JPH05186363A - 生物学的に活性なタンパク質、ペプチド、またはポリペプチドを含む移植用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 本発明は、生物学的に活性なタンパク質やペ
プチドまたはポリペプチドの本質的に均一でそして連続
的な量を長期間にわたって非経口的に投与するのに適し
た移植可能な組成物に関する。 【効果】 本発明の組成物は動物における生物学的に活
性なタンパク質やペプチドまたはポリペプチドの血中レ
ベルを上昇させ、そしてその高い値に維持することがで
きる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】薬理作用をもつ物質を長期間にわたって均
一に連続的に放出する方法や組成物の開発に対する必要
性や困難についてはよく知られている。

【０００２】本発明は、１−３層からなる緻密で凹凸が
あってそして部分的にコートされた組成物からなり、そ
れぞれの層が生物学的に活性なタンパク質やペプチドま
たはポリペプチド約２０−８０重量％、脂肪やワックス
もしくはこれらの混合物約１０−７５重量％、緩衝剤や
塩もしくはこれらの混合物０−約２０重量％、ならびに
糖０−約２５重量％を含んでいるところの、長期間にわ
たって本質的に均一にそして連続的な量の生物学的に活
性なタンパク質、ペプチド、またはポリペプチドを非経
口的に投与するための移植可能な組成物に関する。

【０００３】今や驚くべきことに、本発明による緻密で
凹凸があってそして部分的にコートされた組成物を動物
に投与することによって、生物学的に活性なタンパク
質、ペプチド、およびポリペプチドの血液中のレベルを
長期間にわたって高め、そしてその高い値に保ち得るこ
とが見いだされた。

【０００４】本発明による移植可能な組成物は、１−３
層からなる緻密で凹凸があってそして部分的にコートさ
れた組成物で、それぞれの層が生物学的に活性なタンパ
ク質やペプチドまたはポリペプチド約２０−８０重量
％、脂肪やワックスもしくはこれらの混合物約１０−７
５重量％、緩衝剤や塩もしくはこれらの混合物約１−２
０重量％、ならびに糖約１−２５重量％を含んでいるこ
とが好ましい。

【０００５】本発明によるさらに好ましい移植可能な組
成物は、１−３層からなる緻密で凹凸があってそして部
分的にコートされた組成物で、それぞれの層が生物学的
に活性なタンパク質やペプチドまたはポリペプチド約３
５−７０重量％、脂肪やワックスもしくはこれらの混合
物約１５−５０重量％、緩衝剤や塩もしくはこれらの混
合物約１−１０重量％、ならびに糖約５−１５重量％を
含んでいる。

【０００６】本発明による組成物において投与するのに
適した生物学的に活性なタンパク質やペプチドまたはポ
リペプチドは、ソマトトロピンやソマトメディンなどの
成長ホルモン、その他の生物学的に活性な物質、および
それらの誘導体である。好ましいタンパク質には、ポル
シン、オヴァイン、エキン、ボヴァイン、アヴィアンお
よびヒトソマトトロピンなどがあり、天然、合成、生合
成またはこれらの組み合わせによって得られたタンパク
質を包含するものと解釈される。より好ましいタンパク
質は、α−ヘリックス３領域、α−ヘリックス２領域あ
るいはその両方の領域に変性されていて、さらにＥ３４
ｒｐＳＴによる別の変性も受けているところのソマト
トロピンで、Ｉ１２２Ｌ＋Ｅ３４ ｒｐＳＴおよびＡ６
ＴＳ１１Ｒ＋Ｅ３４ ｒｐＳＴ が最も好ましい。

【０００７】本発明による組成物において使用するのに
適した脂肪やワックスは、一般に４０℃よりも高い融点
をもっている。本発明におけるワックスとは、高分子量
の低融点有機化合物もしくはそれらの混合物で、室温で
は固体であり、グリセライドを含んでいない点以外は、
通常油脂と同様の構造の化合物と解釈される。ある化合
物は炭化水素であり、またある化合物は脂肪酸とアルコ
ールのエステルである。これらの化合物には、飽和及び
不飽和の長鎖のＣ₁₀−Ｃ₂₄の脂肪酸、アルコール、エス
テル、塩、エーテルまたはそれらの混合物が含まれる。
それらは脂質と総称される。ワックスは熱可塑性である
が、高分子ではないので、プラスチックスの一つである
とは考えられない。共通の性質は、疎水性、滑らかな手
触り、無毒性、不快な臭いや色のないこと などであ
る。それらは可燃性で優れた誘電特性をもっている。そ
れらは、たいていの有機溶媒に可溶で、水に不溶であ
る。

