TW215058B - - Google Patents

Description

215058 Λ 6 η 6 經濟部屮央橾準XJA工消IV合作杜印製 五、發明説明（1 ) 發展製藥方法的需求和困難· Μ及组合物能不斷釋出藥 品且釋出量一致|皆是眾所周知。 本發明牽涉一種非口服式投藥之可植入姐合物，其基本 上具一致性、連續性釋出量的生物活性蛋白質、胜肽或多 胜肽，施用時間均超過延長期限。此種組合物包装緊密， 為鋸齒吠，而且部份塗覆*包括1 — 3層，每層含重量 20-80¾之生物活性蛋白質、牲呔或多胜呔，大約10%-75Χ 之脂肪或撖或二者混合物，0 % - 2 0 ‘丨之緩衝液或鹽類或二者 之混合· Μ及0 % - 2 5 %的糖。 令人驚訝的是*研究發現在動物身上植入本發明之緊密 、锯齒狀和部份塗覆的姐合物，可以增加並维持血中生物 活性蛋白質、胜呔和多胜肽的含量相當長的一段時間。 本發明之可植入式姐合物最好是緊密、鋸齒狀且部份塗 覆，含有1 — 3層，每層含重量20180¾之生物活性蛋白 質、胜呔或多胜呔，大約10 «-75%之脂肪或撖或二者混合 钧，大約1丨-20'1之緩衝液或鹽類或二者之混合以及大約 1 % - 2 5 X 的糖。 本發明可植入式組合物更優的是，緊密、锯齒狀且部份 茂覆•含有1 一3層，每層含重量約35；«-70!)!之生物活性 蛋白®、胜呔或多牲狀•約15S；-50%之脂肪或通或二者混 合物•約1 % - 1 0 _>；之緩衡液或鹽類或二者之混合1以及约 5¾ - 1 5¾的楯。 適合本發明姐合物投藥的生物活性蛋白筲、胜呔和多胜 呔包括生長激素·生長促進因子，生艮因子，和其他生物 (請先閱讀背而之注意卞項存项寫本頁) 装- 訂· 線· 本紙張尺度遑用中《«家《率(CNS) Τ4規格(2丨0X297公龙) 81. 4. 10,000張（Η) Λ 6 Π 6 215058 五、發明説明（2) (請先閲請背而之注意事項洱蜞寫本頁) 活性Η斷及其衍生物。較佳的蛋白質包括豬、羊、馬、牛 鳥類和人類之生長激素，並包含天然、合成、重组或生物 合成等各棰來源。更好的蛋白質是生長激素上α -摞旋第 3區或ct -嫘旋第2區發生變異，以及二者綜合或與其他 突變在 E34 rpST， I122L + E34 rpST和 A6TS11R + E34rpST的姐合為最佳。 適合本發明组合物之蠼和脂肪的熔點一般皆高於4Q 'C。 本發明中的蠟應為低融點、高分子量之混合物或化合物， 室溫下為固體，组成份一般與脂肪或油類相似，除了不含 甘油詣之外。有些為碳氫化物，其餘為脂肪酸與醇類形成 之酯。這些化合物包括飽合與不飽合C i Ο - C 2 4長鐽脂肪酸 ，醇類，酯類•譜類，®類及前諸項之混合。他們被歸類 為脂質。撖為熱塑性但因非高分子聚合物*所以不蓴是塑 膠，其一般特性是拒水、質地光滑、無毒、沒有令人討厭 的氣味和顔色。他們鼷於可燃物且為ft良之電等體，可溶 於大部份有機溶劑卻不溶於水。 主要型式如下： [•天然物 經濟部屮央標準^β工消ϊν合作社印奴 L動物（蜂撖•羊毛脂，蟲膠，中國昆蟲媸> z m物（棕擱摁，山桃撖，蔗褪撖） a臁物 (a )化石或地通（地撖•纯地Μ ·呆丹) <b>原油蠅（石撖，微结晶或介穀15掘） 4 81. 4. 10,〇〇〇張（Η) 本紙張尺度遑用中《«家β準(CNS) Τ 4規格（210x297公;at) 215058 A 6 Η 6 經濟部屮央桴準而员工消伢合作社印製 五、發明説明（5) 合成物 1·乙晞聚合物和聚醇化物醚g旨（碳蠟） 2·氯化蔡（鹵摁） 3·經費什一拓普司克合成之碳氫化物型 本發明中的脂肪可定義為高分子脂肪酸如豆蔻酸、硬脂 酸和棕櫊酸之甘油酯。這些酯類及其混合物在室溫下為固 體且呈現结晶構造，豬油和牛油即是例子=脂肪和油脂在 化學上沒有任何差異’唯一的區別是室溫下脂肪為固體而 油脂為液體。