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215058 Λ 6 η 6 經濟部屮央橾準XJA工消IV合作杜印製 五、發明説明(1 ) 發展製藥方法的需求和困難· Μ及组合物能不斷釋出藥 品且釋出量一致|皆是眾所周知。 本發明牽涉一種非口服式投藥之可植入姐合物,其基本 上具一致性、連續性釋出量的生物活性蛋白質、胜肽或多 胜肽,施用時間均超過延長期限。此種組合物包装緊密, 為鋸齒吠,而且部份塗覆*包括1 — 3層,每層含重量 20-80¾之生物活性蛋白質、牲呔或多胜呔,大約10%-75Χ 之脂肪或撖或二者混合物,0 % - 2 0 ‘丨之緩衝液或鹽類或二者 之混合· Μ及0 % - 2 5 %的糖。 令人驚訝的是*研究發現在動物身上植入本發明之緊密 、锯齒狀和部份塗覆的姐合物,可以增加並维持血中生物 活性蛋白質、胜呔和多胜肽的含量相當長的一段時間。 本發明之可植入式姐合物最好是緊密、鋸齒狀且部份塗 覆,含有1 — 3層,每層含重量20180¾之生物活性蛋白 質、胜呔或多胜呔,大約10 «-75%之脂肪或撖或二者混合 钧,大約1丨-20'1之緩衝液或鹽類或二者之混合以及大約 1 % - 2 5 X 的糖。 本發明可植入式組合物更優的是,緊密、锯齒狀且部份 茂覆•含有1 一3層,每層含重量約35;«-70!)!之生物活性 蛋白®、胜呔或多牲狀•約15S;-50%之脂肪或通或二者混 合物•約1 % - 1 0 _>;之緩衡液或鹽類或二者之混合1以及约 5¾ - 1 5¾的楯。 適合本發明姐合物投藥的生物活性蛋白筲、胜呔和多胜 呔包括生長激素·生長促進因子,生艮因子,和其他生物 (請先閱讀背而之注意卞項存项寫本頁) 装- 訂· 線· 本紙張尺度遑用中《«家《率(CNS) Τ4規格(2丨0X297公龙) 81. 4. 10,000張(Η) Λ 6 Π 6 215058 五、發明説明(2) (請先閲請背而之注意事項洱蜞寫本頁) 活性Η斷及其衍生物。較佳的蛋白質包括豬、羊、馬、牛 鳥類和人類之生長激素,並包含天然、合成、重组或生物 合成等各棰來源。更好的蛋白質是生長激素上α -摞旋第 3區或ct -嫘旋第2區發生變異,以及二者綜合或與其他 突變在 E34 rpST, I122L + E34 rpST和 A6TS11R + E34rpST的姐合為最佳。 適合本發明组合物之蠼和脂肪的熔點一般皆高於4Q 'C。 本發明中的蠟應為低融點、高分子量之混合物或化合物, 室溫下為固體,组成份一般與脂肪或油類相似,除了不含 甘油詣之外。有些為碳氫化物,其餘為脂肪酸與醇類形成 之酯。這些化合物包括飽合與不飽合C i Ο - C 2 4長鐽脂肪酸 ,醇類,酯類•譜類,®類及前諸項之混合。他們被歸類 為脂質。撖為熱塑性但因非高分子聚合物*所以不蓴是塑 膠,其一般特性是拒水、質地光滑、無毒、沒有令人討厭 的氣味和顔色。他們鼷於可燃物且為ft良之電等體,可溶 於大部份有機溶劑卻不溶於水。 主要型式如下: [•天然物 經濟部屮央標準^β工消ϊν合作社印奴 L動物(蜂撖•羊毛脂,蟲膠,中國昆蟲媸> z m物(棕擱摁,山桃撖,蔗褪撖) a臁物 (a )化石或地通(地撖•纯地Μ ·呆丹) <b>原油蠅(石撖,微结晶或介穀15掘) 4 81. 4. 10,〇〇〇張(Η) 本紙張尺度遑用中《«家β準(CNS) Τ 4規格(210x297公;at) 215058 A 6 Η 6 經濟部屮央桴準而员工消伢合作社印製 五、發明説明(5) 合成物 1·乙晞聚合物和聚醇化物醚g旨(碳蠟) 2·氯化蔡(鹵摁) 3·經費什一拓普司克合成之碳氫化物型 本發明中的脂肪可定義為高分子脂肪酸如豆蔻酸、硬脂 酸和棕櫊酸之甘油酯。這些酯類及其混合物在室溫下為固 體且呈現结晶構造,豬油和牛油即是例子=脂肪和油脂在 化學上沒有任何差異’唯一的區別是室溫下脂肪為固體而 油脂為液體。