【０００８】主なワックスは次のように分類される： Ｉ．天然物 １．動物性−蜜ロウ、羊毛脂、シェラックワックス、イ
ボタワックス ２．植物性−カルナウバワックス、キャンデリアワック
ス、ヤマモモワックス、サトウキビ ３．鉱物性 （ａ）化石または地球産ワックス−オゾセライト、セレ
シン、モンタン （ｂ）石油系ワックス−パラフィン、微結晶性のスラッ
クまたはスケールワックス ＩＩ．合成物 １．エチレン系ポリマーおよびポリオールエーテル−エ
ステル（カーボワックス） ２．クロル化されたナフタレン（ハロワックス） ３．フィッシャー−トロップシュ合成による炭化水素 本発明による脂肪は、ミリスチン酸、ステアリン酸、パ
ルミチン酸などの高級脂肪酸のグリセリルエステルとし
て定義される。それらのエステル及び混合物は室温で固
体で結晶構造を示す。ラードと牛脂などが、その例であ
る。脂肪と脂肪油との間には化学構造の違いはなく、唯
一の違いは室温で脂肪が固体であるのに比して、脂肪油
は液体である点にある。“脂肪”という言葉は通常専ら
トリグリセライドを表すが、一方、“脂質”という言葉
にはすべてが含まれる。

【０００９】脂肪は、好ましくはＣ₁₀−Ｃ₂₄の長鎖脂肪
酸のモノ、ジまたはトリグリセロールエステルからなっ
ている。それらのモノ、ジまたはトリグリセロールエス
テルは、５０℃より高い融点をもつ、主としてミリスチ
ン酸塩、ステアリン酸塩、パルミチン酸塩、ラウリン酸
塩、リノール酸塩、リノレイン酸塩、オレイン酸塩、と
残留物またはこれらの混合物よりなっている場合が極め
て好ましい。トリミリスチン酸グリセライドはとくに好
ましい脂肪である。

【００１０】本発明の組成物として用いるのに好ましい
糖には、ブドウ糖、マンノース、ソルビトール、マニト
ール、ラクトース、サッカロース、マルトース、セロビ
オースおよびラフィノースなどのモノ、ジまたはトリサ
ッカライドが、含まれる。好ましい糖は、非還元性のモ
ノ、ジまたはトリサッカライドで、サッカロース、ラフ
ィノース、ソルビトールおよびマニトールが極めて好ま
しい。

【００１１】ソマトトロピンの溶解度ならびにその結果
として移植用の組成物からソマトトロピンの放出を制御
するために、本発明の移植用組成物に緩衝剤を添加して
ｐＨを約６.０−８.５に調節する。本発明の組成物に用
いるのに好ましい緩衝剤には、リン酸ナトリウムおよび
カリウム、ホウ酸ナトリウムおよびカリウム、炭酸ナト
リウムおよびカリウム、グリシン酸ナトリウムおよびカ
リウムなどまたはこれらの混合物があり、中でも１塩基
性ならびに２塩基性のリン酸ナトリウムとの混合物を用
いて組成物のｐＨを約６．５−８．０の値に調節するの
に好ましい。

【００１２】本発明の組成物に用いるのに好ましい塩に
は、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムなどの塩が含ま
れる。

【００１３】安定剤、保存剤、界面活性剤あるいはこれ
らの混合物などの添加物を、本発明の組成物に含有させ
ることもできる。好ましい安定剤には、デハイドロ酢
酸、サリチルアニリド、ソルビン酸、ホウ酸、安息香酸
およびこれらの塩、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、亜硝酸ナトリウム
及び硝酸ナトリウムなどがある。本発明において実施す
るのに好ましい前記の添加物の量は、０．１−２０重量
％の範囲である。