術語”脂肪”通常是指三甘油酯，脂質則包 括全部。 脂肪最好由C 1 〇 — C 2 4長鍵脂肪酸之一、二、三甘油醒组 成。一、二、三甘油酯主要是豆蔻酸酯、硬脂酸酯、棕撋 酸酯、月桂酸酯、亞油酸酯、亞麻酸酯、油酸g旨以及上述 諸酯之殘基或混合物，其熔點皆大於50C最為恰當，以三 豆蔻酸甘油酯是最佳的脂肪。 適合本發明姐合物之糖包括一、二、三醚如藺萄楗、甘 21糖、山梨酵、甘S醇、轧糖、蔗糖、麥芽糖、孅维二糖 和蜜三糖。其中又以非運原性一、二、三睡如蔗楗、蜜三 糖、山梨酵、甘S酵最佳。 本發明植入姐合物中加入迓衝液的目的是調整組合物 cH 於6 . 0 - 8 . 5之間•促進生長激素之溶解度以利於從植 入姐合物中釋出生長激素。適合本發明沮合物使用的缓衝 液包括磷酸納、5«酸押、硼酸5»、碳酸馥、slycinates等 5 本紙張尺度遑W中《«家«率（CHS)甲4規格（210x297公») 81. 4. 10,000張（H) (請先間請背而之注意事項#项寫本頁) 裝. 訂_ 線· 215058 Λ 6 I? 6 經漪部屮央找準劝卩工消仪合作社印製 五、發明説明（4 ) 或以上諸項之-混合搭配一鹼磷酸納、二鹼磷酸納更佳，將 组合物pH值調至最適當的6.5-8.5範圍内。 適合本發明姐合物使用的鹽類包括氯化納、氯化鉀等。 本發明組合物容許適當的添加物如安定劑、防腐劑、界 面活性劑或以上三者之混合。較佳之安定劑包括無水醋酸 、水楊酸笨醯胺、山梨酸、砸酸、笨甲酸及Μ上諸項之鹽 類；羥丙基纖维、羥丙基甲基織維、亞硝酸納和硝酸納。 本發明添加物適合劑量之範圍佔缌重的0.1-20¾ 。 令人驚訝的是，發現在動物身上植入本發明组合物不但 可增加血中生長激素的湄度，而且可Μ维持相當的時間。 血中生物活性蛋白質、胜肽和多胜呔濃度的上升通常是可 以偵測得知的，並且有某些好處和/或治療效果。這些效 果包括體重增加、生長速率增加、進食效率改菩、體脂肪 減少、瘦肉與脂肪之比例上升、肌肉大小改菩、生乳糖動 物的產乳量增加 > 血中活性物質維持高濃度表示活性成份 已經開始缓慢釋出。各種特徴如生長率增快、進食率改菩 、瘦肉_及產乳量的增加通常隨著血中活性成份维持在高濃 度而表現出來。 本發明在這裡包括使用姐合物增加生長速率、改菩進食 效率、增加動物的®肉、改菩產乳量•以及增加並维持動 物血液中生畏激索的灞度。 本發明植人姐合物用來作為生物活性蛋白筲、胜肽或多 胜呔.的給藥劑型，其製備方法是將活性成份、媛衝液或鹽 (請先閲讀背而之注意事項"堪寫本頁) 本紙汰尺度边用屮Η «家炻平（CNS) ΤΊ規怙（210x297公放） 215058 經濟部屮央標準杓3:工消#合作社印91 五、發明説明（5) 類或二者混合-物和糖、融化的脂肪、蟠或二者混合物均勻 播拌製成祖粉末。緊密而鋸吠的组合物以錠劑壓製機做成 傳统植入物的尺寸如5/32、1/8时等，並使用特殊之頂端 打洞器，其中央線上有尖细投影，壓製時會在姐合物上形 成圓錐鋸齒刻痕。將1 一 3層粗粉末放入鑲m，Μ特殊頂 端打洞器加壓形成緊密且鋸狀之姐合物。本發明較具體實 例中，生物活性蛋白質、胜呔或多胜肽在每一層含量的增 加與锯齒刻痕無關。在緊密、鋸狀的姐合物外面塗覆一或 二層半透性材質形成本發明之植入式组合物。据齒刻痕基 本上沒有塗覆，利於活性成份經此通道長時間釋出姐合物 之夕卜。 適合塗覆本發明緊密、踞狀姐合物的半透性材質包括半 透性聚合物如甲丙烯酸酯共聚合物、乙基纖维聚合物等等 。添加物如可塑劑和填充劑均可加入半透性聚合物中，約 佔其重量之15:-20¾ •三乙基檸懞酸鹽和滑石是最佳的可塑 劑與填充物。圍编在緊密、据吠姐合物的每層覆厚度介於 0 . 5奄米-25毫米。 為了進一步促進對本發明的了解，特舉下面的《例來說 明特殊细節部份本發明並未侷限於這些《例中*除非在 申SI専利範圍特別界定。 