術語”脂肪”通常是指三甘油酯,脂質則包 括全部。 脂肪最好由C 1 〇 — C 2 4長鍵脂肪酸之一、二、三甘油醒组 成。一、二、三甘油酯主要是豆蔻酸酯、硬脂酸酯、棕撋 酸酯、月桂酸酯、亞油酸酯、亞麻酸酯、油酸g旨以及上述 諸酯之殘基或混合物,其熔點皆大於50C最為恰當,以三 豆蔻酸甘油酯是最佳的脂肪。 適合本發明姐合物之糖包括一、二、三醚如藺萄楗、甘 21糖、山梨酵、甘S醇、轧糖、蔗糖、麥芽糖、孅维二糖 和蜜三糖。其中又以非運原性一、二、三睡如蔗楗、蜜三 糖、山梨酵、甘S酵最佳。 本發明植入姐合物中加入迓衝液的目的是調整組合物 cH 於6 . 0 - 8 . 5之間•促進生長激素之溶解度以利於從植 入姐合物中釋出生長激素。適合本發明沮合物使用的缓衝 液包括磷酸納、5«酸押、硼酸5»、碳酸馥、slycinates等 5 本紙張尺度遑W中《«家«率(CHS)甲4規格(210x297公») 81. 4. 10,000張(H) (請先間請背而之注意事項#项寫本頁) 裝. 訂_ 線· 215058 Λ 6 I? 6 經漪部屮央找準劝卩工消仪合作社印製 五、發明説明(4 ) 或以上諸項之-混合搭配一鹼磷酸納、二鹼磷酸納更佳,將 组合物pH值調至最適當的6.5-8.5範圍内。 適合本發明姐合物使用的鹽類包括氯化納、氯化鉀等。 本發明組合物容許適當的添加物如安定劑、防腐劑、界 面活性劑或以上三者之混合。較佳之安定劑包括無水醋酸 、水楊酸笨醯胺、山梨酸、砸酸、笨甲酸及Μ上諸項之鹽 類;羥丙基纖维、羥丙基甲基織維、亞硝酸納和硝酸納。 本發明添加物適合劑量之範圍佔缌重的0.1-20¾ 。 令人驚訝的是,發現在動物身上植入本發明组合物不但 可增加血中生長激素的湄度,而且可Μ维持相當的時間。 血中生物活性蛋白質、胜肽和多胜呔濃度的上升通常是可 以偵測得知的,並且有某些好處和/或治療效果。這些效 果包括體重增加、生長速率增加、進食效率改菩、體脂肪 減少、瘦肉與脂肪之比例上升、肌肉大小改菩、生乳糖動 物的產乳量增加 > 血中活性物質維持高濃度表示活性成份 已經開始缓慢釋出。各種特徴如生長率增快、進食率改菩 、瘦肉_及產乳量的增加通常隨著血中活性成份维持在高濃 度而表現出來。 本發明在這裡包括使用姐合物增加生長速率、改菩進食 效率、增加動物的®肉、改菩產乳量•以及增加並维持動 物血液中生畏激索的灞度。 本發明植人姐合物用來作為生物活性蛋白筲、胜肽或多 胜呔.的給藥劑型,其製備方法是將活性成份、媛衝液或鹽 (請先閲讀背而之注意事項"堪寫本頁) 本紙汰尺度边用屮Η «家炻平(CNS) ΤΊ規怙(210x297公放) 215058 經濟部屮央標準杓3:工消#合作社印91 五、發明説明(5) 類或二者混合-物和糖、融化的脂肪、蟠或二者混合物均勻 播拌製成祖粉末。緊密而鋸吠的组合物以錠劑壓製機做成 傳统植入物的尺寸如5/32、1/8时等,並使用特殊之頂端 打洞器,其中央線上有尖细投影,壓製時會在姐合物上形 成圓錐鋸齒刻痕。將1 一 3層粗粉末放入鑲m,Μ特殊頂 端打洞器加壓形成緊密且鋸狀之姐合物。本發明較具體實 例中,生物活性蛋白質、胜呔或多胜肽在每一層含量的增 加與锯齒刻痕無關。在緊密、鋸狀的姐合物外面塗覆一或 二層半透性材質形成本發明之植入式组合物。据齒刻痕基 本上沒有塗覆,利於活性成份經此通道長時間釋出姐合物 之夕卜。 適合塗覆本發明緊密、踞狀姐合物的半透性材質包括半 透性聚合物如甲丙烯酸酯共聚合物、乙基纖维聚合物等等 。添加物如可塑劑和填充劑均可加入半透性聚合物中,約 佔其重量之15:-20¾ •三乙基檸懞酸鹽和滑石是最佳的可塑 劑與填充物。圍编在緊密、据吠姐合物的每層覆厚度介於 0 . 5奄米-25毫米。 為了進一步促進對本發明的了解,特舉下面的《例來說 明特殊细節部份本發明並未侷限於這些《例中*除非在 申SI専利範圍特別界定。 ip 例 1 牛m潴隶非□陌式给as少拮人铂合物丨郸镅 L生長激素、榷、緩®液和添加物的比例必須配合脂肪 (請先閲請背而之注意亊項洱项寫本頁) 装- 訂· 線. 