【００１４】今や驚くべきことに、本発明による組成物
を動物に投与することによって、ソマトトロピンの血液
中のレベルを高い値に上昇させ、長時間この値に保ち得
ることが見いだされた。生物学的に活性なタンパク質、
ペプチドおよびポリペプチドの高い血液中のレベルは、
一般に有益で治療効果を伴うことが認められている。そ
れらの効果とは、体重増加、成長速度増加、食事効率の
増大、身体脂肪の減少、肉対脂肪比増大、筋肉の発達、
および乳を分泌する動物のミルク生産量の増大などであ
る。血液中の高いレベルが持続することは、活性物質が
徐々に放出されていることを意味している。成長速度増
加、食事効率の増大、肉対脂肪比増大、およびミルク生
産量の増大などの効果は、通常活性物質の高い血液中レ
ベルが維持された場合に観察される。本発明の目的に
は、本発明による組成物を用いることによって成長速度
増加、食事効率の増大、動物の肉対脂肪比増大、および
ミルク生産量の増大などの効果をもたらすこと、ならび
に動物のソマトトロピンの血液中レベルを高い値に保つ
ことをも含んでいる。

【００１５】本発明において生物学的に活性なタンパク
質、ペプチドまたはポリペプチドを投与するために有用
な移植可能な組成物は、活性物質、緩衝剤または塩また
はこれらの混合物、および糖を熔融した脂肪、ワックス
あるいはそれらの混合物と混合して顆粒状にすることに
よって調製することができる。緻密で凹凸のついた組成
物は、特殊な上部パンチを用い、５／３２，１／８イン
チなどの通常の移植用サイズの錠剤成型プレスで製造さ
れる。その上部パンチはその中心線に対して傾斜した断
面をもっており、圧縮したときにその組成物にたいして
円錐状の凹凸をつける。１−３層分の顆粒をその金型内
にセットして特殊な上部パンチで圧縮し、緻密で凹凸の
ついた組成物を成型する。本発明の好ましい具体例にお
いては、各層の生物学的に活性なタンパク質、ペプチド
またはポリペプチドの一部はその凹凸からとび出してい
る。つぎにその緻密で凹凸のついた組成物に、１−２層
の半浸透性の物質をコートし、本発明による移植可能な
組成物を製造する。その凹凸の部分は基本的にはコート
されずに残り、長期間にわたり活性物質が本発明による
組成物から出てくるための通路となる。

【００１６】本発明による緻密で凹凸のついた組成物を
コートするのに適した半浸透性の物質は、メタクリレー
ト共重合体、エチルセルロースポリマーなどの半浸透性
のポリマーである。その重量を基準として１−２０％の
可塑剤および充填剤などの添加物をその半浸透性のポリ
マーに添加することもでき、クエン酸トリエチルおよび
タルクがそれぞれ好ましい可塑剤および充填剤である。
その緻密で凹凸のついた組成物を取り囲んでいる各層の
厚さは、約０.５−２５ milsである。

【００１７】本発明をさらによりよく理解するために、
つぎに実施例を示して本発明の詳細を説明する。本発明
は特許請求の範囲に記載されている通りであって、その
実施例によって限定されるものではない。

【００１８】

【実施例】実施例１ ソマトトロピンを非経口投与するための移植用組成物の
製造 １．ソマトトロピンおよび糖を水に溶かし、次に例えば
リン酸一ナトリウムとリン酸二ナトリウムの１：２混合
物などの所望の緩衝液を添加することによって、油脂、
ワックスまたはそれらの混合物中に溶解させてスプレー
乾燥するのに適したサイズのソマトトロピン、糖、緩衝
剤及び添加物よりなる組成物を製造した。ハイドロキシ
プロピルセルロースなどの添加剤を加えて溶解した。そ
の後その溶液を、ブッチのミニスプレー乾燥機、モデル
＃１９０でスプレー乾燥した。

【００１９】２．顆粒の製造。熔融した油脂、ワックス
またはそれらの混合物中に溶解させてスプレー乾燥した
粉末状の均一な混合物を製造し、得られた混合物を冷却
して粉末とした。その粉末を５／８インチのパンチと金
型とを備えたストークスのモデル＃５１２錠剤成型機を
用いて錠剤とした。これらの錠剤を卓上グレンミル微粉
砕機を用いて粉砕し粗い顆粒を得た。