ip 例 1 牛m潴隶非□陌式给as少拮人铂合物丨郸镅 L生長激素、榷、緩®液和添加物的比例必須配合脂肪 (請先閲請背而之注意亊項洱项寫本頁) 装- 訂· 線. 本紙ΛΛ度遑用+ β國家樣準(CHS) T 4規格(210x297公;《：) 81. 4. 10,〇〇〇張（H) 215058 Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準而貝工消伢合作社印31 五、發明説明（6 ) 、蟠或二者混-合物的參與。用水溶解生長激素和糖，加入 適當的媛衝溶液如1 : 2之一鹼和二驗磷酸钠混合物。添 加物如羥丙基缫維可選用，並加Μ溶解。該溶液置於布奇 (Buchi)迷你噴沫乾燥器U190機型）中噴沫乾堞處理。 2顆粒粉末之製備。先製備溶於融熔之脂肪、擷或二者 混合物的均質噴沫乾燥粉末混合物，待其冷卻形成粉末。 使用史拓克司（Stokes) «512錠劑壓製楗*鑲模孔徑設定 為5/8吋_壓製粉末形成錠劑，再用Glen Mills Microhammer· Mill將錠劑碾碎成為粗隨顆粒粉末。 a緊密而帶鋸齒狀之组合物製備方法。多層、緊密且為 鋸齒狀的姐合物以史拓克司tt521軍一錠劑壓製機製備，鑲 模設定在5/32时並在頂端特别打孔。此頂端打孔在孔洞中 央線處有一 3毫米尖细突起•突起基部約1牽米。為了製 造多層、緊密且帶鋸齒吠之姐合物，將顆粒粉末内端置於 禱模中，輕輕填塞，再將鋸齒端放入銷損中。因為以手搡 作壓製機，所以每次只能製造一個植入物。為了使植入物 規格一致•採用1/8时之薄模和特殊頂端打洞器的設計。 頂端打洞器的中央線處有一 3毫米之尖细突起，其基部約 為1奄米。取適量之顆粒粉末置於鏞模内，Μ手操作製出 统一、緊密且帶鋸齒吠之組合物。 部份塗渭之祖人姐合物製镅法。緊密&帶据齒之组合 物塗m 1 _ 2Ii半透性聚合材筲，採用M[HI HI-COATER® (Vector Laboratories公司之商橘）塗馆啸。据齒表面 基本上不塗覆•成為本發明组合物中活性成份畏時間釋出 (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線· 本紙Λ尺度遑《中β B家楳毕（CNS) T4規格(210X297公放) 81. 4. 10,000張（Η) 經濟部屮央標準工消费合作社印31 215058 Λ 6_η 6 五、發明説明（7 ) 的通路。 使用上述手續並配合下表I之材質遂產生下表ϋ所列之 植入组合物。m__l 生長激素 a . I122L = E34 rpST b . 134 rpST c. A6TS11R =E34 rpST d . CAM -rpST e . bovine somatotropin 脂肪或蟈 f. 甘油三肉a蔻酸 g . 甘油三硬脂酸 糖 h . 蔗糖 i . 乳糖 緩銜液 J . 一鹼和二鹼《5的納1 : 2之混合物 k .—驗《{酸納 (請先閲讀背而之注意事項再填窍本頁) 本紙Λ尺度遑用中a B家«準(CNS) f 4規格(210x297公放) 81. 4. 10,000張（H) 215058 Λ 6η 6 五、發明説明（8 ) 1 . 硼酸蚱 添加物 m. 羥丙基纖维 塗覆 η. 聚合物（乙基丙烯酸，甲基甲丙烯酸）含8¾重量 比之滑石 〇 . 聚合物（乙基丙烯酸，甲基甲丙烯酸）含15¾重量 比之滑石 p . 聚合物（乙基丙烯酸，甲基甲丙烯酸）氣化三甲 基胺基乙基甲丙烯酸含15¾重量比之三乙基檸懞 酸 q. 聚合物（乙基丙烯酸，甲基甲丙烯酸）氛化三甲 基胺基乙基甲丙烯酸含15¾•重最比之三乙基檸檬 酸 (請先閲誚背而之注意事項再塥寫本頁) 裝- 線- 經濟部屮央榀準/t'Js:工消1V合作社印製 - 10 - 本Λ張尺度遑用中《家«率(CNS)T4規怙(210x297公釐） 81. 4. 10,000¾ (H)