本紙ΛΛ度遑用+ β國家樣準(CHS) T 4規格(210x297公;《:) 81. 4. 10,〇〇〇張(H) 215058 Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準而貝工消伢合作社印31 五、發明説明(6 ) 、蟠或二者混-合物的參與。用水溶解生長激素和糖,加入 適當的媛衝溶液如1 : 2之一鹼和二驗磷酸钠混合物。添 加物如羥丙基缫維可選用,並加Μ溶解。該溶液置於布奇 (Buchi)迷你噴沫乾燥器U190機型)中噴沫乾堞處理。 2顆粒粉末之製備。先製備溶於融熔之脂肪、擷或二者 混合物的均質噴沫乾燥粉末混合物,待其冷卻形成粉末。 使用史拓克司(Stokes) «512錠劑壓製楗*鑲模孔徑設定 為5/8吋_壓製粉末形成錠劑,再用Glen Mills Microhammer· Mill將錠劑碾碎成為粗隨顆粒粉末。 a緊密而帶鋸齒狀之组合物製備方法。多層、緊密且為 鋸齒狀的姐合物以史拓克司tt521軍一錠劑壓製機製備,鑲 模設定在5/32时並在頂端特别打孔。此頂端打孔在孔洞中 央線處有一 3毫米尖细突起•突起基部約1牽米。為了製 造多層、緊密且帶鋸齒吠之姐合物,將顆粒粉末内端置於 禱模中,輕輕填塞,再將鋸齒端放入銷損中。因為以手搡 作壓製機,所以每次只能製造一個植入物。為了使植入物 規格一致•採用1/8时之薄模和特殊頂端打洞器的設計。 頂端打洞器的中央線處有一 3毫米之尖细突起,其基部約 為1奄米。取適量之顆粒粉末置於鏞模内,Μ手操作製出 统一、緊密且帶鋸齒吠之組合物。 部份塗渭之祖人姐合物製镅法。緊密&帶据齒之组合 物塗m 1 _ 2Ii半透性聚合材筲,採用M[HI HI-COATER® (Vector Laboratories公司之商橘)塗馆啸。据齒表面 基本上不塗覆•成為本發明组合物中活性成份畏時間釋出 (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線· 本紙Λ尺度遑《中β B家楳毕(CNS) T4規格(210X297公放) 81. 4. 10,000張(Η) 經濟部屮央標準工消费合作社印31 215058 Λ 6_η 6 五、發明説明(7 ) 的通路。 使用上述手續並配合下表I之材質遂產生下表ϋ所列之 植入组合物。m__l 生長激素 a . I122L = E34 rpST b . 134 rpST c. A6TS11R =E34 rpST d . CAM -rpST e . bovine somatotropin 脂肪或蟈 f. 甘油三肉a蔻酸 g . 甘油三硬脂酸 糖 h . 蔗糖 i . 乳糖 緩銜液 J . 一鹼和二鹼《5的納1 : 2之混合物 k .—驗《{酸納 (請先閲讀背而之注意事項再填窍本頁) 本紙Λ尺度遑用中a B家«準(CNS) f 4規格(210x297公放) 81. 4. 10,000張(H) 215058 Λ 6η 6 五、發明説明(8 ) 1 . 硼酸蚱 添加物 m. 羥丙基纖维 塗覆 η. 聚合物(乙基丙烯酸,甲基甲丙烯酸)含8¾重量 比之滑石 〇 . 聚合物(乙基丙烯酸,甲基甲丙烯酸)含15¾重量 比之滑石 p . 聚合物(乙基丙烯酸,甲基甲丙烯酸)氣化三甲 基胺基乙基甲丙烯酸含15¾重量比之三乙基檸懞 酸 q. 聚合物(乙基丙烯酸,甲基甲丙烯酸)氛化三甲 基胺基乙基甲丙烯酸含15¾•重最比之三乙基檸檬 酸 (請先閲誚背而之注意事項再塥寫本頁) 裝- 線- 經濟部屮央榀準/t'Js:工消1V合作社印製 - 10 - 本Λ張尺度遑用中《家«率(CNS)T4規怙(210x297公釐) 81. 4. 10,000¾ (H)
五、發明説明(9) W ^ U* Κί Μ « « sgsg S I *n> 3