【００２０】３．緻密で凹凸のついた組成物の製造。５
／３２インチの金型と特殊な上部パンチとを備えたスト
ークスのモデル＃５２１単純錠剤成型機で、層状の緻密
で凹凸のついた組成物を製造した。その上部パンチはパ
ンチの中心から３ｍｍの傾斜をもった断面をしている。
その断面の基礎部は約１ｍｍである。層状で緻密で凹凸
のついた組成物を製造するために、その最も内部の層の
顆粒をまず金型内におき、軽くつきかため、それから凹
凸部の層の顆粒を金型内に置いた。プレスを手で操作
し、それぞれの移植用組成物を一度に成型した。均一な
移植用組成物とするために、１／８インチの金型と特殊
な上部パンチとを使用した。その上部パンチは、中心に
おいて３ｍｍ傾斜した断面をもち、その断面の基礎は約
１ｍｍであった。所定の量の顆粒を金型内に置き、手で
プレスを操作することによって均一で緻密な凹凸のつい
た組成物を製造した。

【００２１】４．部分的にコートされた移植用組成物の
製造。緻密で凹凸のついた組成物を、ミニハイコーター
（Ｍini Ｈi-Ｃoater^R）（Ｖector Ｌaboratories の
登録商標）を用いて１−２層の半浸透性の高分子材料で
コートした。凹部の表面は基本的に塗布されずに残り、
長時間の間に活性物質が本発明による組成物から抜け出
す通路となる。

【００２２】以下の表１に記載の物質を用いて上記の方
法によって、次の表２に記載の移植用組成物を得た。

【００２３】

【表１】 表１ ソマトトロピン ａ．Ｉ１２２＋Ｅ３４ ｒｐＳＴ ｂ．Ｅ３４ ｒｐＳＴ ｃ．Ａ６ＴＳ１１Ｒ＋Ｅ３４ ｒｐＳＴ ｄ．ＣＡＭ−ｒｐＳＴ ｅ．プロヴィンソマトトロピン 脂肪またはワックス ｆ．グリセリルトリミリステート ｇ．グリセリルトリステアレート 糖 ｈ．サッカロース ｉ．ラクトース 緩衝剤 ｊ．リン酸一ナトリウムとリン酸二ナトリウム（１：
２）の混合物 ｋ．リン酸一ナトリウム ｌ．ホウ酸ナトリウム 添加剤 ｍ．ハイドロキシプロピルセルロース 塗布剤 ｎ．８重量％のタルクを含む ポリ（エチルアクリレー
ト、メチルメタクリレート）（ユウドラジット^R ＮＥ
３０Ｄ） ｏ。15重量％のタルクを含む ポリ（エチルアクリレー
ト、メチルメタクリレート）（ユウドラジット^R ＮＥ
３０Ｄ） ｐ．15重量％のクエン酸トリエチルを含む ポリ（エチ
ルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルア
ンモニオエチルメタクリレート クロリド）（ユウドラ
ジット^R ＲＬ３０Ｄ） ｑ．15重量％のクエン酸トリエチルを含む ポリ（エチ
ルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルア
ンモニオエチルメタクリレート クロリド）（ユウドラ
ジット^R ＲＳ３０Ｄ） ユウドラジッド^Rは、ロームファーマ社（Ｒohm Ｐharma
ＧmbＨ）の登録商標である。

【００２４】

【表２】

【００２５】

【表３】

【００２６】

【表４】

【００２７】

【表５】

【００２８】実施例２ 豚の体内における本発明の組成物の制御された放出 豚を四つのグループに分ける。テストの間中、すべての
豚は２０％のタンパク質を含む同じ配給料のえさを与え
られる。それらの豚は三日間えさを与えられず、それぞ
れのグループについて毎日ポルシンソマトトロピンの血
液中濃度を測定される。次に表２に掲げられた２つの移
植用組成物がそれぞれの豚の耳に移植される。豚の血液
中のソマトトロピン濃度が、毎日標準ＲＩＡ法によって
測定される。以下の表３にまとめられているこのテスト
の結果は、本発明の組成物が長期間にわたって血液中の
ソマトトロピン濃度を増加させ高い値に維持させるのに
効果的であることを示している。

【００２９】

【表６】

【００３０】実施例３ 移植用組成物のインヴィトロ溶解試験 リン酸塩緩衝液(pＨ ７.４，ＮaＣl 100mＭ，Ｎa₂ＨＰ
Ｏ₄/ＮaＨ₂ＰＯ₄ 50mＭ，アジ化ナトリウム ０.２％）1
0mＬを含むプラスチック製の試験管に２つの移植用組成
物を入れ、その試験管を水温が３９℃に保たれている湯
浴にセットする。その試験管を２日間湯浴中に置きその
後その溶液を試験管から取り出してＨＰＬＣによって対
応するソマトトロピンの分析を行ってそれからその溶液
を捨てる。その試験管に新しいリン酸塩緩衝液を入れ、
その試験管をさらに３日間湯浴中に置き、その後前述の
ようにして分析を行う。いろいろな時間間隔をおいてこ
のテストを数回繰り返し、それからこの実験を終了す
る。次の表４は、表２に示したいくつかの組成物につい
て対応するソマトトロピンの放出速度をまとめたもので
ある。