五、發明説明（9) W ^ U* Κί Μ « « sgsg S I *n> 3

a/*·?0 a/70,0 11/¾ ·0 &/65·0 β/35·0 a/7?° ϋ/35·0 a/65.0 f/5?0 -17.6 f/50.0 f/23.5 ί/50·οS7; f/50.0 f/23-5 h/7.5h/0.2 h/12.5 h/7.6 -/η2·5 h/G.2 h/1-2.5 h/7*6 ^ ^..s ^ 0 B s 广^y/y % y/v ,o 丨 a/35,0 £/50·0 1ι/12·5 a/7?0 ί/17;-/0· 2 0 i請先閱請背而之注*不項再埸寫本頁) j/2,5 j/<.l j/2 j、3 j、2 j/3 j/2.5j/< s s \V/K j/r j/fi 钰？-芬 __^L&l λ HiG>^ 辣_ s 80 wo 00 30 90 20 90 30 s

s fs 」SL .«.神·sray夹G:? ITar-i •a/2 P/2 •a/2 P/2 siw * < ,%¾ . niio pi n/5 n/5 n/5 n/5 su :x· • iln =/5 t « β 笨以平（〇(5) lM«f3(210x297公足） 31. 4. !〇·〇〇〇依（H) 215058 Λ 6 η 6 五、發明説明（i.q .Η «Ο 6 RE In 7 »tt Hu β REIn 砗α>« tr ν οι ο cn ω ui U9 A/鉍° a/55 "/*0 a/65 a/.o n/ww ►% ω ω Η Ο f/20 i/31 f/50 £/23 f/20 f/31 0 ^ rr Η \ ro ν4 *- ΙΟ Μ V2° h/10 b" h/7 ll/MO h/10

^li/y ^ y/g- 3L 0 LJ. UJ. UJ. <UU、\ 、、 j/2.S j/3.e j/4.0 j、3 j/* j/3 sm灌 % y/k «As (請先閲請背而之注意事項#蜞窝本頁) 0 I ( S ) 裝- 訂_ 曰/Ir 0 曰/16·° 線· ΙΟ s s‘.s. 110 20 100 m n f_q} .經济部屮央標準而Ax消费合作社印ai p/2 p/2 轴l分mm ila p/2 n/5 D/5 ® u ^ .0-0 Rilp n/5 &紙張尺度遑用中β因家樣年(0iS)甲4規格(210x297厶龙） 81. 4. 10,00〇}t(H) 315058 Λ 6 Β 6 五、發明説明 11 »Μ Iw 12 δΗ» 13 RE ΗΝ 一轟 Uniform 1/ 1 sT lwcnifor 曰 b/s.o b/60.0 c/45,0 C/FO c/50.0 c/s.o a/53.8 d/55.0 f/37.w f/25.0 f/43·® f/25·? f/37.5 £/25.0 g/3l.2 f/3r3 h/9.4h/?3 h/B·* h/F3 ff/9·秦 h/ll.3 i/13.5 h/lf3 j/3.l j/3.B j/2.0 j/3.e j/3.l j/3.8 X/l.5 j/3.4 0 E (麄) 0 Λ ima> ^^00 鑑®®雜 snt>漤 %w/1rwfw/v %!</!<% </产 % w/w (請先閱請背而之注意事項洱填寫本頁) 裝- 線- 80 鉍0 00 80 120 *0s 0 η 經濟部屮央標準而CK工消伢合作社印製