a/*·?0 a/70,0 11/¾ ·0 &/65·0 β/35·0 a/7?° ϋ/35·0 a/65.0 f/5?0 -17.6 f/50.0 f/23.5 ί/50·οS7; f/50.0 f/23-5 h/7.5h/0.2 h/12.5 h/7.6 -/η2·5 h/G.2 h/1-2.5 h/7*6 ^ ^..s ^ 0 B s 广^y/y % y/v ,o 丨 a/35,0 £/50·0 1ι/12·5 a/7?0 ί/17;-/0· 2 0 i請先閱請背而之注*不項再埸寫本頁) j/2,5 j/<.l j/2 j、3 j、2 j/3 j/2.5j/< s s \V/K j/r j/fi 钰?-芬 __^L&l λ HiG>^ 辣_ s 80 wo 00 30 90 20 90 30 s
s fs 」SL .«.神·sray夹G:? ITar-i •a/2 P/2 •a/2 P/2 siw * < ,%¾ . niio pi n/5 n/5 n/5 n/5 su :x· • iln =/5 t « β 笨以平(〇(5) lM«f3(210x297公足) 31. 4. !〇·〇〇〇依(H) 215058 Λ 6 η 6 五、發明説明(i.q .Η «Ο 6 RE In 7 »tt Hu β REIn 砗α>« tr ν οι ο cn ω ui U9 A/鉍° a/55 "/*0 a/65 a/.o n/ww ►% ω ω Η Ο f/20 i/31 f/50 £/23 f/20 f/31 0 ^ rr Η \ ro ν4 *- ΙΟ Μ V2° h/10 b" h/7 ll/MO h/10
^li/y ^ y/g- 3L 0 LJ. UJ. UJ. <UU、\ 、、 j/2.S j/3.e j/4.0 j、3 j/* j/3 sm灌 % y/k «As (請先閲請背而之注意事項#蜞窝本頁) 0 I ( S ) 裝- 訂_ 曰/Ir 0 曰/16·° 線· ΙΟ s s‘.s. 110 20 100 m n f_q} .經济部屮央標準而Ax消费合作社印ai p/2 p/2 轴l分mm ila p/2 n/5 D/5 ® u ^ .0-0 Rilp n/5 &紙張尺度遑用中β因家樣年(0iS)甲4規格(210x297厶龙) 81. 4. 10,00〇}t(H) 315058 Λ 6 Β 6 五、發明説明 11 »Μ Iw 12 δΗ» 13 RE ΗΝ 一轟 Uniform 1/ 1 sT lwcnifor 曰 b/s.o b/60.0 c/45,0 C/FO c/50.0 c/s.o a/53.8 d/55.0 f/37.w f/25.0 f/43·® f/25·? f/37.5 £/25.0 g/3l.2 f/3r3 h/9.4h/?3 h/B·* h/F3 ff/9·秦 h/ll.3 i/13.5 h/lf3 j/3.l j/3.B j/2.0 j/3.e j/3.l j/3.8 X/l.5 j/3.4 0 E (麄) 0 Λ ima> ^^00 鑑®®雜 snt>漤 %w/1rwfw/v %!</!<% </产 % w/w (請先閱請背而之注意事項洱填寫本頁) 裝- 線- 80 鉍0 00 80 120 *0s 0 η 經濟部屮央標準而CK工消伢合作社印製
P/Hq/2 n/5q/M 0 0 niloq/2.5 0/6*5 0/6 n/7 0 0. nilao/6 14)公97 2 X|s j 甲 s) (CN" 宋 β 中 用 遑 度 尺 % 張 ο s 2150&8 Λ 6 Π 6 五、發明説明(12) ▼ •Iw iflifi s-ti 17
R£ Iw RE IK e/s.o e/60.0 f/37.s £/25.0 wfw/w %w/衊 c/50.0 f/i.4 c/s · 〇 f/33.3 h/a.e h/11.3 j/2.9 j/3.8 篇 ^0 0% w/w—LLSm- I j/,4 1/1.1 I j/5.3 1/1.3 鞔a·一漥 % </< 0 I (酱) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) *0 80 m {5}
