in der nachstehenden Tabelle I angeführten Materialien liefert die in der nachstehenden Tabelle II angeführten Zusammensetzungen. TABELLE I Somatotropin Rinder-Somatotropin Fett oder Wachs Glyceryltrimyristat Glyceryltristearat Zucker Saccharose Lactose Puffer (1:2)-Mischung von einbasischem und zweibasischem Natriumphosphat einbasisches Natriumphosphat Natriumborat Additiv Hydroxypropybellulose Beschichtung Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat) (EUDRAGIT NE30D), das Gew.-% Talkum enthält Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat)trimethylammonioethylmethacrylatchlorid (EUDRAGIT ), das Gew.-% Triethylcitrat enthält EUDRAGIT ist eine Marke von Rohm Pharma GmbH. TABELLE II Implantat-Zusammensetzungen Zusammensetzung Somatotropin % Gew./Gew. Fett oder Wachs % Gew./Gew. Zucker % Gew./Gew. Puffer % Gew./Gew. Additive % Gew./Gew. Schicht-Gewicht (mg) Erste Beschichtung/mil Zweite Beschichtung/mil TABELLE II (Fortsetzung) Zusammensetzung Somatotropin % Gew./Gew. Fett oder Wachs % Gew./Gew. Zucker % Gew./Gew. Puffer % Gew./Gew. Additive % Gew./Gew. Schicht-Gewicht (mg) Erste Beschichtung/mil Zweite Beschichtung/mil ¹RE = Freisetzungs-Ende ²IE = Inneres Ende

BEISPIEL 2

Verzögerte Freisetzung von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bei Schweinen

Schweine werden in Gruppen von vier Tieren aufgeteilt. Während des gesamten Tests wird allen Schweinen die gleiche Nahrungsration verfüttert, die 20% Rohprotein enthält. Die Schweine werden drei Tage lang nicht behandelt, und bei jeder Gruppe von Tieren werden täglich Schweine- Somatotropin-Blutspiegel erhalten. Dann werden zwei Implantate, die in Tabelle II aufgeführt sind, in das Ohr jedes Schweins implantiert. Die Somatotropin-Spiegel im Blut der Tiere werden täglich durch Standard-RIA- Verfahren bestimmt. Die Ergebnisse dieses Experiments, die in der nachstehenden Tabelle III zusammengefaßt sind, zeigen die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die Steigerung und Beibehaltung erhöhter Somatotropin-Spiegel im Blut über ausgedehnte Zeitspannen. TABELLE III Durchschnittliche rpST-Plasmakonzentration (ng/ml mittels Radioimmunassay) bei Schweine-Experimenten Zeit (Tage) Zusammensetzung aus Tabelle II

BEISPIEL 3

Auswertung der in-vitro-Auflösung von Implantaten

Zwei Implantate werden in ein Kunststoffröhrchen gegeben, das 10 ml einer Phosphatpuffer-Lösung (pH 7,4, 100 mM NaCl, 50 mM Na&sub2;HPO&sub4;/NaH&sub2;PO&sub4;, 0,2% Na-Azid) enthält, und das Röhrchen wird in ein Wasserbad gegeben, wobei die Temperatur des Wassers in der Einheit bei 39ºC gehalten wird. Das Röhrchen wird zwei Tage im Wasserbad gelassen, dann wird die Lösung aus dem Röhrchen entfernt und mittels HPLC bezüglich des jeweiligen Somatotropins analysiert, und die Lösung wird verworfen. Neue Phosphatpuffer-Lösung wird zum Röhrchen gegeben, und das Röhrchen wird drei weitere Tage in das Wasserbad gegeben und wie oben beschrieben analysiert. Dieses Verfahren wird mit verschiedenen Zeitabständen mehrere Male wiederholt, bis das Experiment beendet ist. Die nachstehende Tabelle IV faßt die Freisetzungsgeschwindigkeiten des jeweiligen Somatotropins bei mehreren der in Tabelle II angeführten Zusammensetzungen zusammen. TABELLE IV Freisetzungsgeschwindigkeit (mg/Tag) Zusammensetzung Tage
Indem man das obigen Verfahren wiederholt, aber die Lösungen bezüglich des jeweiligen Somatotropins bei anderen Zeitabständen als den oben beschriebenen analysiert, ergeben sich die nachstehend in den Tabellen V, VI und VII zusammengefaßten Freisetzungsgeschwindigkeiten. TABELLE V Freisetzungsgeschwindigkeit (mg/Tag) Zusammensetzung Tage TABELLE VI Freisetzungsgeschwindigkeit (mg/Tag)Zusammensetzung Tage TABELLE VII Freisetzungsgeschwindigkeit (mg/Tag) Zusammensetzung Tage
Zusätzlich ergibt das Nacharbeiten des obigen Verfahrens, aber unter Verwendung von drei Implantaten, die nachstehend in Tabelle VIII zusammengefaßten Freisetzungsgeschwindigkeiten. TABELLE VIII Freisetzungsgeschwindigkeit (mg/Tag) Zusammensetzung Tage