P/Hq/2 n/5q/M 0 0 niloq/2.5 0/6*5 0/6 n/7 0 0. nilao/6 14)公97 2 X|s j 甲 s) (CN" 宋 β 中 用 遑 度 尺 % 張 ο s 2150&8 Λ 6 Π 6 五、發明説明（12) ▼ •Iw iflifi s-ti 17

R£ Iw RE IK e/s.o e/60.0 f/37.s £/25.0 wfw/w %w/衊 c/50.0 f/i.4 c/s · 〇 f/33.3 h/a.e h/11.3 j/2.9 j/3.8 篇 ^0 0% w/w—LLSm- I j/，4 1/1.1 I j/5.3 1/1.3 鞔a·一漥 % </< 0 I (酱) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) *0 80 m {5}

經濟部中央櫺準而A工消费合作杜印3i 參紙Λ尺度遑用中《«家《率(CHS) T4規格(210x297公;St) q/l 0/6· 5

« i ^搽a mils q/H 怼11^0 0 BilB 0/6.5 81.. 4. 10,〇〇〇張（Η) 215058 Λ 6 Η6 五、發明説明（15) Sp. m p. 本發明钼含物存豬腊卜#蒔問煜，屮，夕維样 將豬群每4隻编成一姐，所有受測豬隻皆餵K相同比例 含20¾粗蛋白質的飼料。先測試每姐豬隻血液中生長激素 的湄度，連績測3天，然後將表I所列之2種植入物植入 每隻豬的耳朵。M RIA技術療準方法每天測其血液中生長 激素的濃度，本實驗结果整理於下表ΒΙ中。结果顯示本發 明組合物之效用可增加並維持血中生長激素濃度相當長的 時間。 ! (請先閱靖背而之注意事項#填艿本頁) 裝· 訂· 線· 經濟部中央櫺準·知Α工消1Ϊ·合作社印3i - 15 - 本紙Λ又度遑用中Bil家»準(CNS)f4規格(2丨0><25)7公址) 81. 4. 10,000張（If) 五、發明説明（u) Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準ΛΑ工消t合作社印3i 表 I Time « itt 以豬做《驗測其平均血漿「P ST濃度 (毫Ji克/奄升使用放射免疫檢定法） Coanosition froa Table II (Davs) 2 7 10 11 12 13 -3 1.9 1.4 1·5 2.1 3.8 2.S -2 0.9 2.2 2.6 4·9 2.4 3.8 -1 1.2 2·3 1.7 2·4 3.3 4.2 1 6.6 5.5 4.9 1.7 3.0 1.4 2 8.2 3.5 35.2 1.5 3.5 1.6 3 9.8 13.9 97.1 2.6 3.8 3·2 4 6.3 11·3 60.9 1.9 3.2 2.4 5 3·Λ 17.6 56.4 1,5 18·9 8.6 € 20·1 16.2 Π8 11.2 61.2 17.6 7 26.4 20.6 242.6 3.3 40.3 22.9 8 26.1 20.0 110 · 6 118·1 35·4 41.3 9 50.0 19·4 70.7 87.0 19.7 43,0 10 42.9 25.9 45.4 56.6 30.0 55.0 11 2ό.1 35.7 82.4 4Λ·3 15 · 7 32.5 12 16.0 34.2 47.1 34.8 22.7 35.3 13 26.2 29.3 52 · 1 40.1 6.7 25.0 14 19.9 31.4 23.3 54 . Λ Θ« 0 39 · 3 15 10.2 25.3 21-3 25.9 4.8 20.0 16 β.8 20.7 19.7 31.3 Λ .7 12.5 17 13.4 10.5 6.8 29.2 4.9 10.2 18 8*0 15,4 7 18.5 4.0 10.0 19 32.1 34.4 10.0 16.1 3.8 5·3 20 5.8 9.4 β.2 1Λ·9 2.8 6.8 21 9·6 13,6 9.9 8.7 2.7 3 · 1 22 15.1 11.2 5·7 7.Λ 35· 6 7*1 23 60.3 7.1 6.0 15.9 12.8 4·3 24 4.9 7 - 6 12.6 11.2 4.0 4 . Λ 25 8.Λ 7.0 5.4 5*Λ 2.3 3.4 26 8.9 6.6 4.0 5.3 2.7 6.3 27 6.7 7.3 A.Q 8.6 5.0 6 - 5 —1 6— (請先閲請背而之注意事項再填窍本頁) 本》<張尺度遑用中β»家楳竿(CNS)«f4規格(210x297公ft) 81. 4. 10,〇〇〇張⑻ 五、發明説明4 5)