【００３１】

【表７】 前述の方法に従ったが、その溶液について前述とは異な
る時間間隔で対応するソマトトロピンの分析を行って得
られた放出速度を、次の表５、表６、および表７にまと
めて示す。

【００３２】

【表８】

【００３３】

【表９】

【００３４】

【表１０】 表７ 放出速度（ｍｇ／日） 組成物 日 １５ １６ １７ ０−１ ０.０ ０.０ ０.０ １−２ ２.２ ０.７ ０.７ ２−５ １.５ ３.０ ３.３ ５−９ ３.９ ４.４ ４.５ ９−１２ ４.６ ４.１ ２.６ １２−１６ ２.４ ２.３ １.１ １６−２０ １.５ １.６ ０.７ ２０−２３ ０.９ １.２ ０.４ ２３−２６ ０.９ １.１ ０.３ さらに、前述の方法に従ったが、３つの移植用組成物に
ついて放出速度を測定した結果を次の表８にまとめて示
す。

【００３５】

【表１１】 本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである： １．１−３層からなる緻密で凹凸があってそして部分的
にコートされた組成物からなり、それぞれの層が生物学
的に活性なタンパク質やペプチドまたはポリペプチド約
２０−８０重量％、脂肪やワックスもしくはこれらの混
合物約１０−７５重量％、緩衝剤や塩もしくはこれらの
混合物０−約２０重量％、ならびに糖０−約２５重量％
を含んでいることを特徴とする、長期間にわたって本質
的に均一にそして連続的な量の生物学的に活性なタンパ
ク質、ペプチドまたはポリペプチドを非経口的に投与す
るための移植可能な組成物。

【００３６】２．その生物学的に活性なタンパク質やペ
プチドまたはポリペプチドは、ポルシンやオヴァインや
エキンやボヴァインやアヴアンやヒトソマトトロピンな
どのソマトトロピンやソマトメディンおよび成長ホルモ
ンよりなる群から選ばれ、脂肪は、グリセリルトリミリ
ステート、グリセリルトリパルミテートおよびグリセリ
ルトリステアレートよりなる群から選ばれ、緩衝剤は、
ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸一ナトリウ
ム、リン酸二ナトリウムおよびこれらの混合物よりなる
群から選ばれ、糖は、グルコース、マンノース、サッカ
ロース、ラフィノース、ソルビトール、マニトールおよ
びラクトースよりなる群から選ばれ、塗布剤は１層又は
２層の半浸透性の物質からなり、またその組成物は場合
によっては安定剤や界面活性剤あるいはそれらの混合物
によって処理されている ことを特徴とする、上記１に
記載の組成物。

【００３７】３．そのポルシンソマトトロピンが、Ｅ３
４ ｒｐＳＴ，Ｉ１２２Ｌ＋Ｅ３４ｒｐＳＴ および
Ａ６ＴＳ１１Ｒ＋Ｅ３４ ｒｐＳＴ よりなる群から選
ばれる ことを特徴とする、上記２に記載の組成物。

【００３８】４．その緩衝剤がリン酸一ナトリウムとリ
ン酸二ナトリウムの混合物であることを特徴とする、上
記２に記載の組成物。

【００３９】５．その半浸透性の物質が約１−２０重量
％のクエン酸エチルまたはタルクを含むメタクリル酸エ
ステル共重合体であり、各層の厚さが約０.５−２５ mi
lsであることを特徴とする、上記２に記載の組成物。

【００４０】６．各層に存在する生物学的に活性なタン
パク質やペプチドまたはポリペプチドの一部がその凹凸
からとび出すことを特徴とする、上記１に記載の組成
物。

【００４１】７．上記１に記載の移植可能な組成物を動
物に非経口的に投与することを特徴とする、生物学的に
活性なタンパク質やペプチドまたはポリペプチドの血液
中のレベルを高め、その高い値に保つことによって、成
長速度を増大させ、食物効率を高め、肉と脂肪の割合を
改良し、そして乳を分泌する動物のミルク生産量増大さ
せる方法。