Claims

1. Implantierbare zusammensetzung für die parenterale Verabreichung einer im wesentlichen gleichförmigen und kontinuierlichen Menge eines biologisch aktiven Proteins, Peptids oder Polypeptids über einen ausgedehnten Zeitraum, gekennzeichnet durch eine kompaktierte, eingekerbte und teilweise beschichtete Zusammensetzung, die 1 bis 3 Schichten enthält, von denen jede 20 Gew.-% bis 80 Gew.-% eines biologisch aktiven Proteins, Peptids oder Polypeptids, 10 Gew.-% bis 75 Gew.-% eines Fettes oder Wachses oder einer Mischung derselben, 0 Gew.-% bis 20 Gew.-% eines Puffers oder eines Salzes oder einer Mischung derselben und 0 Gew.-% bis 25 Gew.-% eines Zuckers enthält, und worin die Einkerbung im wesentlichen unbeschichtet bleibt und als Durchtrittsweg für das biologisch aktive Protein, Peptid oder Polypeptid wirkt.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das biologisch aktive Protein, Peptid oder Polypeptid aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Somatotropinen, Somatomedinen und Wachstumsfaktoren, einschließlich Schweine-, Schafs-, Pferde-, Rinder-, Vogel- und Human-Somatotropinen besteht; das Fett aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Glyceryltrisyristat, Glyceryltripalmitat und Glyceryltristearat besteht, der Puffer aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Natriumborat, Natriumcarbonat, einbasigem Natriumphosphat, zweibasigem Natriumphosphat und Mischungen derselben besteht, der Zucker aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Glukose, Mannose, Saccharose, Raffinose, Sorbit, Mannit und Laktose besteht; die Beschichtung ein oder zwei Schichten aus einem semipermeablen Material umfaßt und worin die Zusammensetzung gegebenenfalls durch einen Stabilisator, ein Tensid oder Mischungen derselben gekennzeichnet ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, in der das Schweine- Somatotropin aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus E34 rpST, I122L + E34 rpST und A6TS11R + E34 rpST besteht.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 2, in der der Puffereine Mischung von einbasigem Natriumphosphat und zweibasigem Natriumphosphat ist.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 2, in der das semipermeable Material ein Methacrylatester-Copolymer ist, das 1 Gew.-% bis 20 Gew.-% Ethylcitrat oder Talkum enthält, und die Dicke jeder Beschichtung 0,0127 mm (0,5 Mil) bis 0,635 mm (25 Mil) betrigt.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der die Menge an biologisch aktivem Protein, Peptid oder Polypeptid, die in jeder Schicht vorhanden ist, mit der Entfernung von der Einkerbung zunimmt.

7. Verfahren zur Herstellung einer implantierbaren zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) das biologisch aktive Protein, Peptid oder Polypeptid mit einem geschmolzenen Fett, Wachs oder einer Mischung derselben und gegebenenfalls mit einem Puffer, Salz oder Zucker mischt, um ein grobes Pulver zu bilden;

b) 1 bis 3 Schichten des groben Pulvers kompaktiert, um eine kompaktierte Masse zu bilden;

c) die kompaktierte Masse mit einem sich verjüngenden Vorsprung prägt, um in der kompaktierten Masse eine sich verjüngende Einkerbung zu bilden; und

d) die eingekerbte kompaktierte Masse mit einem semipermeablen Material derart beschichtet, daß durch die Einkerbung ein Durchtrittsweg aus der kompaktierten Masse durch die Beschichtung gebildet wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, in dem Schritt b) und Schritt c) gleichzeitig stattfinden.

9. Verfahren nach Anspruch 7, in dem die kompaktierte Masse durch die Zusammensetzung nach Anspruch 1 gekennzeichnet ist.

10. Verfahren nach Anspruch 7, in dem der Schritt a) weiter dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) das biologisch aktive Protein, Peptid oder Polypeptid und Puffer oder Salz oder die Mischung derselben in Wasser löst, um eine Lösung zu bilden;

b) die Lösung sprühtrocknet, um ein sprühgetrocknetes Pulver zu bilden;

c) das sprühgetrocknete Pulver in dem geschmolzenen Fett, Wachs oder der Mischung derselben löst, um eine homogene Mischung zu bilden;

d) die homogene Mischung abkühlt, um ein Pulver zu bilden;

e) das Pulver komprimiert, um eine komprimierte Masse zu bilden; und

f) die komprimierte Masse mahlt, um ein grobes granuläres Pulver zu bilden.