IL m 3 Λ 6 η 6 樁人物雜髁溶解愔況^评汰 将二涸植入物牧入含10牽升磷酸鹽迓衝液（PH7.4 ，100mM氯化纳，50mM二鹼磷酸钠/ 一鹼磷酸納· 0.2%壘氮 經濟部屮央梂準杓β工消#合作社印製 化 納 ) 之 塑 m 試 菅 内 1 而 試管 置 於 3 9 3C 的 恆 溫 槽水 浴 2 天 0 後 倒 除 管 中 溶 液 t Μ 高壓 液 相 fSB 屬 析 媾 ( HPLC) 分 析 生 長 激 素 的 釋 出 量 0 加 入 新 鲜的 磷 酸 m m m 液 於 試管 内 » 水 浴 3 天 並 如 前 述 方 式 分 析 生長 激 素 釋 出 量 此 手續 在 不 同 時 段 裡 重 複 進 行 多 次 1 宣 到實 驗 结 束 為 止 下 表IV 整 理 出 表 I 所 列 各 種 组 合 物 之 生 長激 素 釋 出 速 率 IV - 釋出痒_寒 ：( 毫 克 / 天 ) 组 合 物 2 7 ，广 S 0 - 2 0.6 0 · δ 1, 0 2 編 5 3.3 Ί · S 11 4 5 - 9 7,2 7 . 0 6 9 9 - 12 5·3 3 · 4 λ 2 12 - 16 2,7 1· 1 2 *1 IS 爾 19 1-6 1. 3 ί 3 19 - 23 1.3 0 . 9 1 4 23 23 0.9 0 . 5 1 0 上 述 手 續 之 後 t 在 不同 時 段 分 析 生 長 激 素}§ 液 得 到 其 η 出 速 率 • 整理 於 下 表 V • VI 和 VI 〇 1 7 表紙Λ尺度逍用+ ««家《準(CHS) T4規格(210x297公Λ) 81, 4. 10,000張（H) (請先閲讀背而之注意苹項孙项寫本頁) 裝· 訂· 五、發明説明（16) 表

V Λ 6 B 6 釋出速率（奄克/天） 姐合物

Da.^3 0-1 1-2 2-5 5-9 9 - 12 12 - 15 15 - 19 19 - 22 22 - 25 25 - 23 表 η， 0.1 0 · 0 2.5 1.4 7.0 3.9 5.9 6.4 3.9 4.3 2.5 2.5 1-7 1.3 ， · 1.4 1.0 0.3 0 . 5 VI (¾克/天） 组 (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線. 經濟部屮央櫺準而β工消费合作社印製 D2T73 t η 0 -1 0 · 5 1 -3 2 · 0 3 -7 5.1 7 -10 7.1 10 -14 3.9 1Λ -17 1.9 17 -21 1.3 21 —2 4 0.9 24 -23 0.7 -18- 本《·Λ尺度遴用中《國家《準(CNS) f 4規格(2丨0X297公*) 8I. 4. )0,000¾ (H) Λ 6 Π 6 五、發明説明（17) 表 VI - 釋出速泰（毫克/天） i—~物

Pa^3 15 IS 0 —1 0 0 0 0 0 0 1 -2 2 2 0 7 0 7 2 -5 1 3 3 0 3 3 5 -9 3 9 Λ 4 4 3 9 —12 4 5 4 i 2 5 12 -15 2 4 2 3 i 15 -20 二 5 1 5 0 7 20 -23 0 9 2 0 4 23 -25 0 3 1 二 0 3 此 外 •根 據 上 述 程序使甩 3 種植入物得到 下 表 VI的 综 合 釋 出宰。 表 ，釋出速率（奄克/天）姐合物 (請先閲讀背而之注意事項洱蜞寫本頁) 裝- 線- 經濟部屮央標準而A工消费合作社印91 14 0 -·1 0 0 1 -A 1 4 4 -7 3 ? 7 -11 4 7 11 —14 3 3 14 -13 9 13 « 21 χ 5 21 -34 0 3 麵19- 本紙張尺度遑用中β «家«準（CNS) f 4規格（2丨0x297公釐) 81. 4. 10,〇〇〇張（H)