經濟部中央櫺準而A工消费合作杜印3i 參紙Λ尺度遑用中《«家《率(CHS) T4規格(210x297公;St) q/l 0/6· 5
« i ^搽a mils q/H 怼11^0 0 BilB 0/6.5 81.. 4. 10,〇〇〇張(Η) 215058 Λ 6 Η6 五、發明説明(15) Sp. m p. 本發明钼含物存豬腊卜#蒔問煜,屮,夕維样 將豬群每4隻编成一姐,所有受測豬隻皆餵K相同比例 含20¾粗蛋白質的飼料。先測試每姐豬隻血液中生長激素 的湄度,連績測3天,然後將表I所列之2種植入物植入 每隻豬的耳朵。M RIA技術療準方法每天測其血液中生長 激素的濃度,本實驗结果整理於下表ΒΙ中。结果顯示本發 明組合物之效用可增加並維持血中生長激素濃度相當長的 時間。 ! (請先閱靖背而之注意事項#填艿本頁) 裝· 訂· 線· 經濟部中央櫺準·知Α工消1Ϊ·合作社印3i - 15 - 本紙Λ又度遑用中Bil家»準(CNS)f4規格(2丨0><25)7公址) 81. 4. 10,000張(If) 五、發明説明(u) Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準ΛΑ工消t合作社印3i 表 I Time « itt 以豬做《驗測其平均血漿「P ST濃度 (毫Ji克/奄升使用放射免疫檢定法) Coanosition froa Table II (Davs) 2 7 10 11 12 13 -3 1.9 1.4 1·5 2.1 3.8 2.S -2 0.9 2.2 2.6 4·9 2.4 3.8 -1 1.2 2·3 1.7 2·4 3.3 4.2 1 6.6 5.5 4.9 1.7 3.0 1.4 2 8.2 3.5 35.2 1.5 3.5 1.6 3 9.8 13.9 97.1 2.6 3.8 3·2 4 6.3 11·3 60.9 1.9 3.2 2.4 5 3·Λ 17.6 56.4 1,5 18·9 8.6 € 20·1 16.2 Π8 11.2 61.2 17.6 7 26.4 20.6 242.6 3.3 40.3 22.9 8 26.1 20.0 110 · 6 118·1 35·4 41.3 9 50.0 19·4 70.7 87.0 19.7 43,0 10 42.9 25.9 45.4 56.6 30.0 55.0 11 2ό.1 35.7 82.4 4Λ·3 15 · 7 32.5 12 16.0 34.2 47.1 34.8 22.7 35.3 13 26.2 29.3 52 · 1 40.1 6.7 25.0 14 19.9 31.4 23.3 54 . Λ Θ« 0 39 · 3 15 10.2 25.3 21-3 25.9 4.8 20.0 16 β.8 20.7 19.7 31.3 Λ .7 12.5 17 13.4 10.5 6.8 29.2 4.9 10.2 18 8*0 15,4 7 18.5 4.0 10.0 19 32.1 34.4 10.0 16.1 3.8 5·3 20 5.8 9.4 β.2 1Λ·9 2.8 6.8 21 9·6 13,6 9.9 8.7 2.7 3 · 1 22 15.1 11.2 5·7 7.Λ 35· 6 7*1 23 60.3 7.1 6.0 15.9 12.8 4·3 24 4.9 7 - 6 12.6 11.2 4.0 4 . Λ 25 8.Λ 7.0 5.4 5*Λ 2.3 3.4 26 8.9 6.6 4.0 5.3 2.7 6.3 27 6.7 7.3 A.Q 8.6 5.0 6 - 5 —1 6— (請先閲請背而之注意事項再填窍本頁) 本》<張尺度遑用中β»家楳竿(CNS)«f4規格(210x297公ft) 81. 4. 10,〇〇〇張⑻ 五、發明説明4 5)