【００４２】８．その移植可能な組成物が上記２によっ
て記載されることを特徴とする、上記７に記載の方法。

【００４３】９．（ａ）生物学的に活性なタンパク質や
ペプチドまたはポリペプチドを、熔融した脂肪、ワック
スまたはこれらの混合物、さらに場合によっては緩衝剤
や塩または糖と混ぜて顆粒を製造し、（ｂ）その顆粒に
１−３層を塗布して緻密な物質を作り、（ｃ）その緻密
な物質を傾斜した断面をもつ金型内でパンチしてその緻
密な物質内に傾斜した凹凸のついた錠剤を成型し、
（ｄ）通路がその緻密な物質から塗布層を通してその凹
凸によって形成されるように、その凹凸のついた緻密な
物質を半浸透性の物質でコートする、ことを特徴とす
る、生物学的に活性なタンパク質やペプチドまたはポリ
ペプチドの本質的に均一にそして連続的な量を長期間に
わたって非経口的に投与するのに適した移植可能な組成
物の製造方法。

【００４４】１０．ステップ（ｂ）と（ｃ）とを同時に
実施することを特徴とする、上記９に記載の方法。

【００４５】１１．その緻密な物質が、上記１に記載の
組成物であることを特徴とする、上記９に記載の方法。

【００４６】１２．そのステップ（ａ）が、さらに（ａ
₁）生物学的に活性なタンパク質やペプチドまたはポリ
ペプチドと緩衝剤や塩またはそれらの混合物とを水に溶
かして水溶液とし、（ａ₂）その溶液をスプレー乾燥し
て粉末となし、（ａ₃）そのスプレー乾燥した粉末を熔
融した油脂やワックスまたはそれらの混合物中に熔融し
て均一な混合物とし、（ａ₄）その均一な混合物を冷却
して粉末とし、（ａ₅）その粉末をプレスして緻密な物
質とし、（ａ₆）その緻密な物質を粉砕して顆粒を調製
する、ことよりなることを特徴とする、上記９に記載の
方法。

フロントページの続き (72)発明者 スーザン・マンシーニ・キヤデイ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19067ヤ ードレイ・リベアロード1501 (72)発明者 デイビツド・フアーレイ・ジヨンソン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19067ヤ ードレイ・サウスダブロード557エイ (72)発明者 テレサ・ライス アメリカ合衆国ペンシルベニア州18940ニ ユートン・グリーンリツジサークル73

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 １−３層からなる緻密で凹凸があってそ
   して部分的にコートされた組成物からなり、それぞれの
   層が生物学的に活性なタンパク質やペプチドまたはポリ
   ペプチド約２０−８０重量％、脂肪やワックスもしくは
   これらの混合物約１０−７５重量％、緩衝剤や塩もしく
   はこれらの混合物０−約２０重量％、ならびに糖０−約
   ２５重量％を含んでいることを特徴とする、長期間にわ
   たって本質的に均一にそして連続的な量の生物学的に活
   性なタンパク質、ペプチドまたはポリペプチドを非経口
   的に投与するための移植可能な組成物。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の移植可能な組成物を動
   物に非経口的に投与することを特徴とする、生物学的に
   活性なタンパク質やペプチドまたはポリペプチドの血液
   中のレベルを高め、その高い値に保つことによって、成
   長速度を増大させ、食物効率を高め、肉と脂肪の割合を
   改良し、そして乳を分泌する動物のミルク生産量増大さ
   せる方法。
3. 【請求項３】 （ａ）生物学的に活性なタンパク質やペ
   プチドまたはポリペプチドを、熔融した脂肪、ワックス
   またはこれらの混合物、さらに場合によっては緩衝剤や
   塩または糖と混ぜて顆粒を製造し、（ｂ）その顆粒に１
   −３層を塗布して緻密な物質を作り、（ｃ）その緻密な
   物質を傾斜した断面をもつ金型内でパンチしてその緻密
   な物質内に傾斜した凹凸のついた錠剤を成型し、（ｄ）
   通路がその緻密な物質から塗布層を通してその凹凸によ
   って形成されるように、その凹凸のついた緻密な物質を
   半浸透性の物質でコートする、ことを特徴とする、生物
   学的に活性なタンパク質やペプチドまたはポリペプチド
   の本質的に均一にそして連続的な量を長期間にわたって
   非経口的に投与するのに適した移植可能な組成物の製造
   方法。