Claims (1)

1. 六、申請4利苑a AT B7 C7 D7 1· 一種非口眼給蕖之植入姐合物，基本上長期釋出一致而連 纊量的生物活性蛋白質、胜呔或多胜呔。植入物的特色是 I 緊密、鋸齒狀且部份塗覆之组合物含有1 - 3層，每層含 重量百分比2〇a：-8〇!K生物活性蛋白質、胜肽或多胜肽； 10175¾之腊肪或獵或二者混合物；035-20¾媛衝液或鹽類 或二者混合物Μ及〇«-25«的糖。 ^ 根據申謫專利範圈第1項之姐合物，生物活性蛋白質、胜 呔或多胜呔選自生長激素、生長促進因子和生長因子，包 括豬、羊、馬、牛、鳥和人之生長激素；脂肪選自三豆蔻 酸甘油酯、三棕欄酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯；嫒衝液選 自硼酸納、碳酸納、一驗磷酸納、二餘磷酸納及Μ上諸項 之混合；糖選自葡萄糖、甘露糖、蔗糖、蜜三糖、山梨醇 、甘S酵和乳耱；塗覆由1 - 2層半透性材質组成，本组 合物最好含有穩定劑、界面活性劑或二者之混合。 a 根據申講專利範围第2項之组合物•豬生長激索堪自 E34rPST，I122L + E34 rpST和 A6TS11R + E34 rpST 〇 +· 根據申講專利範園第2項之组合物，媛銜液是由一鹼磷酸 納與二_磷酸钠的混合物组成。 s- 根據申講專利範圜第2項之姐合物*半透性材霣是甲基丙 烯酸酯共聚物，含重霣百分比乙基悻懞酸或滑石， 每晡塗覆厚度介於0 . 5 - 2 5奄米之間。 6. 根據申請専利範圍第1項之姐合物，每層中生物活性蛋白 笛、胜呔或多牲呔含1的增加與鋸齒刻痕數無關。 7.—楝提羿且維持血液中生物活性蛋白霣、胜肽或多胜呔於 - 20 - _____ 木紙張尺度適;丨丨中W Η $：標準（CMS) |「4规格(2丨0x297公《) {蟥先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 ^'. •打…· f •綠. ABCD 215058 六、申請專利範園 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 高漉度之方法，可捉進生長速率，改善進食效果，改良瘦 肉與脂肪比例•增加產轧動物之產乳量等。均藉由非口眼 式給藥方式將植入姐合物置於動物體内如申請專利範圍第 1項所描述。 8. 根據申請專利範圍第7項之方法，植入姐合物如申請專利 範圍第2項所描述。 a —種非口服式给藥之植入姐合物的製備方法，該姐合物基 本上於長時間内會釋出一致而連壤量的生物活性蛋白質、 胜呔或多胜肽，其步驟如下： (a) 將生物活性蛋白質、牲肽或多胜肽與熔融之脂肪，蠕或 二者混合物加Μ混合，最好摻入緩衝液，鹽類或楗形成 Υ祖製粉末； (b) 壓縮1-3層粗製粉末，形成緊密團塊； •訂· 用帶有尖细突起之打洞器製成帶有尖细鋸齒刻痕的緊密 圑塊； (d)在鋸齒、緊密團塊上塗覆半透性材質，Μ致鋸齒刻痕形 成植人姐合物釋出之通道。 .線· ία 根》申請專利範圍第9項之方法•步驟（b)和（C)是同時發 生的。 1L 根據申講專利範圃第9項之方法，緊密圑塊如申請專利範 圃第1項之姐合物的描述。 12 根據申請專利範圍第9項之方法，步驟（a)進一步說明如 下： (a)以嫒衝液、播類或二者混合物將生物活性蛋白筲、胜狀 - 2 1 - 甲 4 (210X297公釐） ABCD 215058 六、申請專利範園 或多胜肽加>乂溶解，形成水溶液； (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) (b) Μ噴沫乾燥法將該溶液製成噴沫乾燥粉末； (c) 用熔融之脂肪、蠼或二者混合物溶解哦沫乾燥粉末，形 成均質物； (d) 冷卻此均質混合物成粉末； (e) 壓縮此粉末形成壓縮圏塊；和 (f) 研磨此壓縮團塊形成粗粘顆粒粉末。 - 22 - 甲 4 (210X297公釐）