IL m 3 Λ 6 η 6 樁人物雜髁溶解愔況^评汰 将二涸植入物牧入含10牽升磷酸鹽迓衝液(PH7.4 ,100mM氯化纳,50mM二鹼磷酸钠/ 一鹼磷酸納· 0.2%壘氮 經濟部屮央梂準杓β工消#合作社印製 化 納 ) 之 塑 m 試 菅 内 1 而 試管 置 於 3 9 3C 的 恆 溫 槽水 浴 2 天 0 後 倒 除 管 中 溶 液 t Μ 高壓 液 相 fSB 屬 析 媾 ( HPLC) 分 析 生 長 激 素 的 釋 出 量 0 加 入 新 鲜的 磷 酸 m m m 液 於 試管 内 » 水 浴 3 天 並 如 前 述 方 式 分 析 生長 激 素 釋 出 量 此 手續 在 不 同 時 段 裡 重 複 進 行 多 次 1 宣 到實 驗 结 束 為 止 下 表IV 整 理 出 表 I 所 列 各 種 组 合 物 之 生 長激 素 釋 出 速 率 IV - 釋出痒_寒 :( 毫 克 / 天 ) 组 合 物 2 7 ,广 S 0 - 2 0.6 0 · δ 1, 0 2 編 5 3.3 Ί · S 11 4 5 - 9 7,2 7 . 0 6 9 9 - 12 5·3 3 · 4 λ 2 12 - 16 2,7 1· 1 2 *1 IS 爾 19 1-6 1. 3 ί 3 19 - 23 1.3 0 . 9 1 4 23 23 0.9 0 . 5 1 0 上 述 手 續 之 後 t 在 不同 時 段 分 析 生 長 激 素}§ 液 得 到 其 η 出 速 率 • 整理 於 下 表 V • VI 和 VI 〇 1 7 表紙Λ尺度逍用+ ««家《準(CHS) T4規格(210x297公Λ) 81, 4. 10,000張(H) (請先閲讀背而之注意苹項孙项寫本頁) 裝· 訂· 五、發明説明(16) 表
V Λ 6 B 6 釋出速率(奄克/天) 姐合物
Da.^3 0-1 1-2 2-5 5-9 9 - 12 12 - 15 15 - 19 19 - 22 22 - 25 25 - 23 表 η, 0.1 0 · 0 2.5 1.4 7.0 3.9 5.9 6.4 3.9 4.3 2.5 2.5 1-7 1.3 , · 1.4 1.0 0.3 0 . 5 VI (¾克/天) 组 (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線. 經濟部屮央櫺準而β工消费合作社印製 D2T73 t η 0 -1 0 · 5 1 -3 2 · 0 3 -7 5.1 7 -10 7.1 10 -14 3.9 1Λ -17 1.9 17 -21 1.3 21 —2 4 0.9 24 -23 0.7 -18- 本《·Λ尺度遴用中《國家《準(CNS) f 4規格(2丨0X297公*) 8I. 4. )0,000¾ (H) Λ 6 Π 6 五、發明説明(17) 表 VI - 釋出速泰(毫克/天) i—~物
Pa^3 15 IS 0 —1 0 0 0 0 0 0 1 -2 2 2 0 7 0 7 2 -5 1 3 3 0 3 3 5 -9 3 9 Λ 4 4 3 9 —12 4 5 4 i 2 5 12 -15 2 4 2 3 i 15 -20 二 5 1 5 0 7 20 -23 0 9 2 0 4 23 -25 0 3 1 二 0 3 此 外 •根 據 上 述 程序使甩 3 種植入物得到 下 表 VI的 综 合 釋 出宰。 表 ,釋出速率(奄克/天)姐合物 (請先閲讀背而之注意事項洱蜞寫本頁) 裝- 線- 經濟部屮央標準而A工消费合作社印91 14 0 -·1 0 0 1 -A 1 4 4 -7 3 ? 7 -11 4 7 11 —14 3 3 14 -13 9 13 « 21 χ 5 21 -34 0 3 麵19- 本紙張尺度遑用中β «家«準(CNS) f 4規格(2丨0x297公釐) 81. 4. 10,〇〇〇張(H)