   A B c D 經濟部中央搮準局印製 六、申請專利範® L 一種非腸糸给藥之植人组合物·基本上長期釋出一致且連 湞量的生物活性蛋白質、胜呔或多牲呔，其持徵ί糸塗層及 鋸齒状之组合物，其中該姐合物進一步特徵！'系含有1 一 3 層，其中每層進一步特遨含重量計約2 0 % - 8 Ο 選自生長激 素、生長促進因子和生長因子之生物活性蛋白質、胜肽或 多胜肽；約ί 0 % - 7 5 %熔點約4 0Γ或更高之脂肪或擷或其混 合物；0 至約2 0 %調整组合物ρ Η值至約6 . 5到8 . 5之製藥上 可接受的緩衝劑或鹽類或其混合物以及0 %至約2 5 %選自由 葡萄糖、甘茲糖、蔗糖、蜜三糖、山梨醇、甘茲醇和乳糖 所組成之糖類；且其中該塗層特性係含任意特化穗定劑， 界面活性劑或其混合物之一或二層半透性材質塗層。 2. 根據申請專利範圍第1項之姐合物，其中生畏激素選自 Ε34 rpST - 11221 + E34 rpSTiO A6TS11R + E34 r p S T -a 根據申請專利範圍第1項之姐合物，其中緩衝劑是單鹼5¾ 酸納與二鹼隣酸納的混合物。 4. 根據申請專利範圍第1項之姐合物，其中半透性材質偽甲 基丙烯酸醋共聚物，含重量計約1 %至20¾檸_酸乙目旨或滑 石且每層塗層厚度介於0 . 5 - 2 5毫米間。 δ. 根據申請專利範圍第1項之姐合物，其中每層中生物活性 蛋白質、胜肽或多胜肽含量的增加與鋸齒刻痕無關。 6. 一種提昇且維持血液中生物活性蛋白質、胜肽或多胜肽於 高濃度之方法，可促進生長速率，改菩進食效果，改良瘦 肉與脂肪比例，增加產乳動物之產乳量其藉由非腸糸方式 將申請專利範圍第1項之植入姐合物投槩至動物體内。 T 4 (210X297 公廣) (請先閑讀背面之注意事項再填宵本百) •裝. .綠· 六、申請專利範® A7 B7 C7 D7 經濟部中央橾準局印製 7. 根據 如申 8. 一種 上於 狀或 (a)將 其 粗(b ) Μ (c )用 圑 (d)在 緊 s. 根據 時發 10. 根據 申請 11. 根據 點如 (a) 將 合 (b) 噴 (c) 溶 均 申請專 請專利 製餚非 長時間 多胜肽 生物活 混合物 製粉末 利範圍 範圍第 腸系投 内會釋 ，其步 性蛋白 OT K混 縮1 — 3層粗 细突起 第6項之方法，其中植入组合物特點係 1項： 藥之植入組合物的方法，該组合物基本 出一致而連續量的生物活性蛋白質、胜 .琢如卩： 質、牲肽或多胜肽與熔融之脂肪，擓或 合且現需要接入缓衝劑，鹽類或搪肜成 製粉末，形成緊密圑塊； 之打洞器製成帶有尖细鋸齒刻痕的緊密 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 帶有尖 塊；且 鋸齒、 密團塊 申請專 生的。 申請專 專利範 申請專 下： 生物活 物；溶 沫乾燥 解噴沫 質混合 緊密團塊上塗覆半透性材質，以致锯齒刻痕由 穿越塗層形成一通道 利範圍第8項之方法，其中步驟（b )和（c )是同 利範圍第8項之方法，其中緊密團塊特點係如 圍第1項之姐合物。 利範圍第8項之方法，其中步驟（a )進一步特 性蛋白質、胜肽或多胜肽及緩衝劑或鹽或其混 於水中Μ形成溶液； 法將該溶液Μ形成噴沫乾燥粉末； 乾燥粉末於熔融之脂肪、蠟或其混合物Κ形成 物； 甲 4(210X297 公廣) s d ο1¾ 6¾ 六、申請專利範ffl (d)冷卻此均質混合物以肜成粉末； (e )壓縮此粉来Μ形成壓縮團塊；和 (f )研磨此壓縮團塊Μ形成粗製顆粒粉末 (請先W讀背面之注意事項再填宵本頁) •装. _打_ .綠. 經濟部中央揉準局印¾ 甲 4(210X297 公;i)