Claims (1)
- 六、申請4利苑a AT B7 C7 D7 1· 一種非口眼給蕖之植入姐合物,基本上長期釋出一致而連 纊量的生物活性蛋白質、胜呔或多胜呔。植入物的特色是 I 緊密、鋸齒狀且部份塗覆之组合物含有1 - 3層,每層含 重量百分比2〇a:-8〇!K生物活性蛋白質、胜肽或多胜肽; 10175¾之腊肪或獵或二者混合物;035-20¾媛衝液或鹽類 或二者混合物Μ及〇«-25«的糖。 ^ 根據申謫專利範圈第1項之姐合物,生物活性蛋白質、胜 呔或多胜呔選自生長激素、生長促進因子和生長因子,包 括豬、羊、馬、牛、鳥和人之生長激素;脂肪選自三豆蔻 酸甘油酯、三棕欄酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯;嫒衝液選 自硼酸納、碳酸納、一驗磷酸納、二餘磷酸納及Μ上諸項 之混合;糖選自葡萄糖、甘露糖、蔗糖、蜜三糖、山梨醇 、甘S酵和乳耱;塗覆由1 - 2層半透性材質组成,本组 合物最好含有穩定劑、界面活性劑或二者之混合。 a 根據申講專利範围第2項之组合物•豬生長激索堪自 E34rPST,I122L + E34 rpST和 A6TS11R + E34 rpST 〇 +· 根據申講專利範園第2項之组合物,媛銜液是由一鹼磷酸 納與二_磷酸钠的混合物组成。 s- 根據申講專利範圜第2項之姐合物*半透性材霣是甲基丙 烯酸酯共聚物,含重霣百分比乙基悻懞酸或滑石, 每晡塗覆厚度介於0 . 5 - 2 5奄米之間。 6. 根據申請専利範圍第1項之姐合物,每層中生物活性蛋白 笛、胜呔或多牲呔含1的增加與鋸齒刻痕數無關。 7.—楝提羿且維持血液中生物活性蛋白霣、胜肽或多胜呔於 - 20 - _____ 木紙張尺度適;丨丨中W Η $:標準(CMS) |「4规格(2丨0x297公《) {蟥先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 ^'. •打…· f •綠. ABCD 215058 六、申請專利範園 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 高漉度之方法,可捉進生長速率,改善進食效果,改良瘦 肉與脂肪比例•增加產轧動物之產乳量等。均藉由非口眼 式給藥方式將植入姐合物置於動物體内如申請專利範圍第 1項所描述。 8. 根據申請專利範圍第7項之方法,植入姐合物如申請專利 範圍第2項所描述。 a —種非口服式给藥之植入姐合物的製備方法,該姐合物基 本上於長時間内會釋出一致而連壤量的生物活性蛋白質、 胜呔或多胜肽,其步驟如下: (a) 將生物活性蛋白質、牲肽或多胜肽與熔融之脂肪,蠕或 二者混合物加Μ混合,最好摻入緩衝液,鹽類或楗形成 Υ祖製粉末; (b) 壓縮1-3層粗製粉末,形成緊密團塊; •訂· 用帶有尖细突起之打洞器製成帶有尖细鋸齒刻痕的緊密 圑塊; (d)在鋸齒、緊密團塊上塗覆半透性材質,Μ致鋸齒刻痕形 成植人姐合物釋出之通道。 .線· ία 根》申請專利範圍第9項之方法•步驟(b)和(C)是同時發 生的。 1L 根據申講專利範圃第9項之方法,緊密圑塊如申請專利範 圃第1項之姐合物的描述。 12 根據申請專利範圍第9項之方法,步驟(a)進一步說明如 下: (a)以嫒衝液、播類或二者混合物將生物活性蛋白筲、胜狀 - 2 1 - 甲 4 (210X297公釐) ABCD 215058 六、申請專利範園 或多胜肽加>乂溶解,形成水溶液; (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) (b) Μ噴沫乾燥法將該溶液製成噴沫乾燥粉末; (c) 用熔融之脂肪、蠼或二者混合物溶解哦沫乾燥粉末,形 成均質物; (d) 冷卻此均質混合物成粉末; (e) 壓縮此粉末形成壓縮圏塊;和 (f) 研磨此壓縮團塊形成粗粘顆粒粉末。 - 22 - 甲 4 (210X297公釐)A B c D 經濟部中央搮準局印製 六、申請專利範® L 一種非腸糸给藥之植人组合物·基本上長期釋出一致且連 湞量的生物活性蛋白質、胜呔或多牲呔,其持徵ί糸塗層及 鋸齒状之组合物,其中該姐合物進一步特徵!'系含有1 一 3 層,其中每層進一步特遨含重量計約2 0 % - 8 Ο 選自生長激 素、生長促進因子和生長因子之生物活性蛋白質、胜肽或 多胜肽;約ί 0 % - 7 5 %熔點約4 0Γ或更高之脂肪或擷或其混 合物;0 至約2 0 %調整组合物ρ Η值至約6 . 5到8 . 5之製藥上 可接受的緩衝劑或鹽類或其混合物以及0 %至約2 5 %選自由 葡萄糖、甘茲糖、蔗糖、蜜三糖、山梨醇、甘茲醇和乳糖 所組成之糖類;且其中該塗層特性係含任意特化穗定劑, 界面活性劑或其混合物之一或二層半透性材質塗層。 2. 根據申請專利範圍第1項之姐合物,其中生畏激素選自 Ε34 rpST - 11221 + E34 rpSTiO A6TS11R + E34 r p S T -a 根據申請專利範圍第1項之姐合物,其中緩衝劑是單鹼5¾ 酸納與二鹼隣酸納的混合物。 4. 根據申請專利範圍第1項之姐合物,其中半透性材質偽甲 基丙烯酸醋共聚物,含重量計約1 %至20¾檸_酸乙目旨或滑 石且每層塗層厚度介於0 . 5 - 2 5毫米間。 δ. 根據申請專利範圍第1項之姐合物,其中每層中生物活性 蛋白質、胜肽或多胜肽含量的增加與鋸齒刻痕無關。 6. 一種提昇且維持血液中生物活性蛋白質、胜肽或多胜肽於 高濃度之方法,可促進生長速率,改菩進食效果,改良瘦 肉與脂肪比例,增加產乳動物之產乳量其藉由非腸糸方式 將申請專利範圍第1項之植入姐合物投槩至動物體内。 T 4 (210X297 公廣) (請先閑讀背面之注意事項再填宵本百) •裝. .綠· 六、申請專利範® A7 B7 C7 D7 經濟部中央橾準局印製 7. 根據 如申 8. 一種 上於 狀或 (a)將 其 粗(b ) Μ (c )用 圑 (d)在 緊 s. 根據 時發 10. 根據 申請 11. 根據 點如 (a) 將 合 (b) 噴 (c) 溶 均 申請專 請專利 製餚非 長時間 多胜肽 生物活 混合物 製粉末 利範圍 範圍第 腸系投 内會釋 ,其步 性蛋白 OT K混 縮1 — 3層粗 细突起 第6項之方法,其中植入组合物特點係 1項: 藥之植入組合物的方法,該组合物基本 出一致而連續量的生物活性蛋白質、胜 .琢如卩: 質、牲肽或多胜肽與熔融之脂肪,擓或 合且現需要接入缓衝劑,鹽類或搪肜成 製粉末,形成緊密圑塊; 之打洞器製成帶有尖细鋸齒刻痕的緊密 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 帶有尖 塊;且 鋸齒、 密團塊 申請專 生的。 申請專 專利範 申請專 下: 生物活 物;溶 沫乾燥 解噴沫 質混合 緊密團塊上塗覆半透性材質,以致锯齒刻痕由 穿越塗層形成一通道 利範圍第8項之方法,其中步驟(b )和(c )是同 利範圍第8項之方法,其中緊密團塊特點係如 圍第1項之姐合物。 利範圍第8項之方法,其中步驟(a )進一步特 性蛋白質、胜肽或多胜肽及緩衝劑或鹽或其混 於水中Μ形成溶液; 法將該溶液Μ形成噴沫乾燥粉末; 乾燥粉末於熔融之脂肪、蠟或其混合物Κ形成 物; 甲 4(210X297 公廣) s d ο1¾ 6¾ 六、申請專利範ffl (d)冷卻此均質混合物以肜成粉末; (e )壓縮此粉来Μ形成壓縮團塊;和 (f )研磨此壓縮團塊Μ形成粗製顆粒粉末 (請先W讀背面之注意事項再填宵本頁) •装. _打_ .綠. 經濟部中央揉準局印¾ 甲 4(210X297 公;i)
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